Absorcin y distribucin

de los anestsicos halogenados

S. Roullet, M. Biais, F. Sztark
Los anestsicos inhalados modernos (isourano, sevourano y desurano) son agentes
voltiles halogenados, que contienen tomos de cloro y or o slo de or. Su frmula
qumica determina sus propiedades sicoqumicas y sobre todo, su solubilidad. Estos
agentes son poco solubles en la sangre arterial. El grado de solubilidad condiciona la
absorcin en la sangre arterial y las velocidades de induccin y de eliminacin de estos
agentes. La distribucin tisular de los halogenados puede describirse segn un modelo de
cinco compartimentos (modelo de Mapleson). Las variaciones ventilatorias y
circulatorias inuyen en las velocidades de induccin y de eliminacin. La adaptacin
precisa de la fraccin administrada del agente y del ujo de gas fresco segn la fase de la
anestesia permite optimizar la administracin de los agentes halogenados.
2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Anestsicos inhalados; Halogenados; Farmacocintica
Plan
Introduccin 1
Propiedades sicoqumicas de los anestsicos
inhalados 1
Absorcin y distribucin 2
Difusin alveolocapilar 2
Nocin de constante de tiempo 2
Distribucin tisular 2
Evolucin de la concentracin alveolar 3
Efecto de la concentracin de gas en la mezcla inspirada 3
Variaciones ventilatorias y circulatorias 3
Inuencia del circuito anestsico 4
Inuencia del ujo de gas fresco 4
Inuencia de las variaciones ventilatorias en circuito
cerrado 4
Eliminacin de los gases en el despertar 4
Aplicaciones prcticas 5
De la induccin al despertar de la anestesia 5
Aportacin de los analizadores de gases 5
Enseanza y simulacin 5
Introduccin
Los anestsicos inhalados modernos son agentes
voltiles halogenados de la familia del ter. El primer
uso del ter para una anestesia general realizado por
William Morton data de 1846
[1]
. Aunque la molcula
de ter no contiene tomos halogenados, los anestsicos
voltiles modernos, en cambio, contienen un tomo de
cloro y cinco tomos de flor (isoflurano) o slo tomos
de flor (sevoflurano y desflurano). Esta sustitucin del
cloro por flor modifica las propiedades de estos agentes
y su uso clnico.
En la induccin de la anestesia, el agente anestsico
inhalado debe ir desde los pulmones hasta el cerebro. El
agente halogenado se libera por el evaporador a una
determinada concentracin. La concentracin alveolar
del halogenado est influida por la ventilacin alveolar
y la solubilidad del agente. El halogenado se distribuye
despus a los diferentes compartimentos del organismo
en funcin del flujo sanguneo. El agente llega al
cerebro con una determinada presin parcial y provoca
el efecto deseado.
Tras un recuerdo de las propiedades fisicoqumicas de
los halogenados modernos (isoflurano, desflurano y
sevoflurano), se detallarn las diferentes etapas de la
absorcin y la distribucin de estos agentes, con sus
aplicaciones clnicas derivadas.
Propiedades sicoqumicas
de los anestsicos inhalados
Las propiedades fisicoqumicas de los halogenados
modernos se resumen en el Cuadro I. La presin de
vapor saturante es la presin parcial del gas en equili-
brio con la fase lquida a una determinada temperatura.
Depende de las propiedades de vaporizacin del agente.
El punto de ebullicin representa la temperatura a la
cual la presin de vapor saturante es igual a la presin
ambiente. El punto de ebullicin del isoflurano y del
sevoflurano es superior a 40 C. En cambio, el del
desflurano se aproxima a la temperatura ambiente; su
administracin requiere un vaporizador especial que
contiene, en particular, un mecanismo de regulacin de
la temperatura del lquido y del vapor
[2, 3]
.
E 36-100-E-10
1 Anestesia-Reanimacin
Absorcin y distribucin
La absorcin arterial, la distribucin tisular y la
eliminacin de los anestsicos por inhalacin pueden
describirse segn un modelo de cinco compartimentos.
Difusin alveolocapilar
La difusin de los anestsicos por inhalacin es
instantnea. Los anestsicos voltiles son muy solubles
en los compuestos lipdicos; la presin parcial alveolar
y la presin capilar pulmonar se equilibran rpida-
mente. En teora, la monitorizacin de la concentracin
alveolar de anestsico permite medir en tiempo real el
efecto anestsico. En realidad, existe un desfase entre el
cambio de la concentracin alveolar y el de la concen-
tracin cerebral o miocrdica, por ejemplo (Fig. 1). Este
desfase entre el cambio de la concentracin alveolar o
sangunea y el del lugar de accin (cerebro) puede
expresarse en trminos de constante de tiempo.
Nocin de constante de tiempo
V es el volumen de un compartimento recorrido por
un fluido de flujo Q que contiene una sustancia de
concentracin inicial C
i
. En el estado inicial, la concen-
tracin de la sustancia estudiada en V es nula. Tras
introducir el fluido en V, esta concentracin C tiende a
aumentar progresivamente hasta la concentracin C
i
segn la relacin exponencial: C = C
i
(1 - e
- t/a
).
Cuando t = a (constante de tiempo), e
- t/a
= e
-1
= 0,37;
C es entonces igual al 63% de C
i
. Para valores de t
iguales a 2, 3 y 4 veces a, los valores de C son respecti-
vamente del 86, 95 y 98% de C
i
. Se considera as que
se obtiene el equilibrio de las concentraciones al cabo
de tres a cuatro constantes de tiempo.
La aplicacin de esta nocin en el cerebro permite
valorar la velocidad de equilibrio (de tres a cuatro
constantes de tiempo) de las concentraciones alveolar y
cerebral.
Distribucin tisular
La distribucin tisular de los anestsicos inhalados
puede describirse como la de los agentes intravenosos
gracias a un modelo farmacocintico. Al principio de la
dcada de 1960, Mapleson aplic a los agentes anestsi-
cos inhalados un modelo multicompartimental
[4, 5]
(Fig. 2). Es un modelo hidrulico en el que la importan-
cia del flujo se representa por el dimetro de las cana-
lizaciones que unen los diferentes compartimentos y
donde el tamao de los reservorios depende del volu-
men de los compartimentos.
Una vez que se ha introducido el anestsico en el
organismo por va respiratoria, sus concentraciones
tienden a equilibrarse en los diferentes compartimentos
por transferencia entre estos ltimos. Independiente-
mente del compartimento considerado, el paso del
agente depender de la diferencia de presin parcial de
gas entre los dos compartimentos (papel de la concen-
tracin del gas), de la solubilidad del agente en este
compartimento (efecto del coeficiente de particin) y
del flujo sanguneo en el rgano considerado. A partir
del compartimento alveolar, el agente halogenado es
transferido hacia tres compartimentos virtuales. El
primero, constituido por el grupo de rganos muy
vascularizados de pequeo volumen pero perfundidos
con un elevado flujo, se satura rpidamente; corres-
ponde al corazn, al cerebro, a los riones y al hgado.
El segundo compartimento incluye el grupo msculo-
piel; su volumen es mayor pero el flujo de perfusin es
menor. Al saturarse ms lentamente, constituye una
zona de almacenamiento rpido del agente halogenado.
Cuadro I.
Propiedades sicoqumicas de los anestsicos inhalados.
Isoflurano Desflurano Sevoflurano
Frmula CHF
2
-O-CHClCF
3
CHF
2
-O-CHFCF
3
CH
2
F-O-CH(CF
3
)
2
Peso molecular 184,5 168,0 200,1
Punto de ebullicin a 760 mmHg (C) 48,5 23,5 58,5
Presin de vapor saturante a 20 C (mmHg) 239 664 160
Conservante No No No
Explosivo No No No
Irritacin de las vas respiratorias S S No
0:00 0:15
Temps (h:min)
0
8
0
8
0
10
FGF
l min
-1
DEL
% atm
CKT
ALV
VRG
MUS
FAT
% atm
Fi
Fe
Ce
Figura 1. Evolucin de las fracciones inspiradas (Fi), espiradas
(Fe) y de la concentracin cerebral (Ce) del sevourano. La
fraccin teleespiratoria monitorizada es el reejo de la concen-
tracin cerebral del halogenado slo en equilibrio (simulacin
con el programa Gas Man). FGF: ujo de gas fresco; DEL: fraccin
administrada de halogenados; CKT: circuito de anestesia; ALV:
alvolo; VRG: vessel rich group (tejidos altamente vascularizados);
MUS: compartimento muscular; FAT: compartimento adiposo;
atm: atmsfera.
VRS
Ventilacin
Pulmones Vsceras
Tejido adiposo
Msculos
Figura 2. Modelo de Mapleson que simula la distribucin de
los agentes anestsicos inhalados poco solubles. VRS: vas respi-
ratorias superiores.
E 36-100-E-10 Absorcin y distribucin de los anestsicos halogenados
2 Anestesia-Reanimacin
El tercer compartimento, de gran volumen pero pobre-
mente vascularizado, incluye el tejido adiposo.
Evolucin de la concentracin alveolar
El factor principal que rige la evolucin de la concen-
tracin alveolar en relacin a la concentracin inspirada
en funcin del tiempo es la solubilidad del anestsico
en la sangre.
Para los anestsicos voltiles, la solubilidad se define
como la afinidad relativa entre dos fases en equilibrio
(es decir, gas, sangre o tejido). En equilibrio, deja de
haber intercambio entre los compartimentos y las
presiones parciales se igualan. Los coeficientes de
particin sangre/gas (ks) y tejido/sangre varan en
funcin del halogenado (Cuadro II). El coeficiente de
particin refleja la capacidad de cada fase, la distribu-
cin del anestsico entre la sangre y el gas o entre la
sangre y el tejido
[6]
. El tiempo necesario para alcanzar
el equilibrio entre la fraccin inspirada y la fraccin
alveolar depende principalmente de la solubilidad
sangunea y tisular. Cuanto ms bajo es el coeficiente de
particin sangre/gas, ms breve es el tiempo de equili-
brio. El coeficiente de solubilidad en la sangre permite
cuantificar la captacin plasmtica y tisular del agente
anestsico, segn la ecuacin:
captacin = ks Q (P
A
- Pv)/PB
donde Q representa el gasto cardaco o el flujo san-
guneo tisular, (P
A
- Pv) la diferencia de presin parcial
entre el alvolo y la sangre venosa mezclada, PB la
presin atmosfrica y ks el coeficiente de solubilidad en
la sangre.
Una solubilidad elevada se asocia a una difusin
importante del gas en la sangre; el tiempo de induccin
de la anestesia con estos agentes se alarga
[2]
.
La evolucin de la concentracin alveolar (FA) de los
diferentes agentes en comparacin con la concentracin
inspirada (Fi) en funcin del tiempo puede comparase
manteniendo constantes el gasto cardaco y la ventila-
cin alveolar
[7, 8]
(Fig. 3).
La evolucin en el tiempo de la relacin FA/Fi est en
funcin del coeficiente de solubilidad en la sangre del
anestsico. Esta relacin tiende al 100%, con ms
rapidez si el anestsico es poco soluble en la sangre. Al
cabo de 15 minutos de administracin, esta relacin es
del 61% con el isoflurano, del 81% con el sevoflurano
y del 88% con el desflurano.
La fraccin teleespiratoria (Fet) del halogenado puede
expresarse como el producto de tres factores
[9]
:
Fet = (Fet/Fi) (Fi/Fa) Fa
En esta ecuacin:
Fet/Fi depende de la captacin por el paciente, es
decir, de la solubilidad y del metabolismo del haloge-
nado;
Fi/Fa depende directamente del flujo de gas fresco
(FGF);
Fa, la fraccin administrada, se regula directamente.
Esta relacin FA/Fi juega un papel fundamental en las
etapas que conducen el halogenado desde los alvolos al
lugar de efecto cerebral. La concentracin del gas, la
ventilacin alveolar y el gasto cardaco influirn en la
evolucin de la relacin FA/Fi
[6]
.
Efecto de la concentracin de gas
en la mezcla inspirada
Efecto de la concentracin del primer gas
La transferencia de gas del aire inspirado hacia el
alvolo depende de la ventilacin alveolar y del gra-
diente de presin parcial, pero tambin del valor abso-
luto de la presin parcial en el aire inspirado. La
concentracin alveolar de anestsico se acerca ms
rpidamente a la concentracin inspirada cuanto mayor
es sta. En este efecto de concentracin participan dos
factores: la concentracin del gas restante y el aumento
del flujo inspiratorio.
Efecto del segundo gas
La difusin rpida de un gas del alvolo hacia la
sangre atrae gas suplementario en los alvolos y
aumenta la fraccin inhalada del agente voltil. Por ello,
la concentracin alveolar del anestsico disminuye
menos que lo que se capta. Este efecto de concentracin
es importante con altas concentraciones de agente
anestsico, como con el protxido de nitrgeno o con
los anestsicos de alta solubilidad sangunea. Cuando se
utiliza el protxido de nitrgeno para la induccin, la
concentracin alveolar de un halogenado administrado
simultneamente aumenta como consecuencia de la
captacin sangunea del protxido de nitrgeno
[2, 10]
.
Variaciones ventilatorias y circulatorias
Efectos de variaciones aisladas
de la ventilacin alveolar
La hiperventilacin aumenta la velocidad de equili-
brio entre el gas inspirado y los alvolos y acelera la
induccin y el despertar con los halogenados muy
solubles. Durante una anestesia con sevoflurano o
desflurano, la velocidad de induccin depende sobre
todo de su baja solubilidad y la hiperventilacin pre-
senta un poco inters. Una capacidad residual funcional
(CRF) reducida, como en el obeso, el nio o la mujer
embarazada, acelera el equilibrio entre las concentracio-
nes inspiradas y alveolares. Por el contrario, desigualda-
des en la relacin ventilacin/perfusin, ligadas a una
atelectasia o una ventilacin unipulmonar, pueden
frenar el aumento de las concentraciones arteriales y
prolongar la induccin
[2]
.
Efectos de variaciones aisladas del gasto
cardaco
Un gasto cardaco elevado acelera la captacin del
agente anestsico y el trasporte hasta el cerebro, mien-
tras que la proporcin FA/Fi disminuye y la induccin
de la anestesia se prolonga. Por el contrario, cuando el
flujo sanguneo disminuye, la proporcin FA/Fi aumenta
con ms rapidez y la distribucin tisular se lentifica
[2]
.
Cuadro II.
Coecientes de particin sangre/gas y tejido/gas.
Isoflurano Desflurano Sevoflurano
Sangre/gas 1,5 0,5 0,7
Cerebro/sangre 1,6 1,3 1,7
Msculo/sangre 2,9 2,0 3,1
Grasa/sangre 45 27 48
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (min)
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
F
A
/
F
i
N
2
O
Desflurano
Sevoflurano
soflurano
Halotano
Figura 3. Cintica de los agentes inhalados administrados en
circuito cerrado a 0,5 MAC: cambio de su concentracin alveolar
(FA) en relacin a su concentracin inspirada (Fi).
Absorcin y distribucin de los anestsicos halogenados E 36-100-E-10
3 Anestesia-Reanimacin
Efectos de variaciones combinadas
de la ventilacin y de la perfusin
Un aumento en las mismas proporciones del gasto
cardaco y de la ventilacin alveolar aumenta la curva
de crecimiento de la relacin FA/Fi en la medida en que
el aumento del gasto cardaco se acompaa igualmente
de un equilibrio ms rpido a nivel de los tejidos. No
obstante, esto depende de la reparticin del gasto
cardaco: homogneo, como en el caso de una tirotoxi-
cosis, o redistribuido con preferencia hacia los rganos
ricamente vascularizados. En este ltimo caso, la acele-
racin de la curva es an ms marcada
[6]
. Por ello, en
los nios, el tiempo de induccin de la anestesia con
sevoflurano es ms corto que en los adultos.
Anomalas de la relacin
ventilacin-perfusin
En caso de anomala de la relacin ventilacin-
perfusin, el equilibrio FA/Fi se alcanza ms tarde si el
halogenado es menos soluble
[6]
.
Inuencia del circuito
anestsico
Inuencia del ujo de gas fresco
Durante la induccin, la concentracin del haloge-
nado en el circuito de anestesia depende de los reajustes
del evaporador, de la mezcla de gases, del FGF y de la
absorcin por los materiales del circuito de aneste-
sia. Una parte del halogenado puede absorberse por los
componentes del circuito de anestesia. Los agentes poco
liposolubles, como el sevoflurano y el desflurano, se ven
menos afectados
[2]
.
La Fet objetivo del halogenado puede alcanzarse en la
induccin ajustando la Fa o el FGF. Con los halogena-
dos modernos, como el sevoflurano y el desflurano, la
Fet deseada se consigue ms rpidamente con la Fa
mxima autorizada por la curva y un FGF bajo fijado en
1 l/min que con una Fa superior al 20% de la Fet diana
y un FGF superior a 10 l/min (Fig. 4)
[9]
. Sin embargo,
cuando se emplea la tcnica con bajo FGF se produce
una sobredosis de halogenado.
Inuencia de las variaciones
ventilatorias en circuito cerrado
El uso de un circuito con reinhalacin minimiza el
papel de la ventilacin alveolar sobre la composicin del
gas alveolar. El aumento de la ventilacin alveolar
conduce, por un lado, a un aumento de la relacin
FA/Fi y, por otro lado, a una disminucin de la relacin
del gas respirado sobre el gas fresco. Durante una
hiperventilacin, la concentracin inspirada disminuye,
an ms si el FGF es bajo.
Eliminacin de los gases
en el despertar
Durante la fase del despertar, el anestsico se elimina
desde los tejidos hacia los pulmones. La disminucin de
las concentraciones de halogenados a nivel alveolar se
cuantifica por la disminucin de la relacin entre la
concentracin alveolar instantnea (FA) y la que se
obtiene tras la interrupcin de la administracin del
halogenado (FAO). El uso de un FGF elevado evita la
reinhalacin del aire espirado y acelera la eliminacin
del anestsico voltil. Las concentraciones alveolares y la
relacin FA/FAO de los anestsicos poco solubles, como
el desflurano y el sevoflurano, disminuyen ms rpida-
mente tras el cierre del evaporador que las concentra-
ciones del isoflurano
[2, 7, 8]
(Fig. 5).
La semivida contextual es el tiempo necesario para la
disminucin del 50% de la concentracin del agente
anestsico en funcin del contexto anestsico en el
momento en que se detiene la administracin del
halogenado, es decir, la concentracin del agente en el
momento del cese y la duracin total de administracin
de esta concentracin. La semivida contextual de los
halogenados modernos vara poco de uno a otro. En
cambio, el tiempo de decrecimiento del 90% de la
concentracin es muy largo para los agentes ms solu-
bles (Fig. 6)
[2, 11, 12]
.
Para el sevoflurano y el desflurano, el tiempo de
decrecimiento del 50% de la Fet y el plazo de extubacin
Figura 4. Cintica de aumento de la fraccin teleespiratoria
(Fet) al introducir sevourano para dos modalidades de adminis-
tracin: circuito abierto con alto ujo de gas fresco (AFGF,
10 l/min) sin sobredosis de la fraccin administrada (A) o circuito
cerrado de bajo ujo de gas fresco (BFGF, 1 l/min) con sobredosis
de la fraccin administrada (B) al valor mximo propuesto por el
evaporador. En ambos casos, el objetivo es obtener una Fet diana
que corresponda a 1 MAC (es decir, 1% de sevourano en
presencia de un 50% de protxido de nitrgeno) (segn
[9]
).
Valores individuales (n = 10).
0 10 20 30 40 50 60
Tiempo (min)
0,01
0,1
F
A
/
F
A
O
1
Desflurano
Sevoflurano
Isoflurano
Halotano
Figura 5. Cintica de los agentes inhalados durante el desper-
tar: cambio de la concentracin alveolar (FA) de los agentes
anestsicos por inhalacin en relacin a la concentracin pre-
sente al interrumpir su administracin (FAO).
E 36-100-E-10 Absorcin y distribucin de los anestsicos halogenados
4 Anestesia-Reanimacin
tras el cese de la administracin del halogenado son ms
cortos cuando el FGF es elevado (10 l/min frente a
1 l/min)
[9]
.
Aplicaciones prcticas
De la induccin al despertar
de la anestesia
En la prctica corriente, slo se utiliza el sevoflurano
para la induccin de la anestesia, a causa de su buena
tolerabilidad a nivel de las vas respiratorias superiores.
De forma ms habitual, los halogenados toman el relevo
de la anestesia tras la induccin intravenosa. La Fet
deseada puede obtenerse modificando la Fa o el FGF. La
tcnica con bajo FGF permite obtener ms rpidamente
la Fet deseada, a costa de una sobredosis de halogenado.
Durante el mantenimiento de la anestesia, tras obte-
ner el equilibrio, las presiones parciales alveolares y
cerebrales son iguales. El control de la Fet, reflejo de la
concentracin alveolar, permite continuar la adminis-
tracin del agente halogenado en el lugar de efecto
cerebral.
Los halogenados modernos, poco liposolubles, se
eliminan rpidamente al interrumpir la administracin,
sobre todo cuando el FGF aumenta.
Aportacin de los analizadores
de gases
Es indispensable disponer de un analizador de gases
para la monitorizacin de la administracin de los
halogenados durante toda la anestesia. La fraccin
administrada marcada en el evaporador no puede
asimilarse a la fraccin alveolar o a la Fet. La diferencia
es an mayor cuando el halogenado es soluble y/o el
FGF es bajo.
Enseanza y simulacin
Se puede realizar un entrenamiento del control de la
anestesia con halogenados, desde la induccin hasta el
despertar, gracias a programas de simulacin como el
Gas Man. Este programa permite representar grfica-
mente la farmacocintica de los halogenados y simular
una anestesia por inhalacin haciendo variar el FGF y
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duracin de anestesia (min)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Desflurano
Sevoflurano
Isoflurano
Enflurano
T
D

5
0
%

(
m
i
n
)
A
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duracin de anestesia (min)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Desflurano
Sevoflurano
Isoflurano
Enflurano
T
D

8
0
%

(
m
i
n
)
B
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Duracin de anestesia (min)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Desflurano
Sevoflurano
Isoflurano
Enflurano
T
D

9
0
%

(
m
i
n
)
C
Figura 6. Semivida contextual y tiempo de decrecimiento de los agentes anestsicos inhalados (segn
[11]
).
A. Tiempo de semidecrecimiento (TD 50%).
B. Tiempo de decrecimiento de 80% (TD 80%).
C. Tiempo de decrecimiento de 90% (TD 90%).
Punto importante
Los halogenados son anestsicos voltiles de la
familia del ter, cuyo nmero de tomos de or
modica sus propiedades y uso.
La absorcin arterial, la distribucin tisular y la
eliminacin de los anestsicos por inhalacin
pueden describirse gracias a un modelo de cinco
compartimentos.
Las variaciones de la ventilacin alveolar y/o del
gasto cardaco modican la absorcin, la
distribucin y la eliminacin de los halogenados.
Durante la induccin y despus el despertar de
la anestesia, los reglajes del FGF y de la fraccin
administrada de halogenados permiten optimizar
su administracin.
La presencia de un analizador de gases es
indispensable en el control de la anestesia con
halogenados.
Es posible un aprendizaje por simulacin
gracias a programas informticos como el Gas
Man.
Absorcin y distribucin de los anestsicos halogenados E 36-100-E-10
5 Anestesia-Reanimacin
las concentraciones administradas, as como los par-
metros hemodinmicos y ventilatorios
[13]
.
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M. Biais, Praticien hospitalier.
F. Sztark, Professeur des Universits, praticien hospitalier (francois.sztark@chu-bordeaux.fr).
Service danesthsie-ranimation 1, Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, place Amlie-Raba-Lon, 33076 Bordeaux cedex,
France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Roullet S., Biais M., Sztark F. Absorption et distribution des
anesthsiques halogns. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthsie-Ranimation, 36-100-E-10, 2010.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones
complementarias
Vdeos /
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin Caso
clnico
.
E 36-100-E-10 Absorcin y distribucin de los anestsicos halogenados
6 Anestesia-Reanimacin