Biopatologia 2006/2007 1

Nesta aula vamos estudar um dos processos que est envolvido na cicatrizao, que
um processo fisiolgico, mas que tambm surge em muitas doenas; trata-se da
angiognese.

Objectivos:

Definir angiognese e vasculognese;
Mecanismos de estimulao;
Papel em diferentes doenas.


De uma forma geral:

As clulas precisam de O
2
e nutrientes para o seu metabolismo;
(Quando no existe O
2
, a clula recorre bioquimicamente a um processo de
respirao anaerbia, acumula lactato que txico para a clula, da a
necessidade de O
2
).
O limite de difuso do O
2
de 100 a 200 micrmetros;
(Quando as clulas normais ou tumorais esto a uma distncia superior a esta
dos vasos, estimulam a formao de novos vasos para que consigam obter os
nutrientes, mantendo o seu metabolismo e crescendo respectivamente).
Assim, para crescer alm desta distncia, as clulas devem recrutar novos
vasos sanguneos.


Angiognese:

Desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos sanguneos pr-existentes.
( um processo fisiolgico que ocorre durante a cicatrizao das feridas, na
ovulao e no endomtrio a ps a menstruao).


Angiognese Vasculognese
Ocorre a partir de vasos pr-existentes Ocorre a partir de uma clula endotelial
primordial

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Biopatologia
(7 aula desgravada)

Angiognese na Sade e na Doena


Aula leccionada por: Prof. Fernando Schimtt 23/10/2006

Angiognese na Sade e na Doena
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Vasculognese:

Ocorre principalmente mas no exclusivamente durante o perodo
embrionrio;
As clulas endoteliais primitivas e hematopoiticas so derivadas da mesma
clula progenitora: os angioblastos localizados no saco vitelino;
As clulas endoteliais primitivas diferenciam-se, aderem e formam uma rede
vascular primitiva que vai irrigar o embrio.






Assim:

Durante a embriognese predomina a vasculognese, ao passo que na vida
adulta a angiognese que prevalece.


Vimos na ltima aula que, de acordo com o potencial proliferativo das clulas,
existem trs grandes grupos de tecidos:

Lbeis: clulas que esto permanentemente em ciclo celular (medula ssea
e epiderme p. ex.);
Permanentes: clulas que dificilmente se dividem no perodo adulto
(msculo cardaco e neurnios p. ex.);
Estveis ou quiescentes: clulas que esto em G
0
, mas se houver algum
estmulo, elas so capazes de na vida adulta entrarem no ciclo celular e se
reproduzirem e proliferar (os hepatcitos so um exemplo clssico, sendo que
as clulas endoteliais tambm fazem parte deste grupo);





Angiognese e
Vasculognese

Processos importantes
em:

Desenvolvimento
embrionrio

Reaco
inflamatria


Neoplasia
A taxa de proliferao mdia das clulas endoteliais num organismo adulto sem
qualquer patologia de 0.01%, enquanto que a taxa de proliferao do epitlio
intestinal de um organismo adulto normal pode atingir os 20%.


Angiognese na Sade e na Doena
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Os vasos apresentam uma grande plasticidade para responder a estmulos:

Crescem;
Diferenciam-se.

Das vrias substncias pr-angiognese a que mais se destaca o VEGF (vascular
endothelial growth factor). O VEGF liga-se a um receptor, promovendo a
proliferao das clulas endoteliais. Existem 3 receptores para o VEGF:

VEGFR-1: fraco estimulador da angiognese;
VEGFR-2: mais importante para a angiognese;
VEGFR-3: ligado proliferao dos vasos linfticos.





A hipoxia o factor que induz a secreo de VEGF. Desta forma, vai haver
estimulao do factor HIF (factor induzido pela hipoxia). Este factor vai migrar para
o ncleo e induzir a transcrio de genes envolvidos com a gliclise para a realizao
de respirao anaerbia, com a sobrevida e apoptose da clula e genes envolvidos
com a proliferao vascular como o VEGF, etc.





Efeitos biolgicos do VEGF:

Migrao e proliferao das clulas endoteliais;
Remodelao da matriz extra-celular;
Aumento da permeabilidade vascular;
(Quando foi descoberto tinha outro nome: Factor de permeabilidade
vascular).
Manuteno dos vasos sanguneos neo-formados.

Se um embrio for heterozigtico para o VEGF no se desenvolver. Isto demonstra
a importncia do VEGF para o desenvolvimento embrionrio.
Muitas vezes o nome dos genes dado quando estes esto
alterados em determinadas doenas. O VHF um gene que
significa: Von Hippel-Lindau. Trata-se de uma doena gentica
hereditria em que o indivduo tem mltiplos tumores, entre os
quais tumores vasculares. Na clula normal em hipoxia, h
induo do HIF, seguindo-se todo o processo de angiognese.
Depois de se restaurar o O
2
, o VHF faz com que o HIF seja
degradado e desaparea da clula. Nos doentes que tm mutao
do VHF, no h degradao do HIF, este continua sempre em
nveis elevados dentro da clula. Portanto, h sempre uma
estimulao para a formao de novos vasos. Esta situao de
uma forma prolongada faz com que estes doentes desenvolvam
tumores vasculares e outros.


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Etapas da Angiognese:

Quebra da membrana basal;
H dois sistemas que contribuem para este processo:
Sistema da metaloproteinase: h aumento da transcrio do gene
da metaloproteinase especfica para a quebra da membrana basal,
principalmente as metaloproteinases 2 e 9;
Sistema do activador do plasminogneo.
As clulas endoteliais migram e proliferam;
O VEGF responsvel por este mecanismo. Tambm a COX2 tem a
capacidade de estimular a angiognese.
Estabelecimento de contactos eficientes entre as clulas;
Para tal muito importante sobretudo a famlia das caderinas,
responsveis pela adeso clula a clula. Estas podem ser clula/tecido
especficas. Nas clulas endoteliais h um tipo especfico de caderinas
chamado VEC (vascular endothelial caderine). Tambm as integrinas so
importantes por fazerem com que a clula endotelial se ligue s protenas da
matriz extracelular. Por fim as selectinas j estudadas na reaco
inflamatria, que so importantes na migrao das clulas inflamatrias
atravs dos vasos.
Depsito de membrana basal para estabilizao do novo vaso.
Para este processo tm especial importncia os pericitos (clulas que se
encontram entre a membrana basal e a clula endotelial).

H um grupo de molculas to importantes no controlo da angiognese como o
VEGF, que so as Angiopoitinas.

Angiopoitinas:

2 Famlia de factores capazes de promover a angiognese;
As angiopoitinas 1 e 2 ligam-se ao mesmo receptor: Tie-2.














Onde ocorre:

A angiognese um elemento fundamental na reparao por cicatrizao
porque no incio da cicatrizao se forma o tecido de granulao, um tecido
rico em vasos, com edema e com clulas inflamatrias.
Normalmente a angiopoitina 1 que ocupa o receptor Tie-2, mantendo a estabilidade do vaso.
Contudo, o receptor Tie-2 tem maior afinidade para a angiopoitina 2. Deste modo, quando se
d o aparecimento de angiopoitina 2, a angiopoitina 1 desliga-se do receptor Tie-2 ao qual se vai
ligar a angiopoitina 2. Tudo isto contribui para a destabilizao dos pericitos, que por sua vez
facilita a ligao do VEGF clula endotelial. Sendo assim, da aco conjunta da
angiopoitina 2 e do VEGF, que surge o estmulo para a angiognese. Quando a angiopoitina
2 se liga ao Tie-2 mas no h VEGF, a clula morre, o vaso destabiliza e entra em apoptose. A
angiopoitina 2 no expressa em tecidos adultos normais, ela s expressa em tecidos onde vai
ocorrer angiognese.


Angiognese na Sade e na Doena
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Tudo o que foi visto at agora acontece de uma maneira fisiolgica, por exemplo
na cicatrizao, na ovulao, na menstruao.
Quando h uma desregulao da angiognese, tanto excessiva como insuficiente,
designa-se por DOENA ANGIOGNICA.

So exemplos de doenas:

Por Excesso:
neoplasia;
cegueira (na rinopatia diabtica, a causa mais frequente de cegueira no
mundo, h um aumento do nmero de vasos na retina);
artrite reumatide;
psorase;
sida.

Por Insuficincia:
doena cardaca;
lcera;
infertilidade;
enfartes.

A angiognese muito importante para fazer circulao colateral. Uma pessoa
com arteriosclerose, apresentando obstruo arterial, com o tempo desenvolve
circulao colateral. Caso tal no acontea, haver maior predisposio para ter
acidentes vasculares cerebrais e doenas coronrias.

Angiognese nas neoplasias:
Ao redor dos tumores h um aumento da proliferao dos vasos. Uma vez
que as clulas tumorais tm um metabolismo mais acelerado do que as
clulas normais, precisando de mais oxignio;
A hipxia que se faz sentir leva a que elas segreguem VEGF, que por sua vez
induz o crescimento dos vasos sanguneos. Eles vo nutrir o tumor,
possibilitando o seu crescimento, mas tambm vo fazer a ligao entre as
clulas tumorais e a circulao sistmica, favorecendo a disseminao destas
clulas distncia, produzindo metstases.

Um tumor induz a formao de novos vasos no s pela produo de factores
angiognicos. Para invadir os tecidos produzem tambm metaloproteinases,
facilitando a sua migrao.
O tumor recruta clulas inflamatrias ou clulas inflamatrias do hospedeiro que
vo, estimuladas por uma reaco antigenio-anticorpo, produzir uma reaco
inflamatria secundria no tumor, que produz citoquinas e VEGF, levando a um
aumento de angiognese.








Angiognese na Sade e na Doena
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Aplicaes clnicas da Angiognese:
Quantificao dos vasos sanguneos para prognstico do tumor;
Acelerao durante a reparao (por exemplo, na cicatrizao);
Bloqueio da angiognese em neoplasias (para que o tumor no tenha
nutrio e desse modo diminua a sua taxa de crescimento e a sua capacidade
de criar metstases.)

Doena inflamatria dos vasos:
Tromboangete obliterante: inflamao dos vasos principalmente perifricos> causam
obstruo (trombose)> havendo amputao dos membros por isquemia e necrose das
extremidades.

Um dos tratamentos desta doena injectar VEGF nas extremidades pois,
estimula a circulao colateral.









Quantificao para prognstico
Neoplasia com grande numero de vasos de pior prognstico ou no?

R: Depende do tipo de marcadores usados nas clulas endoteliais e da forma como se
contam os vasos nos tecidos. H artigos que demonstram que no cancro da mama o
nmero de vasos est relacionado com a sobrevida dos doentes: os que tm maior
nmero de vasos tm maior nmero de metstases logo, menor tempo de vida.

!!! Folkman, cirurgio peditrico. Considerado o pai da angiognese moderna.
Hipteses de Folkman (1971):
o crescimento dos tumores depende da angiognese;
o tumor induz neoangiognese por produzir factores
pr-angiognicos (o VEGF ainda no tinha sido descoberto);
a inibio da angiognese pode ser uma forma de tratar a neoplasia.

As duas primeiras hipteses foram comprovadas, a terceira est no incio da
comprovao.

!!! No incio da dcada de 90 muitos trabalhos literrios apresentavam experincias
com ratos nos quais se colocava um tumor humano que era tratado com um inibidor
da angiognese. Os resultados apresentados consistiam no desaparecimento total do
tumor, independentemente do seu tipo: cancro da mama, do pulmo, do clon.
Apesar do sucesso nas experincias com animais, verificou-se o insucesso
no Homem.
Devido a vrios factores:
os vasos dos diversos rgos humanos so diferentes entre si;
algumas doses so txicas.
CURIOSIDADE!!!
Baseada num artigo.

Nos enfartes do miocrdio aps a dissoluo do trombo com um cateter e
usando VEGF, h melhores resultados do que nos estudos com transplante de
clulas estaminais.


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Os tratamentos antiangiognicos foram assim abandonados durante 10 anos.

Focaram-se portanto, no papel central do VEGF:
o VEGF est aumentado em vrios tipos de cancro: clon, mama e
pulmo;
quanto maior a quantidade de VEGF produzida pelo tumor, pior o
prognstico;
vrios factores pr-angiognicos estimulam o VEGF;
a sua ligao com receptores activa vrias vias de sinalizao;
o VEGF actua nas clulas endoteliais que ao contrrio das clulas tumorais
so geneticamente estveis.

Logo, se o VEGF for bloqueado pode haver bloqueio efectivo da angiognese.

Formas de bloquear a aco do VEGF:
uso de um anticorpo monoclonal que se liga ao VEGF, impedindo a sua
ligao ao receptor (nome comercial do anticorpo anti-VEGF:
bevacizumabe);
uso de anticorpos contra os receptores (no permite a ligao do VEGF aos
receptores);
uso de pequenas molculas que entram na clula e bloqueiam a
actividade dos receptores.

O nico aprovado e utilizado o bevacizumabe, fazendo parte do
tratamento de alguns tipo se cancros.
Pois, o anticorpo ligando-se ao VEGF circulante, impede a sua ligao ao
receptor das clulas endoteliais. Assim, os vasos regridem, diminuindo o tamanho do
tumor. Na clnica utilizado no cancro do clon rectal.

Nota: Para que estas teraputicas no convencionais sejam utilizadas,
primeiro so testadas em doenas avanadas: cancros inalterveis ou doentes com
metstases. Se nestas situaes houver benefcios, ento so aplicadas em casos menos
avanados. o que acontece com o bevacizumabe.

O bevacizumabe usado nos tratamentos neoadjuvante (antes da operao).
Induz a regresso do tumor, tornando-o opervel. Porm, no suficiente para
destruir todo o tumor pelo que so usados outros frmacos.

Concluso: Os tratamentos antiangiognicos nunca so dados isoladamente,
so sempre em combinao com outro tratamento. No cancro do clon, por exemplo,
associada a quimioterapia com o bevacizumabe; actua na clula tumoral e nos
vasos, respectivamente.

Actualmente, o bevacizumabe tambm recomendado como adjuvante,
para evitar metstases. O seu uso est aprovado para dois tipos de cancro: cancro do
clon e do rim.






Angiognese na Sade e na Doena
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Hoje em dia a investigao vai para alm dos efeitos do VEGF. No cancro da
mama, por exemplo, so estudadas outras formas de bloquear a angiognese.
Num estudo foi demonstrado que os estrognios so uma hormona capaz de
estimular a angiognese e que por isso mesmo, usando um bloqueador de estrognios
nas clulas endoteliais, a proliferao destas diminua podendo mesmo ocorrer a sua
apoptose.
Neste tipo de tratamento, antiestrognico, para alm de se tratar a clula
tumoral, tambm se diminui a vascularizao.

!!! Estes tratamentos antiangiognicos so tambm completamente contra-
indicados a mulheres grvidas, caso contrrio no ocorre o crescimento do embrio.
Numa criana durante o crescimento tambm no se do pois, a base do
desenvolvimento da placa ssea a formao de novos vasos sanguneos.


Este o ltimo slide.
























A Catarina e a Daniela esperam que se tenham divertido com esta novela!
Ediberto Lima Produes

Tudo de bom! E j sabem: Tenham uma boa vida!
ahah