Vitamina D: funciones, acciones y recomendaciones

SEPARATALNEAMONTPELLIER2009-VOL.
17N6
1
VITAMINA D
Autores
Mara Beln Zanchetta
EspecialistaenEndocrinologa,UBA
MagisterenOsteologayMetabolismoMineral,USAL
DivisinEndocrinologaHospitaldeClnicasJosdeSanMartn
InstitutodeInvestigacionesMetablicas(IDIM)
mbzanchetta@idim.com.ar
Erich Fradinger
Bioqumico.
DirectorTcnicodeLaboratorio
InstitutodeInvestigacionesMetablicas(IDIM)
2
VI TAMI NA D
INDICE
INTRODUCCIN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Datos histricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Cronologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Sistema Endcrino de la Vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
FISIOLOGA DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
- Bioactivacin de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
- Metabolismo de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
- Transporte de la vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
- Receptor de vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
ACCIONES CLSICAS DE LA VITAMINA D: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
- Accin intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
- Accin renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
- Accin sea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
- Accin en las glndulas paratiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
ACCIONES NO CLSICAS DE LA VITAMINA D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
- Vitamina D y Cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
- Modulacin del Sistema Inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
- Diabetes tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
- Sistema renina angiotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
- Psoriasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
- Accin msculo esqueltica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
VALOR ADECUADO DE VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPBLICA ARGENTINA. . . . . 33
RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
CONCLUSIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
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INTRODUCCIN
LavitaminaDesunaprohormonaproducidaenlapielatravsdelairradiacinporluzultraviole-
tadel7-dehidrocolesterol.Esbiolgicamenteinerteydebesermetabolizadaa25-hidroxivitamina
D
3
enelhgadoyluegoa1,25-dihidroxivitaminaD
3
enelrin.Estaltimaeslaformahormonal
delavitaminaDyactaunindoseaunreceptornuclearparallevaracabonumerosasfunciones,
incluyendolaabsorcindecalcioyfsforoenelintestino,lamovilizacindecalciodelhuesoyla
reabsorcindecalciorenal.Ademstienemuchasfuncionesnorelacionadasconelmetabolismodel
calcio,fuentedeextensasinvestigaciones.
Esta separata propone ser una descripcin de las caractersticas fisiolgicas, endocrinolgicas y
molecularesdelaVitaminaD,desusaccionescalcmicasynocalcmicas,delaimportanciadesus
valoresadecuadosydelasituacinargentinaconrespectoasudficit.
Datos histricos
EliniciodelarevolucinindustrialenInglaterraafinalesdelosaos1700,introdujounnuevofla-
gelo:elraquitismo.LaenfermedadpropiamentedichafuedescritaprimeroporlosmdicosDaniel
Whistler en1645yFrancis Glisson en1650,peroerarelativamentepocofrecuente(2,3,4).Sin
embargo,enelsigloXIX,conmsymsfamiliasemigrandodelavidaruralaltrabajoenlasfbri-
casdelasciudadesindustrialeselraquitismoseconvirtienunaplagaentodaEuropa.Lossnto-
masdelaenfermedaderaninconfundibles.Loshuesosdelosinfantesafectadoseranblandos,como
cartlagos,ylosniostardabanensentarse,gatearycaminar.Alcrecer,sushuesosblandossedobla-
ban bajo el peso adicional, dejndolos con las obvias marcas del raquitismo. Los nios raquticos
tambinsufrandetetania:espasmosdolorososdelasmanos,lospiesylalaringe,inclusocondifi-
cultadpararespirar,nuseasyconvulsiones.Estacondicin,quemsadelantesesupoquesedeba
aunainsuficienciasintomticadecalcio,amenudoeratangravequelosniosmoran.
DuranteelsigloXIX,huboreportesdecasosespordicosdecurasparaelraquitismo(1).Seempe-
zaobservarunadiferencianotabledelaprevalenciadelaenfermedadentrelaspoblacionesrura-
lesyurbanas,adjudicndoleestaasimetraalamayorexposicinsolarenlaszonasrurales.En1892,
elcientficobritnicoT. Palm encontrunarelacinentreladistribucingeogrficadelraquitismo
ylaproporcindeluzsolarenlaregin(1).
Siguiendo esta lnea de investigacin, en 1913, H. Steenbock y E. Hart, de la Universidad de
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VI TAMI NA D
Wisconsin,reportaronquecabrasenproduccindelechemantenidasenambientesinterioresse
descalcificaban,mientrasquelasmantenidasalairelibrenolohacan(1).Seisaosdespus,en1919,
elcientficoalemnK.Huldschinskyrealizunexperimentonotablementeinnovador,curandonios
conraquitismoutilizandoluzultravioletaproducidaartificialmente.Dosaosdespus,losinvestiga-
doresAlfredF.HessyL.F.UngerdelaUniversidaddeColumbiamostraronqueconsimplemente
exponeralosniosraquticosalsol,podancurarlosdelaenfermedad(5).
Mientrastanto,enelcampodelanutricin,elmdicoinglsSir Edward Mellanby,quebuscaba
alguna deficiencia diettica como causa del raquitismo, decidi en 1918 experimentar con avena.
Alimentaperrosexclusivamenteconavena.Sindarsecuenta,tambinmantuvoalosanimalesen
espaciosinterioresduranteelexperimento,yporlotantolesindujoelraquitismo.Cuandolecur
laenfermedadalosperrosdndolesaceitedehgadodebacalao,Mellanbynaturalmenteacreditla
curaalarecientementeidentificadavitaminaAdelaceitedescriptaporMcCollum(6,7).
AlenterarsedelosexperimentosdeMellanby,McCollumdecidillevarlosmsadelante.Ensupro-
piotrabajodeaislarlavitaminaA,McCollumhabaencontradoqueciertosalimentospuedenconte-
ner ms de una sustancia complementaria. Entonces dise una serie de experimentos ingeniosos
paradesarrollarlosdescubrimientosdeMellanbyydescubrirqumspudieratenerqueofrecerel
aceite de hgado de bacalao. Empez por calentar y airear el aceite para destruir su vitaminaA. El
aceiteastratadodejdecurarlacegueranocturnaperocontinusiendoeficazcontraelraquitis-
mo.Aparentemente,elresponsableeraunnutrienteesencialdesconocido.Enlapublicacindesus
experimentos en 1922, McCollum sigui la designacin de vitaminas en orden alfabtico y, como
recientementesehabanombradoalasvitaminasByC,llamalnuevomilagrovitaminaD(8).
Entonces,aprincipiosde1920elmundotenaaparentementedoscurasparaelraquitismo:aceite
dehgadodebacalaoeirradiacin,osea,exposicinaluzsolaroaluzultravioleta.Apesardeesta
promesa,laenfermedadcontinusiendodifcildecontrolar.Aunquelosmdicossabanquelaluz
solareraesencialparaloshuesosdelosjvenes,lascallesdelasciudadesindustrialesseguantan
cargadas de humo y sin sol como siempre.Y no era fcil cambiar las costumbres dietticas de la
genteparaqueincluyanlasdosisprescritasdeaceitedehgadodebacalao.
Luegovinieronunaseriedeexperimentosquefusionaronloshallazgosdenutricinylosreferen-
tes a la irradiacin abriendo el camino a una cura ampliamente disponible para el raquitismo. En
1923,Harry Goldblatt yKatherine Soames identificaronquecuandounprecursorenlapiel
erairradiadoconluzsolaroultravioleta,unasustanciaequivalentealavitaminaliposolubleerapro-
ducida(9).Alfred Hess YMildred Weinstock confirmaronelconcepto:laluzequivalealavita-
minaD.Cortaronunpequeopedazodepiel,loirradiaronconluzultravioletayalimentaroncon
elloaratasraquticas.Estapielirradiadaresultenunaproteccintotalcontraelraquitismomien-
trasquelapielnoirradiadanotenaningnefecto(10,11).
5
Aprincipiosde1920,dosequiposdecientficos,H. Steenbock yA. Black,yHess y Weinstock,
siguieronestatrayectoriadelainvestigacin,ascomolainformacindeHuldschinsky,yencontra-
ron que la irradiacin produca una sustancia que pareca funcionar contra el raquitismo tan bien
comolavitaminaDdelaceitedehgadodebacalao.Steenbockpatenten1924elprocesodeirra-
diacindealimentosutilizandoluzultravioleta(1).
Hacia1924,laparteprcticadelabatallacontraelraquitismoyasehabaganado.Losniosempe-
zaron a consumir leche y pan irradiados y el peligro inminente de una enfermedad epidmica se
redujoauneventohistricocasiolvidado.Sinembargo,lamarchahacialacomprensindelavita-
minaDestabarecinempezando.Continulabsquedaparaencontrarenlosalimentosyenlapiel
lasustanciaexactaqueeraactivadaporlairradiacinultravioleta.Variosequiposdeinvestigadores,
Steenbock y Black,deWisconsin,Hess,Weinstock yF. Dorothy Helman delaUniversidad
de Columbia; y O. Rosenheim, y T. A. Webster del National Institute for Medical Research de
Londres,confirmaronquelasustanciaseencuentraengrasasanimalesyvegetales.Adems,compro-
baronqueseencuentraenlafraccindegrasasquesesabequecontienemolculasesterlicas.Los
investigadoresencontraronqueelcolesterolpurificado(unimportanteesterolanimal)ylosfitoes-
teroles(esterolesvegetales),ningunodeloscualestienepropiedadesantirraquticas,seconvierten
enantirraquticospormedioderadiacinultravioleta(1).
EltrabajodelqumicoorgnicoAdolf Windaus enAlemania,determinlaidentidadmolecularde
lavitaminaD.Windausaisltresformasdelavitamina:dosderivadasdeesterolesvegetalesirradia-
dos,alasquellamD
1
yD
2
,yunaderivadadepielirradiada,alaquellamD
3
.Windaus recibi
elPremioNbeldeQumicaen1928porsuinvestigacindelaestructuradeesterolesysuincum-
benciaconlasvitaminas(12).
Aprincipiosdelosaos`50seempezaronaconocerotrasaccionesfisiolgicasdelavitaminaD.El
investigadorsuecoArvid Carlsson hizoeldescubrimientodequelavitaminaDpuedeenrealidad
quitarcalcioaloshuesoscuandoelorganismolorequiere.Aproximadamentealmismotiempo,el
bioqumiconoruegoR.Nicolaysen,quienhabaestadoestudiandodiferentesdietasdeanimalespor
muchos aos, concluy que la absorcin de calcio de los alimentos es controlada por unfactor
endgenodesconocidoquealertaalintestinodelanecesidaddecalcio(1).
Entre 1968 y 1971, los investigadores lograron progresar mucho en su comprensin del proceso
metablico de la vitamina D y su actividad fisiolgica. En 1968, un equipo dirigido por Hctor
DeLuca delaUniversidaddeWisconsinaislunasustanciaidentificadacomo25-hidroxivitamina
D
3
que, segn se demostr ms adelante, era producida en el hgado (13). Durante los dos aos
siguientes,AnthonyNormanyE.Kodicek,reportaronindependientementelaexistenciadeunsegun-
dometabolitoactivo.KodicekyDavidR.Frasermostraronqueestesegundometabolitoerapro-
ducidoenelrin.Finalmente,en1971lostresgruposdeinvestigacinpublicarondocumentosen
6
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losquereportaronlaestructuraqumicamoleculardeestemetabolito,alqueseleidentificcomo
1,25-dihidroxivitaminaD
3
(17).
RecinenlasegundamitaddelsigloXXsereclasificalaformaactivadelavitaminaDcomouna
hormona que controla el metabolismo del calcio. En 1975, Mark R. Haussler de la Universidad de
Arizona report el aislamiento del receptor nuclear de la vitamina D.A medida que se buscaron
estosreceptoressefueronencontrandoenmltiplestejidosdelorganismo,loqueabrilapuerta
alfascinanteuniversodelasaccionesnocalcmicasdelavitaminaD(1).
AlingresaralsigloXXI,reconocemosquelainvestigacincientficabsicallevadaacaboenlosdos
siglosanteriores,noslohadesenmaraadolafuncindelaelusivavitaminaD,sinoquetambinnos
ha proporcionado mtodos para proteger la salud de adultos y de nios. Los investigadores estn
buscandonuevasaplicacionesparalavitaminaDysusinfluenciasparecencadavezmsamplias.
Cronologa
SigloXVII DanielWhistler(1645)yFrancisGlisson(1650)describenelraquitismoporprimeravez
(2,3).
1918 Mellanbycuralaenfermedadconaceitedehgadodebacalao(6,7).
1919 K.Huldschinskycuraelraquitismoutilizandoluzultravioletaproducidaartificialmente.
1922 E.McCollumnombraalanuevasustanciadescubiertavitaminaD(8).
1924 HarryGoldblattyKatherineSoames,H.SteenbockyA.Black,yAlfredHessyMildred
Weinstockdescubrenindependientementequelairradiacindeciertosalimentoscon
luzultravioletalosconvierteenantirraquticos(9,10,11,5).
1927 A.Windaus,ORosenheim,yT.A.Websterdeducenqueelergosterolesprobablemente
lasustanciamadredelavitaminaDenlosalimentos.
1931 F.A.AskewdefinelacomposicinqumicadelaformadevitaminaDencontradaenali-
mentos irradiados (ahora llamada ergocalciferol), derivada de la molcula precursora
ergosterol.
1936 Windaus deduce la estructura qumica de la vitamina D
3
producida en la piel (ahora
conocidacomocolecalciferol),eidentificalaestructuradesumolculamadre,7-dehi-
drocolesterol(12).
1960 ElbioqumicoW.FarnsworthLoomisproponequeelcolordelapielestdeterminado
porlasnecesidadesdevitaminaD.Amedidaqueelhombresefuetrasladandoderegio-
7
nescercanasalecuadoraregionesdelatitudesmsaltas,supielsefuedeshaciendode
lamelaninaparapoderabsorberluzultravioletaygenerarvitaminaD.
1968 Hctor DeLuca y sus colaboradores aslan un metabolito activo de la vitamina D y lo
identifican como 25-hidroxivitamina D3. Ms adelante demuestran que la sustancia es
producidaenelhgado.
1970 LosinvestigadoresdescubrenlaaccindelavitaminaDenelsistemaendcrinoyenla
regulacindelcalcio.
1971 Tresgruposdeinvestigacinidentificanlaestructuraqumico-moleculardelaformafinal
activadelavitaminaDcomo1,25-dihidroxivitaminaD3,queesfinalmentereclasificada
comounahormona.
1975 Haussler confirmaeldescubrimientodeunaprotenareceptoraqueenlazaelmetabo-
litoactivodelavitaminaDalncleodeclulasenelintestino.
1980 El cientfico japons Tatsuo Suda descubre que aadir la hormona a clulas malignas
deleucemiaincipiente,causaquelasclulassediferencien,madurenydetengansucre-
cimiento (71). Un equipo japons de investigacin e, independientemente, Michael F.
Holick y sus colaboradores, muestran que la vitamina D inhibe el crecimiento de las
clulasdelapiel.
1985 ManolagasdescubrequelaVitaminaDpuedemodularelsistemainmune.
Sistema Endcrino de la Vitamina D
Lasprotenastransmembranaquedetectanlaconcentracinplasmticadecalcio(Receptorsensorde
calcio)seencuentranenlasglndulasparatiroideas.Cuandolacalcemiabajapordebajodelonormal,
estosreceptoresacopladosaprotenaGestimulanlasecrecindeparatohormona(PTH).LaPTHse
dirigealososteoblastosyalasclulasdeltbulocontorneadoproximalensegundos.Estasclulasdel
tbuloproximalsirvencomoglndulaendcrinaparalahormonavitaminaD.Enellaslaconcentracin
de1-hidroxilasaestmarcadamenteelevadayseproducelaactivacindelavitaminaD,formandola
1,25-dihidroxivitaminaD
3
ocalcitriol.Elcalcitriolestimulalaabsorcinintestinaldecalcioyjuntocon
laPTHestimulalamovilizacindecalciodelhuesoylareabsorcintubularrenal.Elresultadodeesta
cascadadeeventoseselaumentodelacalcemiaqueessensadoporelmismoreceptor,conlocual
seinhibelasalidadePTHfrenandoelestmuloparalaactivacinrenaldelavitaminaD.
SilaconcentracindecalciosricaesdemasiadoaltalasclulasCdelaglndulatiroidessecretan
elpptidode32aminocidoscalcitonina,quebloquealasalidadecalciodelhuesoactuandosobre
lososteoclastosdirectamente(55).
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VI TAMI NA D
FISIOLOGA DE LA VITAMINA D
Verdaderamente estavitamina es un esteroide que se produce en la piel por la accin solar. Es
biolgicamenteinerteydebepasardoshidroxilacionessucesivasenelhgadoyelrinparacon-
vertirseenlahormonaesteroidea1,25-dihidroxivitaminaD
3
.Suprincipalfuncinbiolgicaesman-
tenerlacalcemiaenelrangonormal.Lolograaumentandolaeficienciadelaabsorcinintestinaldel
calcioingeridoconladietayfavoreciendojuntoconlahormonaparatiroidealamaduracindelos
osteoclastosenelhuesoqueluegomovilizarncalciodelosdepsitosseosalacirculacin.
Bioactivacin de la vitamina D
LavitaminaDpuedeserobtenidaporladietaoporlaaccindelosrayosultravioletasenlapiel.En
la dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmn, la sardina o el aceite de hgado de
bacalao. El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmtica adsorbe los fotones de los
rayosultravioletasqueatraviesanlaepidermis.Laadsorcindeestasenergaslotransformaenpre
vitamina D
3
quealisomerizarsesetrasnsformaen vitamina D
3
.Estaeseyectadadelamembra-
na plasmtica hacia el espacio extracelular y llevada por su protena de transporte a la red capilar
drmica.Enresumen,lavitaminaDesproducidaenlapielporunprocesofotosintticocomplejo,
actuandosobreunderivadodelcolesterol-el7-dehidrocolesterol-paraproducirlaprevitaminaD
3
,
queesluegolentamenteisomerizadatermalmenteavitaminaD
3
(14).Estavitaminaeslaformanatu-
ralproducidaenlapiel.Cualquierfactorqueejerzainfluenciaenelnmeroderayosultravioletasque
penetrenlapielolacantidadde7-dehidrocolesterolenlamisma,alteralaproduccindevitaminaD:
momento del da, estacin, altitud y latitud, melanina (color de piel), uso de protectores solares y
edad(162).En adultos y nios que dependan del sol para la produccin de vitamina D se
recomienda exposicin solar directa durante 5 a 15 minutos, desde las 10 am a las 3 pm,
en primavera, otoo y verano, en manos, cara y brazos o en brazos y piernas, dos a tres
veces por semana. (Figura1)
LavitaminaD
3
derivadel7-dehidrocolesterolyesproducidaenloshumanosporefectodelaluz
solar.LavitaminaD
2
derivadelergosterolynoesproducidaenhumanossinoquederivadelreino
vegetal.Enunestudioen20voluntariossanoslapotenciadelavitaminaD2enaumentarlosnive-
lesde25-hidroxivitaminaDsricademostrserunterciodelapotenciadelavitaminaD
3
.
ElprimerpasoenlaactivacinmetablicadelavitaminaDessuhidroxilacinenelcarbono25que
ocurre primariamente en el hgado.Varias enzimas hepticas citocromo P450 son capaces de esta
hidroxilacin. La mejor candidata es la CYP2R1. Esta enzima citocromo P450, antes hurfana, ha
demostradosercapazdehidroxilarlasvitaminasD
3
yD
2
,estarpresentepredominantementeenel
9
hgadoyenlostestculosylasmutacionesensugenhansidoidentificadasenunpacienteconnive-
les bajos de vitamina D y osteomalacia (15,16). Por eso se cree que la CYP2R1 es crtica para el
metabolismodelavitaminaD.Esteprimerpasoestpobrementereguladoydependenicamente
delaconcentracindelprecursor.LatasadehidroxilacinesproporcionalalavitaminaDdisponi-
bleynohayevidenciainvivodequela25hidroxilacinhepticaseaunareaccinsaturable(167).
Estoesdiferenteatodaslasotrashormonaslipoflicascuyoprecursor,elcolesterol,seencuentra
disponibleenconcentracionesmuchomayores(167).
ElsegundopasoclaveenelmetabolismodelavitaminaDeslahidroxilacinproducidaporla1-
hidroxilasa que en condiciones fisiolgicas ocurre principalmente en el rin (17). Esta enzima ha
sidoclonadaysehageneradounratnknock out paralamismaqueexhibeunfenotipoidnticoal
raquitismodependientedevitaminaDtipo1.Otrostiposcelularespuedencontribuiralosniveles
circulantesencondicionesespecficas(embarazo,insuficienciarenalcrnica,sarcoidosis,tuberculo-
sis,enfermedadesgranulomatosasyartritisreumatoidea)(14).Sinembargo,laproduccinextrare-
nalde1,25-dihidroxivitaminaDsirveprincipalmentecomounfactorautcrinooparcrinoconfun-
cionescelularesespecificascomoveremosmsadelante.Laenzima1-hidroxilasahasidoencon-
tradaenmuchasclulasytejidosincluyendolaprstata,lamama,elcolon,elpulmn,lasclulasbeta
pancreticas,losmonocitosylasclulasparatiroideas(18).
Regulacin
Laactividaddela1-hidroxilasarenalestreguladamuyestrechamenteloqueesconsecuenteala
potenteactividaddesuproductoenlahomeostasisdelcalcio.Amedidaqueaumentanlasconcen-
Figura1:Fotosntesis,activacinycatabolismodelaVitaminaD.Lahormonaseproduceenlapielapartirdel7-dehidroco-
lesterolporaccindelosrayosultravioletasparaformarlaprevitaminaD
3
,queporaccindelatemperaturacorporalse
isomerizaavitaminaD
3
.
10
tracionesdecalcitriol,disminuyenlascantidadesdelaenzima1-hidroxilasayaumentanlasdela
24-hidroxilasaquecortalacadenalateraldela25-hidroxivitaminaDydelcalcitriol.Lamisma1,25-
dihidroxivitamina D inhibealahidroxilasarenal,limitandosusnivelescirculantesparaevitarinto-
xicaciones.Aunquelosefectosinvivosedebenenpartealaumentodecalcioyfsforoyalacon-
siguientedisminucindelaPTH,enclulasdecultivorenalessehaobservadounasupresindirec-
tadela1-hidroxilasa(32,33).
Laingestadecalcio enladietapuederegularlaenzimadirectamenteatravsdecambiosenlacal-
cemiaeindirectamenteatravsdelaPTH (19).Laestimulacindela1-hidroxilasaporlahipo-
calcemiaesseveramentedebilitadaaunquenoeliminadaporlaparatiroidectoma(20).Lasupresin
directadelaactividaddela1-hidroxilasaydesuARNmporelcalciohasidodemostradaenuna
lneacelularhumanadeltbuloproximal(21).Todavanosesabesiesteefectoesmediadoporel
receptorsensordecalcio(CaSR).
SehademostradoquelaPTHreguladirectamentelaactividaddela1-hidroxilasaydesuARNm
enlasclulasdeltbuloproximalrenalpormediodecambiosenelAMPcclicoyaniveldelatrans-
cripcindelgen(22-27).
Unadietarestringidaenfsforotambinaumentalaactividaddela1-hidroxilasaysuARNminde-
pendientementedecambiosenlaPTHyenelcalcio(23,28,29,30).Lafaltadeefectodirectodelfs-
forosobrela1-hidroxilasaencultivoscelularessugierequeelefectodebesermediadoporuna
hormonasistmica.Lascandidatassonlasrecientementedescubiertasfosfatoninas ofactoresfos-
fatricos:fibroblast growth factor 23(FGF-23),frizzled-related protein 4(FRP-4)ymatrixextracellular
phophoglycoprotein (MEPE) (31). El FGF-23 reduce la reabsorcin renal de fsforo inhibiendo el
transportadordefsforo-sodio(NaPTipoII)yaumentaconelaumentodelfsforo,indicandouna
posiblefuncinenlahomeostasisdeestemineral.Todaslasfosfatoninasparecenalterarlasconcen-
tracionesdecalcitriolenmodelosanimales,talvezactuandocomomediadoresdelaregulacinpor
elfsforodela1-hidroxilasa(14).
Otrofactorqueparecetambincontrolarlaproduccinrenaldecalcitrioleselproductodelgen
Klotho.Losratonestransgnicosknock out paraelgenKlothotienenniveleselevadosdecalcitriol,
niveles altos de calcio y fsforo y mueren prematuramente por calcificaciones ectpicas (34). El
ARNmdela1-hidroxilasaestelevadoapesardelahipercalcemia,hiperfosfatemiaylabajaPTH,
indicandoqueelproductodelgenKlothoesunreguladornegativodela1-hidroxilasa(35).Este
genestambininducidoporla1,25-dihidroxivitaminaDloquesugierequepuedeestarinvolucra-
doenelfeedback negativodeestahormona(35).
Laregulacindela1-hidroxilasaenlossitiosextrarenalesesdiferente,tambinenconsecuencia
conlasfuncioneslocalesautocrinasyparcrinasdelcalcitriolenesossitios.Noestnreguladospor
VI TAMI NA D
productos del metabolismo mineral sino por citoquinas y factores de crecimiento, actuando por
mecanismostodavanodilucidadoscompletamente(14).(Figura2)
Metabolismo de la vitamina D
Lagranpotenciadelcalcitriolenelevarlosnivelesdecalcioyfsfororequiereunmecanismopara
atenuarsuactividad.Entodassusclulasdiana,lainactivacindelavitaminaDesproducidaporla
11
Figura2:BioactivacinyregulacindelaVitaminaD.Laenzimaheptica25-hidroxilasaseencuentrapobrementeregulada,
mientrasquela1-hidroxilasaloestestrechamenteporlafosfatemia,lacalcemia,elFGF-23yotrosfactoresquepueden
aumentar(flechacontinua)odisminuir(flechadiscontinua)suactividad.Elcalcitriol(1,25-dihidroxivitaminaD)disminuyesu
propiasntesisestimulandoala24-hidroxilasaytambindisminuyendolasntesisysecrecindePTH.Elproductodelgen
Klothohademostradoinhibirlasntesisrenaldecalcitriolenestudiosanimales.Losanticonvulsivantes,larifampicinaylos
glucocorticoidesaumentanelcatabolismodelcalcitriolestimulandola24-hidroxilasa.
12
24-hidroxilasaquecatalizaunaseriedereaccionesoxidativasenloscarbonos24y23,llevandoal
clivajedelacadenalateral,formandoelcidocalcitroico.Losratonessinelgendela24-hidroxila-
satienenacumulacindecalcitriolenlacirculacinqueproducesloefectossecundariosenelcre-
cimientodelcartlago,sinningnfenotipoparticular(36).Elgendela24-hidroxilasaesinducidopor
laformahormonaldelavitaminaD,reguladodemanerarecprocaala1-hidroxilasa.Suactividad
yexpresinestnaumentadosporelfsforoydisminuidosporlaPTH(22,28,31).Elgencontiene
almenosdosdistintoselementosderespuestaala1,25-dihidroxivitaminaDquemediansusefec-
tosestimulantessobrelatranscripcin(38,39).Deestamanera,lavitaminaDprogramasupropia
inactivacinmediantelainduccindeestaenzimacatablica.
LavitaminaDposeemsde33metabolitos.Actualmentesesabequesonslointermediariosenla
degradacindelavitaminaD,rpidamenteeliminadoseinactivos.La25-hidroxivitaminaDtambin
puedesermetabolizadaporestepaso(14).
Transporte de la vitamina D
LavitaminaDesunamolculalipoflicaconbajasolubilidadacuosaquenecesitasertransportada
en la circulacin unida a protenas. La ms importante de las cuales es la DBP (vitamin D Binding
Protein) alaqueseunecongranafinidad(40).Susnivelesplasmticosson20vecesmsaltosque
losdelavitaminaDymsdel99%deloscompuestoscirculantesdelavitaminaDestnunidosa
ellaaunquelaalbminaylaslipoprotenastambinpuedencontribuirasutransporte.Estotraeun
granimpactoensufarmacocintica,limitandosumetabolismohepticoyeliminacinrenalyaumen-
tandosuvidamediaacasidosmeses(40).SlolavitaminaDlibreentraalasclulasdianayejer-
cesuaccin(41).LosnivelesdeDBPnoestnreguladosporlavitaminaD.Disminuyenenlaenfer-
medadheptica,enelsndromenefrticoyaumentanduranteelembarazoylaterapiaestrognica.
LaconcentracindevitaminaDlibresemantieneconstanteduranteloscambiosenlaDBP,debido
aquesumetabolismoestestrictamenteregulado.Dehecho,losratonesknock out paralaDBPno
presentanningnindiciodeosteomalaciaapesardenivelesmuybajosde25-hidroxivitaminaDy
1,25-dihidroxivitaminaDtotales(14).
Laentradadela25-hidroxivitaminaDalasclulasdeltbuloproximalrenalnoespordifusina
travsdelamembranabasolateralcomosecreasinomediadaporunreceptordeDBP.Estoexpli-
caporquelratnknock out paraestaprotenadetransporteesresistentealaintoxicacinpor
vitaminaD(42).Sinembargo,tampocodesarrolladeficienciadevitaminaD,loquesugierequetam-
bindebeproducirseunaentradaindependientedelaDBPalaclularenal.Lamegalina pertene-
ceaungrupodeprotenasquefacilitanlaendocitosisdelcomplejo25-hidroxivitaminaD/DBPjunto
con la cubilina y la protena asociada al receptor (RAP) (43,44). Los ratones knock out para el
VI TAMI NA D
receptorendocticomegalinapresentarondeficienciadevitaminaDyosteomalaciadebidoalapr-
dida del complejo 25 hidroxivitamina D/DBP por la orina (45,46). Los niveles de megalina son
aumentadosporelcalcitriol.
Unavezdentrodelaclula,laDBPesdegradada,liberandola25-hidroxivitaminaDparasumeta-
bolismoporla1-hidroxilasaoporla24-hidroxilasa(47).Sinembargo,elpasajedelaprehormona
alamitocondriaparecetambinserfacilitadoynopasivo.Hasidoreportadoquelamegalinainter-
actaconalmenosdosprotenasligadoresdevitaminaDintracelulares:IDBP-1eIDBP-3(48).Las
IDBPssonhomlogasalasheatshockproteinsqueseunentantoala25-hidroxivitaminaDcomo
alestradiolypuedencumplirdiferentesroles(49).LasobreexpresindelaIDBP-3enclulasque
expresan megalina aumenta el movimiento de la 25-hidroxivitamina D a la mitocondria para su
hidroxilacin(14).(Figura3)
13
Figura3:RoldelamegalinaydelasprotenasintracelularesligadorasdevitaminaD(IDBP-3)(intracellular vitamin D binding
protein) enla1-hidroxilacinrenaldela25-hidroxivitaminaD.La25-hidroxivitaminaDcirculaunidaalaprotenaligado-
radevitaminaD(DBP),queesfiltradaporelrinycaptadaporlasclulasdeltbuloproximalmedianteendocitosismedia-
daporlamegalina.LaDBPesdegradadayla25-hidroxivitaminaDesentregadaala1-hidroxilasaporlasIDBP-3ovuelve
aentraralacirculacinunidaaDBP.AdaptadoconpermisodeAdrianaDusso Vitamin D (14).
14
Receptor de vitamina D
ElReceptorde1,25-dihidroxivitaminaD(VDR)esunfactordetrascripcinqueregulalaexpresin
delosgenesresponsablesdesuactividadbiolgica(50).ElVDR,unpptidode427aminocidos,es
unmiembrodelalargafamiliadereceptoresnucleareshormonalesqueincluyealosreceptoresde
glucocorticoides,mineralocorticoides,hormonassexuales,hormonastiroideasymetabolitosdela
vitaminaAoretinoides.UnmismoreceptormediatodaslasaccionesdelavitaminaD,incluidaslas
nogenmicas.EstasaccionesrpidasseproducenluegodelauninalVDRubicadoencaveolas
enlamembranaplasmticadandoorigenadistintassealesosegundosmensajeros.
ElVDRestdistribuidoampliamenteynoseencuentrarestringidoalostejidosconsideradosdia-
nasclsicosdelavitaminaD.Sehademostradosupresenciaen36tejidosdiferentes.
LaaccingenmicadelavitaminaDconstadealmenos4pasos(14):
Primerpaso:UnindelcalcitriolalVDR
EldominiodeuninalligandolocalizadoenlaporcinCOOH-terminaldelVDResresponsable
delaunindealtaafinidadconelcalcitriol.Elgrupo1 -hidroxilodelanilloAesunaporcincr-
ticadelamolculadecalcitriolenestaunin.Luegodelamisma,elVDRsufreunatransformacin
conformacionalensuestructuratridimensional.Estecambioesnecesarioparaelreclutamientode
protenasmotorasresponsablesdeunarpidatraslocacindelreceptordelcitoplasmaalncleoa
travs de microtbulos (51,52). En el raquitismo dependiente de vitamina D tipo II se producen
mutacionespuntualesquecausanunatraslocacindefectuosadelcitoplasmaalncleoconelcono-
cidocuadroclnico(53,54).
Segundopaso:HeterodimerizacindelVDRconelreceptordelcidoretinoico
Estaasociacin,conlaasociacindelcidoretinoico(RXR)induceotrocambioconformacional
queesesencialparalafuncinactivadelreceptor.
Tercerpaso:UninalADN
UnindelheterodmeroaloselementosderespuestaalavitaminaDenlareginpromotoradel
ADN. El complejoVDR/RXR se une a secuencias deADN especficas llamadas elementos de res-
puesta a la vitamina D (VDRE). EstosVDRE son secuencias repetidas de 6 nucletidos separados
por3basesnoespecficas(14).Elbrazo5deestasecuenciaseunealreceptorXdelcidoreti-
noicoyelbrazo3seunealreceptordevitaminaD.
Cuartopaso:ReclutamientodeCoreguladores
Existenunavariedaddeprotenasadicionalesllamadascoreguladoresqueseunentambinalcom-
plejoactivadoVDR/RXRparainiciarlatrascripcin.Loscoreguladoresenelcomplejodepreinicia-
cin transcripcional marcadamente suprimen o aumentan la tasa de transcripcin gentica. Los
coactivadoresactansinrgicamenteconelVDRparaamplificarlapotenciadelaactivacingenti-
VI TAMI NA D
ca del calcitriol. Los corepresores se unen al complejoVDR-RXR para reprimir la transcripcin
gentica,porejemplodelgendelaPTH.Eldescubrimientodeestasmolculascoreguladorascon-
tribuyacomprendermejorlamodulacinpositivaynegativadelatranscripcingenticamediada
porlavitaminaD.(Figura4)
ACCIONES CLSICAS DE LA VITAMINA D:
LaprincipalfuncinfisiolgicadelavitaminaDesmantenerlacalcemiaenunestrechorangonor-
mal,indispensableparalafisiologacelularyparalaintegridadesqueltica.
15
Figura4:ModeloactualdelmecanismodeaccindelreceptordevitaminaD.
ElcalcitriolcirculaunidoalaprotenaligadoradevitaminaD(DBP).Alingresarasusclulasdianaseuneconsureceptor
(VDR).Luegodeunirsealreceptorseheterodimerizaconelreceptordelcidoretinoico(RXR),yestecomplejoVDR/RXR
seunearegionespromotorasespecficasenlosgenesdiana.EstecomplejounidoalADNatraealoscoreguladores.Adaptado
conpermisodelarevisindeAdrianaDussoVitaminD(14).
16
DeestamaneralavitaminaDproveelosnutrientesnecesariosparalacorrectamineralizacinsea,
por lo cual su rol es de esencial importancia en el metabolismo mineral. Sin ella no hay correcta
mineralizacin.Paraestosuaccinsedirigeprincipalmentealintestino,elrinyelhueso.
El calcitriol aumenta y mantiene la calcemia mediante tres mecanismos. El primero es inducir las
protenasinvolucradasenlaabsorcinintestinaldecalcio.Elsegundoeslahabilidaddemovercal-
ciodelhueso,loquepermiteprotegerlacalcemiainclusocuandoserealizaunadietahipoclcica.
TantolaPTHcomolavitaminaDsenecesitanparaestesegundoeventodemovilizacin.Deesta
manera,paraquitarcalciodelesqueletosenecesitandosllaves,comoenunacajadeseguridad.Yel
tercermecanismoeslainteraccinconlaPTHparareabsorberel1%delacargafiltradarenalde
calcio,nuevamenteactuandosinrgicamente(120).(Figura5)
VI TAMI NA D
Figura5:RepresentacinesquemticadelroldelavitaminaDydelaPTHenelmanejodelacalcemia.Elcalcitriolaumen-
talaabsorcinintestinaldecalcioalaumentarlaexpresindelcanalepitelialdecalcio (TRPV6) ydelacalbindina(CaBP).
Enelhueso,actaenlososteoblastosaumentandolaexpresindelreceptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL),
queunavezunidoasureceptorRANK enlospreosteoclastospromuevesudiferenciacinymaduracinaosteoclastos.
Lososteoclastosmadurosremuevencalcioyfsforodelhuesoparamantenernivelesadecuadosdelosmismosenlacircu-
lacin(121).
UnadosisnicabajadevitaminaDessuficienteparaestimularalosenterocitosparaqueabsorban
calcioyfsforodelintestino(120).Silaconcentracindecalciosricanoaumentalosuficientecon
esteprimerpaso,lasglndulasparatiroideassecretanPTH,queasuvezaumentalasconcentracio-
nes de calcitriol y ambas actan juntas para movilizar calcio del hueso y aumentar la reabsorcin
renal.Deestamanera,encircunstanciasnormales,primeroseusaelcalciodeladietaysisteno
essuficiente,entoncesrecinseutilizanlasreservas.
Accinintestinal
Laabsorcinintestinaldecalcioesunadelasaccionesprimerasymejorconocidasdelavitamina
D. Ocurre principalmente en el duodeno. La hormona se vale de varias protenas para lograr su
objetivocomolacalbindina (calcium binding protein, 9kD),elcanalepitelialdecalcioTRPV6 (tran-
sient receptor potential vainilloid type 6),labomba calcio ATPasa ylacalmodulina,entreotras.
ElcalcioingresaalenterocitoatravsdecanalesepitelialesespecficosllamadosTRPV6.Estepri-
merpasoocurreenlamembranaplasmticadelbordeencepillointestinalpasivamentefavorecido
porelgradienteelectroqumico(103).Unavezdentrodelaclulaescaptadoporlaprotenacal-
modulina queasuvezseencuentraunidaaunamiosinaespecficaintestinal(miosina1delborde
en cepillo). Esta unin a la miosina facilita el movimiento del complejo calcio/calmodulina por la
vellosidadhastaelencuentroenelcitoplasmaterminalconlacalbindina.Elmovimientodelcalcio
a travs de la clula ocurre con mnima elevacin de la concentracin de calcio libre intracelular.
Estoesdefundamentalimportanciaparanointerrumpirelnormalfuncionamientocelular.Lacal-
bindinatienemayorafinidadporelcalcioquelacalmodulina.Ladistribucindiferencialdelacalmo-
dulinaenlamicrovellosidadylacalbindinaenelcitosolcombinadaconsudiferenteafinidadporel
calcio permite que el calcio fluya de la calmodulina en la microvellosidad hacia la calbindina en el
citosol con mnimo cambio en la concentracin de calcio libre en cada lugar. Finalmente la salida
haciaelespacioextracelularatravsdelamembranabasolateralsdebetrabajarcontragradiente,
elmismogradientequefacilitsuentrada.Esteltimopasoselogragraciasalabombadecalcio
Ca-ATPasa(103).(Figuras6y7)
No todos los aspectos del transporte del calcio transcelular dependen de la sntesis genmica de
nuevasprotenas,tambinsedescribenaccionesnogenmicas.Seconocequeelcalcitriolproduce
unarespuestabifsicaenlaabsorcindecalcio.Unarespuestarpidaqueocurreentrelas2y6horas
yotra,mediadagenmicamente,quecomienzarecindespusde12horasyalcanzasupicoalas24
horas.LaprimeraestambinmediadaporelmismoreceptorVDRubicadoenlamembranaplasm-
ticaysegundosmensajeroscomoelAMPcclico.Estasaccionesnogenmicasinvolucrancambiosen
lacomposicinlipdicadelamembranaquelahacenmsfluidayfavorecenlaentradadelcalcio(103).
17
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VI TAMI NA D
Figura 6: Modelo del transporte intestinal de cal-
cio.Elcalcioentraenlasmicrovellosidadesintes-
tinalesatravsdelTRPV6.Seunealacalmodulina
(CaM) que a su vez esta unida a la miosina 1
(BBM1) lo que facilita el movimiento del calcio a
travs de la vellosidad. Luego es recogido por la
calbindina(CaBP) ytransportadoatravsdelcito-
plasma mediante vesculas hasta la membrana
basolateral donde es expulsado por la CaATPasa
(103).
Figura7:Regulacindeltransporteepitelialdecalcioporla1,25-dihidroxivitaminaD.Lahormonainducelaexpresindelcanal
apicaldecalcioTRVP6,laprotenacalbindinaCaBPquefacilitaelmovimientodelcalcioatravsdelaclulaylaCaATPasa
basolateralquebombeaelcalciofueradelaclula.AdaptadoconpermisodelarevisindeAdrianaDussoVitamin D (14).
Para una funcin absortiva ptima se necesitan los dos metabolitos, 25-hidroxivitamina D y calci-
triol.Elcalcidiolpareceestimularlaabsorcindirectamenteprobablementeatravsdeunarespues-
tarpidamediadaporelreceptordemembrana.Esporesoquelosnivelesde25-hidroxivitamina
Dcorrelacionandirectamenteconlatasadeabsorcindelcalcio.
Aunquemenosestudiado,eltransporteintestinaldefsforotambinestbajoelcontroldelcalci-
triol.Eltransporteactivodelfsforoesmayorenelyeyunoencontrasteconlamayorabsorcin
duodenal del calcio. Esta diferente predominancia resulta en mayor eficiencia absortiva de ambos
minerales.Eltransportedefsforonecesitadelaenergadebombasdesodiotantoensuentrada
porelbordeencepillocomoenlasalidaporlamembranabasolateral.
Sehaclonadountransportadorsodio-fsforoenelintestinodelgado(NaPi-IIb),homlogoaltipo
IIaenelrin.Laexpresindelmismoespotenciadaporla1,25-dihidroxivitaminaDquientambin
producecambiosenlacomposicindelamembranaplasmticadelenterocitoqueincrementansu
fluidez(58,59).Noseconocencontantodetallelosmecanismosmolecularesdelprocesodeabsor-
cindelfsforonidesupasajealacirculacinporlamembranabasolateral.
EnunestadodeficientedevitaminaD(absorcinpasiva)noseincorporamsdel10a15%delcal-
cioy60%delfsforoingeridosenladieta.ConnivelesadecuadosdevitaminaDlosadultospue-
denabsorber30-40%delcalcioy70-80%delfsforodeladieta.Duranteperodosdecrecimien-
to,embarazoylactancia,conaumentosenlademanda,sepuedellegaraabsorberhastaun60u
80%delcalcioingerido(103).Porlotanto,lavitaminaDesclaveparalaadecuadaabsorcindel
calcio.
Accin renal
Diariamente,el98%delcalciofiltradoesreabsorbido,loqueindicaunagraneficienciaenelmane-
jorenaldeestecatin.Msdelamitadsereabsorbeeneltbuloproximal.Esteprimerpasoest
acoplado al sodio, es paracelular y posee poca o ninguna regulacin por 1,25-dihidroxivitaminaD.
Aproximadamente,25%delcalcioesreabsorbidoenlaramagruesaascendentedeHenle,10-15%
eneltbulodistaly5%enelcolector.
LaaccindelavitaminaDsellevaacaboenelnefrndistal,elsitioconmayorconcentracindel
ReceptordeVitaminaD(VDR).All,elcalcitriolacompaalaaccindelaPTH(61).Lasprotenas
involucradas son homlogas a las intestinales: la calbindina (de 28 kDa homloga a la de 9kDa
intestinal),el TRPV5 (homlogoalTRVP6intestinal)ylaCa-ATPasa.Lacalmodulinaylamiosina
Itambinhansidoencontradasenelrinperosurolnoesconocido.
19
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El88%delfsforoingeridoesreabsorbidoeneltbuloproximalportransportadoresdefsforo-
sodio(NaPitipoIIc)reguladosporPTH.LavitaminaDpodraactuartambinenestesector,siem-
presecundandolaaccinparatiroidea.Comolaparatohormona,elFGF23 bloquealareabsorcin
de fosfato produciendo down regulation de los canales de fsforo (14). Esta hormona fosfatrica
(fibroblast growth factor 23) essecretadaporlososteoblastosmadurospararegularelmetabolismo
del fsforo en una manera recproca al calcitriol. El calcitriol y la hiperfosfatemia promueven la
expresindelFGF23enelosteoblasto.ElFGF23tienedosaccionesprincipales:suprimelareabsor-
cindefsforoporelrineinhibelasntesisdecalcitriol.SedicequeelFGF23actacomouna
PTHdelargaduracin(long acting PTH) previniendolahiperfosfatemiamientraslavitaminaDest
encargndose de corregir la hipocalcemia. Debido a que la PTH es rpidamente suprimida por el
calcitriol,steestimulaunasegundahormonafosfatrica,FGF23,paraasegurarsequeelfsforoes
eliminado mientras se est ganando calcio. Por eso se cuentan con dos hormonas fosfatricas, la
PTHyelFGF23,unasuprimidayotraestimuladaporelcalcitriol(169).Cuandohaydefectosenel
FGF23seproducenenfermedadeshiperehipofosfatmicas.Porejemplo,losratonessinFGF23pre-
sentan aumentos del calcitriol, hiperfosfatemia, calcificaciones ectpicas en los tejidos blandos y
excesivamineralizacinsea.Porelcontrario,laosteomalaciahipofosfatmica,producidaporclu-
lasmalignasqueexpresanelFGF23demaneraconstitutiva,producehipofosfatemiaseveraymine-
ralizacindefectuosa.
El efecto endcrino ms importante del calcitriol en el rin es el estrecho control de su propia
homeostasisatravsdelasupresindela1-hidroxilasaydelaexpresindemegalinaeneltbu-
loproximal(60).
Accin sea
LaaccinseadelavitaminaDesdirectasobrelososteoblastosy,atravsdestos,indirectasobre
lososteoclastos.
ElreceptordevitaminaDseencuentraenlososteoblastos.Elcalcitriolpromueveladiferenciacin
delosmismosyregulalaproduccindeprotenascomoelcolgeno,lafosfatasaalcalinaylaoste-
ocalcina.Lososteoblastosdifierenensurespuestaalcalcitrioldependiendodesugradodemadu-
racin.Ademsdesurolenlapromocindelaformacinsea,la1,25-dihidroxivitaminaDtambin
promuevelaresorcinalaumentarelnmeroylaactividaddelososteoclastos.Nosesabeconcer-
tezasilososteoclastosmadurosposeenVDR.Sinembargo,laestimulacindelaosteoclastognesis
est mediada por los osteoblastos. Estos producen una protena de membrana conocida como
RANKL(receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand) queseunealRANK(receptor activator of
nuclear factor (NF)-kB) enlososteoclastosysusprecursoreshematopoyticos.Estecontactoclula
VI TAMI NA D
a clula estimula la diferenciacin de los precursores a osteoclastos y promueve su actividad. La
1,25-dihidroxivitaminaDregulaesteprocesoinduciendoRANKLcomotambinlohacePTH,PGE2,
eIL-11(103).
Entonces,cuandonohaysuficienteingestadecalcioparasatisfacerlosrequerimientoscorporales,
la1,25-dihidroxivitaminaDestimuladaporlaPTH,interactaconelVDRenlososteoblastospara
inducirlaestimulacinosteoclsticaydeestamaneradisolverlamatrizmineralyliberarcalcioala
circulacin.(Figura8)
Elcalcitrioltambinejerceaccionessobreotrosgenesinfluyentesenelmetabolismoseocomoel
LRP5 (co-receptordelavadelWnt,esencialparalaproliferacindelososteoblastos)yelRunx2
(unfactordetranscripcinosteoblsticoqueesrequeridoparalaformacinsea).Porlotanto,la
vitaminaDactuaratantoenlaformacincomoenlaresorcinsea(120).
21
Figura8:Accinsea.ElcalcitriolaumentalaexpresindelRANKL(receptor activator of NF-B RANK ligand) enlasuperficie
delosteoblasto.LainteraccindelRANKLconsureceptorRANKpromuevelamaduracindelasclulasprogenitorasdel
osteoclastoaosteoclastosmaduros.
22
VI TAMI NA D
LadeficiencianutricionaldevitaminaD,lasmutacionesenla1-hidroxilasarenal(pseudodeficien-
ciadevitaminaD),lasmutacionesdelreceptordevitaminaD(raquitismohereditarioresistentea
lavitaminaDtipoII),tienenalraquitismocomosufenotipoprincipal.Estosugeriraquela1,25-dihi-
droxivitaminaDescrticaparaelhueso.Sinembargo,todosestosdefectosenlamineralizacinpue-
densercorregidosconsuplementacinadecuadadecalcioyfsforo.Entonces,lafuncinprincipal
delahormonaenelprocesodemineralizacinesmantenerunproductocalcio-fsforosupersatu-
rado en la circulacin, de esta manera permitiendo la mineralizacin pasiva de la matriz colgena
(osteoide)producidaporlososteoblastos.Lahormonanotieneotrorolactivodirectoenelpro-
cesodemineralizacin,sufuncinclaveesmantenerlacalcemiaylafosfatemiaenelrangonormal
paraquesepuedaproducirunamineralizacinadecuada(103).
Accin en las glndulas paratiroideas
ElsistemaendcrinodelavitaminaDesunpotentemoduladordelafuncinparatiroidea.Mientras
queladeficienciadevitaminaDresultaenhiperplasiaparatiroideayaumentodelasntesisysecre-
cindePTH,laadministracindecalcitriolinhibelasntesisdePTHyelcrecimientodelasclulas
paratiroideas,siendountratamientoefectivoenelhiperparatiroidismoproducidoporlaenferme-
dadrenalcrnica(62).
AdemsdelarepresindirectadelgendelaPTH,elcalcitriolregulalosnivelesdesupropiorecep-
tor en la glndula paratiroidea y contribuye a la respuesta de esta glndula al calcio. Esta ltima
accinlarealizaaumentandolatranscripcindelgendelreceptorsensordecalcio,CaSR(63,64).
Haysealesmitognicasquegatillanelcambiodeunaclulaparatiroideanormalquiescenteauna
proliferativa.Aumentos en la expresin de factores de crecimiento como elTGF- (transforming
growthfactor)ysureceptorEGFR(epidermal growth factor receptor) medianelcrecimientopara-
tiroideoinducidoporlaenfermedadrenalenlasratas(66,67).Losmecanismosmedianteloscuales
el calcitriol suprime el crecimiento celular paratiroideo incluyen: la prevencin del aumento de la
expresinparatiroideadeestosfactoresdecrecimientoaltamentemitognicosyelaumentodela
expresindefactoressupresoresdelcrecimientocelular,comolosinhibidoresdequinasasdepen-
dientesdeciclinap21yp27(66-68).Muchosdeestosconocimientosnacierondelestudiodelratn
knock out parala1-hidroxilasa.Enste,lanormalizacindelcalciosricocorrigelosnivelesaltos
dePTHperonopuedesuprimirlahiperplasiacelularparatiroidea(69).Entonces,otradelasimpor-
tantesfuncionesfisiolgicasdelavitaminaDesmantenerunestadoparatiroideonormal(120).
Adems,elhiperparatiroidismoprimariotiendeasermsseverosihaydficitconcomitantedevita-
minaDysteparecesermsprevalenteenindividuosconhiperparatiroidismoprimarioqueenla
poblacingeneral(170).
ACCIONES NO CLSICAS DE LA VITAMINA D
UnodeloshallazgosmsimportantesdespusdelacaracterizacindelreceptordevitaminaDfue
questenoseencontrabasloenlasclulasconsideradasdiana(enterocitos,osteoblastosyclulas
deltbulorenaldistalrenal)sinotambinenclulasparatiroideas,queratinocitosepidrmicos,pro
mielocitos,linfocitos,clulascolnicas,clulashipofisariasyovricas,entreotras(70).Estedescubri-
mientoprovoceliniciodeunanuevaeraenlainvestigacindelavitaminaD,conocindosefuncio-
nesnoapreciadaspreviamente,extendiendoelsistemaendcrinodelavitaminaDmsalldelhueso.
Actualmenteseconocequedirectaoindirectamente,elcalcitriolcontrolamsde200genes,inclu-
yendo aquellos responsables de la proliferacin celular, diferenciacin, apoptosis, angiognesis y
modulacindelsistemainmune(72-74).(Figura9)
23
Figura9:EsquemadelasmltiplesfuncionesnoclsicaspotencialesdelavitaminaD.
24
Vitamina D y Cncer
ComparadoconlaspoblacionesquevivenmscercadelEcuador,laspoblacionesquevivenenlati-
tudesmsaltastienenmayorincidenciadecncer(90,91).En1980,Garland&Garlandhipotetiza-
ronqueestosepodadeberaunamenorexposicinsolar(165).Actualmente,elrolprotectorde
lavitaminaDenelcncercuentacongranevidenciacientficaespecialmenteenelcasodelcncer
decolon(92).
Envariosanlisis,cuandoseexaminarondemaneraprospectivalosniveles sricos de vitamina
D enrelacinconelriesgodedesarrollarcncercolorectalseencontrunarelacininversa.Por
ejemplo,enelanlisisde193casosdecncercolorectaldeungrupode32.826enfermeras(Nurses
Health Study cohort) sereportqueelriesgodecncer colorectal estabainversamenteasociado
conlosnivelesde25-hidroxivitaminaD.Elodds ratio paraconcentracionessricasdevitaminaDde
16.2ng/mlera1.0yparaconcentracionesde39.9ng/mlera0.53(P 0.01)(99).
Enotroestudioprospectivoenelcual36.282mujerespostmenopusicasfueronasignadasarecibir
400UIdevitaminaDms1000mg/dadecalciooplacebosemidieronlosnivelesbasalesdelavita-
mina.Lasparticipantesdel Womens Health Iniciative quealmomentodeingresarpresentabannive-
lesde25-hidroxivitaminaDmenoresde12ng/mltuvieronunaumentode253%enelriesgodecn-
cercolorectalduranteunperododeseguimientode8aos(95).Sinembargo,lasmujeresasigna-
dasarecibirtratamientoconcalcioyvitaminaDnotuvieronmenorincidenciadecncer colo-
rectal alfinaldelestudio.Lascrticasaltrabajoesgrimenqueladosisadministradaerademasiado
baja,laadherenciafuesubptimayladuracindelseguimientodemasiadacorta.
En1954hombreslarelacinentreingestadevitaminaDyelriesgodecncer colorectal mos-
trunacorrelacinindirecta.ConaportesdevitaminaDentre6y94UIpordaelriesgorelativo
era1.0ycuandoelaporteeraentre233y652UIpordaelriesgorelativoera0.53(P<0.05)(94).
En un reciente meta anlisis de estudios prospectivos que analizaban la relacin entre los niveles
sricosdevitaminaDyelcncercolorectal,losindividuosconconcentracionesde25-hidroxivita-
minaD 33ng/mltenanunaincidencia50%menorquelosquetenanniveles 12ng/ml(96).
Otro ensayo clnico prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo describe el
seguimientode1179mujeressanaspostmenopusicasmayoresde50aosdurante4aos(127).
Elprimerobjetivoaevaluareralaincidenciadefracturasyelsegundoeralaincidenciadecualquier
tipodecncer.EstasmujeresfueronseleccionadasalazardeunapoblacinruralenNebraska(lati-
tud41.4N).Seasignungrupoarecibir1400-1500mgdecalcio,aotroarecibirlamismacanti-
daddecalcioms1100UIvitaminaD
3
pordayaotroarecibirplacebo.Laincidenciadecncer
fue menor en el grupo que recibi calcio ms vitamina D (P 0.03). El riesgo relativo fue 0.402 (P
VI TAMI NA D
0.01). Cuando se analizaron slo los cnceres que fueron diagnosticados luego del primer ao, el
riesgorelativofue0.232(CI: 0.09, 0.60; P 0.005).(Tabla1)
Porltimo,sedesarrollaronmodelosanimalesparademostrarestasaccionesdelavitaminaD.Los
roedores no desarrollan cncer de colon espontneamente. Sin embargo, cuando se los somete a
unadietadenominadaoccidentalqueesricaengrasayfsforoybajaenvitaminaD,calcio,fibray
folato,25%lodesarrollan.SisesuplementaestadietaoccidentalconcalcioyvitaminaDdisminuye
significativamentelaincidenciadelmismo,sugiriendoquelavitaminaDejerceunrolprotector
TodosestosdatossugierenfuertementeunrolbeneficiosodelavitaminaDsobretodoenlapre-
vencindelcncerdecolon.Haytodavamuchosinterrogantescomoelnivelsricoptimopara
lograrlaprevencin,elmomentodelavidadondelosnivelesadecuadossonprotectores,laexpo-
sicinsolarylaingestaadecuadaparalograrlo,lasaccionesdelosdistintospolimorfismosdelrecep-
tordevitaminaD,entreotros.
Aprincipiosdelosaos80,elcientficojaponsTatsuoSudadescribiquealaadircalcitriolaclu-
25
1er. a 4to. ao 2ndo. al 4to. ao
Sitio Placebo Calcio solo Calcio+Vit D Placebo Calcio Solo Calcio+Vit D
(288) (445) (446) (266) (416) (403)
Mama 8 6 5 7 6 4
Colon 2 0 1 2 0 0
Pulmn 3 3 1 3 2 1
Hematopoytico 4 4 2 4 4 2
tero 0 2 1 0 1 0
Otros 3 2 3 2 2 1
Total 20 17 13 18 15 8
(6.9%) (3.8%) (2.9%) (6.8%) (3.6%) (2%)
Tabla1:Tiposdecnceresenlosdistintosgruposdetratamiento:placebo,calciosoloocalcioconvitaminaD,entreparn-
tesislacantidaddepacientesporgrupo.Lasprimerastrescolumnasindicanlaincidenciaenlatotalidaddelestudio,lastres
siguientesindicanlaincidenciaentreelsegundoyelcuartoao(127).
26
lasmalignasdeleucemiaincipientelasclulassediferenciaban,madurabanydetenansucrecimien-
to(71).Lacantidaddehormonanecesariaparadetenerelcrecimientodetumoresesdemasiado
txicaparautilizarlaensereshumanos.
Lasaccionesantiproliferativasdelcalcitriolseranautcrinasyparcrinasynoendcrinas(105).El
colon,laprstata,lamamayotrostejidosexpresansupropia1-hidroxilasayproducenlahormo-
na 1,25-dihidroxivitamina D localmente para controlar los genes que ayudan a prevenir el cncer
manteniendocontroladalaproliferacinydiferenciacincelular(97,101,102,106,107).Siunaclu-
la se maligniza, la 1,25-dihidroxivitamina D podra inducir su apoptosis y detener la angiognesis,
reduciendosupotencialdesobrevida(102,104,108,110).
LosmecanismosmolecularesporloscualeslavitaminaDpodrarealizarestasaccionessonfuente
decontinuoestudio.Sehareportadoqueelcomplejocalcitriol/VDRdetieneelciclocelularcance-
rosoenlatransicindeG1aG0.Lorealizainduciendolaexpresindefactores inhibidores del
crecimiento celular comoelp21yelp27,loquehademostradosertilparadetenerelcreci-
mientoypromoverladiferenciacinenclulasdellinajemonocito-macrfago(54,112).Estosinhi-
bidoresdequinasasdependientesdeciclinas(elp21yp27)seunenalasciclinaseinhibensuacti-
vidad,funcionandocomoreguladoresdelaprogresindelciclocelulardelafasequiescentealapro-
liferativa.Laexpresindelp21estcontroladarigurosamenteporlaprotenasupresoradetumo-
res p53 (113).Tambin inhibe factores de crecimiento tumoral comoTGF alfa/EGFR sobre
expresadosporejemploenlosqueratinocitoshiperplsicospsoriticos(114).
Porltimo,invitrosehavistoquelavitaminaDinduceC/EBPbeta,unpotentesupresordeloncogen
delaciclinaD1quienjuegaunpapelclaveeneldesarrollodeloscarcinomasepitelialeshumanos(115).
AdemsdetenerlacapacidaddesuprimirelcrecimientocelularlavitaminaDpuedeinfluirenla
regulacindelaapoptosis.HayhallazgosquedemuestranquelavitaminaDtienepropiedadestanto
proapoptticascomoantiapoptticasquesonimportantesenelnormaldesarrollotisularytam-
bin en la deteccin del crecimiento en desrdenes hiperproliferativos cancerosos y no cancero-
sos.Porejemplo,eneltejidomamarionormalejerceundelicadoequilibrioentreambasfunciones
antagnicas,loqueesrequeridoparaelcorrectodesarrollomamarioduranteelembarazo,lalac-
tanciaylainvolucinpostlactancia(116).
Modulacin del Sistema Inmune
En1993,S.YangyotroscientficosenellaboratoriodeDeLucaencontraronquealtasdosisdevita-
minaDadministradaaratas,lasprotegandelainflamacinnormalmenteasociadaaheridaseirri-
tantesqumicos.Estainesperadapropiedad inmunosupresora delahormonasugiriunanueva
VI TAMI NA D
yampliagamadeposibilidades,incluyendosuutilizacinenelcontroldeenfermedadesautoinmu-
nes,infecciosasyenlatoleranciaposttrasplante(14).
Laprimeraenfermedadautoinmunequeseestudifuelaesclerosismltiple,tomandolaencefalo-
mielitisautoinmunecomomodeloanimal.Estaenfermedadpudosereliminadaencualquierestadio
condosisadecuadasdevitaminaDadministradasdiariamentevaoral(77).Sinembargo,debidoa
queestasdosistanaltasproducenhipercalcemiasevera,paraelextensivousoclnicoenhumanos
senecesitarananlogos.
Encuantoalconocimientodelosmecanismosinvolucradoshahabidograndesavances:
Relacionadoalarespuesta inmune mediada por clulas, sesabequelainduccindelp21(fac-
torinhibidordequinasasdependientesdeciclinas)porelcalcitriolessuficienteparaconduciralos
monocitoshacialadiferenciacinenmacrfagos(84).Adems,induceunfactordetranscripcincr-
tico en las funciones anti bacterianas, virales y tumorales del macrfago, el C/EBP beta (85).
Entonces, junto con el estmulo de la diferenciacin macrofgica, la induccin de la expresin del
C/EBP beta en estas clulas del linaje monocito-macrfago puede contribuir a la intensificacin
mediada por la vitamina D de la defensa del husped contra la infeccin bacteriana mediada por
clulas(86).
EstasaccionessevenejemplificadasenlainfeccinporelMycobacterium tuberculosis.ElIFNgama,
lacitoquinaqueseelevaenproporcinalaseveridaddelatuberculosis,esunpotenteinductorde
1-hidroxilasamacrofgicayporlotantodelaproduccinlocaldecalcitriol.Enpresenciadealtos
nivelesdeIFNgama,la1-hidroxilasapierdelainhibicinporsusproductos(sepierdeelfeedback
negativodelcalcitriolsobresupropiasntesis)ytambinlamediadaporla24-hidroxilasa,suprin-
cipalvacatablica(14).Tambinsehareportadoquelosmonocitosymacrfagosexpuestosaun
lipopolisacridooalMycobacterium tuberculosis aumentanlaexpresindelgendelreceptordevita-
minaDydelgendela1-hidroxilasa(89).Elaumentodelaproduccinde1,25-dihidroxivitamina
Destimulalasntesisdelacatelicidina (cathelicidin),unpptidocapazdedestruirel M. tuberculosis
yotrosagentesinfecciosos.Cuandolosnivelessricosde25-hidroxivitaminaDcaenpordebajode
20 ng/ml, el monocito o macrfago es prevenido de iniciar esta respuesta inmune innata, lo que
podraexplicarporqulosafroamericanos,quetienenaltaprevalenciadeinsuficienciadevitami-
naD,sonmspropensosacontraertuberculosisquelosblancosysuelentenerformasmsagre-
sivasdelaenfermedad(121).
En contraste con estos efectos estimuladores de los monocitos y macrfagos, el calcitriol acta
comounagenteinmunosupresordeloslinfocitosylarespuesta humoral (87).Variascitoquinas
involucradasenlasfuncionesdelasclulasTsondianadirectadelcalcitriol,incluyendolaIL-2cuya
expresingnicaessuprimida(122).Adems,mantienelasclulaspresentadorasdeantgenos,fun-
27
28
damentalesenimprimirtoleranciaoinmunogenicidadenlasclulasT,enunestadodeinmadurez
previniendoeldesarrollodeautoinmunidad(88).
Diabetes
Enlasratasnoobesasdiabticas,ladeficienciadevitaminaDcausaunmarcadoincrementoenla
incidenciadeladiabetestipo1ydisminuyeeltiempodelatenciaparasuinicio.Altasdosisdecal-
citriolpuedenevitarcompletamenteeldesarrollodelaenfermedadalprevenirladestruccindelas
clulasdelosislotes(78).
Elcalcitriolmodulagenticamentelaexpresindecalbindina,quepodracontrolareleflujointra-
celulardecalcioenlasclulasdelosislotes,influyendoenlasecrecindeinsulina(14).Elhallazgo
de actividad de 1-hidroxilasa en estas clulas sugiere la posibilidad del control autcrino de la
secrecininsulnicapor1,25-dihidroxivitaminaD(14).
VariosestudiossugierenquelasuplementacinconvitaminaDenlainfanciapuedereducirelries-
godediabetestipo1.UnensayoclnicorealizadoenFinlandiaen10.366niosconcluyequelasuple-
mentacinconvitaminaDseasociaaunareduccindelriesgodediabetestipo1.Estegrupode
niosrecibi2000UI/dadevitaminaDduranteelprimeraodevida.Duranteeseaoseconsta-
tquieneslorecibanyquienesno(segnelreportedelasmadres).Treintayunaosdespusse
analizlaincidenciadediabetestipo1enestapoblacin,encontrndose2casosdediabetestipo1
en los 32 pacientes que no haban recibido la suplementacin durante el primer ao de vida, 12
casosentrelos1210quelahabanrecibidoirregularmentey67casosentrelos9124quelahaban
recibido regularmente. Estos datos indican una reduccin del riesgo de casi un 80% en los nios
suplementadoscorrectamentecomparadoconlosniosquenohabancumplidolaindicacin(ries-
gorelativo0,22:95%CI0.05a0.89)(126).
En cuanto a la diabetes tipo 2, la evidencia epidemiolgica sugiere que la hipovitaminosis D
podrainfluirensuincidencia.Serealizunestudioprospectivoen524hombresymujeresno
diabticos entre 40 y 69 aos seleccionados al azar en quienes se midi 25-hidroxivitamina D,
glucemia basal y a las dos horas, lpidos, insulina, antropometra y presin arterial de manera
basal y a los diez aos. Los niveles basales de 25-hidroxivitamina D se asociaron inversamente
conelriesgoadiezaosdehiperglucemiayresistenciaalainsulina(163).Estoshallazgoscon-
firmanvariosotrosdatosobtenidosencortestransversalesdemuestrasdepacientesconsn-
dromemetablicoenlasqueseobservaroncorrelacionesinversasentrelosnivelesde25-hidro-
xivitamina D y la incidencia del sndrome (164). Los posibles mecanismos de estas observacio-
nesseranefectosdirectosdelahormonaenlafuncinsecretoradelasclulasdelosislotesa
VI TAMI NA D
travsdesureceptornuclear,efectosenlasensibilidadalainsulinaatravsdelaregulacinde
laexpresindesureceptorporelcalciointracelulary/oefectosindirectosatravsdeproce-
sosantiinflamatorios(163).
Sistema renina angiotensina
Elsistemarenina-angiotensinajuegaunpapelcentralenlaregulacindelapresinarterial,loselec-
trolitosyelcontroldelvolumensanguneo.Variosestudiosepidemiolgicosasociaronlahiperten-
siny/olaaltaactividaddereninaplasmticaconlainadecuadaexposicinsolarobajasconcentra-
cionesdevitaminaD(123,124).La1,25-dihidroxivitaminaDactacomounmoduladorendcrino
negativodelsistemarenina-angiotensina(117).Enelratnknock out paraelreceptordevitamina
D,seobservanaumentosmarcadosdereninayangiotensinaIIconhipertensin,hipertrofiacarda-
cayaumentodelconsumodeagua(14).
Psoriasis
LosexperimentosinicialesdeHolickysuscolaboradoresconlavitaminaDhanmostradoquela
aplicacin tpica de la hormona es extraordinariamente efectiva para las lesiones psorisicas.
Despusdedosmeses,laslesionesdel96.5%delospacientestratadostpicamenteconunapre-
paracindecalcitriolmejoraronsinefectossecundariosperceptibles.
Losqueratinocitospsoriticoshiperplsicossobreexpresanfactoresdecrecimientotumoralcomo
elKgf/EGFR quesoninhibidosporelcalcitriol(114).
Accin msculo esqueltica
En la deficiencia de vitamina D se observan anormalidades electrofisiolgicas en la contraccin y
relajacin muscular, debilidad msculo esqueltica y atrofia muscular.Anteriormente se atribuan
estasalteracionesalahipocalcemiaperoenmodelosanimalessehacomprobadolaaccindirecta
delcalcitriolenelcrecimientoyladiferenciacindeltejidomsculoesqueltico(125).Sehademos-
tradolapresenciadeVDReneltejidomuscular.Enestetejido,lavitaminaDactivalaprotenakina-
saCquepromuevelaliberacindecalcioaumentandoelpool decalcioqueesesencialparalacon-
traccinmuscular.EnlosancianosdisminuyeelnmerodeVDRydefibrastipoIIpresentesenel
msculo.Estetipodefibrasmuscularesrpidassonlasmsnecesariasparaevitarlascadas.Enadul-
29
30
tosconosteomalacialasbiopsiasmuscularesmuestranatrofiadefibrasmuscularestipoIIeinfiltra-
cinporgrasayfibrosis.EstoshallazgosmejoranconlasuplementacinconvitaminaD.Loanterior
explicaporqulaspersonasancianassuplementadassufrenmenoscadasypuedencaminarylevan-
tarsedeunasillamsrpidamente(158).
VALOR ADECUADO DE VITAMINA D
LanicamaneradedeterminarsiunapersonatienevaloresadecuadosdevitaminaDesmedirla
concentracinsricade25-hidroxivitaminaD.Nuncasedebeusarla1,25-dihidroxivitaminaDpor-
queamedidaquelapersonasevuelvedeficientehayunaumentocompensatoriodelamismapro-
ducidoporelestmulodePTH.
ElconceptodeunvaloradecuadoosuficientedevitaminaDestenplenarevisin.Diferentescate-
goras han sido propuestas para clasificar el estado de vitamina D. La Deficiencia de vitamina D
conduce a osteomalacia, caracterizada por mineralizacin defectuosa del hueso (152). La
Insuficiencia devitaminaD,notanseveracomoparaproducirosteomalacia,alteralahomeosta-
sisdelcalcio,disminuyendolaabsorcinintestinal,pudiendoproducirhiperparatiroidismosecunda-
rio, aumento del remodelado seo con prdida sea y aumento del riesgo de fractura. La
Suficiencia devitaminaDseraelestadoadecuado,conefectosslopositivosenlahomeostasis
delcalcio.ElrangodevitaminaDquedefineestosdistintosestadiosestencontinuadiscusin.La
distribucindelosvaloresde25-hidroxivitaminaDenunapoblacin,sibientpica,nopuedecon-
siderarsedentrodelanormalidad.Unvalorde,porejemplo,12ng/mlpuedeserfrecuente,perono
normal.Paraestablecerelvalorptimodeestahormonasehandeterminadovariosparmetros
biolgicoscomoelvalordevitaminaDenelcuallaparatohormonasricaalcanzamximasupre-
sin,elnivelenelcualsevecorrelacinpositivaconlosnivelesdensitomtricosdecuellofemoral,
losnivelesrequeridosparadisminuirlatasadefracturasdecadera,losnivelesnecesariosparaque
noaumentenlosmarcadoresseosyltimamente,seestntambinteniendoencuentalasaccio-
nesnoclsicasdelavitaminaD.
TeniendoencuentaelvalordePTH:
LosnivelesdevitaminaDestninversamenterelacionadosconlosdePTHhastaquesellegaacier-
taconcentracindelavitaminadondelaPTHllegaaunnadiryquedaestable.Esaconcentracin
eslaindicadaporlossiguientesautores,entreotros,comoelniveladecuadodevitaminaD:
DawsonHughessugiereunvalordecalcidiolde44 ng/ml, valorporsobreelcuallaPTHalcan-
zaunvalorptimo(143).
VI TAMI NA D
KrallhaobservadoquelasvariacionesestacionalesdePTHdesaparecencuandoelcalcidioles
38 ng/ml (144).
Chapuysugiereunvalorde31 ng/ml,pordebajodelcuallaPTHcomienzaaaumentarpobla-
cionalmente(145).
Holick,Sirisycolaboradores,estudiando1536mujeresposmenopusicasnorteamericanasque
reciban tratamiento para prevenir o tratar la osteoporosis, reportan un valor de 29,8 ng/ml
pordebajodelcuallaPTHcomienzaaincrementarse(146).
Oliveriensutrabajosobre7ciudadesargentinasreportaquefue27 ng/ml elvalorde25-hidro-
xivitaminaDporsobreelcuallaPTHcomenzasubir(142).
Malabanan(147)sugierequeadultosdemsde49aosrequierenunvalorde20 ng/ml para
obtenerunvalorptimodePTH.Lospacientesconvaloresbasalesde20ng/mlde25-hidroxi-
vitaminaD,luegoderecibir50.000UIporsemanadevitaminaD2,nomodificaronlosnivelesde
PTH.
Hayqueremarcartambinciertasconsideraciones,comoquenoentodosestosestudiossehateni-
doencuentalaingestadecalciodelosindividuos,queesotroparmetrofundamentalquedeter-
minalosvaloresdePTH.Adems,esnecesarioaclararqueestostrabajoshanusadodistintosmto-
dosparamedir25-hidroxivitaminaD,locualpuedeexplicarpartedelagranvariacinenlosvalo-
resdecorte.Ladiversidaddemtodosbioqumicosutilizadosdurantelosltimos20aos,lafalta
deunestndardereferenciainternacionalylafaltadeunmtododereferenciade25-hidroxivita-
minaDnosimponeanalizarencadatrabajoqumtodosehausado(153).
La asociacin inversa entre 25-hidroxivitamina D y PTH srica tambin existe en nios y adultos
31
Figura10:Relacinentrela25-hidroxivitaminaDylascon-
centraciones de PTH. Las concentraciones sricas de 25-
hidroxivitamina D se correlacionan de manera inversa con
lasdePTH.Datosobtenidosen122mujeresdelaciudadde
BuenosAires.(137)
32
jvenes,siendomsestrechaqueenlosancianos,requirindoseenlosltimosmayoresnivelesde
vitaminaDparalograrlamismasupresindelaPTH(148-151).
Enconclusin,esteparmetroparaestimarlosvaloresadecuadosdevitaminanoeselmsfirme.
Por otro lado, no todos los individuos con baja vitamina D presentan la esperada elevacin de la
PTH.Sahoraycolaboradoreshanmostradousandountestdetoleranciaalmagnesioquepacien-
tesconbajavitaminaDynivelesbajosanormalesdePTHtienenunadeficienciademagnesioyres-
pondenalasuplementacindelmismoconaumentodelaPTH.Esteautorestimaqueaproximada-
mentelamitaddepacientescondficitdevitaminaDtambintendrandficitdemagnesioasocia-
do.Siestasuplementacintienealgnsignificadoclnicoapartededesenmascararelhiperparatiroi-
dismosecundariosedesconoce(168).
Teniendoencuentalamximaabsorcinintestinaldecalcio:
LavitaminaDsuprimelosvaloresdePTHprincipalmentealincrementarelinflujodecalcioabsor-
bidoenelintestino.
Heaney y colaboradores concluyeron que concentraciones de 25-hidroxivitamina D de 32 a 36
ng/ml sonrequeridasparaobtenerlamximaabsorcinintestinaldecalcio(154).Esnecesariodes-
tacarqueenestetrabajosemidilaabsorcindecalciopormtodosindirectosynoporelmto-
dogoldstandardqueutilizacalcioradioactivo.CuandolosnivelesdevitaminaDseincrementan
de20a32ng/ml,eltransporteintestinaldecalcioaumentade45a65%.Laevidenciaactualmues-
traquelaabsorcinintestinaldecalcioaumentaenrelacindirectaalincrementodelosnivelesde
vitaminaDhastaquesealcanzaun plateau aproximadamentealalcanzarlos33ng/ml(168).
Teniendoencuentalosefectosenlamasasea:
Bischoff-Ferrari,DawsonHughesycolaboradoresreportaronunaasociacinpositivaentrelosvalo-
resdensitomtricosencaderatotalylosnivelesde25-hidroxivitaminaDentre36 y 40 ng/ml en
13.432hombresymujeresmayoresde20aosqueparticiparondelestudioNHANES III (155).
Teniendoencuentalosvaloresnecesariosparaprevenirlafracturadecadera:
ElmayorbeneficioquepuedeserobtenidodeunaadecuadasuplementacinconvitaminaDesla
prevencindefracturas.Chapuydemostrenunapoblacinaosaquelasuplementacinconcal-
cio y vitamina D en la prevencin de fractura de cadera es efectiva si se alcanza un valor de 42
ng/ml (156). Estos autores comprobaron una disminucin de la incidencia de fracturas de fmur
proximal,enel43%delostratadoscondosisfisiolgicasdeergocalciferolenrelacinaplacebo.
Ungrupodeexpertospublicunarevisinsobrevariostrabajosdiseadosparaevaluarlapreven-
cindefracturasconlasuplementacinconvitaminaD(161).Losestudiosquedemostraronpre-
venirlasfracturasconlasuplementacinpresentabanvaloressricosde25-hidroxivitaminaDentre
28,4 y 39,6 ng/ml, mientras que con 21,6 ng/ml no se obtuvieron resultados significativos.
VI TAMI NA D
Probablementelasuplementacinconcalciotambintuvosupapelenlaprevencin.
Teniendo en cuenta sus acciones no clsicas:
ElcampodeestudiodelasaccionesnoclsicasdelavitaminaDcomovimospreviamenteesten
continuaevolucin.Probablemente,todavanohayaevidenciasuficienteparapoderrecomendarun
valordecortepordebajodelcualsepierdenlosbeneficiospleiotrpicosdeestahormonaperono
pareceransermuydiferentesatodaslasotrasaccionesquevenimosdescribiendo.Shayciertaevi-
denciaencuantoalosefectos en el msculo esqueltico y la prevencin de cadas:
Unestudiodecortetransversalen4100personasmayoresde60aosambulatoriassugiereque
concentracionessricasde25-hidroxivitaminaDmayoresa40 ng/ml erannecesariasparaopti-
mizarlafuncindelmsculoesquelticodelasextremidadesinferiores(velocidadenlacamina-
tayvelocidadenlevantarsedelasilla)(158).
Bischoffycolaboradoresreportaronenunestudiorandomizadoqueaumentandolosnivelesde
vitaminaDde12a26 ng/ml seobservabaunadisminucinenelnmerodecadasenmujeres
ancianasinstitucionalizadas(159).
Un meta anlisis de cinco estudios controlados con placebo incluyendo 1237 participantes
encontrquelasuplementacinconvitaminaDdisminuyelriesgodelaprimeracadaenun
22%(160).
Resumiendo, el consenso actual del valor ptimo de 25-hidroxivitamina D es muy
superior al tradicional corte de 10-12 ng/ml, y para la mayora de los autores prome-
dia los 30 ng/ml. SeconsideradficitdevitaminaDalosvalorespordebajode10ng/mleinsu-
ficienciaentre10y20ng/ml.
PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPBLICA
ARGENTINA
Teniendoencuentalasanterioresdefiniciones,innumerablesestudioshanreportadoqueladeficien-
ciadevitaminaDesunaepidemiaentodoelmundo(121).Ennuestropastambinexistennume-
rososestudiossobrelosnivelesdevitaminaDytodoscoincidenenmarcarunaltoporcentajede
nivelesinsuficientesydeficientesdevitaminaD(129-142).Losniosylosancianossonlaspobla-
cionesconmsriesgoperolosjvenesnoestnexentos.
Seleccionamosalgunostrabajosparaejemplificarlasituacinennuestropas.Comoeraesperable,
lapoblacindeancianos institucionalizados esunodelosgruposmsdeficientesdeestavita-
mina.Enelconurbanobonaerenseseestudiaron67ancianosinstitucionalizadosconunaedadpro-
33
34
mediode81,9aos(69a99aos).PresentabannivelescrticosdevitaminaDeninviernoconpro-
medios inferiores a 10 ng/ml, y durante el verano no superaban los 15 ng/ml. Se verific en esa
poblacinquenivelesde25-hidroxivitaminaDinferioresa10ng/mlseasociabanamenordensidad
seaenelradioyaremodelacinseamsalta(136).
Encuantoalos jvenes,tampocoestnexentosderiesgo.EnlaciudaddeBuenosAires,seevalua-
ron76hombresymujeresde29.86.6aos,mediantelamedicinde25-hidroxivitaminaD,para-
tohormona medio-molecular y marcadores del metabolismo seo y mineral (129). En invierno
15.9%delosjvenespresentabanvaloresmenoresde10ng/ml.Enveranoseobservunincremen-
todela25-hidroxivitaminaDaunquelosnivelescirculantesnosuperaronlos40ng/ml.Laremode-
lacinseaseincrementeninvierno.
Una publicacin ms reciente dividi al pas en tres zonas: Norte, incluyendo las provincias de
Corrientes(latitud27)yTucumn(latitud26);zonaCentral, incluyendolasprovinciasdeBuenos
Aires(latitud34)yMendoza(latitud32);yzonaSur,conlasciudadesdeBariloche(latitud41),
ComodoroRivadavia(latitud45)yUshuaia(latitud55)(142).Seevaluaron339pacientessanos
ambulatorios mayores de 65 aos deedadafinesdelinvernoycomienzosdelaprimavera(15
deAgostoa15deOctubre).Incluyeron226mujeresy113hombres.Elporcentajedepersonascon
nivelesde25-hidroxivitaminaDmenorde20ng/mlfue52% enlazonaNorte,64% enlazonacen-
traly87 % enlazonaSur.(Tabla2).
Este estudio concluye que todo a lo largo de los 3700 km que abarca nuestro pas, partiendo de
22yllegandohasta55delatitud,sepuedeestimarquemsdelamitaddesushabitantessanos
mayoresde65tienennivelesinsuficienteseninvierno.
VI TAMI NA D
Regin 25OHDng/ml % 10ng/ml %10a20ng/ml % 20ng/ml
Norte 20.6 7.4 2 50 48
Centro 17.8 8 12 52 36
Sur 14.3 5.6 13 75 12
Tabla2:Nivelespromediode25-hidroxivitaminaDenlapoblacinargentinadeadultosmayoresde65aossegnlaregin.
SeexpresancomoX+-DE.Porcentajesdelapoblacinconnivelesdedeficiencia(menorde10ng/ml),insuficiencia(entre
10 y 20 ng/ml) e iguales o mayores de 20 ng/ml.Adaptado con permiso de Plantalech: Mapa de la Hipovitaminosis D en
Argentina(128).
RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD
Esteesotrotemadegrandiscusin.ActualmenteenlosEstadosUnidosladosisrecomendadadia-
riadevitaminaDes(93):
200IU/daparaniosyadultoshastalos50aosdeedad,
400IU/daparaindividuosde51a70aosy
600IU/daparaaquellosmayoresde70aos.
EnEuropa,recomiendan400IU/daenindividuosmayoresde65aos(93).
ExpertoseneltemacomoR.Vieth,H.Bischoff-Ferrari,B.JBoucher,B.Dawson-Hughes,C.FGarland,
R.Heaney,M.Holick,BWHollis,C.Lamberg-Allardt,J.McGrath,A.WNorman,R.Scragg,S.JWhiting,
W. CWillett yA. Zittermann coincidieron en que estas recomendaciones deben ser actualizadas
segnlanuevaevidenciacientficadisponible(97).
Lamayoradelosexpertosconsideraquesinunaadecuadaexposicinsolar,losniosylosadultos
requierenentre800 IU a 2000 UI de vitamina D por da (97,101,102,108).
Ladosismximatolerable(Tolerable Upper Intake Level) eslamayordosisdiariaquepuedeserreco-
mendadaenadultossanosparausocrnicosinqueestosignifiqueunriesgoparalasalud.Enelcaso
delavitaminaDesteriesgoseresumeenlaposibilidaddehipercalcemia.Ladosismximatolerable
actualmente para la vitamina D est estipulada en 2000 IU/da. Sin embargo, ReinholdVieth hace el
siguienterazonamiento:silasimpleexposicinsolarpuedeproveeraunadultounacantidaddevitami-
na D equivalente a la ingesta de 10000 UI, esta cantidad debera ser considerada intuitivamente una
dosissegura(167).Variosestudiosdemuestranqueestadosisde10000UI/dadevitaminaD
3
puede
seringeridaporlargosperodosdetiemposinriesgodecausartoxicidad(109).Elmecanismoquelimi-
talaseguridaddelavitaminaDeslacapacidaddeuninasuprotenatransportadorasricaylahabi-
lidadparasuprimirala1-hidroxilasa.Inicialmente,amedidaqueaumentala25-hidroxivitaminaD,la
1-hidroxilasarenalproducemayorcantidaddesustratoporunidaddeenzima.Silaconcentracinplas-
mticade25-hidroxivitaminaDcontinaaumentandolacantidaddeestaenzimaesreguladaenmenos
yaumentalainactivacinporla24-hidroxilasa.Sinembargo,silasconcentracionesde25-hidroxivitami-
naDcontinanaumentando(yrecordemosquela25-hidroxilacinhepticanoessaturable)sepuede
llegarunnivelenqueestosmecanismosseansobrepasadosynopuedanserregulados.Porotrolado,
cuandolaconcentracinde25-hidroxivitaminaDesinapropiadamentealtasuperalacapacidaddela
protenadetransporte,desplazandoalcalcitriolyaumentandodemasiadolaconcentracinlibredeeste
ltimo.Estoocurreconnivelesde25-hidroxivitaminaDdealmenos240ng/ml.
Norecomendaremosningnplanespecficodesuplementacindebidoaquecadaautorrecomien-
dadistintasposologassegnsuexperienciaylospreparadoscomercialesquehayadisponiblesen
35
36
supas,demaneraartesanal.Teniendoencuentaqueparaaumentar4ng/mllaconcentracindecal-
cidioldebendarse400UIdiarias,sitenemosunpacienteporejemplocon10ng/mlde25-hidroxi-
vitaminaDyqueremosllevarloavaloresptimosde30ng/mldeberrecibir2000UI/dadevita-
minaD
3
olaD
2
equivalente(alrededorde6000UI).
Algunos nmeros a tener en cuenta:
Cada40UI/dadevitaminaD
3
aumenta0.4 ng/ml laconcentracinde25-hidroxivitaminaD
1nM equivalea 0.4 ng/ml.
Losnivelesdeseablesactualesestncercanosa30 ng/ml.
VI TAMI NA D
CONCLUSIN
La exposicin solar y la sntesis de vitamina D fueron claves en la evolucin de los vertebrados
terrestres.Amedidaquelosanimalesdejabanelocanoyseaventurabanenlatierranecesitaban
unsistemahormonalquelespermitieraadaptarsealnuevoambientepobreencalcio.Garantizarla
demandadecalcioerafundamentalporsuimportanciaenlasnecesidadesmetablicasyparalarigi-
dezdelesqueletoquepermiteladeambulacin(171).Esporesoquehayquienesdicenquelavita-
minaDpuedeserunadelashormonasmsantiguas.
Millonesdeaosdespus,amedidaquesepoblabanregionesmslejanasalEcuadorlapigmenta-
cindelapielfuedisminuyendoparapermitirlasuficienteformacindevitaminaDparamantener
lahomeostasisdelcalcioyunesqueletosaludable.
Sin embargo, debido al estilo de vida actual la hipovitaminosis D tiene una alta prevalencia en la
poblacinengeneral,siendodeparticularriesgoenlosniosylaspersonasdemayoredad.
Nosloproduceraquitismoenlosnios,yosteomalaciayosteoporosisenadultos,sinoquepuede
tenerefectosnegativossobrelasaludalargoplazo.Lasposiblesconsecuenciasdeldficitcrnico
incluyen riesgo aumentado de sufrir enfermedades autoinmunes, hipertensin arterial y algunos
tiposdecncer.
Aunqueesdifcilobteneradecuadascantidadesdeladietaylaexposicinsolartienesusriesgos,la
suplementacinessimpleysegura.
Evidentemente,lahistoriadelavitaminaDnotermincuandoseencontrlacuradelraquitismo.
Hahabidoimportantesdescubrimientossobresusmecanismosdeaccinylomssorprendentees
sindudalaposibleimplicanciadesusaccionesnocalcmicas.Hastaparecequeenalgunosaspec-
tos,lahistoriadeestahormonaestporempezar.
37
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