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AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
Tiroidectoma profilctica en nios y
jvenes con cncer medular tiroideo
hereditario: Experiencia chilena
Claudia Ramos S
1
, Dagoberto Ojeda S
3
, David Cohn M
3
,
Nelson Wohllk G
1,2
.
Prophylactic thyroidectomy in
children and young people with
hereditary medullary thyroid
carcinoma: A Chilean experience
Background: With the availability of the RET proto-oncogene genetic
testing, it is possible to perform prophylactic total thyroidectomy among carriers of RET mutation. Aim:
To evaluate the histological findings and the effects of the prophylactic total thyroidectomy in first-
degree relatives of Chilean patients with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) based on the Ret
proto-oncogen analysis. Subjects and Methods: Nineteen patients belonging to 11 MEN 2 families
underwent total thyroidectomy. Of these, 16 either with C cell hyperplasia (CCH) or microscopic
medullary thyroid carcinoma (MTC) were selected for the final analysis. Results: The age at the
moment of thyroidectomy ranged from 3 to 24 years (median 9.5). The most common mutation was
located in codon 634 (69%) followed by codon 620 (25%). Histopathology revealed MTC in 13 patients
(81%, youngest 3 years, oldest ones 19 and 24 years) and CCH in 3. A significant correlation was
observed between basal preoperative serum calcitonin/tumor size (r=0.53, P <0.05) and age/tumor
size (r=0.56, P <0.03), but not between basal preoperative serum calcitonin and age. Stimulated
preoperative calcitonin levels were confounding and not useful for differentiating CCH from MTC.
None of patients in whom cervical dissection was done (9/16) presented lymph node metastases,
including the oldest ones. All patients but the older ones were biochemically cured after a mean of 5
years of follow-up. Conclusion: Prophylactic total thyroidectomy should be done early in life because
there is an age-dependent progression from HCC to MTC. MTC often precedes biochemical detection of
the disease (Rev Md Chile 2005; 133: 1029-36).
(Key Words: Multiple endocrine neoplasia type 2; Thyroidectomy; Thyroid neoplasms)
Recibido el 27 de enero, 2005. Aceptado el 13 de m ayo, 2005.
Trabajo financiado parcialm ente por Proyecto FO N D ECY T 1980135.
Presentado al XV Congreso Chileno de Endocrinologa y M etabolism o, Arica 13 al 15 de
noviem bre de 2003. Prem io al m ejor trabajo libre de becados.
1
Seccin Endocrinologa, H ospital del Salvador, Facultad de M edicina U niversidad de Chi-
le, D ivisin O riente.
2
Instituto de Estudios M dicos Avanzados.
3
D epartam ento de Ciruga, H ospital del Salvador.
Correspondencia a: N elson W ohllk G . Rancagua 835, Provi-
dencia. Fax: 251 8536. E m ail: nw ohllk@ gm ail.com
Rev Md Chile 2005; 133: 1029-1036
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En nuestro m edio, el anlisis gentico ha
intentado abarcar a todos los casos del pas con
CM T espordico o hereditario, habindose evalua-
do a la fecha m s de 150 individuos, estudio que
ha sido inform ado parcialm ente
19
.
Los objetivos de este trabajo fueron evaluar:
los hallazgos histolgicos, las com plicaciones qui-
rrgicas y los resultados teraputicos de la TP en
fam iliares asintom ticos de pacientes chilenos con
N EM 2, basados en el anlisis gentico del proto-
oncogen RET.
PACIEN TES Y M TO D O
Pacientes. A travs de la historia clnica se identifi-
caron 22 pacientes que pertenecen a 9 fam ilias con
N EM 2A y a 2 con CM T fam iliar; 105 fam iliares de
prim er grado fueron som etidos a extraccin de
AD N proveniente de leucocitos perifricos y estu-
dio gentico del proto-oncogen RET de los exones
10, 11, 13, 14, 15 y 16, identificndose 25 portado-
res de la m utacin. A todos ellos se les aconsej la
TP. D esde 1997 a la fecha se han operado 19
individuos y los 6 restantes no han sido interveni-
dos quirrgicam ente por diferentes razones: el
m dico tratante de una nia de 3 aos con retardo
m ental severo y una epilepsia de difcil m anejo
prefiri posponer la ciruga; un joven de 16 aos
con una m utacin considerada de bajo riesgo de
desarrollar CM T precozm ente (V804M ) no ha sido
operado por razones econm icas, sin em bargo
despus de 3 aos de seguim iento los niveles de
calcitonina se han m antenido norm ales y la ecogra-
fa tiroidea no ha m ostrado desarrollo de ndulos.
En 3 nios de 3, 10 y 12 aos, sus padres
rechazaron la ciruga y actualm ente se desconoce
su paradero y finalm ente un sujeto de 75 aos, sin
ndulos ecogrficos, rechaz m ayor estudio. En
este estudio solo se incluyeron sujetos asintom ti-
cos, en cuya biopsia quirrgica se encontr H CC o
CM T "10 m m (cncer m icroscpico), ya que este
tam ao es considerado el adecuado para evaluar el
im pacto de la ciruga profilctica
16
. D e este m odo,
16 sujetos fueron enrolados, a los cuales se les
realiz tiroidectom a total com o procedim iento
estndar. D ebido a que no existe consenso respec-
to a la diseccin ganglionar, sta se realiz en todos
los m ayores de 10 aos y en los de "10 aos en
caso de existir ganglios clnicam ente sospechosos.
L
as neoplasias endocrinas m ltiples tipo 2
(N EM 2) son sndrom es hereditarios autosm icos
dom inantes de alta penetrancia y de expresin
fenotpica variable. Se dividen en 3 subtipos: N EM 2A,
N EM 2B y cncer m edular tiroideo fam iliar. Las
glndulas afectadas (tiroides, m dula suprarrenal y
paratiroides) se com prom eten inicialm ente en form a
de hiperplasia y a partir de sta se produce el
desarrollo tum oral
1
. En el caso del tiroides, la prim era
m anifestacin es la hiperplasia de las clulas C (H CC),
que evoluciona al cncer m edular del tiroides (CM T),
com ponente principal y factor pronstico determ i-
nante de las N EM 2
2,3
.
H ace m s de 30 aos se inici el estudio
prospectivo del CM T hereditario, describindose la
asociacin con feocrom ocitom a
4
. Al m ism o tiem po,
varios laboratorios desarrollaron el radioinm unoanli-
sis (RIA) para m edir calcitonina plasm tica
5,6
. La
m edicin de calcitonina estim ulada con pentagastrina
perm iti detectar y tratar precozm ente a los pacientes
con N EM 2, antes de hacerse sintom ticos
7
.
El estudio gentico de las N EM 2 com enz a
principios de la dcada 1980-89, descubrindose en
1993 que m utaciones de la lnea germ inal del
proto-oncogen RET eran las causantes de este
sndrom e, y que unos pocos codones m utados eran
responsables de m s de 95% de todos las N EM 2
8-
12
. Esta tcnica ha perm itido la deteccin de los
portadores de m utaciones del RET en form a m ucho
m s precoz y sensible que con la calcitonina
estim ulada, ofreciendo la posibilidad de realizar la
tiroidectom a profilctica (TP) aun antes de que se
desarrolle el CM T, elim inando los falsos positivos y
negativos que se producen con la prueba de
estim ulacin y excluyendo de m ayor estudio a los
fam iliares que no son portadores de la m utacin
13-
15
. En el ao 2003, el estudio EU RO M EN (European
Multiple Endocrine Neoplasia) confirm datos ante-
riorm ente publicados respecto a que la progresin
tem prana del CM T es dependiente de la edad y de
la m utacin especfica del codn (correlacin
genotipo- fenotipo)
16,17
. Existe tam bin una corre-
lacin directa entre el tam ao tum oral y niveles de
calcitonina preoperatoria, extensin extratiroidea,
com prom iso ganglionar cervical y m etstasis a
distancia
18
. Resulta as indispensable intervenir
precozm ente a los individuos asintom ticos, porta-
dores de m utaciones de lnea germ inal del proto-
oncogen RET, con el fin de evitar la progresin
tum oral y sus consecuencias.
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Rev Md Chile 2005; 133: 1029-1036
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El estudio gentico fue aprobado por el Com i-
t de tica del H ospital del Salvador. La decisin
de realizar TP se tom en conjunto con los padres
de los pacientes y se bas en la experiencia
internacional del m anejo de portadores de la
m utacin del RET
13-17,20,21
.
Mtodo. Previo a la ciruga, se realiz screening
para feocrom ocitom a m idiendo m etanefrinas y
catecolam inas urinarias en 24 h. La calcitonina
plasm tica se m idi entre los aos 1997 y 2002
por RIA (Diagnostic Products Corporation, DPC,
Los Angeles, USA, valor norm al <50 pg/m l, lm ite
inferior de deteccin de 16 pg/m l) y posterior-
m ente, m ediante electroquim iolum iniscencia ul-
trasensible (IM M U LITE

, valor norm al <8,4 pg/m l,

lm ite inferior de deteccin de 2 pg/m l). Su
m edicin se efectu en 15/16 pacientes.
Todas las m uestras quirrgicas fueron som eti-
das a exam en histopatolgico y a estudio inm uno-
histoqum ico para calcitonina.
El seguim iento postoperatorio fue de 5,382,08
aos (rango 2-8) y se hizo regularm ente m idiendo
la calcitonina ultrasensible basal y estim ulada con
pentagastrina, de acuerdo a protocolos previam en-
te reportados
22,23
. En todos los pacientes se realiz
ecografa cervical y en aquellos con persistencia de
calcitonina elevada se efectu, adem s, tom ografa
axial com putarizada (TAC) de cuello, m ediastino,
trax e hgado, cintigram a seo
99m
Tecnecio y
cintigram a
99m
Tc-V-D M SA.
Se correlacion la edad, tam ao tum oral-
histologa y valores de calcitonina pre y postope-
ratorios.
Estadstica. Se efectu m ediante el coeficiente de
correlacin de Pearson (r) considerndose signifi-
cativo un valor P "0,05.
RESU LTAD O S
En la Tabla 1 se m uestran las caractersticas
clnico-histolgicas de los pacientes, ubicacin de
la m utacin (codn) y los valores preoperatorios
de calcitonina plasm tica. Las edades al m om ento
Tabla 1. Caractersticas clnicas, bioqumicas, hallazgos histolgicos y mutaciones encontradas
en los portadores de cncer medular de tiroides hereditario
Edad a la G nero N m ero CT basal T Com prom iso
ciruga codn Preop. (m m ) ganglionar (N )
pg/m l
3 F 634 74 6 N 0
6 M 634 87 1 N A
7 M 634 69 4 N A
7 F 620 2,9
*
H CC N A
8 F 634 17 H CC N 0
8 M 634 60 2 N A
9 M 634 91 1 N A
9 F 620 36 3 N 0
10 M 634 N D 1 N A
10 M 620 15
*
1 N A
10 F 634 27 H CC N 0
11 F 634 96 3 N 0
12 M 634 48 9 N 0
13 M 620 105 7 N 0
19 F 634 88 9 N 0
24 F 891 96 7 N 0
T: tam ao tum oral. H CC: hiperplasia de clulas C. CT: calcitonina. N 0: ausencia m etstasis ganglionar.
N D : no determ inado. N A: no analizado.
*
Calcitonina ultrasensible. Ver valores norm ales en m todo.
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TIROIDECTOMA PROFILCTICA EN NIOS Y JVENES CON CMT HEREDITARIO - C Ramos et al
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de la ciruga fluctuaron entre 3 y 24 aos (m edia-
na 9,5); de los 16 pacientes som etidos a TP, 8 eran
hom bres. Las m utaciones m s frecuentes fueron
las del exn 11 codn 634 (69% ), exn 10 codn
620 (25% ) y exn 15 codn 891 (6% ).
Com o se observa tam bin en la Tabla 1, todos
los pacientes presentaron algn tipo de alteracin
histolgica: H CC en 3 sujetos y CM T m icroscpico
en 13. La calcitonina basal preoperatoria se en-
contr levem ente elevada en 10/15 pacientes
(todos ellos con CM T) y norm al en 5 (2 con CM T
y 3 H CC); sensibilidad 83% , especificad 100% ,
valor predictivo positivo 100% , valor predictivo
negativo 60% . Adem s se correlacion directa-
m ente con el tam ao tum oral-hallazgo histolgico
(r= 0,53 P <0,05), pero no con la edad al m om ento
de la ciruga (r = 0,36 P= 0,18). La prueba de
calcitonina estim ulada con pentagastrina en el
preoperatorio slo se realiz en 7 pacientes (datos
no m ostrados), ya que la indicacin de realizarla
en ese perodo es discutible; los niveles se
correlacionaron con la edad (r= 0,79 P= 0,033),
pero no con el tam ao tum oral-hallazgo histolgi-
co (r= 0,733 P= 0,061). En 2 pacientes con H CC, la
calcitonina preoperatoria estim ulada result fran-
cam ente elevada y en un paciente con CM T de 7
m m , fue norm al. N inguno de los sujetos en los
cuales se realiz diseccin ganglionar cervical (9/
16) se encontr com prom iso m etastsico, inclu-
yendo los de 19 y 24 aos.
En la Figura 1, se puede observar la correla-
cin entre edad de la tiroidectom a y el tam ao
tum oral. El individuo m s joven se escapa de la
tendencia, no obstante lo cual, se m antiene una
correlacin directa entre am bos parm etros (r=
0,56 P <0,03).
Com o se observa en la Figura 2, en el
postoperatorio 14/16 pacientes presentaron valo-
res no detectables de calcitonina basal (incluyen-
do 8 de 10 que tuvieron niveles elevados de
calcitonina basal preoperatoria). Los 2 de m ayor
edad m antuvieron niveles detectables.
La prueba de calcitonina estim ulada postope-
ratoria (datos no m ostrados) efectuada en 13/14
sujetos con calcitonina basal no detectable, arroj
tam bin valores bajos, confirm ando la cura bio-
qum ica (norm alizacin de calcitonina plasm tica)
despus de un seguim iento de 5 aos prom edio.
Figura 1. Correlacin edad tiroidectom a vs tam ao tum oral. A los sujetos con hiperplasia de clulas C se les
asign un tam ao de 0 m m .
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Rev Md Chile 2005; 133: 1029-1036
3 6 9 12 15 18 21 24
3
6
9
r= 0,56
p< 0,03
edad tiroidectoma (aos)
tamao tumoral
(mm)
1033
En todos los pacientes, la ecografa cervical no
dem ostr rem anente ni adenopatas. En los dos
pacientes no curados bioqum icam ente, la bs-
queda de m etstasis cervicales, m ediastnicas, pul-
m onares, hepticas u seas m ediante TAC de
cuello, m ediastino, pulm n y abdom en, as com o
el cintigram a seo y cintigram a
99m
Tc-V-D M SA,
fue negativa.
Respecto a las com plicaciones quirrgicas,
solo un paciente present hipoparatiroidism o de-
finitivo a pesar del autotrasplante de clulas
paratiroideas. Los valores actuales de calcio se han
m antenido adecuados con uso de calcio y calci-
triol. N o se observ lesin del recurrente u otra
com plicacin de im portancia. El m anejo del hipo-
tiroidism o ha sido el problem a m s frecuente por
la falta de adherencia al tratam iento.
El estudio bioqum ico en bsqueda de feocro-
m ocitom a en todo el perodo de seguim iento, ha
sido negativo en 13 pacientes y no se ha realizado
en 3 por razones econm icas. La evaluacin para
la pesquisa de hiperparatiroidism o ha sido negati-
va y se ha hecho regularm ente m idiendo calce-
m ia, fosfem ia y PTH .
D ISCU SI N
El CM T hereditario se desarrolla a partir de la
hiperplasia de las clulas C del tiroides, el cual es
un estado preneoplsico. La transform acin histol-
gica desde H CC a CM T es cualitativa, por lo que el
uso de criterios cuantitativos sera irrelevante para
el diagnstico
3,16
. Existe un retraso caracterstico en
las fases del desarrollo tum oral, desde el estado
preneoplsico al CM T, y desde ste al com prom iso
ganglionar. Esto, sum ado al hecho de que el
estudio gentico perm ite un diagnstico preciso,
hace del CM T hereditario un excelente m odelo
para evaluar la utilidad de la terapia intervencionis-
ta en pacientes que tienen una predisposicin
gentica para el cncer
16
. H ay abundante evidencia
internacional de que la TP ofrece la posibilidad de
curacin incluso antes de que se desarrolle el
cncer m edular
13,23,24
. Existe unanim idad respecto
a la indicacin de realizar TP total, debido al riesgo
de m ulticentricidad que en el CM T hereditario es
m ucho m ayor que en la form a espordica (80% vs
20% ) y tam bin porque es fundam ental erradicar
toda la H CC. Este tipo de ciruga ofrece la nica
posibilidad de cura definitiva
1,25
.
Figura 2. Edad tiroidectom a profilctica vs calcitonina basal posoperatoria. Los crculos sobre las barras
contienen el nm ero de pacientes correspondientes a cada edad. El valor norm al de calcitonina basal
posoperatoria es "10 pg/m l.
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
0
10
20
30
40
50
60
70
3 6 7 8 9 10 11 12 13 19 24
Calcitonina basal
posoperatoria (pg/ml)
Edad tiroidectoma (aos)
1 1 1 1 1
1
1
2 2 3 1
TIROIDECTOMA PROFILCTICA EN NIOS Y JVENES CON CMT HEREDITARIO - C Ramos et al
1034
En nuestro pas, el anlisis gentico del CM T
se inici en 1997 y hasta ahora se han reclutado
11 fam ilias con N EM 2. En los 22 casos ndices se
encontraron m utaciones del proto-oncogen RET,
lo que perm iti identificar a 25 portadores en
riesgo de desarrollar la enferm edad, ninguno de
los cuales conoca su condicin. Todos los indivi-
duos operados e incluidos en este estudio presen-
taron algn tipo de alteracin histolgica: 3 con
H CC y 13 con CM T, confirm ando la confiabilidad
del anlisis gentico y apoyando la idea de que
este estudio debe realizarse a tem prana edad
(Tabla 1)
16
. En nuestros pacientes, la m edicin de
calcitonina basal preoperatoria fue altam ente es-
pecfica (100% ) y sensible (83% ), sin em bargo en
otras series con m ayor nm ero de individuos,
estos porcentajes dism inuyen ostensiblem en-
te
16,18
. La m edicin preoperatoria de calcitonina
estim ulada con pentagastrina slo se realiz en 7
pacientes. Los niveles no se correlacionaron con
el tam ao tum oral-histologa: 2 pacientes con
H CC m ostraron una gran elevacin y en un nio
de 7 aos los valores norm ales fallaron en
predecir el CM T. H istricam ente, la prueba de
calcitonina estim ulada usando pentagastrina se
utiliz por dcadas para la deteccin de los
portadores asintom ticos de las N EM 2
7
; sin em bar-
go, su positividad es dependiente de la edad y
adem s presenta falsos positivos de hasta 15% ,
conduciendo a tiroidectom as innecesarias en fam i-
liares que no heredaron la m utacin RET
13-15
.
Respecto a la edad en que debiera realizarse la
TP, no existe un acuerdo unnim e entre los
diferentes grupos. El ltim o consenso del taller de
N EM (G ubbio, Italia 1999) y otra publicacin
reciente, recom iendan que los portadores de
m utaciones de alto riesgo (codones 611, 618, 620,
634) sean som etidos a tiroidectom a antes de los 5
aos de edad
17,18
. El 94% de nuestros pacientes
pertenece a este grupo, y si se consideran las
publicaciones antes m encionadas, solo uno de
ellos fue operado dentro del plazo sugerido. Este
retardo en la ciruga podra explicar el alto
porcentaje de CM T observado en nuestro grupo
(81% ), cuyos resultados no difieren significativa-
m ente de otros estudios con pacientes de edades
sim ilares
23,26
. O tros argum entos conocidos a favor
de la TP precoz y confirm ados por nuestros
resultados son: a) a m enor edad de la TP, m enor
tam ao tum oral (Figura 1); b) a m ayor edad,
m enor probabilidad de obtener cura bioqum ica,
tal com o se observ en los sujetos operados a los
19 y 24 aos (Figura 2)
27,28
. Incluso la edad
m xim a para la ciruga profilctica podra ser m s
baja si consideram os que nuestra paciente de 3
aos ya presentaba CM T (Tabla 1), hallazgo que
tam bin ha sido reportado en otras publicacio-
nes
16
. U n hecho destacable es que todos nuestros
pacientes operados entre los 3 y 13 aos se
encuentran curados bioqum icam ente, aunque es-
tam os conscientes de que se necesita un m ayor
seguim iento.
En presencia de cualquier CM T espordico o
hereditario, diagnosticado clnicam ente, el com pro-
m iso ganglionar cervical es >80% por lo que hay
acuerdo en realizar linfadenectom a central con o
sin diseccin ipsilateral o bilateral; sin em bargo
cuando la ciruga es profilctica, este aspecto es
discutible
18,28
. La presencia de m etstasis es excep-
cional en sujetos "10 aos con m utaciones del
codn 634 (m utacin que corresponde casi a 70%
de nuestro estudio), algunos grupos recom iendan
la diseccin ganglionar de rutina a aquellos >10
aos, aunque la m ayora de los cirujanos realizan
diseccin central independientem ente de la
edad
13,16,17,23,30,31
. En nuestro estudio no existi
un protocolo, pero la conducta general fue la de
disecar los ganglios centrales a todos los m ayores
de 10 aos y en el resto de los pacientes, extirpar
los ganglios sospechosos a la palpacin. Aunque
no hubo evidencias de m etstasis ganglionares en
los 9 sujetos a los cuales se les hizo diseccin
ganglionar, 2 de ellos han persistido con niveles de
calcitonina levem ente elevados. En estos 2 pacien-
tes, la ecografa cervical (que tiene una sensibilidad
de 96% para detectar m etstasis ganglionares) y los
otros m todos im agenolgicos convencionales y el
cintigram a
99m
Tc-V-D M SA (sensibilidad de 60-68%
para detectar m etstasis ganglionares y pulm ona-
res) fueron negativos
32
. La falla en detectar m ets-
tasis en nuestros pacientes se podra explicar por
las siguientes razones: corto perodo de seguim ien-
to (5 aos prom edio), ya que se sabe que hasta
40% de los pacientes con niveles de calcitonina no
detectables e im genes negativas, evidencian reci-
diva clnica cuando se siguen por perodos prolon-
gados; falta de disponibilidad de una tcnica m s
sensible para detectar m etstasis com o la reciente-
m ente aparecida tom ografa por em isin de posi-
trones con 18-fluorodeoxiglucosa (
18
FD G -PET) que
AR T C U L O D E
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1035
tiene m ayor sensibilidad en la pesquisa de m etsta-
sis ganglionares cervicales y m ediastnicas o final-
m ente por causas que an se desconocen
33,34
.
En conclusin, la tiroidectom a profilctica en
los portadores asintom ticos de las m utaciones
del proto-oncogen RET es una ciruga bastante
segura y con un porcentaje bajo de com plicacio-
nes. Ella debiera realizarse a tem prana edad para
lograr detectar la enferm edad en etapa preneopl-
sica o de m icrocarcinom a, evitando el com prom i-
so ganglionar y haciendo m s factible la cura
bioqum ica. Se confirm a tam bin que el estudio
gentico es una herram ienta m ucho m s confiable
y precisa que la m edicin de calcitonina preope-
ratoria basal o estim ulada con pentagastrina, esta
ltim a considerada previam ente com o el estndar
de oro en esta patologa.
REFEREN CIAS
1. RAU E F, FRAN K -RAU E K , G RAU ER A. M ultiple endocri-
ne neoplasia type 2: Clinical features and scree-
ning. Endocr Metab Clin North Am 1994; 23:
137-56.
2. CARN EY JA, SIZEM O RE G W , H AY LES AB. M ultiple
endocrine neoplasia type 2B. Pathobiol Annu
1978; 8: 105-53.
3. W O LFE H , M ELVIN K , CERVI-SK IN N ER S, SAAD I A, JU LIAR
J, JACK SO N C, TASH JIAN A. C-cell hyperplasia prece-
ding m edullary thyroid carcinom a. N Eng J Med
1973; 289: 437-41.
4. SIPPLE J. The association of pheochrom ocytom a
w ith carcinom a of the thyroid gland. Am J Med
1961; 31: 163-6.
5. TASH JIAN A, H O W LAN D B, M ELVIN K , H ILL C. Im m u-
noassay of hum an calcitonin: clinical m easure-
m ent, relation to serum calcium and studies in
patients w ith m edullary carcinom a. N Engl J Med
1970; 283: 890-5.
6. M ELVIN K , M ILLER H , TASH JIAN A. Early diagnosis of
m edullary carcinom a of the thyroid gland by
m eans of calcitonin assay. N Engl J Med 1971;
285: 115-20.
7. G AG EL R, TASH JIAN A JR, CU M M IN G S T, PAPATH AN ASO -
PO U LO S N , K APLAN M , D ELELLIS R ET AL. The clinical
outcom e of prospective screening for m ultiple
endocrine neoplasia type 2a. N Engl J Med 1988;
318: 478-84.
8. M ATH EW C, CH IN K , EASTO N D , TH O RPE K , CARTER C,
LIO U G ET AL. A linked genetic m arker for m ultiple
endocrine neoplasia type 2A on chrom osom e 10.
Nature 1987; 328: 527-8.
9. D O N IS-K ELLER H , D O U S, CH I D , CARLSO N , K , TO SH IM A
K , LAIRM O RE T ET AL. M utations of the RET proto-
oncogen are associated w ith M EN 2A and FM TC.
Hum Mol Genet 1993; 2: 851-6.
10.M U LLIG AN L, K W O K J, H EALEY C, ELSD O N M , EN G C,
G ARD N ER E ET AL. G erm -line m utations of the RET
proto-oncogen in m ultiple endocrine neoplasia
type A. Nature 1993; 363: 458-60.
11.EN G C, M U LLIG AN LM . M utations of the RET Proto-
O ncogene in the M ultiple Endocrine N eoplasia
Type 2 Syndrom es, Related Sporadic Tum ours
and H irschsprung D isease. Hum Mutat 1997; 9:
97-109.
12.EN G C, CLAY TO N D , SCH U FFEN ECK ER I, LEN O IR G , CO TE
G , G AG EL RF ET AL. The relationship betw een
specific RET proto-oncogene m utations and di-
seases phenotype in m ultiple endocrine neopla-
sia type 2A. JAMA 1996; 276: 1575-9.
13.W ELLS S, CH I D , TO SH IM A K , D EH N ER L, CO FFIN S,
D O W TO N B ET AL. Predictive D N A testing and
prophylactic thyroidectom y in patients at risk for
m ultiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg
1994; 2203: 237-47.
14.CH I D , TO SH IM A K, D O N IS-KELLER H , W ELLS S JR.
Predictive testing for m ultiple endocrine neoplasia
type 2 based on the detection of m utations in the
RET proto-oncogene. Surgery 1994; 116: 124-32.
15.LIPS CJ, LAN D SVATER RM , H O PPEN ER JW , G EERD IN K RA,
BLIJH AM G , VAN VEEN JM ET AL. Clinical screening as
com pared w ith D N A analysis in fam ilies w ith
m ultiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J
Med 1994; 331: 828-35.
16.M ACH EN S A, N ICCO LLI-SIRE P, H O EG EL J, FRAN K -RAU E K ,
VAN VRO O N H O VEN T, RO EH ER H ET AL. Early m alig-
nant progression of hereditary m edullary thyroid
cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1517-25.
17.BRAN D I M , G AG EL R, AN G ELI A, BILEZIK IAN J, BECK-
PECCO Z P, BO RD I C ET AL. G uidelines for diagnosis
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
TIROIDECTOMA PROFILCTICA EN NIOS Y JVENES CON CMT HEREDITARIO - C Ramos et al
1036
and therapy of M EN type 1 and type 2. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 5658-71.
18.M ACH EN S A, U KKAT J, BRAU CKH O FF M , G IM M O , D RALLE H .
Advances in the m anagem ent of hereditary m edulla-
ry thyroid cancer. J Intern Med 2005; 257: 50-9.
19.W O H LLK N , BECK ER P, YO U LTO N R, CO TE G , G AG EL R.
M utaciones de lnea germ inal del proto-oncogen
RET en pacientes chilenos con cncer m edular
tiroideo hereditario y espordico. Rev Md Chile
2001; 129: 713-8.
20.G AG EL RF, CO TE G J, M ARTIN S BU G ALH O M JG , BO Y D
AE, CU M M IN G S T, G O EPFERT H ET AL. Clinical use of
m olecular inform ation in the m anagem ent of
m ultiple endocrine neoplasia type 2A. J Int Med
1995; 238: 333-41.
21.Y IP L, CO TE G J, SH APIRO SE, AY ERS G D , H ERZO G CE,
SELLIN RV ET AL. M ultiple endocrine neoplasia type
2: evaluation of the genotype-phenotype relatio-
nship. Arch Surg 2003; 138: 409-16.
22.M O TT P, VAU ZELLE P, G ARD EL P, G H ILLAN I P, CAILLO U B,
PARM EN TIER C ET AL. Construction and clinical valida-
tion of a sensitive and specific assay for serum
m ature calcitonin using m onoclonal anti-peptide
antibodies. Clin Chim Acta 1998; 174: 35-54.
23.D RALLE H , G IM M O , SIM O N D , FRAN K -RAU E K , G O RTZ
G , N IED ERLE B ET AL. Prophylactic thyroidectom y in
75 children and adolescents w ith hereditary
m edullary thyroid carcinom a: G erm an and Aus-
trian experience. World J Surg 1998; 22: 744-51.
24.U K K AT J, LO REN Z K , H IN ZE R, TH O M U SCH O , D RALLE H .
Im portance of early screening and thyroidectom y
in asym ptom atic nonindex RET germ line carriers.
World J Surg 2001; 125: 713-7.
25.BLO CK M A, JACK SO N CE, TASH JIAN AH , JR. M anage-
m ent of occult m edullary thyroid carcinom a:
evidenced only by serum calcitonin level eleva-
tions after apparently adequate neck operations.
Arch Surg 1978; 113: 368-72.
26.SAN SO G , D O M EN E H , G ARCA RU D AZ M , PU SIO L E, D E
M O N D IN O A, RO Q U E M ET AL. Very early detection of
RET proto-oncogen m utation is crucial for pre-
ventive thyroidectom y in m ultiple endocrine neo-
plasia type 2 children. Cancer 2002; 94: 323-30.
27.CO H EN R, CAM PO S JM , SALAU N C, H ESH M ATI H M ,
K RAIM PS JL, PRO Y E C ET AL. Preoperative calcitonin
levels are predictive of tum or size and postopera-
tive calcitonin norm alization in m edullary thyroid
carcinom a. G roupe detudes des tum eurs a calci-
tonine (G ETC). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
919-22.
28.M O D IG LIAN I E, CO H EN R, CAM PO S JM , CO N TE-D EVO LX
B, M AES B, BO N EU A ET AL. Prognostic factors for
survival and for biochem ical cure in m edullary
thyroid carcinom a: results in 899 patients.
G roupe detude des tum eurs a calcitonine. Clin
Endocrinol 1998; 48: 265-73.
29.SCO LLO C, BAU D IN E, TRAVAG LI JP, CAILLO U B, BELLO N
N , LEBO U LLEU X S ET AL. Rationale for central and
bilateral lym ph node dissection in sporadic and
hereditary m edullary thyroid cancer. J Clin Endo-
crinol Metab 2003; 88: 2070-5.
30.EVAN S D B, FLEM IN G JB, LEE JE, CO TE G J, G AG EL RF.
The surgical treatm ent of m edullary thyroid carci-
nom a. Semin Surg Oncol 1999; 16: 50-63.
31.CO H EN M , M O LEY J. Surgical treatm ent of m edullary
thyroid carcinom a. Journal of Internal Medicine
2003; 253: 616-26.
32.BRAN D T-M AIN Z K , M U LLER SP, G O RG ES R, SALLER B,
BO CK ISCH A. The value of fluorine-18 fluoro-
deoxyglucose PET in patients w ith m edullary
thyroid cancer. Eur J Nucl Med 2000; 27: 490-6.
33.PELLEG RITI G , LEBO U LLEU X S, BAU D IN E, BELLO N N ,
SCO LLO C, TRAVAG LI JP ET AL. Long-term outcom e of
m edullary thyroid carcinom a in patients w ith
norm al postoperative m edical im aging. Br J Can-
cer 2003; 88: 1537-42.
34.SZAK ALL S JR, ESIK O , BAJZIK G , REPA I, D ABASI G ,
SIN K O VICS I ET AL. 18F-FD G PET detection of lym ph
node m etastases in m edullary thyroid carcinom a.
J Nucl Med 2002; 43: 66-71.
Agradecimientos
A los doctores Anglica M ontecinos, Teresa Vidal,
Roberto W iener, Eugenio Arteaga y socios de la
SO CH EM por perm itirnos estudiar sus pacientes.
A los doctores Anbal Baeza y Carlos Ferrada por
el excelente m anejo quirrgico de los pacientes
que tuvieron a su cargo.
AR T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
Rev Md Chile 2005; 133: 1029-1036