Expert Review of Respiratory Medicine.

Edicin especial Abril 2012

REVISION COMPARADA DE LA TERAPIA
SMART PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA.
BUDESONIDA/FORMOTEROL Y SU ENTORNO
Dra. Eva Martnez Moragn
Dr. Julio Delgado Romero
1
0
4
1
1
6

E
s
t
e
v
e

A
b
r
i
l
2
0
1
2

E
S
R
R

L
0
1
2
6
Revision comparada de Ia terapia smart para eI tratamiento deI asma. Budesonida/
FormoteroI y su entorno
Content Ed Net. Todos los derechos reservados.
Esta revisin constituye la interpretacin de los estudios referenciados y sus resultados
por parte de los autores, y no por parte de Esteve. Todos los estudios revisados se cien
a las indicaciones aprobadas en Espaa
Para distribucin en Espaa.
ES-ES-ER-014712-MF
Avda. Burgos, 9 Ofcina 4
28036 Madrid
Tel: (+34) 913 453 308 - Fax: (+34) 913 430 672
admin@contentednet.com
Revisin
Introduccin
www.expert-reviews.com 1
Autores:
Dra. Eva Martnez Moragn
Servicio de Neumologa
Hospital de Sagunto
Valencia
Dr. Julio Delgado Romero
Unidad de Gestin Clnica de Alergologa
Hospital Virgen Macarena.
Sevilla
El asma es una enfermedad crnica de amplia prevalencia
mundial, caracterizada por la infamacin de las vas respi-
ratorias e hiperreactividad bronquial, capaces de inducir
su alteracin fsiopatologa fundamental: obstruccin re-
versible de la va respiratoria. Por ello, el manejo del asma
se basa en dos pilares fundamentales: tratamiento de
mantenimiento que persigue el control de la infamacin,
principalmente con corticoides inhalados (CI) asociados
o no a broncodilatadores de accin larga en dosis fjas y
tratamiento del broncoespasmo o de rescate, mediante el
uso de broncodilatadores inhalados de accin corta. Sin
embargo, a pesar de este doble enfoque teraputico y de
la efcacia y seguridad de los medicamentes antiasmti-
cos actuales, una mayora de pacientes estn insufcien-
temente controlados y presentan frecuentes exacerbacio-
nes, caracterizadas por un aumento progresivo de disnea,
sensacin de falta de aire, sibilancias, tos y opresin to-
rcica, acompaados de una disminucin en el fujo de
aire espirado, que puede objetivarse midiendo la funcin
pulmonar (fundamentalmente con volumen espiratoria
mximo en el primer segundo [FEV1] o fujo espiratorio
mximo [FEM]).
Aunque la medida de la funcin pulmonar es el indicador
ms fable de la limitacin en el fujo areo, la evaluacin
de los sntomas puede ser una medida ms sensible del
comienzo de una exacerbacin ya que el incremento de
stos, por lo general, precede al deterioro espiromtrico.
Diversos estudios demuestran que los pacientes tienden
a aumentar su tratamiento cuando empeoran sus snto-
mas, aunque no siempre lo hagan de un modo correcto,
perdiendo una oportunidad evidente de mejora clnica
y funcional. El simple aumento de medicacin de rescate
puede ser inefcaz, mientras que el empleo de medicacin
antinfamatoria ms intensa en el momento oportuno pue-
de evitar el desarrollo de exacerbaciones severas.
CONTENT ED NET
Objetivos de tratamiento del asma.
Qu nos dice la GEMA.
El objetivo fundamental de la Gua Espaola
para el Manejo del Asma (GEMA)
1
es simplifcar
el proceso de evaluacin de las necesidades
teraputicas del paciente, tanto en el estudio
inicial como en las visitas de seguimiento su-
cesivas. Al contrario de enfoques previos, en
los que las decisiones teraputicas se basaban
en la clasifcacin de la gravedad del asma en
distintos niveles a los que les corresponda una
respuesta teraputica determinada, la gua
GEMA propone como objetivo central en el tra-
tamiento del paciente asmtico la consecucin
de su control clnico y funcional.
Aunque en ocasiones se utilicen de forma
indistinta, los conceptos gravedad y control
hacen referencia a aspectos diferentes del
paciente asmtico: la gravedad se asocia a la
historia natural del asma en un determinado
paciente y tiende a modifcarse poco a lo lar-
go del tiempo (Tabla 1). Por el contrario, el
control del asma se relaciona con la actividad
de la enfermedad, segn los sntomas y sig-
nos en un perodo determinado. Por tanto,
mientras que la gravedad defne el compo-
nente intrnseco de la enfermedad que refe-
ja la intensidad de las anomalas fsiopatol-
gicas, el control evala aspectos dinmicos
de la misma segn los sntomas y la necesi-
dad de medicacin de rescate y puede mo-
difcarse sustancialmente. As, hay pacientes
con asma grave (sntomas frecuentes diur-
nos y nocturnos, limitacin importante de su
actividad, uso frecuente de medicacin de
rescate, funcin pulmonar muy disminuida y
frecuentes exacerbaciones) que, una vez tra-
tados correctamente, logran el control de la
enfermedad, aunque su asma puede seguir
siendo clasifcado como grave. Por el contra-
rio, hay pacientes con asma leve, sin control
ptimo (sntomas frecuentes y necesidad de
medicacin de rescate) mientras no sean tra-
tados de forma adecuada.
Por tanto, en la evaluacin de ambas propie-
dades juega un papel fundamental el trata-
miento antiasmtico y la respuesta al mismo.
Revisin
2 Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
REVISION COMPARADA DE LA TERAPIA
SMART PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA.
BUDESONIDA/FORMOTEROL Y SU ENTORNO
Tabla 1: Niveles de gravedad del Asma en adultos. GEMA 2009.
FEV
1
: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: fujo espiratorio mximo.
Intermitente Persistente
leve
Persistente
moderada
Persistente
grave
Sntomas diurnos No (2 das o me-
nos a la semana)
Ms de dos das
a la semana
Sntomas a diario Sntomas contnuos
(varias veces al da)
Medicacin
de alivio (agonista
2

adrenrgico accin corta)
No (2 das o me-
nos/ semana)
Ms de dos das
a la semana pero
no a diario
Todos los das Varias veces al da
Sntomas nocturnos No ms de 2 ve-
ces al mes
Ms de 2 veces al
mes
Ms de una vez a
la semana
Frecuentes
Limitacin de la actvidad Ninguna Algo Bastante Mucha
Funcin pulmonar (FEV
1

o PEF) % terico
> 80% > 80% > 60% - < 80% 60%
Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al ao Dos o ms al ao Dos o ms al ao
CONTENT ED NET
As, en la presentacin inicial de la enferme-
dad, si el paciente no est recibiendo trata-
miento de mantenimiento, se debe valorar
la gravedad (Tabla 1) y utilizarla como gua
para elegir el tratamiento farmacolgico.
Una vez que el paciente est siendo trata-
do, la gravedad se determina en funcin de
los requerimientos mnimos de medicacin
para mantener el control (Tabla 2), lo que re-
laciona ambos conceptos entre s, mediante
el tratamiento antiasmtico administrado y
la mejora objetivada.
Aunque las decisiones sobre el tratamiento
de mantenimiento y ajuste de la dosis admi-
nistrada deben dirigirse a lograr y mantener
el mejor control posible para un paciente
determinado, es importante valorar que el
objetivo del control global del asma incluye
dos aspectos: conseguir al control actual (au-
sencia de sntomas asmticos mnimo uso de
medicacin de rescate, nivel de actividad ha-
bitual y de funcin pulmonar conservado) y
prevenir el desarrollo de riesgos futuros (au-
sencias de exacerbaciones asmticas, pre-
vencin de la prdida de funcin pulmonar y
evitar la presencia de efectos secundarios de
los medicamentos utilizados)
2
. Por tanto, las
decisiones teraputicas deben valorar el uso
de medicacin efciente, capaz de inducir
mejora clnica y funcional sostenible y que
reduzca la posibilidad de efectos secunda-
rios a corto y largo plazo.
Estrategias de tratamiento antiasmtico.
Posicionamiento de Terapia SMART.
El planteamiento esencial de la teraputica
antiasmtica en la gua GEMA se basa en la
defnicin de un tratamiento inicial segn
su gravedad del asma, con posteriores reco-
mendaciones de subidas y bajadas de diver-
sos escalones teraputicos buscando lograr
el control clnico y funcional de la enferme-
dad (Tabla 3), ya que la falta de control de
asocia con riesgo elevado de exacerbacio-
nes, descenso de funcin pulmonar y em-
peoramiento de la calidad de vida
1
.
As, los pacientes que no alcanzan un buen
control de la enfermedad en el escaln 2 con
la administracin de dosis bajas de CI, deben
pasar al escaln 3 donde la opcin preferida
para adulos y adolescentes es la adicin de

2
-agonistas de accin larga (LABA: del in-
gls: long-acting
2
agonists). Si no se alcanza
el control de la enfermedad, debe subirse al
escaln 4, en el que se recomienda un au-
Revisin
www.expert-reviews.com 3
Tabla 2: Clasifcacin del Asma en adultos segn grado de control. GEMA 2009.
FEV
1
: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: fujo espiratorio mximo; ACT: test de control del asma;
ACQ: cuestionario de control del asma.
BIEN controlada
(Todos los siguientes)
PARCIALMENTE controlada
(Cualquier medida en cualquier
semana)
MAL
controlada
Sntomas diurnos Ninguno o 2 das a la semana > 2 das a la semana
Limitacin de actvidades Ninguna Cualquiera
Sntomas nocturnos/
despertares
Ninguno Cualquiera
Necesidad de medicacin
de alivio (rescate)
Ninguna o 2 das a la semana > 2 das a la semana
Funcin pulmonar:
FEV
1
PEF
> 80% del valor terico
> 80% del mejor valor personal
< 80% del valor terico
< 80% del mejor valor personal
Cuestonarios validados
de sntomas:
ACT
ACQ
20
0,75
16 19
1,5
15
no aplicable
Exacerbaciones Ninguna 1/ao 1 en cualquier
semana
Si 3
caracterstcas
de asma
parcialmente
controlada
CONTENT ED NET
mento en la dosis de CI o la adicin de de
otra medicacin controladora (como anti-
leucotrieno o teoflinas de liberacin lenta).
Sin embargo, en una proporcin signifcati-
va de pacientes en los que an no se alcanza
el control de la enfermedad, debe plantearse
subir al escaln 5, donde se recomienda una
dosis elevada de CI y aadir tratamientos es-
pecfcos de uso limitado como el anticuerpo
monoclonal anti-IgE Omalizumab (Tabla 3).
A partir del escaln 2, una estrategia reciente
de tratamiento incluida en las guas de con-
senso es el uso conjunto de budesonida y
formoterol tanto como terapia de manteni-
miento como medicacin de rescate en un
solo de un inhalador. Esta estrategia conoci-
da como terapia SMART (del ingls Strategy
of Maintenance and Reliever Therapy: estrate-
gia teraputica de mantenimiento y de ali-
vio) aporta la posibilidad de realizar un enfo-
que dinmico del tratamiento antiasmtico,
permitiendo administrar un tratamiento an-
tiinfamatorio ms intenso durante los perio-
dos de agudizacin asmtica que preceden a
las exacerbaciones, impidiendo el desarrollo
de crisis asmticas ms severas. Este nuevo
enfoque teraputico, basado en la adminis-
tracin de la combinacin de budesonida/
fomoterol como un solo inhalador de polvo
seco, ha sido incluido con nivel de recomen-
dacin A tanto en las revisiones nacionales
(gua GEMA
1),
como en las internacionales,
(gua GINA
3
[Global Inhitiative for Asthma]).
Terapia SMART.
Qu nos dicen los ensayos clnicos.
Esta estrategia se ha evaluado a gran escala
en numerosos estudios aleatorizados contro-
lados, demostrando que es capaz de reducir
el nmero de exacerbaciones comparado con
tratamientos clsicos basados en la adminis-
tracin de dosis elevadas de budesonida
4
o
futicasona
5
o combinaciones como salme-
terol/futicasona
6
. Adems, la terapia SMART
ha demostrado ser bien tolerada y no se ha
asociado con efectos adversos de entidad
7
.
Revisin
4 Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
Tabla 3: Escalones teraputicos del asma en adultos. GEMA 2009.
CONTENT ED NET
Una revisin reciente valora los resultados de
5 ensayos clnicos en grupos paralelos, con
un total de 12.512 pacientes incluidos
8
, di-
vididos en grupos segn los escalones tera-
puticos (2, 3 4) en el momento de comen-
zar el estudio. Se valor el benefcio sobre el
control del asma al introducir terapia SMART
en pacientes a los que previamente se les ad-
ministraba el tratamiento de mantenimiento
clsico de CI y LABA a dosis fjas. El grupo de
pacientes en los que se introdujo la terapia
SMART presentaron un menor nmero de
exacerbaciones y un control global igual o
mejor comparado con la administracin de
dosis similares o mayores de CI como trata-
miento de mantenimiento combinado con
LABA. Estos resultados se repitieron en los
tres escalones teraputicos analizados. Una
importante observacin de este estudio es la
superioridad de los resultados de la terapia
SMART obtenidos en pacientes previamente
clasifcados en el escaln teraputico 2, con
la administracin de dosis elevadas de CI, y
SABA como tratamiento de mantenimiento,
que indica que los pacientes no controlados
en este escaln teraputico muestran un
benefcio evidente con la administracin de
terapia SMART. Adems, el estudio demues-
tra que en los pacientes que se administran
tratamiento de escaln teraputico 4 (dosis
elevadas de CI/LABA) la administracin de
terapia SMART obtiene los mismos nieles de
control y un nmero reducido de exacerba-
ciones, lo que ofrece una alternativa atractiva
para el tratamiento de estos pacientes gra-
ves, al reducir la administracin total de CI.
Terapia SMART. Qu nos dicen los
estudios realizados en la prctica diaria.
Sin embargo, los resultados de los ensayos
clnicos no siempre pueden extrapolarse a
un escenario de prctica clnica diaria, don-
de los profesionales pueden modifcar deter-
minadas decisiones teraputica de acuerdo
con criterios clnicos, habitualmente de for-
ma ms fexible que en un ensayo clnico.
Diversos estudios recientes han comprado
la terapia SMART con otras pautas conven-
cionales elegidas por los profesionales como
una buena prctica clnica
9,10
. Un trabajo
realizado en Canad confrma que la terapia
SMART alcanza una mejora similar que la
administracin de pautas teraputicas habi-
tuales, con dosis de CI menores y menor cos-
te, con un descenso similar de la infamacin
eosinoflica pulmonar
11
.
Un estudio reciente realizado en Espaa
12
,
compara la efectividad y seguridad en el ma-
nejo clnico habitual de terapia SMART con
respecto a otras terapias convencionales,
que utilizan varios inhaladores como dosis
de mantenimiento y rescate, de acuerdo con
las guas internacionales (GINA) y nacionales
(GEMA). Estudian, durante seis meses, a 654
pacientes asmticos adultos diagnosticados
de asma persistente en los que miden el n-
mero de exacerbaciones, como indicador
fundamental del control de la enfermedad
asmtica. Los pacientes que utilizaron te-
rapia SMART presentaron un menor nme-
ro de exacerbaciones, a pesar de utilizar
una dosis total menor de CI, y con un cos-
te menor: la media de coste farmacolgi-
co de los pacientes que utilizaron terapia
SMART durante 6 meses fue de 295,32 ,
mientras que los que utilizaron las terapia
convencionales presentaron un gasto me-
dio de 387,32 (p< 0,0001).
Terapia SMART.
Grupos farmacolgicos utilizados
Hasta el momento la terapia SMART est
restringida a la combinacin budesonida/
formoterol, ya que no existen evidencias
que sustenten su utilizacin con otras com-
binaciones, aunque se han investigado. Ello
es debido a que tanto el broncodilatador de
accin larga (Formoterol) como el corticoide
inhalado (Budesonida) muestran unas carac-
tersticas farmacolgicas peculiares, que los
distinguen del resto y los hacen apropiados
para su uso en esta estrategia teraputica.
Broncodilatador de accin larga
El Formoterol es un potente relajante del
msculo liso bronquial, que muestra una
alta afnidad y selectividad por los recep-
tores
2
adrenrgicos con una curva dosis-
respuesta gradual (un aumento de la dosis
produce un mayor efecto broncodilatador)
y la misma rapidez de accin que el salbu-
tamol o la terbutalina pero con duracin del
efecto mayor (12 horas)
13
. Estas propiedades
se basan en una alta hidrosolubilidad y una
Revisin
www.expert-reviews.com 5
CONTENT ED NET
moderada liposolubilidad, lo que asegura la
rpida difusin en los receptores. Adems, la
actividad sistmica del Formoterol es limi-
tada, con un riesgo mnimo de aparicin de
efectos secundarios sistmicos (comparable
al salbutamol o terbutalina), lo que permite
su uso como medicacin de rescate
14
.
El Salmeterol, en cambio, es un agonista
2
con efcacia intrnseca menor y un comienzo
lento de accin por su alta lipoflia que hace
que difunda ms lentamente hacia el recep-
tor
15
. Sus efectos sistmicos son ms durade-
ros (en dosis repetidas existe riesgo de efec-
tos sistmicos) y no existen evidencias de
una mejora de la relacin dosis-respuesta al
aumentar la dosis habitual
16
. Estas caracte-
rsticas farmacolgicas impiden la utilizacin
de salmeterol como medicacin de rescate.

Respecto al recientemente comercializado
Indacaterol, un broncodilatador de accin
ultralarga (24 horas) pero inicio de accin
rpida (similar a Salbutamol y Formoterol)
17
,
no tiene indicacin actual para el tratamien-
to del asma ni existe en el mercado una for-
mulacin que lo combine con un corticoide
inhalado, por lo que no puede considerarse
en estos momentos dentro de esta modali-
dad teraputica.
Corticoides inhalados
Todos los efectos que ejercen los CI estn
mediados a travs de su unin al mismo re-
ceptor, distribuido ampliamente en el orga-
nismo, fenmeno que explica la aparicin de
manifestaciones adversas locales y sistmi-
cas. Sin embargo, aunque en las acciones far-
macolgicas intervienen mecanismos simila-
res desencadenados por la unin al mismo
receptor, existen diferencias en el perfl de
seguridad, atribuibles a las distintas propie-
dades farmacocinticas de los CI.

La activacin del receptor de glucocorticoides
precisa la presencia de un grupo hidroxilo libre
en C-21 en la molcula corticoidea. El dipro-
pionato de beclometasona (DPB) tiene grupos
steres en C-21 que evitan la unin al receptor;
por ello, se trata de un pro-frmaco que debe
ser activado por hidrlisis para ser farmacol-
gicamente activo
18
. Adems, la mayora de DPB
que administrado se convierte en metabolitos
polares inactivos y solo una parte se hidroliza
en el metabolito activo: 17-monopropionato
de beclometasona (17-MPB)
18
.

Otros factores pueden intervenir en los efec-
tos farmacolgicos de los CI: los glucocorti-
coides con elevada afnidad por los recepto-
res de esteroides se consideran farmacolgi-
camente ms potentes ya que producen la
estimulacin en concentraciones ms bajas.
Estudios in vitro concluyen que propionato
de futicasona (PF) tiene la mayor afnidad
relativa por el receptor; mientras que Bu-
desonida presenta una afnidad mayor que
DPB y similar a la de su metabolito activo 17-
MPB
19
. Sin embargo, la actividad farmacol-
gica no slo depende de la afnidad por el
receptor y factores como la hidrosolubilidad
de la molcula pueden resultar decisivos en
su mecanismo de accin: Budesonida tiene
una hidrosolubilidad ms alta que DPB y PF,
lo que facilita su disolucin en los fuidos
mucosos y su absorcin en los tejidos de las
vas respiratorias
20
.
Adems de su efcacia clnica, la administra-
cin prolongada de CI en una enfermedad
crnica como el asma debe valorar la apa-
ricin de efectos adversos, muchos de ellos
originados a su absorcin por la circulacin
sistmica. Cuando el esteroide es inhalado,
una parte del frmaco se deposita en la boca
y se traga y puede ser absorbido en el trac-
to gastrointestinal para luego estar sujeto al
primer paso del metabolismo en el hgado.
Por tanto, es deseable que el CI administrado
tenga una vida media plasmtica corta, que
evitara la aparicin de efectos indeseables:
diversos estudios han demostrado que Bu-
desonida tiene una vida media plasmtica
menor que DPB
21
y PF
22
.

Por tanto, el CI ideal debera tener una alta hi-
drosolubilidad (para maximizar la velocidad
de llegada a los pulmones), una alta afnidad
por el receptor corticoideo (potencia) y una
corta vida media en la circulacin sistmica
(para evitar efectos adversos sistmicos). Sin
embargo, existe otro condicionante de suma
importancia: una vez depositado en la va
respiratoria, la conjugacin reversible con
cidos grasos intracelulares puede prolon-
gar la retencin del CI, formando un dep-
sito que libera lentamente la droga, aumen-
tando as su actividad antiinfamatoria local.
Revisin
6 Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
CONTENT ED NET
Estudios in vitro han testado los efectos de
los distintos CI en el tejido pulmonar y han
demostrado sensibles diferencias entre ellos,
por su diferente metabolismo, solubilidad y
habilidad para formar conjugados lipidicos
23
.
DPB forma una pequea cantidad de esteres
de cidos grasos, unas 10 veces menor que
Budesonida y Ciclesonida. La molcula de PF
no sufre un proceso de esterifcacin intrace-
lular y en consecuencia no es retenida en los
tejidos de las vas respiratorias
24
. Aunque la
mayor cantidad de esteres de cidos grasos
se detecta tras la administracin de Budeso-
nida, la permanencia de frmaco activo en
tejido pulmonar 24 horas despus de su ad-
ministracin es mayor tras la administracin
de Ciclesonida, seguido de Budesonida (es la
razn de que puedan administrarse una vez
al da y sean frmacos efcaces y seguros en el
tratamiento del asma) y de PF; el menor tiem-
po de permanencia se detecta para el DPB
25
.

Es importante sealar que, al contrario que
Budesonida, la absorcin de PF se afecta por
la funcin pulmonar, con un marcado des-
censo en las concentraciones plasmticas en
los individuos asmticos severos, en relacin
con los no asmticos
26
. Adems, como he-
mos sealado, PF tiene un mayor vida me-
dia larga a nivel plasmtico, lo que facilita
la aparicin de efectos secundarios cuando
se administra a altas dosis o se aumentan
el nmero de dosis aplicadas, mientras que
Budesonida ha demostrado ser efcaz y no
producir efectos secundarios sistmicos
hasta aumentando cuatro veces la dosis de
mantenimiento.

Todas las caractersticas sealadas limitan
la utilizacin de algunos CI en la estrategia
teraputica SMART: la tasa de absorcin pul-
monar y de eliminacin sistmica ms lenta
de la PF frente a Budesonida, unido a su me-
nor tiempo de permanencia en el tejido pul-
monar, hace que PF no sea un CI recomenda-
do para esta forma de terapia. DPB tampoco
es el CI recomendable para la terapia SMART
por su menor capacidad de esterifcacin in-
tracelular y su menor tiempo de permanen-
cia en el pulmn frente a Budesonida.
Terapia SMART y sistemas
de inhalacin
Son varios los factores que contribuyen en el
depsito pulmonar de un medicamento ad-
ministrado va inhalada: propiedades fsicas
del agente, el tamao de las partculas, el sis-
tema de liberacin y la tcnica de inhalacin
del enfermo (Tabla 4). Un control adecuado
de la enfermedad slo se consigue cuando
la medicacin inhalada llega a la va area de
gran calibre y de dimetro pequeo, ya que
las anormalidades anatmicas e histolgicas
y la hiperreactividad se manifestan en todo
el rbol bronquial. Adems, la obstruccin
de pequea va area genera rpidamente
resistencia al fujo areo global.
Diversos estudios muestran cmo existen
diferencias en los patrones de depsito pul-
monar entre los distintos tipos de inhalado-
res, an cuando la tcnica inhalatoria sea
correcta. Los trabajos de Newman en 1995
27

concluyeron que con el dispositivo en polvo
seco Turbuhaler el depsito pulmonar del
frmaco es mayor que con el pMDI (cartucho
presurizado de dosis medida), pues en ste
ltimo la deposicin en el tracto orofarngeo
es mayor. El sistema Turbuhaler tambin ha
demostrado ser ms efcaz que el sistema
Diskus, ya que es capaz de generar el doble
de partculas fnas con un alto depsito pul-
monar, con una menor variabilidad, pues se
Revisin
www.expert-reviews.com 7
Tabla 4. Factores que infuyen en el depsito pulmonar de un aerosol
Caracterstcas del aerosol rbol bronquial y Tcnica de inhalacin
Tamao de la partcula Volumen inspirado
Carga elctrica Flujo inspiratorio
Densidad de la partcula Grado de insufacin pulmonar
Higroscopicidad Tiempo de apnea postnspiratoria
CONTENT ED NET
afecta menos por factores externos como la
humedad
28
. Otras investigaciones muestran
que la disponibilidad pulmonar de budeso-
nida Turbuhaler es 2,2 veces mayor que la
de la PF via pMDI y 3,4 veces mayor va dis-
kus
29
. Por todo ello, es evidente que diversos
sistemas de inhalacin producen diversos
resultados, y solo el sistema Turbuhaler ha
demostrado en la literatura ventajas con res-
pecto a los pMDI y los sistemas diskus.
No obstante, las soluciones con clorofuoro-
carbono (CFC) de los pMDI se estan reempla-
zando paulatinamente las de hidrofuoroal-
cano (HFA); estas ltimas son superiores para
asegurar que la droga llegue a la parte distal
de los pulmones porque contienen un ma-
yor porcentaje de partculas pequeas en el
aerosol. Por ejemplo, un estudio con DPB en
ambas soluciones revel que el 55% al 60%
de la droga alcanzaba la va respiratoria pe-
rifrica y que slo el 30% se depositaba en
orofaringe cuando se utilizaba HFA. En cam-
bio, con el uso de preparados con CFC, los
valores fueron de menos del 7% y del 90%
al 94%, respectivamente
30
. Adems, la dro-
ga que se administra con HFA se distribuye
ms difusamente en los pulmones mientras
que los preparados con CFC se depositan
fundamentalmente en las vas areas cen-
trales. Los mismos resultados se obtuvieron
al evaluar voluntarios sanos o pacientes con
asma leve.
Adems, el tamao de las partculas o de
las gotas de aerosol es otro determinante
en la profundidad de penetracin pulmo-
nar y de la efcacia del frmaco. Pero inclu-
so ms importante que el tamao medio
de las partculas que genera un dispositivo,
es la distribucin de las partculas segn su
tamao en la va respiratoria, el destino fnal
en el pulmn de las partculas del frmaco.
Probablemente el tamao ms efcaz sea un
dimetro aerodinmico promedio de 2.5 a 6
m; las partculas menores de 2.5 m se de-
positan principalmente en los alvolos don-
de no ejercen efectos farmacodinmicos y al
ser rpidamente absorbidas puedan provo-
car efectos sistmicos. La Tabla 5 muestra el
depsito regional de las partculas inhaladas
segn su tamao y sus efectos farmacodin-
micos, segn un esquema tomado de Prit-
chard
31
. Sin embargo, recientes trabajos ase-
guran que las partculas ultrafnas (por deba-
jo de los 0.3 m) tambin son tiles porque
llegan a las partes ms distales del pulmn
32
.
Aunque existe la posibilidad de que las dro-
gas con mayor biodisponibilidad pulmonar
se acompaen de mayor absorcin a travs
del lecho vascular del pulmn, los estudios
ms recientes por lo general no mostraron
que los sistemas de liberacin que se basan
en HFA se asocien con mayor biodisponibi-
lidad sistmica. En el estudio de Thorsson L
y cols
29
, donde se comparaba el PF pMDI, PF
diskus y Budesonida Turbuhaler, se compro-
b que aunque la disponibilidad pulmonar
de la budesonida era mayor, la supresin del
cortisol plasmtico es menor que con la PF
pMDI y similar que con la PF diskus, lo que
apoya la ventaja de la budesonida aplicada
con el dispositivo Turbuhaler.
Tabla 5. Depsito regional de las partculas inhaladas segn su tamao y sus efectos
Tamao (m) Depsito Efcacia Seguridad
Mayor de 6 Boca-esfago Sin efecto clnico Absorcin tracto
gastrointestnal si ingestn
Entre 2 y 6 Va area central y superior Efecto clnico Absorcin pulmonar
Menor de 2 Vas areas perifricas y alvolos Vas areas perifricas
y alvolos
Alta absorcin sistmica
Revisin
8 Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
CONTENT ED NET
Revisin
www.expert-reviews.com 9
Conclusiones
La terapia SMART es una opcin teraputica muy efcaz para en tratamiento de pa-
cientes asmticos moderados y graves. Comparado con la alternativa de dosis fjas
de CI, ha demostrado ser ms efcaz, utilizando menos dosis de CI, y menor coste.
En la actualidad, slo la combinacin Budesonida/Formoterol aplicada mediante el
dispositivo Turbuhaler ha demostrado ser til administrada como terapia SMART.
1. GEMA. Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA) 2009. www.gemasma.com.
2. Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, Peterson S, Ostlund O, Sears MR et al. Overall asthma control: the
relationship between current control and future risk. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:600608.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2010 Avai-
ble from URL://www.ginasthma.com
4. Rabe KF, Pizzichini E, Stllberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T,et al. Budesonide/formoterol in a
single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial.
Chest 2006; 129:246256.
5. Bateman ED, Bantje TA, Joo Gomes M, Toumbis MG, Huber RM, Naya I, et al. Combination therapy with
single inhaler budesonide/formoterol compared with high dose of futicasone propionate alone in pa-
tients with moderate persistent asthma. Am J Respir Med 2003; 2:275281.
6. Bousquet J, Boulet LP, Peters MJ, Magnussen H, Quiralte J, Martinez-Aguilar NE, et al. Budesonide/for-
moterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/futicasone. Respir
Med 2007; 101:24372446.
7. Sears MR, Radner F. Safety of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma trials.
Respir Med 2009; 103: 19601968.
8. Bateman ED, Harrison TW, Quirce S, Reddel HK, Buhl R, Humbert M, et al. . Overall asthma control achie-
ved with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy for patients on diferent treatment
steps. Respiratory Research 2011, 12:38-49.
9. Louis R, Joos G, Michils A, Vandenhoven G. A comparison of budesonide/formoterol maintenance and
reliever therapy vs. conventional best practice in asthma management. Int J Clin Pract 2009; 63:1479
1488.
10. Steurer-Stey C, Courteheuse C, Taegtmeyer AB, Leuppi JD. Reallife- data on asthma control using bu-
desonide/formoterol for both maintenance and relief: the Swiss experience. Praxis (Bern 1994) 2009;
98:13351342.
11. Sears MR, Boulet LP, Laviolette M, Fitzgerald JM, Bai TR, Kaplan A, et al. Budesonide/formoterol mainte-
nance and reliever therapy: impact on airway infammation in asthma. Eur Respir J 2008; 31:982989.
12. Quirce S, Barcina C, Plaza V, Calvo E, Muoz M, Ampurdia R, et al. A Comparison of Budesonide/Formo-
terol Maintenance and Reliever Therapy Versus Conventional Best Practice in Asthma Management in
Spain. Journal of Asthma; 2011, 48:839847.
13. Cheung, D., van Klink, H.C. and Aalbers, R. (2006) Improved lung function and symptom control with
formoterol on demand in asthma. Eur Respir J. 2006; 73: 504510.
Bibliografa
CONTENT ED NET
14. Seberova, E. and Andersson, A. Oxis (formoterol given by Turbuhaler) showed as rapid an onset of action
as salbutamol given by a pMDI. Respir Med 2000; 94(6): 607611.
15. Ltvall, J. Pharmacological similarities and diferences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;
95(Suppl B): S7S11.
16. Pohunek, P., Matulka, M., Rybnicek, O., Kopriva, F., Honomichlova, H. and Svobodova, T. Dose-related
efcacy and safety of formoterol (Oxis) Turbuhaler compared with salmeterolDiskhaler in children with
asthma. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15(1): 3239.
17. Beeh KM, Derom E, Kanniess F, Cameron R, Higgins M, Van As A. Insacaterol, a novel inhaled beta2-
agonist, provides sustained 24-h bronchodilation in asthma. Eur Resp J. 2007; 29:871-878.
18. Boobis AR. Comparative physicochemical and pharmacokinetic profles of inhaled beclomethasone di-
propionate and budesonide. Resp Med. 1998; 92 (Supp B), 2-6.
19. Rohdewald P, Von Eif M, Wurthwein G. Activation of beclomethasone dipropionate in bronquial se-
cretion, and receptor afnities and solubility of inhalationally administered glucocorticoids. Atternw-
Lungenkrkh 1990; 16: 79-84.
20. Harrison, T.W. and Tattersfeld, A.E. Plasma concentrations of futicasone propionate and budesonide
following inhalation from dry powder inhalers by healthy and asthmatic subjects. Thorax 2003. 58(3):
258260.
21. Ryfedt A, Andersson P, Edsbacker S, Tonnesson D, Pauwels R. Pharmacokinetics and metabolims of bu-
desonida, a selective glucocorticoid. Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl 122): 89-95.
22. Harrison, T.W. and Tattersfeld, A.E. Plasma concentrations of futicasone propionate and budesonide
following inhalation from dry powder inhalers by healthy and asthmatic subjects. Thorax 2003. 58(3):
258260.
23. Nave R, Fisher R, McCracken N. In vitro metabolism of beclomethasone dipropionate, budesonide, cicle-
sonide, and futicasone propionate in human lung precision-cut tissue slices. Respiratory Research 2007;
8:65
24. Miller-Larsson A, Jansson J, Runstrom A, Brattsand R. Prolonged airway activity and improved selectivity
of budesonide possibly due to esterifcation. Am J Respir Crit Care Med; 2000: 162:1455-1461.
25. Boobis AR. Comparative physicochemical and pharmacokinetic profles of inhaled beclomethasone di-
propionate and budesonide, Respiratory Medicine 1998; 92 (supplement B): 2-6.
26. Harrison TW, Tattersfeld AE. Plasma concentrations of futicasone propionate and budesonide following
inhalation from dry powder inhalers by healthy and asthmatic subjects. Thorax 2003; 58: 258-260.
27. Newman SP. A comparison of lung deposition patterns between diferent asthma inhalers. Journal of
Aerosol Medicina 1995; 8 (supp 3): S21-S-27.
28. Borgstrom L, Askin L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of diskus and turbuhaler. J Clin
Pract 2005; 59 (12):1488-1495.
29. Thorsson L, Edsbacker S, Kallen A, Lofdahl CG. Pharmacokinetics and systemic activity of futicasone via
diskus and pMDI and budesonide via turbuhaler.Br J Clin Pharmacol 2001; 52:529-538.
30. Derendorf H. Corticosteroid Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters and Their Relationship to
Safety and Efcacy. Allergy and Asthma Proceedings 2005; 26(5):327-335.
31. Pritchard B. The infuence of lung deposition on clinical response. Journal of Aerosol Medicine 2001; 14
(supp 1): S-19-S-26.
32. Scichilone N, Battaglia S, Sorino C, Paglino G, Martino L, Paterno A, Santagata R, Spatafora M, Nicolini G,
Bellia V. Efects of estra-fne inhaled beclometasone/formoterol on both large ad small airways in sthma.
Allergy 2010; 65: 897-902.
Revisin
10 Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
CONTENT ED NET
Revisin
www.expert-reviews.com 11
CONTENT ED NET
Revision comparada de Ia terapia smart para eI tratamiento deI asma. Budesonida/
FormoteroI y su entorno
Content Ed Net. Todos los derechos reservados.
Esta revisin constituye la interpretacin de los estudios referenciados y sus resultados
por parte de los autores, y no por parte de Esteve. Todos los estudios revisados se cien
a las indicaciones aprobadas en Espaa
Para distribucin en Espaa.
ES-ES-ER-014712-MF
Avda. Burgos, 9 Ofcina 4
28036 Madrid
Tel: (+34) 913 453 308 - Fax: (+34) 913 430 672
admin@contentednet.com
Expert Review of Respiratory Medicine. Edicin especial Abril 2012
REVISION COMPARADA DE LA TERAPIA
SMART PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA.
BUDESONIDA/FORMOTEROL Y SU ENTORNO
Dra. Eva Martnez Moragn
Dr. Julio Delgado Romero
1
0
4
1
1
6

E
s
t
e
v
e

A
b
r
i
l
2
0
1
2

E
S
R
R

L
0
1
2
6