|asI|IaIa hat|aaa| e Data|ala y Ra|aa|a|ala l|kI0Nk8 k0 h000k|k|kk08 k0f8|V08: 0f8P0f8 0fl 0h0P 80l0 fl 0h0P! 0/. /s/ese4e 4/scss 0s/s4e 1 , 0/. 0s/r,s he4//esc 4//se 2 f80Nfk Los lactatos de deshidrogenasa agresivos incluyen a estos linIomas no hodgkianos diIusos de celulas grandes B (incluida la variante del linIoma B primario del mediastino), los de celulas grandes anaplsicos T y nulos y los T periIericos. Un indice pronostico internacional Iue creado e incluye la edad, sus niveles sericos de lactato de deshidrogenasa perjormance status y la aIectacion extranodal. El esquema CHOP se considera la regla de oro de los pacientes de histologia agresivos, tanto esta patologia limitada como avanzada. Los pacientes con patologia diseminada tienen indices de curabilidad menor de un 4O % por lo que se ensayan multiples estrategias terapeuticas para mejorar estos resultados, dentro de estas se ha demostrado que es posible escalar la dosis de los Irmacos pilares en el esquema CHOP, hasta aproximadamente el doble del estndar con una toxicidad aceptada y mejores respuestas. DeCS: LINIOMA NO HODGKIN/quimioterapia, QUIMIOTERAPIA, AGENTES ANTINEOPLASICOS COMBI- NADOS. 1 Espet|a||sIa e || raa ea Data|ala. 2 Res|eaIe ea Data|ala. Los linIomas son las neoplasias del sistema linIoide. El termino linIoma no hodgkiniano (LNH) abarca diversas neoplasias de origen linIoide que se desarrollan como consecuencia de la expansion clonal de una u otra linea (o sublinea) linIoide como resulta- do de mecanismos patogenicos diIerentes. Constitu- yen un grupo heterogeneo de enIermedades deIinidas por aspectos morIologicos, inmunoIenotipicos y geneticos y tienen rasgos diIerenciales epide- miologicos, etiologicos, clinicos, biologicos y res- puestaS predecibles a los tratamientos actuales. Pese a los recientes avances en su tipiIicacion e individualizacion incluso a escala molecular, aun no se han visto equiparados con el desarrollo de trata- mientos totalmente individualizados. La historia natural de los diIerentes tipos y subtipos de los LNH varia de una Iorma extraordinaria, desde comportamientos indolentes durante largos periodos de tiempos hasta Iormas muy agresivas con desenla- ce Iatal en pocas semanas. La Worklng Formulatlon dividio a las diIerentes entidades histologicas de los LNH en 3 grandes gru- pos: bajo, intermedio y alto grado de malignidad. 1 Considero los LNH agresivos a las entidades clasiIi- cadas dentro de los grados intermedio y alto. Recien- temente, el Internatlonal lymphoma Study Group 2 propuso una nueva clasiIicacion de las neoplasias linIoides, conocida como REAL (Revlsed European Amerlcan lymphoma) que deIine de una Iorma ms precisa diversas entidades clinico-patologica (ver anexo). Esta clasiIicacion Iue rpidamente asimilada, aceptada y validada por clinicos y patologos. 3 Dentro de esta se consideran LNH agresivos, principalmen- te los de celulas grandes B (incluida la variante del linIoma B primario del mediastino), los de celulas & grandes anaplsicos T y nulos y los T periIericos. 4 Quedarian Iuera las neoplasias de celulas precurso- ras T o B, el linIoma de Burkitt y el linIoma/leucemia de celulas T del adulto, considerados como muy (o altamente) agresivos. La incidencia de los LNH se ha incrementado en los ultimos aos sin existir una explicacion claramen- te identiIicable, en Estados Unidos en el 2OOO, se es- timaron 54 9OO nuevos casos y 16 1OO muertes por esta causa. 5 En Cuba tambien se ha reportado un in- cremento en la incidencia, y se diagnostico en 1999 un total de 5O9 casos. La busqueda de Iactores pronosticos en los LNH siempre ha sido un interes primordial de los grupos de trabajo de esta patologia, recientemente, el Internatlonal No Hodgkln lymphoma Prognostlc Fac- tor Project 6 ha establecido de manera sencilla y re- producible cuatro grupos pronosticos tras el anlisis de una serie de 2OOO pacientes y se basan en: 1. Edad. 2. Estadio segun los criterios de Ann Arbor. 3. Las concentraciones sericas de lactato deshidrogenasa (LDH). 4. El estado general segun Estern Cooperatlve Oncology Group (ECOG). 5. El numero de lugares extraganglionares aIectados (1). Se ha creado un Internatlonal Prognostlc Index (IPI) ajustado a la edad, para personas menores de 6O aos, teniendo en cuenta que casi siempre es la edad limite para realizar tratamientos con regime- nes intensivos. Tres de los Iactores de riesgo anterio- res han demostrado tener valor pronostico en esta edad, de manera independiente. Estos son: el esta- dio, el Perjormance Status (PS) y los niveles sericos de LDH y se muestran en la tabla. Con lo que se ha elaborado, en principio, una he- rramienta util para el diseo de las diIerentes estra- tegias terapeuticas ms ajustadas al riesgo, no obs- tante se debe ir a la busqueda de nuevos Iactores bio- logicos como el 2 microglobulina, los marcadores de proliIeracion celular, las caracteristicas inmunoIenotipicas, la respuesta inmune del huesped, moleculas de adhesion o anomalias cariotipicas o moleculares que hagan comprender las diIerencias en el comportamiento de los LNH y buscar la terapia ms adecuada en cada caso. 7 Mientras que en los LNH indolentes existen una gran variedad de actitudes terapeuticas, en los agre- sivos siempre est indicado el tratamiento con regi- men de poliquimioterapia. Existe una serie de principios generales para el uso de la quimioterapia (QT) en los LNH agresivos, 8 estos son: 1. Para que un regimen de quimioterapia sea curati- vo, debe alcanzar un elevado numero de remisio- nes completas. 2. El esquema debe ser siempre administrado a las dosis mximas tolerables, en los plazos previstos y evitando, en lo posible, retrasos y reducciones de dosis. 3. Los Iactores pronosticos del paciente deben tener- se en cuenta a la hora de elegir el esquema de QT. 4. La curacion debe conseguirse con el tratamiento de primera linea. 5. El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la remision, no es necesario. 6. Debe asumirse que los esquemas de QT para los agresivos llevan asociada una toxicidad no desde- able. La poliquimioterapia ha mejorado de Iorma ra- dical el pronostico de los pacientes con LNH. Los primeros esquemas utilizados en los aos 6O Iueron C-MOPP y el CHOP llamados de primera genera- cion. Estos surgieron basados en el exito del esque- ma MOPP en la enIermedad de Hodgkin. Estos es- quemas han conseguido tasas de remisiones comple- tas en los pacientes con enIermedad avanzada del or- den del 5O % con una supervivencia global entre el 3O y el 35 % tras largos periodos de tiempo. 9,1O Algunas instituciones tratando de mejorar estos resultados iniciales del CHOP desarrollaron regime- nes terapeuticos ms complejos, de segunda y terce- ra generacion, en los aos 8O, que incluian nuevos Irmacos activos en los regimenes estndares e incrementaron su intensidad. Tal como sugiere la hi- potesis de Goldie-Coldman (more ls better). 11 En los de segunda generacion se introdujeron el ProMACE-MOPP, m-BACOD, COP-BLAM, I- & MACHOP o LNH-84 que consiguieron elevados indi- ces de remision (entre el 6O y el 75 %) 12-15 y de terce- ra generacion ProMACE-CytaBOM, MACOP-B y COP-BLAMIII que consiguieron indices de remisio- nes entre el 75 y el 85 %. 16-18 Pero estos resultados obtenidos en las institucio- nes de reIerencia en series seleccionadas no Iueron reIrendados en posteriores estudios aleatorizados. Regimenes con alto indice de remisiones com- pletas en los estudios iniciales, como el MACOP-B, no han demostrado ser superiores al CHOP en estu- dios posteriores. 19,2O Varios ensayos comparativos multicentricos en los que se compara CHOP con otras combinaciones de segunda (I-MACHOP, ProMACE-MOPP) o terce- ra generacion (MACOP-B) no obtienen diIerencias signiIicativas en cuanto a la tasa de remisiones com- pletas, ni a la supervivencia. 21-26 La SWOG llevo a cabo un ensayo clinico aleatorizado Iase III, que in- cluyo 1136 pacientes con patologia avanzada, no tra- tados previamente, en el que comparo regimenes de primera, segunda y tercera generacion: CHOP, MACOP-B, EL ProMACE-CytaBOM y el m- BACOD, sin encontrar diIerencias signiIicativas en cuanto a los indices de remisiones completas y la su- pervivencia global. 22 Esto lleva a considerar al regi- men CHOP por su Icil manejo y su baja toxicidad como la regla de oro de los LNH agresivos (la tera- pia estndar). Se pudiera preguntar por que los nuevos regi- menes han Iracasado a la hora de mejorar los resul- tados del CHOP1 Algunos estudios retrospectivos han sealado el papel pronostico de la intensidad de la dosis en los 2 Irmacos ms activos, la cicloIosIamida y la adriamicina, 27,28 por lo que el sacriIicio en la in- tensidad de la dosis de estas drogas en regimenes de segunda y tercera generacion intentando evitar la toxi- cidad intolerable con tantas drogas, pudiera ser la po- sible explicacion a dicho deIecto. 29,3O Luego, con los regimenes actuales se logra una supervivencia global segun el IPI de 73 %, 51 %, 43 % y 26 %, para cada grupo pronostico (riesgo bajo, bajo- intermedio, intermedio-ato y alto) respectivamente, quedando desde luego un grupo grande de pacientes que no responden de entrada a estos tratamientos y si lo hacen, recaen tempranamente. Para estos ulti- mos existen muy pocas posibilidades de curacion con los tratamientos estndares. 6 Dado que las perspectivas de los LNH de riesgo alto o intermedio-alto segun el IPI son malas. parece obligada la busqueda de nuevas estrategias con la Ii- nalidad de mejorar el pronostico de estos pacientes. Una de ellas ha sido incorporar Irmacos con actividad demostrada en los LNH (iIosIamida, VP- 16 araC etc.), ejemplos de estos es el estudio llevado a cabo por el grupo PETHEMA, donde se compara el CHOP con un segundo regimen ms agresivo el CHOP/VIA (VP-16, iIosIamida y arabinosido de citosina). 31 Los resultados estn en consonancia con lo dicho hasta ahora y no se ha podido demostrar ven- taja alguna del regimen experimental sobre el con- trol y si una mayor toxicidad aunque no signiIicativa de la terapia ms agresiva. Otra via ms reciente como la adicion de etoposido al CHOP 32 y al adicion de alta dosis de tamoxiIen al CHOP 33 tampoco han demostrado ven- taja alguna. Una segunda manera de mejorar los resultados con respecto al CHOP consiste en la introduccion de una QT de altas dosis seguidas de una reinIusion de celulas germinales hematopoyeticas (PBSC) como tratamiento inicial de los pacientes con LNH de pro- nostico sombrio. Hasta ahora, han sido publicados 3 ensayos aleatorizados que comparan la QT de primera linea a altas dosis Irente al regimen MACOP-B 34 , la con- solidacion temprana Irente a un regimen a altas do- sis con la combinacion multiIarmacologica 35 o la con- solidacion tardia con terapia a altas dosis Irente al tratamiento sin consolidacion. 36 Aunque los resultados obtenidos son algo conIlic- tivos en terminos de tasa de respuesta y tiempo de progresion no se ha podido demostrar una clara ven- taja en la supervivencia global, excepto en los subgrupos de alto riesgo. 37-39 Esto no signiIica una Ialta de actividad de la QT a altas dosis en el LNH agresi- vo, pero est claro que en el diseo de nuevos ensayos que estudien el papel potencial de la QT a altas dosis ms PBSC ser preciso ocuparse ms de la selec- cion de las entidades histologicas y de las categorias IPI. & El grupo de Glannl y otros del Miln han desa- rrollado el concepto de QT secuencial a altas dosis, que se basa en la administracion de drogas citotoxicas sin resistencia cruzada, a la mxima dosis tolerable con soporte de Iactores estimulantes de colonias hematopoyeticos, con el objetivo de lograr la muerte del mayor numero de celulas malignas sin desarro- llar resistencia a estos. 4O Se llevo a cabo un estudio aleatorizado, Iase III donde se comparo la terapia a altas dosis secuencial con un esquema de tercera ge- neracion el MACOP-B en pacientes recien diagnos- ticados con LNH diIuso de celulas grandes de alto riesgo, con mejores resultados para el brazo con al- tas dosis. 41 En cuanto a los pacientes con LNH agresivos con resistencia primaria o que recaen tras la QT conven- cional se han diseado un buen numero de regimenes terapeuticos. 42-44 Aunque los indices de respuesta pue- den ser elevados, la superviviencia libre de progre- sion es corta. La mayoria se utilizan como reductores de la carga tumoral antes de someter al paciente a trasplante de celulas progenitoras hemato- poyeticas. 45,46 En estos casos, la terapia mieloablativa seguida de rescate con transplante de celulas progenitoras hematopoyeticas ha demostrado superioridad sobre la QT de rescate convencional, sobre todo en los pa- cientes que permanecen sensibles a esta. De todas Iormas, hay que tener en cuenta que te- rapias muy agresivas, como las mieloablativas, incrementan notablemente el riesgo de mielodisplasia o leucemia aguda, principalmente en los paciente con edad superior a los 4O aos, en los que han estado sometidos a largos periodos de QT, sobre todo a agen- tes alquilantes, o a irradiacion previa. La incidencia se situa alrededor del 8 %, con un riesgo actual del 18 % (_ 9 %) a los 6 aos y unos intervalos de apari- cion entre los 1O y 1O1 meses. 5O,51 Pero aquellos pacientes que nunca han entrado en remision completa o que no responden bien a la QT de rescate tienen una evolucion desIavorable, con un indice de remisiones completas de alrededor del 1O %, 48 por lo que quizs no esten plenamente justiIicadas las terapias mieloablativas seguidas de rescate con transplante de celulas progenitoras hematopoyeticas en esta poblacion. La resistencia primaria es, proba- blemente, el Iactor pronostico ms desIavorable en los pacientes con LNH. A veces viene dada por la hiperexpresion del gen mdr-1, por lo que se han pro- bado moduladores de este gen, como el dexverapamilo, con la Iinalidad de vencer dicha re- sistencia y los resultados han sido muy pobres, lo que indica que hay otros Iactores ajenos a este gen que desempean un papel en la resistencia a la QT. 52 Por ultimo, la otra manera de superar los resul- tados generalmente decepcionantes con la QT estndar ha consistido en aumentar la intensidad de la dosis de los medicamentos considerados esencia- les en el tratamiento de estas patologias como son la doxirrubicina y cicloIosIamida en el regimen CHOP. La combinacion ACVBP (doxorrubicina, cicloIosIamida, vindesina, bleomicina y prednisona) administrada cada 2 sem, del grupo GELA, utilizada en ms de 3 OOO pacientes, representa el primer ejem- plo de regimen parecido al CHOP, pero intensiIica- do, con una intensidad de la dosis media de 2,2 res- pecto al CHOP estndar. 53 Aunque los resultados a largo plazo son interesantes, no es posible comparar- los con el CHOP, y por tanto, los datos deben ser considerados con prudencia. Respecto a esto, varios estudios determinantes de dosis se han llevado a cabo en aos recientes. En primer lugar, Shlpp y otros, en el Dana Farber Cancer Instltute, evaluaron la posibilidad del CHOP a altas dosis en 3O pacientes con linIoma de pronosti- co sombrio y surgieron como dosis mxima tolera- bles (DMT) 4OOO mg/m 2 de cicloIosIamida y 7O mg/m 2 de doxorrubicina cada 21 dias. 54 Los resultados pare- cen prometedores: un 86 % de remisiones comple- tas y una supervivencia libre de progresion del 69 % a los 2O meses. La toxicidad, sin embargo, Iue elevada ya que un 65 % presento Iiebre neutropenica, un 84 % requirio soporte con transIusiones de plaquetas y un 3 % Iallecio como consecuencia di- recta de la toxicidad del tratamiento, un paciente desarrollo un sindrome mielodisplsico precoz- mente (a los 5 meses de Iinalizar el tratamiento) y otro desarrollo una enIermedad de injerto contra el huesped como consecuencia de una transIusion de plaquetas, lo que da idea de la enorme inmunosupresion que provoca. En un estudio posterior determinante de dosis, Santoro y otros evaluaron la DMT de CMI con una &! dosis Iija de 75 mg/m 2 de doxorrubicina cada 3 sem, en pacientes ambulatorios. Iue posible alcanzar la DMT de 2 75O mg/m 2 de cicloIosIamida, con el uso de Iactor estimulante de colonias hematopoyeticas y sin el uso de estos se pudo alcanzar una DMT de 1 75O mg/m 2 , donde se logro una intensidad media de la dosis en todo el estudio de 1,76 en comparacion con el CHOP estndar. 55 Con vistas a aplicar mejor los criterios de inten- sidad de dosis y de densidad de dosis, el mismo grupo ha publicado recientemente los resultados de un regi- men CHOP intensiIicado de 2 sem, que mostro que na dosis de 1 75O mg/m 2 de cicloIosIamida con 75 mg/m 2 de doxorrubicina es Iactible en pacientes ambulatorios y alcanzo una intensidad media de la dosis de 3,3 y 2,18 para la CIM y la doxorrubicina respectivamente, en comparacion con los del CHOP clsico. 56 Otro estudio ms reciente determinante de dosis se llevo a cabo en Japon donde se logro escalar la cicloIosIamida hasta 1 25O mg/m 2 y la doxorrubicina hasta 7O mg/m 2 sin el uso proIilctico de Iactor esti- mulante de colonias hematopoyeticas y con el uso pro- Iilctico de este se logro una DMT de 2 25O mg/m 2 de cicloIosIamida y de 7O mg/m 2 de doxorrubicina. 57 Otro estudio reciente muestra de nuevo que la cicloIosIamida y la epidoxorrubicina pueden ser incrementados de Iorma segura hasta los 1 5OO mg/m 2 y los 15O mg/m 2 cada 3 sem, con una intensidad au- mentada de la dosis media. 58 Las antraciclinas y los Irmacos alquilantes pre- sentan actividad en una amplia gama de tumores. El aumento de dosis de estos Irmacos en el LNH resul- ta de una importancia particular, pues se ha sugerido una relacion dosis-respuesta con la combinacion de doxorrubicina y cicloIosIamida. 59 Sin embargo, la administracion de esquemas de QT a altas dosis sin soporte de Iactores de crecimien- to hematopoyetico, se ha visto impedida por la intensa mielosupresion que resulta de la propia pauta. La neutropenia y las inIecciones constituyen los eIectos adversos que ms Irecuentemente limitan estas dosis. El riesgo de inIeccion inicial y de complicaciones subsecuentes est directamente relacionado con la intensidad y duracion de la neutropenia, a su vez la magnitud de la neutropenia es dependiente de la in- tensidad del regimen de QT. Adicionalmente existen Iactores relacionados en el individuo y la enIerme- dad, solo parcialmente caracterizados, que inIluyen en el riesgo de presentar neutropenia en aquellos que reciben QT. Debido a que la Iiebre puede ser la pri- mera y unica maniIestacion de inIeccion, se consi- dera como prctica estndar el uso de antibioticos de amplio espectro en pacientes con Iiebre y neutropenia. Usualmente el paciente debe permanecer ingresado y con terapia antimicobiana hasta que la Iiebre y los signos de inIeccion activa desaparezcan. Aunque la mortalidad por inIecciones resultantes de la neutropenia Iebril es baja, el periodo de hospitaliza- cion es prolongado y durante este los pacientes son sometidos a numerosos procedimientos diagnosticos y a terapia de soporte endovenosa, con las complica- ciones potenciales subsecuentes. Adems del impac- to negativo sobre la calidad de vida del paciente, los episodios de neutropenia Iebril conllevan al aplaza- miento y reduccion de las dosis de los esquemas de QT. Hay suIicientes datos que conIirman que la intro- duccion de los Iactores estimulantes de colonias hematopoyeticas ha tenido gran impacto en pacientes que estn recibiendo QT para el cncer. Muchos es- tudios han demostrado que los Iactores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitos- macroIago administrados tras esta reducen signiIicativamente la incidencia de neutropenia y Iie- bre neutropenica. 6O,61 En Iin, que todos estos estudios muestran clara- mente que es posible aumentar la intensidad de la dosis hasta aproximadamente el doble del estndar del CHOP. Sin embargo, aparte de algunos resultados posi- tivos preliminares no conIirmados, queda por demos- trar si existe un eIecto dosis-respuesta en terminos de respuesta tumoral y de supervivencia global con pautas no mieloblativas en linIomas. Adems de esto quedarian otras interrogantes por aclarar como: - Primero: Cul es el metodo de intensiIicacion optimo1 Quizs un regimen de 2 sem a la DMT, lo que signiIica 75 mg/m 2 de ADM y entre 1 5OO y 1 75O mg/m 2 de CIM sea el enIoque ms logico &" para maximizar los conceptos de intensidad de la dosis y de densidad de la dosis. - Segundo: Cules serian los pacientes que necesi- tan un regimen CHOP ms agresivo1 En general, los pacientes con un linIoma agresivo en estadio avanzado tienen una probabilidad de cura a los 5 aos de aproximadamente el 5O % despues del CHOP o de los regimenes que incluyen antraciclinas a dosis estndar. Una mejor deIinicion de los pa- cientes con alto riesgo, basada en criterios histologicos, 62 inmunoIenotipicos 63 y biologicos, 64 asi como en la puntuacion del IPI, puede identiIicar un subgrupo con una probabilidad de supervivencia a los 5 aos entre el 2O y el 3O % y estos deben ser los mejores candidatos para ensayar el regimen CHOP intensiIicado, asi como otros nuevos meto- dos terapeuticos. Una vez seleccionados los pacien- tes a los cuales se les administrar el CHOP in- tensiIicado, tendria que deIinirse la pauta a seguir ms optima para su administracion. La primera pudiera ser, comparar el CHOP in- tensiIicado de inicio Irente al CHOP estndar o la QT a altas dosis con la ayuda adicional de celulas germinales hematopoyeticas. La segunda seria utilizar el CHOP intensiIicado como QT de induccion para aumentar la incidencia de respuesta y reducir el grosor del tumor antes de la QT a altas dosis con PBSC. Este ultimo quizs sea el mejor, sobre todo para los pacientes de muy alto riesgo, permitiendo la apli- cacion concomitante de 2 metodos intensivos. Ser el CHOP intensiIicado, solo o seguido de quimioterapia a altas dosis, el caballo de Troya que derrotar la Iortaleza del CHOP, sitiada desde hace ya 3O aos1 Se espera que si, pero hace Ialta demostrarlo a partir de estudios prospectivos mejor diseados. TABLA. /ets/est/ees/ e/eeest/c /e4ss 4s s//ee |atIares praaasI|tas rapas e r|esa ha. e IatIares e r|esa SLE a 5 aas (l S a 5 aas (l Pat|eaIes e Iaas |as eaes |aIeraaI|aaa| |aet (pat|eaIes e Iaas |as eaesl 1 7 73 1. Ea aas Baja 2 5 51 2. LatIaIa e es||raeaasa e|evaa Baja|aIerme|a 3 49 43 3. /s//e/msecs ststes A|Ia|aIerme|a 45 4 2 2 A|Ia 4. EsIa|as ||| y |V (Aaa Araarl 5. Nas e aaa |ata||tat|aa EtIraaa||aaar |a|te ajasIaa para Pat|eaIes aas 8 83 Pat|eaIes aas Baja 1 9 Baja|aIerme|a 2 53 4 LatIaIa e|evaa A|Ia|aIerme|a 3 58 32 /s//e/msecs ststes 2 A|Ia EsIa|as ||| a |V (Aaa Araarl |a|te ajasIaa para Pat|eaIes aas 4 5 Baja 1 45 44 Baja|aIerme|a 2 41 37 A|Ia|aIerme|a 3 37 A|Ia &# AhEXD. l/ss///csc/ee h/4/ 4s /es //e/emss heap|as|as e te|a|as B | Ce|a|as B pretarsaras: |eatem|a|||aIama e te|a|as B pretarsaras. || Ce|a|as B per|Ier|tas. 1. Leatem|a ||aIaI|ta traa|ta B||eatem|a pra||aIatlI|ta|||aIama ||aIatlI|ta e te|a|as peaeas. 2. L|aIama ||aIap|asm|at|Ia|e||amaaat|Iama. 3. L|aIama e| maaIa. 4. L|aIama e| teaIra Ia||ta|ar (||aIama Ia||ta|arl. /s4es c/te/e/ces | (te|a|as peaeasl. /s4es c/te/e/ces || (m|tIal y /s4es c/te/e/ces ||| (te|a|as raaesl. 5. L|aIama B e |a taaa mar|aa|. EtIraaa||aaar (e I|pa NALT te|a|as maaat|Iar|as Bl. aa||aaar ( Ce|a|as maaat|Ia|es BeaI|a prav|s|aaa|l. . L|aIama esp|ea|ta e |a taaa mar|aa| (taa a s|a ||aIat|Ias ve||asasl 7. Leatem|a e te|a|as pe|aas. 8. P|asmat|Iama|m|e|ama. 9. L|aIama |Iasa e te|a|as raaes B. SaaI|pa: ||aIamas me|asIla|ta pr|mar|a (Ilm|tal e te|a|as B. 1. L|aIama e 8e/k/tt. heap|as|a e te|a|as T |. Ce|a|as T pretarsaras: |eatem|a|||aIama ||aIaaasI|ta e te|a|as T pretarsaras. ||. heap|as|as e te|a|as T per|Ier|tas y te|a|as hK. 1. Leatem|a ||aIaI|ta traa|ta T||eatem|a pra||aIatlI|ta 2. Leatem|a ||aIaI|ta e te|a|as raaes raaa|ares (LLl. - Ce|a|as I|pa T - Ce|a|as I|pa hK 3. N|tas|s Iaaa|e|slarame e Sscs/,. 4. L|aIama e te|a|as T per|Ier|tas. al ha espet|I|taas: taIearlas t|Ia|a|tas prav|s|aaa|es, e te|a|as me|aaas, m|tIa e te|a|as me|aaas y raaes, e te|a|as raaes. De te|a|as ||aIaep|Ie||a|es. al T|pas espetlI|tas. - L|aIama aa|a|amaaaa|asI|ta T (A|LDl - hasa||aasa| T|||aIama e te|a|as hK (aa|ateaIr|tal. - L|aIama T |aIesI|aa| (taa a s|a eaIerapaIla asat|aal. - L|aIama T |epaIaesp|ea|ta. - L|aIama T saataIaaea I|pa paa|ta||I|s. 5. L|aIama||eatem|a T e| aa|Ia PTLV1 - (ATL|Ll. . L|aIama aaap|as|ta e te|a|as raaes (ALCLl, e te|a|as T y e te|a|as aa||. EaIermea e Pa||a |. Pream|a|a ||aIatlI|ta aaa|ar (taa a s|a areas |Iasasl. ||. EaIermea e Pa||a t|as|ta. - Est|eras|s aaa|ar I|pa | y ||. - Ce|a|ar|a m|tIa. - Dep|et|aa ||aIatlI|ta. - EaIermea e Pa||a t|as|ta, r|ta ea ||aIat|Ias. (EaI|a prav|s|aaa|, ||aIama aaap|as|ta e te|a|as raaes re|at|aaaas taa e| Pa||al. &$ 80NNkY The aggressive NHLs (non-Hodgkin lymphomas) comprise the diIIuse large B-cell NHLs (including the variant oI primary mediastinal B-cell lymphoma), the anaplastic and null large T-cell lymphomas and the peripheral T-cell lymphomas. An international prognostic index was created taking into account age, serum levels oI LDH, PerIormance Status and extranodal aIIection. The CHOP scheme is considered as the gold standard oI those patients with non-Hodgkin`s lymphoma oI aggressive histology, both in limited and advanced disease. Patients with disseminated disease have curability indexes under 4O %, so multiple therapeutic strategies are being tested to improve these results. It has been Iound that it is possible to increase the dose oI the main drugs in the CHOP schemes up to approximately the double oI the standard with an accepted toxicity and better responses. Subject headlngs: LYMPHOMA, NON-HODGKIN/drug therapy, CLINICAL TRIALS, DRUG THERAPY, COMBINATION, ANTINEOPLASTIC AGENTS, COMBINED fIffk0|k8 8|8l|00kI|0k8 1. National Cancer Institute-Sponsored study oI classiIication oI non-Hodgqkins Lymphoms: summary and description oI a working Iormulation oI clinical usage. Cancer 1982,49:2112-2235. 2. Harris NL, JaIIe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Cleary ML, et al Revised European-American-ClassiIication oI lymphoid neoplasms: a proposal Irom The International Lymphoms Study Group. Blood 1994,84:1.361-1.392. 3. 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