Felipe Briglia E2

Sistema imune do intestino: o que h de

novo?
Introduo
Superfcie mucosa: grande rea de interao hospedeiro
ambiente.
Uma simples camada de clulas separa o ambiente estril
gastrointestinal do mundo exterior.
O sistema imune da mucosa evoluiu de maneira a funcionar
independente de sua parte sistmica.
Tarefa: distinguir patgenos de comensais e antgenos
alimentares.
Os componentes celulares esto distribudos em
microambientes, como as placas de Peyer, linfonodos
mesentricos, lmina prpria e epitlio.
So primariamente linfcitos B, T e clulas dendrticas. Clulas
especiais: microfold, Paneth, linfcitos intraepiteliais.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
The gastrointestinal tract in HIV-1 infections: questions, answers and more questions!, PRN, 2007
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Anatomia do sistema GALT
Indutivo: placas de Peyer e linfonodo mesentrico.
Efetivo: lmina prpria.
Placa de Peyer: agregado linfide, com folculo de
clulas B, uma regio interfolicular de clulas T, clulas
dendrticas e macrfagos intermeados.
encontrada abaixo de uma nica camada de clulas
colunares chamadas de epitlio associado ao folculo.
Neste epitlio encontram-se as clulas M, que se
diferenciam por no apresentar microvilosidades.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Anatomia do sistema GALT
Estas clulas apresentam uma regio na membrana
basolateral (bolso), que interage com clulas T
nativas e de memria.
Principal funo: transporte transepitelial vesicular de
antgenos para o folculo. Esta amostragem
importante no desenvolvimento de imunidade ou
tolerncia.
Vrios patgenos utilizam este mecanismo como porta
de entrada.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Induo da resposta imune
Abaixo do epitlio associado ao folculo encontra-se a
cpula sub-epitelial, rica em clulas B, T e dendrticas.
Clula dendrtica migra at a clula M, adquire o antgeno e
o apresenta aos linfcitos T na regio interfolicular.
Podem ainda migrar para outros stios distantes, como a
lmina prpria, linfonodo mesentrico, orquestrando a
resposta imune.
Um subtipo de clula dendrtica responsvel por
apresentar antgenos para a clula Treg, que responsvel
pelo desenvolvimento de tolerncia.
So tambm responsveis pela ativao dos linfcitos B e
produo de IgA.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Dendritic cells in intestinal homeostasis and disease, The Journal of clincal investigation, 2009
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Induo da resposta imune
A placa de Peyer o principal local de produo de IgA
pelos linfcitos B.
Os linfcitos ativos (B e T) migram para o linfonodo
mesentrico, depois para a corrente sangunea e aps para o
lmina prpria. Este passo final ocorre atravs de molculas
de adeso stio especficas.
Apesar de a placa de Peyer ser a principal fonte de IgA, 25%
desta provm de linfcitos B peritoneais.
As clulas T na lmina prpria tem um fentipo de
memria, as CD4+ produzem IF-, IL-4 e IL-10. As CD8+
so mais encontradas no epitlio. Tambm exercem papel
no desenvolvimento de tolerncia.

Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Produo de IgA no intestino
A IgA produzida no intestino secretada na forma
polimrica, em dmeros unidos por um polipeptdeo
chamado de cadeia J.
Este dmero se liga a membrana basolateral da clula
epitelial e transportado de maneira ativa at o pice da
clula.
Ele liberado por meio de clivagem proteoltica,
permanecendo desta forma para proteo do anticorpo.
Previne a entrada de antgenos luminais, microorganismos
e protenas estranhas.
Novos estudos sugerem que a IgA tambm exerce papel na
regulao da microbiota intestinal.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Outros aspectos da lmina prpria
Rica rede de clulas dendrticas, que podem romper o
epitlio e entrar em contato com o ambiente luminal.
Mastcitos: abundantes no trato gastrointestinal,
participam no combate a parasitas e bactrias que
penetram na lmina prpria.
Eosinfilos: contribuem na homeostase normal e no
combate a parasitas e processos alrgicos.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Imunidade da mucosa no epitlio
Linfcitos intra epiteliais
so predominantemente efetores.
Pouco conhecimento sobre estas clulas, exercem papel na
homeostase, primeira linha de defesa e vigilncia de clulas
cancergenas.
Clulas de Paneth
Participam da imunidade inata, contm peptdeos
antimicrobianos (fosfolipase A2, lisozima e defensina) contra
gram-positivos, negativos e vrus.
Pela sua localizao (cripta) sugere-se sua importncia na
defesa da clula jovem.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
intraepithelial lymphocytes are essential mediators of hostmicrobial homeostasis at the intestinal
mucosal surface, Proc Natl Acad Sci U S A. 2011
Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis, Nature Reviews, 2011
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Imunidade da mucosa no epitlio
A clula epitelial intestinal
Barreira.
O papel preciso ainda precisa ser determinado, mas esta
pode ajudar a manter a homeostase modulando a
ativao linfocitria e inflamao por uma variedade de
mecanismos diferentes.
Expressam TLRs (toll-like receptors), que reconhecem
padres evolucionrios conservados presentes em
microorganismos. Ativam a resposta imune inata, com
liberao de citoquinas e recrutamento de clulas
inflamatrias.

Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Fisiopatologia
Virtualmente todos os pacientes apresentam genes
HLA DQ2 e DQ8.
Exposio precoce a antgenos, infeco precoce por
vrus enteropticos ou mudana na flora parecem ser
gatilhos.
Estas molculas esto presentes nas clulas
apresentadoras de antgenos.
Estas clulas apresentam antgenos do glten para
linfcitos Th1, que so os principais efetores da
hiperplasia crptica e atrofia vilositria.
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Enfermedad celaca y su patogenia, Rev Md Chile 2009
Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu.
Rev. Immunol. 2011
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Fisiopatologia
Os peptdeos do glten atravessam at a lmina
prpria por via paracelular, transcelular pela clula
inflamada ou atravs da clula M.
A transglutaminase tissular, na presena de dieta com
glten, utiliza a gliadina como principal substrato,
desamidando-a. Esta liga-se de maneira mais efetiva as
molculas DQ2 e DQ8 das APC, levando a uma
conexo mais especfica com o linfcito Th1.
A gliadina desamidada e outros peptdeos do glten
so resistentes as proteases.
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Gastroenterologia peditrica: manual de condutas, Sdepanian, VL, 2010
Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu.
Rev. Immunol. 2011
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
O que h de novo?
Imunologia
O peptdeo P31-43 um fragmento de gliadina que pode
ser txico para pacientes com doena celaca.
Leva a expresso de marcadores precoces e apoptose dos
entercitos.
A dosagem de citoquinas inflamatrias pode auxiliar no
diagnstico se correlacionar com atividade da doena,
especialmente nos que apresentam doena celaca
refratria.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
O que h de novo?
Tratamento
Dieta isenta de glten: PODE ser montona, cara e
consumidora de tempo...
A protelise de peptdeos do glten utilizando
endoproteases tem sido estudada, porm, apesar de
diminuir a resposta inflamatria, podem gerar sintomas
similares ao desencadeamento.
Outra opo teraputica seria a de inibir a ligao de
peptdeos do glten ao HLA DQ2 e 8. Peptdeos tm
sido desenvolvido in vitro, demonstrando alta afinidade
pela HLA, porm ainda sem testes in vivo.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
O que h de novo?
Acompanhamento
Novos marcadores sorolgicos tm sido pesquisados
para diagnstico e acompanhamento da doena.
T-bet e pSTAT-1 (fatores de transcrio) tambm tm
sua expresso aumentada em clulas B, T e macrfagos
perifricos de pacientes com doena celaca, estando
normais em pacientes com dieta isenta ou sem doena
celaca. A comparao destes testes com os anti-corpos
atuais ainda no foi realizada.

Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology 2011
Doena celaca
Sistema imune do intestino: o que h de
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Fisiopatologia
A eficincia da barreira mucosa ainda no esta
otimizada em lactentes e crianas devido a
imaturidade de vrios de seus componentes.
Esta imaturidade exerce um papel importante no
desenvolvimento de alergias e nas infeces GI.
Imunidade sistmica x imunidade do TGI.
As APCs tm um papel fundamental no
desenvolvimento de tolerncia, principalmente a
clula epitelial pois no uma APC profissional.

Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Alergia alimentar
Sistema imune do intestino: o que h de
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Fisiopatologia
Estudos atuais sugerem tambm a participao da
flora no desenvolvimento de tolerncia.
Em indivduos susceptveis antgenos atravessam a
barreira epitelial e a tolerncia no desenvolvida.
Alm disto, j foi demonstrado que a exposio a
antgenos em outros stios (pulmonar ou pele)
pode gerar alergia alimentar.
Ocorre um desequilbrio entre citoquinas pr-
inflamatrias e regulatrias (TNF x TGF).

Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Alergia alimentar
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
O que h de novo?
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011
Alergia alimentar
Vide tabela...
Sistema imune do intestino: o que h de
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Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010
Future therapies for food allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011
Alergia alimentar
Sistema imune do intestino: o que h de
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Fisiopatologia
Vrios fatores sugeridos: genticos, ambientais,
motilidade, hipersensibilidade, imunolgicos,
infecciosos...
Na ltima dcada ateno especial tem sido dedicada
SII ps infecciosa.
A gastroenterite tem um OR de 6-7 para o
desenvolvimento de SII.
O mecanismo no claro, fatores de risco: sexo
feminino, durao e gravidade da gastroenterite.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
SII
Sistema imune do intestino: o que h de
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Fisiopatologia
h evidncia de que pequena inflamao est presente
nestes pacientes. Bipsias retais mostram elevao
moderada dos LIE, mastcitos e clulas
enteroendcrinas.
Esta pequena inflamao poderia levar a disbiose,
modificando a flora destes pacientes.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
SII
Sistema imune do intestino: o que h de
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O que h de novo?
Terapia anti-inflamatria
O uso de corticoesterides (prednisona) diminuiu o
nmero de linfcitos intra-epiteliais, porm no houve
melhora no quadro clnico.
Ensaios clnicos esto sendo conduzidos com mesalazina
e estabilizadores das membranas de mastcitos com
resultados promissores.
Infection, inflammation, and the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011
SII
Sistema imune do intestino: o que h de
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Fisiopatologia
Multifatorial: mudanas globais no ambiente,
gentica, alteraes na resposta imune inata e
adaptativa e alteraes na microbiota intestinal.
A imunologia o ramo que mais cresce na investigao
da fisiopatologia da DII.
Inata
Adaptativa

Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
Inflammatory Bowel Disease, Annu. Rev. Immunol 2010
DII
Sistema imune do intestino: o que h de
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O que h de novo?
Inata
Macrfagos
fentipo ativado, heterogneo, com produo de diversas
citoquinas (Il-1 e TNF).
Teoria da imunodepresso pouco recrutamento de
neutrofilos invaso da mucosa por bactrias formao de
granulomas... pouco provavl (alto nivel de citoquinas,
abundncia de neutrfilos)
Clulas dendrticas
Na DII esto ativadas, com sua exposio de receptores
aumentadas e produo aumentada de IL-12 e IL-6.

Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
DII
Sistema imune do intestino: o que h de
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O que h de novo?
Adaptativa
Clulas B
A produo de anticorpos est aumentada tanto a nvel da
mucosa quanto na circulao.
Ocorre produo de IgA monomrica na mucosa.
Pouco interesse por enquanto...
Clulas T
Sempre foram estudadas como principais efetoras da doena.
Conhecidas: Th-1 (INF gama) Th2 (IL-4, IL-5 e IL13).
Sendo estudadas: Treg, Th-17, Th9, Th22 e mistas (2+17)...
Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010
DII
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Concluses
O estudo do sistema imune do intestino pode nos levar
a avanos no conhecimento da fisiopatologia das
doenas gastroinestinais.
Estes avanos so de extrema importncia, e podem
otimizar o diagnstico, e at revolucionar o tratamento
e acompanhamento de tais doenas, especialmente as
DIIs.
Porm, fatores dificultam um entendimento mais
rpido e preciso deste sistema, visto que cada
indivduo tem caractersticas nicas de uma mesma
patologia.

Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Rumo a libertadores 2012...
Sistema imune do intestino: o que h de
novo?
Campeo moral de 2011...