23/07/2014

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Ana Maria da Silva Maia
Fases da intoxicao
Ana Maria da Silva Maia
Fase toxicocintica
Absoro

Distribuio

Biotransformao

Excreo
Ana Maria da Silva Maia
Fase toxicocintica
Rotas de absoro, distribuio e excreo de agentes txicos no
organismo
Em todos esses processos necessrio que o agente txico atravesse
membranas celulares
Ana Maria da Silva Maia
Membrana plasmtica
Ana Maria da Silva Maia
Membrana plasmtica
Espessura de 7 a 9 nm
Dupla camada de fosfolipdeos
Grupos polares voltados para a face externa
cidos graxos voltados para o espao interno
Molculas de protenas inseridas na dupla camada
Funo estrutural
Funo especfica - Ex.: protenas carreadoras
Poros de 4 nm
Ana Maria da Silva Maia
Membrana plasmtica
Permeabilidade seletiva
Coeficiente de partio (logP)
Polaridade/grau de ionizao
Tamanho
Similaridade estrutural com molculas que so transportadas
por carreadores
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Mecanismos de transporte atravs de membranas
Sem gasto de energia
Transporte passivo
Filtrao
Difuso simples
Difuso facilitada
Com gasto de energia
Transporte ativo
Endocitose
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Mecanismos de transporte atravs de membranas
Transporte passivo
A favor de um gradiente de concentrao
Depende das caractersticas fsico-qumicas dos agentes txicos
Filtrao
Difuso simples
Molculas polares, hidrossolveis,
com PM < 200 Da
Molculas hidrofbicas com
tamanho superior a 600 Da
No permite a passagem de
molculas ionizadas
Ana Maria da Silva Maia
Mecanismos de transporte atravs de membranas
Transporte passivo
Difuso simples
cidos e bases fracas
pKa do agente txico
pH do meio
Taxa de difuso = KA(C
e
C
i
)
C
i
afetada por
circulao sangunea
ionizao do agente txico no sangue
Ana Maria da Silva Maia
Mecanismos de transporte atravs de membranas
Difuso facilitada
A favor de um gradiente de concentrao
Protenas carreadoras especficas
Passvel de saturao
Ana Maria da Silva Maia
Mecanismos de transporte atravs de membranas
Transporte ativo
Contra um gradiente de concentrao ou gradiente
eletroqumico
Protenas carregadoras especficas
Passvel de saturao
Pode ser inibido por antagonistas
Pode ser bloqueado por inibidores metablicos
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Mecanismos de transporte atravs de membranas
Endocitose
Macromolculas no intestino
Material particulado nos alvolos
Patgenos no sangue
Fagocitose Pinocitose
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Fase toxicocintica
Absoro
Transferncia de uma substncia qumica do local de exposio
para a circulao sangunea
Ana Maria da Silva Maia
Fase toxicocintica
Rotas de absoro, distribuio e excreo de agentes txicos no
organismo
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro oral
Barreira limitante da absoro
Mucosa e epitlio
Absoro de substncias por
Transporte passivo
Difuso facilitada
Transporte ativo
Endocitose
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro oral
Absoro de substncias por
difuso simples
pH
Irrigao sangunea
Caractersticas anatmicas
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro oral
Efeito do pH e do grau de ionizao sobre a difuso simples
Estmago (pH 2) Sangue (pH 7,4)
cidos fracos Forma no ionizada Forma ionizada
Bases fracas Forma ionizada Forma no ionizada
Intestino delgado (pH 6) Sangue (pH 7,4)
cidos fracos Forma ionizada Forma ionizada
Bases fracas Forma no ionizada Forma no ionizada
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Absoro
Absoro oral
Intestino delgado
Microvilosidades
Endocitose Ex.:
Azocorantes
Ltex de poliestireno
Carragenana
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Absoro
Absoro oral
Intestino delgado
Presena de carreadores especficos, responsveis pelo
transporte de monossacardeos, aminocidos e metais
essenciais
Difuso facilitada
Transporte ativo - Ex.: 5-fluoracil, tlio, chumbo
5-fluoruracil
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Absoro
Absoro oral
Interferncias no mecanismo de absoro
Cdmio reduz a absoro de zinco e cobre
Zinco reduz a absoro do cobre, do clcio e do cdmio
Leite aumenta a absoro de chumbo
EDTA aumenta a absoro de chumbo e outros metais por
formar complexos lipossolveis
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Absoro
Absoro oral
Ciclo entero-heptico
Bile
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Absoro
Absoro pela via respiratria
Principal local de absoro da via
respiratria (grande rea superficial,
elevado fluxo sanguneo, fina camada
celular separando o espao alveolar do
sangue)
Partculas suspensas (slidas ou
lquidas)
Gases
Vapores de lquidos volteis
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Absoro
Absoro pela via respiratria
Partculas suspensas (slidas ou lquidas)
Tamanho da partcula Reteno Destino
> 10 m Nariz Eliminao por assopro, espirro ou limpeza
> 5 m Nasofa-
rngea
Eliminao por assopro, espirro ou limpeza
Absoro pelo epitlio, deglutio
> 1 m Traqueo-
bronquiolar
Remoo como muco, por meio de movimentos ciliares,
deglutio, fagocitose por macrfagos (sistema linftico)
> 0,01 m Alvolos
pulmonares
Absoro sistmica
Absoro pelo sistema linftico
Fagocitose por macrfagos
Remoo como muco, por meio de movimentos ciliares
< 0,01 m Exaladas durante a respirao
Ex.: dixido de urnio,
chumbo e asbesto
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro pela via respiratria
Gases e substncias volteis
Depende basicamente da sua solubilidade no sangue
(coeficiente de partio sangue/ar)
Substncias pouco solveis no sangue
Equilbrio se estabelece rpido
Substncias altamente solveis no sangue
Equilbrio se estabelece lentamente
Quanto maior a
solubilidade, maior
a absoro
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Absoro
Absoro pela via respiratria
Gases e substncias volteis
Equilbrio
Relao da concentrao do gs no sangue e no ar
constante
A quantidade de gs que passa do espao alveolar para o
sangue igual a quantidade que passa do sangue para o
espao alveolar
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro pela via respiratria
Gases e substncias volteis
Fatores limitantes
Substncias pouco solveis no sangue
Circulao
Substncias altamente solveis no sangue
Respirao
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro drmica
Pele
Estrato crneo
Impermevel a substncias inicas e
aquosas
Permevel a grande nmero de
substncias lipossolveis (logP elevado)
Variao na permeabilidade de acordo
com o local do corpo
Barreira limitante
da absoro
Ana Maria da Silva Maia
Absoro
Absoro drmica
Pele
Derme
Meio aquoso de difuso no seletiva
Menos efetiva como barreira
Abraso ou remoo do estrato crneo
aumenta a absoro percutnea
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Fase toxicocintica
Absoro
Transferncia de uma substncia qumica do local de exposio
para a circulao sangunea
Distribuio
Transporte dos agentes txicos pelo sangue e pela linfa para os
diversos tecidos
Ana Maria da Silva Maia
Distribuio
Stio de absoro sistema vascular ex.:
Via oral veia porta fgado
Via respiratria (pulmo) circulao pulmonar corao
Pele sistema circulatrio perifrico
Sistema vascular espaos extracelulares (fluido intersticial)
membranas fluido intracelular
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Distribuio
Fatores que influenciam
Fluxos sanguneo e linftico nos diversos rgos
Diferenas locais de pH
Coeficiente de partio do agente txico
Ligao do agente txico a protenas plasmticas
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Distribuio
Ligao do agente txico a protenas plasmticas
A frao ligada no atravessa as membranas
Ligaes fracas ex. dipolo-dipolo e van der Waals
Albumina protena mais abundante ligao com substncias
de carter cido

1
-glicoprotena cida ligao com substncias de carter
bsico
Alterao na produo de protenas aumento da frao livre
Competio por um stio de ligao comum
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Distribuio
Equilbrio de distribuio
Atingido mais facilmente nos rgos mais irrigados
Volume de distribuio volume terico dos compartimentos onde
o agente txico estaria uniformemente distribudo
Vd elevado maior frao do agente txico distribudo pelos
rgos
Vd baixo maior frao do agente txico no sangue
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Distribuio
Tecidos de depsito
Tecido adiposo
Dissoluo dos agentes txicos lipoflicos no tecido
Tecido sseo
Troca inica ex.:
Substituio do OH
-
por F
-
, Ca
2+
por Pb
2+
ou Sr
2+
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Distribuio
Barreira hematoenceflica
Capilares cerebrais
Clulas justapostas
Revestidos por astrcitos (expanses das clulas da glia)
Carreadores do tipo multidrug resistant proteins
Penetrao de agentes txicos depende da sua lipossolubilidade
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Distribuio
Barreira placentria
Formada por tecidos fetais e maternos
Presena de sistemas enzimticos
Carreadores do tipo multidrug resistant proteins
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Fase toxicocintica
Absoro
Transferncia de uma substncia qumica do local de exposio
para a circulao sangunea
Distribuio
Transporte das substncias qumicas pelo sangue e pela linfa
para os diversos tecidos
Excreo
Processo pelo qual uma substncia qumicq eliminada do
organismo
Ana Maria da Silva Maia
Fase toxicocintica
Rotas de absoro, distribuio e excreo de agentes txicos no
organismo
Ana Maria da Silva Maia
Excreo
Urina
Substncias hidrossolveis
Fezes
Substncias no absorvidas no trato digestivo
Substncias excretadas pela bile
Via pulmonar
Gases e vapores
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Excreo
Excreo renal
Filtrao glomerular
Reabsoro tubular
Secreo tubular
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Excreo
Excreo renal
Capilares glomerulares poros (70 nm) filtrao de quase
todas as substncias presentes no sangue
Substncias hidrossolveis excreo pela urina
Substncias lipossolveis reabsoro no tbulo proximal
Efeito do pH
Tbulo proximal transporte ativo
cido hiprico
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Excreo
Excreo pelo trato digestivo
Substncias no absorvidas pelo trato digestivo
Substncias biotransformadas pelo fgado e excretadas na bile
Eliminao pr-sistmica bile duodeno excreo ou
reabsoro
Substncias transportadas diretamente do sangue para ao bile
por transporte ativo ex.: chumbo
Substncias transportadas diretamente do sangue para o
intestino por difuso passiva ou transporte ativo
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Excreo
Excreo pelos pulmes
Inversamente proporcional a quantidade de sua solubilizao
Gases pouco solveis no sangue excreo rpida
Fatores limitantes
Respirao substncias altamente solveis no sangue
Circulao substncias pouco solveis no sangue
Ana Maria da Silva Maia
Excreo
Saliva, suor, lgrimas, leite
Diferenas locais de pH
pKa
Lipossolubilidade
Leite
Substncias lipossolveis e substncias de carter bsico
Saliva
Substncias de carter bsico