Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
2009 International Myeloma Foundation
da Doena e Opes de Tratamento Mieloma Mltiplo Cncer da Medula ssea Reviso Concisa International Myeloma Foundation Latin America Preparado Por Brian G.M Durie, MD Ed 2009 International Myeloma Foundation Latin America
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Amrica Latina
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Produo de Protena Monoclonal pelas Clulas do Mieloma Histrico Epidemiologia Fisiopatologia Doena ssea Anemia Disfuno Renal Disfuno de Outros rgos Tipos de Mieloma Sintomas Clnicos Estadiamento e Fatores Prognsticos Definio de Resposta Clnica Tratamento Tratamento Sistmico Terapia Com Altas Doses e Transplante Radioterapia Terapia de Manuteno Terapia de Suporte Controle da Doena Refratria ou Recidivada Tratamentos Novos e em estudo Referncias 39 4 4 5 7 10 10 11 11 11 12 13 14 14 15 17 18 25 28 29 29 31 33 34 04 INTRODUO Esta Reviso Concisa do Mieloma e das Opes de Tratamento, preparada pela IMF, traz um resumo da histria do mieloma e uma discusso da fisiopatologia, das caractersticas clnicas e das opes de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de sade que tratam de pacientes com mieloma, mas talvez no de forma rotineira. O enfoque prtico, fundamentado nos avanos de pesquisas mais recentes nessa rea. Esperamos que as informaes sejam teis para mdicos e pacientes. O QUE MIELOMA? O mieloma mltiplo uma doena maligna dos plasmcitos da medula ssea. , portanto, uma neoplasia maligna hematolgica muito parecida com a leucemia. Os plasmcitos malignos (vide Figura 1), tambm conhecidos como clulas do mieloma, acumulam-se na medula ssea e apenas raramente entram na corrente sangnea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais caractersticas do mieloma resultam desse acmulo progressivo de clulas do mieloma na medula, que provoca: ?Comprometimento da funo da medula ssea normal, que costuma ser refletido pela presena de anemia. ?Dano aos ossos adjacentes. ?Liberao da protena monoclonal (Protena M) pelo mieloma na corrente sangnea e/ou na urina. ?Supresso da funo imunolgica normal, refletida por nveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infeces. As clulas do mieloma tambm podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser nicos ou mltiplos e podem ficar restritos medula ssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso so denominados extramedulares. Quando existem vrios plasmocitomas dentro e fora do osso, a condio tambm conhecida como mieloma mltiplo. Figura 1: Plasmcitos (clulas do mieloma) 05 PRODUO DE PROTENA MONOCLONAL PELAS CLULAS DO MIELOMA A propriedade caracterstica das clulas do mieloma produzir e liberar (ou secretar) protena monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de protena monoclonal produzida pelas clulas do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de mieloma muito importante saber se as clulas do mieloma de um paciente secretam altas ou baixas quantidades de protena, ou mesmo se so no-secretoras (sem protena liberada no sangue ou na urina). Assim que a relao entre o nvel de protenas e a quantidade de mieloma na medula ssea conhecida, possvel interpretar e entender a relao entre um nvel de protena especfico e a quantidade de clulas do mieloma. A protena monoclonal tambm chamada de protena-M, protena do mieloma, paraprotena ou pico monoclonal. A denominao pico para a protena monoclonal devido forma como aparece na eletroforese protica, uma tcnica laboratorial usada para separar e identificar protenas (vide Figura 2). Figura 2: pico monoclonal A protena monoclonal uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molcula de imunoglobulina normal. Nas clulas do mieloma, houve uma ou mais mutaes nos genes responsveis pela produo de imunoglobulinas. Portanto, a seqncia de aminocidos e a estrutura das protenas do mieloma so anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da funo normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molcula pode ser anormal. Essa alterao de funo e estrutura tem vrias conseqncias: ?O excesso de protena-M aumenta na corrente sangnea e/ou excretado na urina como um pico monoclonal. ?As molculas monoclonais anormais podem se aderir umas s outras e/ou aos tecidos, tais como clulas sangneas, parede dos vasos sangneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulao e o fluxo do sangue diminuem, causando a sndrome da hiperviscosidade, que ser discutida a seguir. ?Aproximadamente 30% do tempo, a produo de cadeias leves maior do que a necessria para combinao com as cadeias pesadas e formao de uma molcula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso so as protenas de Bence Jones (vide Histrico). As protenas de Bence Jones livres tm peso molecular de 22.000 Daltons e so pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nvel elevado de protenas urinrias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones. ?As protenas monoclonais anormais tambm podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas: ?Ligao a fatores de coagulao sangneos normais, acarretando aumento da tendncia a sangramento ou da coagulao sangnea ou flebite. ?Ligao a substncias qumicas ou hormnios circulantes, resultando em uma variedade de disfunes endcrinas ou metablicas. ?As protenas de Bence Jones livres tambm podem se aderir umas s outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final : Amiloidose - Doena em que ocorre ligao cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma -pregueada altamente simtrica e deposio dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardaco. Doena da Deposio de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins. importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrncia da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de anlise bioqumica automatizados e/ou da interferncia em reaes qumicas necessrias para os exames de rotina. Figura 3: Estrutura da molcula de imunoglobulina 1. 2. 06 Figura 4: Fases da Doena 07 HISTRICO Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a protena estranha (que hoje recebe o seu nome) na urina de um paciente com uma condio que se comprovou ser mieloma, conveniente comear a reviso do histrico da doena a partir de suas observaes. O que chamou a ateno do Dr. Bence Jones foi a presena de um sedimento na urina que se dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo comentado dos avanos na pesquisa e no tratamento de mieloma mltiplo e doenas relacionadas. 1844-1850 Primeiras descries de casos de mieloma denominado "mollities e fragilitas ossium" (ossos moles e frgeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinrio incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observaes em 1848. Em 1846, o cirurgio John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doena continham clulas que, posteriormente, foram identificadas como sendo plasmcitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em 1850. H relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em 1844. 1873 Rustizky introduziu o termo "mieloma mltiplo" para designar a presena de mltiplas leses com plasmcitos no osso. 1889 Otto Kahler publicou uma descrio clnica detalhada de mieloma mltiplo, "doena de Kahler". Primeira descrio microscpica precisa das clulas plasmticas por Ramon y Cajal. 1890 1900 Wright descobriu que as clulas do mieloma mltiplo so plasmcitos. Weber observou que a doena ssea do mieloma (leses lticas) aparece na radiografia. 1903 1909 Weber sugeriu que os plasmcitos da medula ssea, de fato, causavam a destruio ssea secundria ao mieloma. O diagnstico de rotina do mieloma era difcil at os anos 30, quando aspirados de medula ssea foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugao e da eletroforese de protena srica/urinria melhorou a investigao e o diagnstico. Dcada de 30 1953 Introduo da imunoeletroforese, o que permitiu a identificao precisa das protenas monoclonais do mieloma. (A imunofixao foi introduzida como um mtodo mais sensvel.) 1956 Korngold e Lipari observaram que as protenas de Bence Jones (BJ) esto relacionadas a gamaglobulina srica normal e protenas sricas anormais. Em homenagem a eles, as protenas de Bence Jones so denominadas Kappa () e Lambda (). Descoberta da sarcolisina na Unio Sovitica. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela primeira vez, foi possvel tratar a doena. 1958 Waldenstrom enfatizou a importncia da diferenciao entre gamopatias monoclonais e policlonais. Associou as protenas monoclonais IgM macroglobulinemia, como uma entidade diferente do mieloma. 1961 1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran) por Bergsagel. Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan) por Korst. Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o melfalano. 1964 1969 O melfalano combinado prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados do que o melfalano sozinho. Introduo do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes so classificados para avaliar os benefcios da quimioterapia em diferentes estdios da doena (I, II, III, A ou B). 1975 Vrias combinaes de agentes quimioterpicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indcios de superioridade em relao ao MP. Entretanto, em 1992, a metanlise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinaes. 1976-1992 08 Introduo do ndice de marcao (anlise da frao de crescimento) como teste para mieloma e doenas relacionadas. Identificao da fase de plat ou remisso estvel do mieloma. Trata-se do perodo em que a frao de crescimento (LI%) dos plasmcitos residuais na medula ssea igual a zero %. 1979-1980 1982 Transplantes entre gmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma. -2 microglobulina srica usada pela primeira vez como teste prognstico (Bataille e Durie). 1983 Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD. 1984 Primeiros relatos de transplantes alognicos em mieloma mltiplo por vrios investigadores. 1984-1986 Grande nmero de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com clulas-tronco ou medula ssea autloga por vrios investigadores. Introduo dos procedimentos de transplante nico (McElwain) e duplo (Barlogie). 1986-1996 1996 Primeiro, e at aquela poca o nico, estudo randomizado que indicava possvel benefcio da terapia com altas doses e suporte com transplante de medula ssea versus quimioterapia padro (Attal). No foi realizada nenhuma metanlise nem outros estudos comparativos de porte maior. ?O estudo randomizado de Aredia versus placebo indica reduo dos problemas sseos ("eventos relacionados ao esqueleto"). Evidncias de que os vrus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vrus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas clulas dendrticas da medula ssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava especificidade pelo vrus SV40 que causa cncer em macacos. 1997 1998 Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autlogo e alognico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefcio e a(s) populao(es) de pacientes que provavelmente sero beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (induo) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva. ?Delees do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognstico inadequado para transplante e outras terapias. ?Novo estudo confirma novamente que a prednisona uma terapia de manuteno til que prolonga o tempo de remisso. Tambm se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa apresenta certo benefcio no prolongamento da remisso. 1999 ?Introduo do transplante "mini-alognico" como mtodo menos txico para obteno do efeito "enxerto vs. mieloma". ?Estudo francs randomizado no mostra maior do transplante autlogo duplo em comparao ao nico. ?O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia por 2 anos til. ?Introduo de hlmio como forma de "radiao ssea direcionada", numa tentativa de melhorar as remisses completas com o transplante autlogo. Pela primeira vez, existem vrias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma. Novas terapias comeam a ser testadas em estudos clnicos, incluindo anlogos da talidomida (p. ex., IMiD 501), anlogos da adriamicina de longa durao (p. ex., Doxil), trixido de arsnico (ATO), agentes antiangiognicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase, VEGF), agentes bloqueadores da adeso celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341). 2000 Proposta de novo sistema de classificao para mieloma e doenas relacionadas (vide Tabela 1). ?Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognstico: ?SWOG (South Western Oncology Group) usa a separao em 3 grupos com base nos nveis sricos de 2-microglobulina e albumina. ?IFM (Grupo de Estudo Francs) usa a separao em 3 grupos com base no nvel srico de 2- microglobulina e na presena/ausncia de anormalidades no cromossomo 13 por anlise de FISH. 2001 09 2002 ?Evidncias de eficcia dos agentes novos em estudos clnicos, incluindo VELCADE (Fase III, Millennium) e o Revlimid (Fase III, Celgene). ?Talidomida combinada dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com taxa de resposta de aproximadamente 70%. ?MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefcios observados especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dL). 2003 ?Aprovao do VELCADE (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento para pacientes que j foram submetidos a pelo menos duas terapias. ?Resultados do transplante autlogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados randomizados indicando os benefcios do transplante autlogo vs quimioterapia padro. ?Publicao dos resultados do estudo do grupo francs (IFM) comparando transplante simples vs transplante duplo demonstrando benefcios globais com o transplante duplo. No entanto nenhum benefcio adicional aparente para pacientes que atingiram remisso completa com o primeiro transplante. Outras questes sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem. ?O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doena ssea no mieloma associada com a produo de uma protena especfica chamada DKK-1. 2004 ?Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada dexametasona vs dexametasona para mieloma no tratado previamente foram apresentados indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinao vs 41% com dexametasona sozinha (Critrio ECOG). ?Resultados do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE com dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE (detalhes discutidos no texto). ?Primeiros resultados do VELCADE como primeira linha foram apresentados mostrando resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE /dexametasona e 94% com VELCADE/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de clulas precursoras hematopoticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior necessrio. ?Introduo do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System). ?Dois grandes estudos Fase III demonstram que Revlimid (lenalidomida) mais dexametasona superior somente dexametasona em mieloma recidivado (tempo de progresso > 15 meses versus 5 meses). Em 2006 a aprovao pelo FDA antecipada. ?Velcade recebe completa aprovao do FDA para tratamento de pacientes com mieloma aps uma terapia prvia. ?International Staging System (ISS), desenvolvido pelo International Myeloma Working Group da International Myeloma Foundation (IMF) publicado. Novos critrios de resposta para acessar benefcios de respostas tambm so desenvolvidos e publicados no incio de 2006. ?Vrios novos agentes esto no incio de desenvolvimento. Inibidores Heat Shock Protein-90 entram em estudos clnicos fase I e II. ?A adio de Talidomida ao regime padro Melfalano/Prednisona demonstra benefcios adicionais significativos. H vrios estudos em andamento. 2005 2006 ?Revlimid recebe aprovao do FDA para tratamento de mieloma em combinao com dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior. ?Vrios novos agentes continuam em desenvolvimento. 2007 ?FDA aceita pedido para uso do Velcade com Doxil para o tratamento de mieloma refratrio ou recidivado em pacientes que tenham recebido pelos menos uma terapia anterior. ?Novos agentes em desenvolvimento incluem: Inibidores de Heat Shock Protein-90, novos inibidores de proteassoma e novas formulaes com arsnico. Surgem evidncias de que algumas novas terapias podem superar alguns fatores de alto risco. 2008 ?Talidomida aprovada pelo EMEA na Europa como parte do regime "MPT" (Melfalano, prednisona, talidomida para terapia de 1 linha. ?Velcade aprovado pelo FDA nos Estados Unidos como parte do regime "VMP" (Velcade, melfalano e prednisona) para terapia de 1 linha. ?Vrios novas drogas em desenvolvimento e estudos clnicos em andamento. 10 EPIDEMIOLOGIA A incidncia de mieloma nos EUA de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de todos os tipos de cncer. A American Cancer Society estima que este ano sero cerca de 20.000 novos casos de mieloma. O mieloma mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em Los Angeles, a incidncia entre homens de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos). A incidncia varia de pas para pas, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na maioria dos pases industrializados ocidentais. A proporo entre homens e mulheres de 3:2. A incidncia aumenta com a idade. As melhores tcnicas de diagnstico e a idade mdia mais avanada da populao em geral podem explicar em parte a incidncia crescente nas ltimas dcadas. A tendncia ao aumento da freqncia de mieloma em pacientes com menos de 55 anos est relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos ltimos 60 anos. Vrios estudos recentes tem avaliado a causa ou pr-disposio ao Mieloma, GMSI e outras doenas relacionadas. Bombeiros e indivduos em vrias outras ocupaes com exposio a agentes txicos bem como indivduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A ingesto de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos qumicos pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condies mdicas incluindo doenas do sistema imunolgico e infeces podem ser fatores desencadeantes. Vrios estudos esto focando os fatores de risco gentico para o mieloma. FISIOPATOLOGIA O crescimento descontrolado das clulas do mieloma tem muitas conseqncias, entre elas, destruio ssea, insuficincia da medula ssea, aumento do volume plasmtico e da viscosidade, supresso da produo normal de imunoglobulina e insuficincia renal. No entanto, a doena pode permanecer assintomtica por muitos anos, conforme mencionado na discusso sobre GMSI. Na fase sintomtica, a queixa mais comum dor ssea. O nvel de protena M srica e/ou urinria est elevado e, caracteristicamente, em elevao ao diagnstico. (Deve-se observar que a letra M usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de no serem totalmente idnticos, so usados de certa forma como sinnimos). importante notar que podem ocorrer vrios perodos de remisso e recidiva. O curso geral da doena est ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemtica. Tabela 1: Definies de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas GMSI (Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado) Nomenclatura Padro Novo Nome Proposto Definio GMSI (sem mudana do nome) ?Protena monoclonal presente ?Nenhuma doena de base Mieloma Indolente Mieloma assintomtico ?Nvel da doena mais alto que o GMSI, mas, ainda sem sintomas ou danos aos rgos. Mieloma Mieloma sintomtico ?Protena monoclonal presente e; ?Presena de um ou mais fatores do "CRAB"* *Os danos dos rgos classificados como "CRAB": C - Elevao do Clcio (> 10 mg/dL) R - Disfuno Renal (creatinina > 2 mg/dL) A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL) B - Doena ssea (leses lticas ou osteoporose) 11 DOENA SSEA Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presena da protena anormal foi relacionada destruio ssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presena de clulas do mieloma e de um nmero elevado de osteoclastos nos stios de destruio ssea. A compreenso dos mecanismos evoluiu da observao de que as clulas do mieloma produzem fatores de ativao de osteoclastos (FAOs) para a caracterizao das citoquinas locais, como IL-1, IL-6 e TNF- e , das quimioquinas como a MIP- e dos processos de adeso entre clulas que envolvem a v 3- integrina, todos importantes para o aumento da produo e da atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substncia denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativao dos osteoclastos. Esto sendo realizados estudos para avaliar a eficcia clnica dos inibidores especficos do RANK L (RANK. Fc e osteoprotegerina [OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clnicos preliminares. Uma descoberta completamente nova a observao feita pelo grupo de Little Rock de que as leses lticas sseas esto associadas com uma produo local de uma protena chamada DKK-1. Este poder ser um novo alvo para novas estratgias teraputicas. Alm da ativao dos osteoclastos, a outra caracterstica importante da doena ssea do mieloma a inibio dos osteoblastos. O acoplamento normal entre a funo de osteoclastos e osteoblastos responsvel pelo reparo e remodelamento sseos normais. Os mecanismos responsveis pelo desacoplamento no mieloma esto sendo investigados. Uma nova observao importante que as estatinas (isto , Lipitor, Mevacor, etc.), que so agentes hipocolesterolmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrizao do osso. Alm disso, VELCADE demonstrou promover regenerao ssea alm de ser um importante agente anti-mieloma J esto em andamento estudos para investigar os benefcios desses medicamentos sobre o mieloma. ANEMIA A anemia uma caracterstica tpica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento fsico dos precursores de eritrcitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibio especfica da eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adeso molecular so uma explicao mais funcional. O TNF-a foi identificado como um inibidor importante da eritropoese; no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interao complexa de fatores que podem causar no s anemia, mas tambm neutropenia, e freqentemente, contagens plaquetrias elevadas relacionadas a nveis elevados de IL-6 na medula. Tambm pode ocorrer aumento de basfilos, eosinfilos e moncitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen ou Procrit). DISFUNO RENAL O comprometimento da funo renal uma complicao comum observada em pacientes com mieloma. Isso no quer dizer que todo paciente ter este problema. Em alguns pacientes as protenas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por meio de uma srie de mecanismos que vo do dano tubular por grande acumulo de protenas e cadeias leves precipitadas at os efeitos das protenas do mieloma depositadas como amilide, ou dano tubular seletivo que resultando nos efeitos metablicos na Sndrome de Fanconi. A Sndrome de Fanconi um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminocidos e fosfatos na 12 DISFUNO DE OUTROS RGOS As clulas do mieloma podem acumular-se na medula ssea e/ou em vrios tecidos, causando uma grande diversidade de complicaes possveis. ?Efeitos Neurolgicos - em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas protenas do mieloma como anticorpos contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposio de fibrilas amilides nos nervos, prejudicando dessa forma a funo. Esses efeitos resultam em neuropatias perifricas que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes mellitus. Devido susceptibilidade a infeces, bastante comum ocorrerem infeces virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell. ?Plasmocitomas - podem causar compresso ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal ou at mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de compresso normalmente representam uma emergncia mdica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosterides, radioterapia ou neurocirurgia. ?Infeces - a predisposio a infeces talvez seja a caracterstica mais comum nos pacientes com mieloma, alm da predominncia de doena ssea. Os mecanismos ainda no so totalmente compreendidos. A presena de mieloma ativo na medula ssea resulta em inibio das funes imunolgicas normais, inclusive da produo normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da funo dos linfcitos T e funo de moncitos/macrfagos ativada, porm anmala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrfagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida inibe a funo dos linfcitos T e a produo de imunoglobulinas normais. Tabela 2: Esquema da fisiopatologia ALTERAES SSEAS ?Leses osteolticas solitrias ou mltiplas. ?Osteoporose difusa (osteopenia). EFEITOS ASSOCIADOS A DESTRUIO SSEA ?Clcio srico elevado. ?Hipercalciria (aumento do clcio na urina). ?Fraturas sseas. ?Diminuio da estatura (colapso vertebral). MIELOMA EXTRA- MEDULAR ?Envolvimento de tecido mole, mais freqentemente na regio da cabea/pescoo (p. ex., nasofaringe); tambm no fgado, nos rins em outros locais em tecidos moles. urina que pode causar doena ssea metablica. Outros fatores importantes relacionados a disfuno renal em pacientes com mieloma mltiplo so nveis elevados de clcio e/ou cido rico, infeco e efeitos txicos dos medicamentos, como antibiticos nefrotxicos, antiinflamatrios no-esterides (NSAIDS) ou contrastes usados nos exames diagnsticos, podem comprometer ainda mais a funo renal. Uma nova e importante observao o efeito txico em potencial do agente de contraste Gadolinium usado em exames de ressonncia magntica. A ingesto contnua de lquidos particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos. 13 ?Anemia. ?Coagulao anormal. ?Leucopenia. ?Trombocitopenia. ?Leucemia de plasmcitos. ?Linfcitos B monoclonais circulantes (precursores das clulas do mieloma). ?Hiperproteinemia (protena elevada). ?Hipervolemia (expanso do volume). ?Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias leves). ?Diminuio do gap aninico (nvel baixo de sdio srico). ?2-microglobulina srica elevada. ?Albumina srica baixa. ?Nvel srico elevado de IL-6 e Protena C- Reativa. ?Proteinria, cilindros sem leuccitos ou eritrcitos. ?Disfuno tubular com acidose. ?Uremia (insuficincia renal). ?Amiloidose (disfuno renal). Tabela 2: Esquema da fisiopatologia (continuao) Os pacientes com mieloma so particularmente susceptveis a infeces virais e infeces por bactrias encapsuladas como os pneumococos. Contudo, devido neutropenia e aos efeitos da quimioterapia com altas doses, alm dos efeitos locais dos cateteres implantveis (p. ex., cateter de Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infeces bacterianas, fngicas e oportunistas. TIPOS DE MIELOMA O tipo de protena monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum a IgG e a mais rara a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo est associado a padres de doena ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doena fora do osso (doena extra-medular), e o mieloma IgD leucemia de plasmcitos e ao dano renal. Tabela 3: Tipos de protena monoclonal (%) 1 % Totais Soro IgG IgA IgD IgE <0,01 52 21 2 75% 2 Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos e 11% 3 Duas ou mais paraprotenas monoclonais Apenas cadeias pesadas (G ou A) Ausncia de paraprotena monoclonal <1 <1 1 2% SANGUE PERIFRICO ALTERAES DE PROTENAS PLASMTICAS ANORMALIDADES RENAIS 14 Tabela 3: Tipos de protena monoclonal (% - Continuao) IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada Macroglobulinemia de Waldenstrom) 4 12% 100% Totais Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970. SINTOMAS CLNICOS Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, freqentemente na regio lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas so freqentes. Perda de peso significativa rara. Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infeces. Embora a pneumonia pneumoccica seja a infeco clssica associada ao mieloma no diagnstico, outras bactrias, como os estreptococos e os estafilococos, so freqentemente isoladas hoje em dia. Tambm ocorrem herpes zster e infeces por Haemophilus. A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnstico, causa cansao, sede e nusea. A precipitao dos sais de clcio pode levar a uma piora da funo renal. importante destacar que nos ltimos anos nos EUA a incidncia de hipercalcemia em pacientes recm diagnosticados caiu para 10-15% provavelmente devido a diagnstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos nveis elevados de protena do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento nasal, viso turva, cefalia, sangramento gastrintestinal, sonolncia e uma variedade de sintomas neurolgicos isqumicos causados pela reduo do suprimento de sangue e oxignio ao tecido nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade est presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraprotena IgM ou componente M). O aumento do sangramento normalmente acentuado pela Trombocitopenia, alm da ligao das protenas monoclonais a fatores de coagulao e/ou plaquetas. O envolvimento neurolgico pode resultar em problemas especficos, dependendo da localizao. Compresso da medula espinal, meningite e sndrome do tnel do carpo so problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da no-filtrao ou da formao de tumor de plasmcitos, a sndrome do tnel do carpo normalmente causada pela deposio de substncia amilide. ESTADIAMENTO E FATORES PROGNSTICOS O prognstico do mieloma determinado pelo nmero e pelas propriedades especficas das clulas do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades especficas incluem taxa de crescimento (frao), taxa de produo de protenas monoclonais e produo ou no-produo de vrias citoquinas e substncias qumicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, rgos ou funes orgnicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema rene os principais parmetros clnicos correlacionados massa celular de mieloma medida (nmero total de clulas do mieloma no organismo). 15 O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vrios grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os pacientes com mieloma em categorias prognosticas. Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working Group, patrocinado pela IMF. Dados clnicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes com mieloma sintomtico ao diagnstico, de 17 instituies localizadas na Amrica do Norte, Europa e sia. Fatores prognsticos potenciais foram avaliados usando vrias tcnicas estatsticas. 2- microglobulina srica (S2M), albumina srica, nmero de plaquetas, creatinina srica e idade surgiram como fatores prognsticos importantes e foram analisados detalhadamente. Com a combinao de 2-microglobulina srica (S2M) e albumina srica foi possvel desenvolver um sistema de estadiamento simples e confivel, possibilitando uma estratificao em trs estdios. Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e demonstrado na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficincia em pacientes na Amrica do Norte, Europa e sia, com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padro ou transplante autlogo em comparao com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) simples, baseado em variveis fceis de serem usadas (2-microglobulina srica e albumina srica) agora esta sendo considerada para uso mais abrangente. O mieloma pode ainda ser classificado em categoria de alto risco gentico e risco padro usando-se a tcnica de hidridizao in situ fluorescncia (FISH) e citognetica combinada com o nvel de beta2- microglobulina (2M) desidrogenase lctea (DHL) - e albumina. Tal classificao pode ter implicao importante para o tratamento. A doena de alto risco gentico definida a partir de qualquer uma das seguintes: t(4;14), t(14;16), t(14:20), deleo do 17p por FISH, ou deleo do cromossomo 13 ou hipodiploide por citogenetica convencional. Um alto nvel de DHL (2 vezes o limite superior) ou 2M (5.5 mg/L) tambm pode ser considerado um fator de alto risco. Essa classificao identifica 25% dos pacientes com mieloma mltiplo que tem alto risco gentico para progresso mais rpida aps terapias convencionais. Devido ao fato dos pacientes com alto risco freqentemente recidivarem mais cedo aps terapia convencional, mas podero responder favoravelmente a bortezomibe e/ou lenalidomida pode ser desenvolvido um algoritmo de tomada de decises, baseado nos resultados dos testes de diagnostico molecular. DEFINIO DE RESPOSTA CLNICA Os novos conceitos de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) so recomendados para classificar resposta (veja tabela 7). As melhores nos componentes devem ser associados as evidncias, as melhoras clinicas (diminuio da dor ssea, melhora da anemia etc.). importante ter em mente que uma regresso percentual maior no significa uma sobrevida melhor quando h doena residual, as caractersticas das clulas do mieloma resistentes ao medicamento iro determinar a evoluo. A frao de clulas do mieloma resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os pacientes que respondem ao tratamento vo do alto risco para um risco mais baixo at que idealmente no apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de plat estvel, mas apresentem doena residual mensurvel. O tempo necessrio para atingir a fase de plat varivel, podendo ser de 3-6 meses (resposta rpida) a 12-18 meses (resposta lenta). Como os tratamentos melhoram, se tornou possvel acessar a resposta ao tratamento da forma mais precisa. Alm da profundidade da resposta que indicada pela RP (melhora de >50%) ou RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (>90%) precisa-se considerar a durao da resposta. 16 Dois importantes termos so: ?TTP - Time to Progression - (Tempo para Progresso): o tempo do incio do tratamento at recidiva. ?PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progresso da Doena): a durao da sobrevida na qual o paciente ainda est em remisso*. * A remisso geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remisso parcial) que dura no mnimo 6 meses. Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon Massa de clulas do mieloma medida (clulas do mieloma em bilhes/m)* Critrios ESTADIO I (massa celular baixa) Todos os itens seguintes: Valor de hemoglobina > 10 g/dL Valor de clcio srico normal ou < 10,5 mg/dL ?Raio X sseo, estrutura ssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma sseo solitrio ?Taxa baixa de produo do componente M: ?Valor de IgG < 5,0 g/dL ?Valor de IgA < 3,0 g/dL ?Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h 600 bilhes* ESTADIO II (massa celular intermediria) No se enquadra nem no estdio I nem no III. 600 a 1.200 bilhes* ESTADIO III (massa celular elevada) Um ou mais dos seguintes itens: ?Valor de hemoglobina < 8,5 g/dL ?Valor de clcio srico > 12 mg/dL ?Leses sseas lticas avanadas (escala 3) ?Taxa elevada de produo do componente M: ?Valor de IgG > 7,0 g/dL ?Valor de IgA > 5,0 g/dL ?Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese > 12 g/24h > 1.200 bilhes* SUBCLASSIFICAO (A ou B) ?A: funo renal relativamente normal valor de creatinina srica < 2,0 mg/dL ?B: funo renal anormal valor de creatinina srica > 2,0 mg/dL Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com funo renal normal) Estadio IIIB (massa celular elevada com funo renal anormal) *clulas do mieloma no corpo todo 17 Tabela 5: International Staging System ESTADIO CRITRIO I III -2 microglobulina srica < 3,5 mg/dL Albumina srica > 3,5 g/dL II Nem I ou III -2 microglobulina srica > 5,5 mg/dL *Existem duas categorias para o estadio II ?-2 microglobulina srica < 3,5 mg/L, mas albumina srica < 3,5 g/dL ou ?-2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina srica TRATAMENTO Consulte o item Histrico para um resumo da evoluo dos tratamentos usados atualmente. Desde a introduo do melfalano em 1962, vrios esquemas quimioterpicos combinados tem sido utilizados e diversas tentativas tm sido feitas para melhorar os resultados, usando esquemas quimioterpicos com altas doses com transplante de medula ssea (TMO) ou transplante de clulas-tronco perifricas (TCTP). No tipo padro de TMO ou TCTP, o transplante um resgate com clulas-tronco de medula ssea normal aps a destruio das clulas-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). At o momento no h consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientaes so apresentadas a seguir. A primeira e mais importante deciso certificar-se de que a terapia necessria. Os pacientes com GMSI e mieloma assintomtico no devem ser tratados, devem ser atentamente observados. Atualmente, no existem terapias capazes de intensificar a regulao imunolgica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativao da doena. Entretanto, existem opes disponveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotpicas). A terapia com bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doena ssea no estagio inicial. Eritropoetina pode ser considerada para tratamento da anemia isolada. Tratamento anti mieloma especfico recomendado quando mieloma evolui para sintomtico sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clnicos iminentes ou emergentes ou fatores CRAB (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem destruio ssea (leses lticas e/ou osteoporose), insuficincia renal, contagens sangneas reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), clcio sangneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou rgo causado pelo mieloma ou pela protena do mieloma. Os objetivos gerais do tratamento so resolver problemas especficos e controlar a doena de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas quimioterpicas mais usadas aparecem na Tabela 8 Tabela 6: Opes de Tratamento para Mieloma 1. Quimioterapia 2. Terapia com altas doses e transplante. 3. Radiao 4. Terapia de manuteno (p. ex., interferon alfa, prednisona). 18 Tabela 6: Opes de Tratamento para Mieloma (continuao) 5. Terapia de suporte: Eritropoetina Analgsicos Bisfosfonatos Fatores de crescimento Antibiticos Ortose/colete Exerccios Tratamento de emergncia (p. ex., dilise, plasmaferese, cirurgia). 6. Controle de doena refratria ou resistente a medicamento. 7. Tratamentos novos e emergentes: ?Talidomida e Revlimid (IMiDs). ?Velcade (inibidores de proteassoma) e a prxima gerao de inibidores de proteassoma em esterides clnicos. ?Doxil (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir a adriamicina injetvel. ?Trisenox (trioxido de arsnico) e ZI)-101 (arsnico orgnico) em estudos clnicos. ?Mini-alo (no mieloablativo). ?Inibidores de Heat Shock Protein-90 em estudos clnicos. ?Agentes tendo como alvo a IL-6 e VEGF em estudos clnicos. TRATAMENTO SISTMICO Introduo O primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em 1962. Embora o uso da simples combinao oral do melfalano com prednisona ainda seja uma abordagem vlida, vrios fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia. ?Melfalano pode danificar as clulas precursoras hematopoticas da medula ssea, portanto, evitada em pacientes que planejam coletar estas clulas. ?Como idade avanada (> 70 anos) no um empecilho absoluto para o transplante, a opo do transplante autlogo deve ser considerada para cada paciente individualmente. RECOMENDAES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRO SE A COLETA DE CLULAS TRONCO NO UMA OPO PLANEJADA A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introduo dos novos agentes talidomida, bortezomibe (Velcade), lenalidomida (Revlimid). Embora melfalano/prednisona (MP) ainda seja uma opo para pacientes mais idosos, duas novas combinaes (tabela 9) emergiram e so superiores a MP para pacientes que no so elegveis para transplante: melfalano/prednisona/talidomida (MPT) e bortezomibe (Velcade)/melfalano/prednisona (VMP). Alm dessas, tanto talidomida com dexametasona (tal/dex), bem como lenalidomida (Revlimid) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) podem ser usadas quando o transplante no uma opo planejada. Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT) - trs estudos randomizados comparam MP com MPT. Os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remisso mais longa e sobrevida livre de progresso da doena. 19 Bortezomibe (Velcade)/Melfalano/Prednisona (VMP) - um recente grande estudo randomizado (Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade mdia de 71 anos, demonstrou resultados superiores com VMP versus MP. A durao da resposta da remisso e a sobrevida geral foram superiores com VMP. importante ressaltar que 13% dos pacientes que receberam VMP tiveram neuropatia severa (grau 3 ou 4) com a combinao com (Velcade). Embora a neuropatia foi reversvel na maioria dos pacientes essa uma preocupao importante. Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) e lenalidomida (Revlimid)/baixas doses de dexametasona (RevloDex) Tal/Dex e RevloDex no foram testadas exclusivamente para pacientes que o transplante no est planejado. Tal/Dex e RevloDex podem ser opes queles que no queiram proceder ao transplante imediatamente bem para aqueles que so elegveis ao transplante. Tal/Dex o regime mais comumente usado para mieloma recm diagnosticado nos Estados Unidos. Ele substitui o regime VAD e MO (veja abaixo). Resultados comparando Tal/Dex com dexametasona demonstram que Tal/Dex claramente superior mas apresenta um risco mais alto de trombose venosa profunda (TVP): 17% com Tal/Dex versus 3% com dexametasona como agente nico. Tabela 7 - Critrios de Resposta Uniforme do International Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta RC definida conforme os critrios abaixo, mais: ?Free Light Chain Ratio normal B ?Ausncia de clulas clonais na medula , avaliado por C imunohistoqumica ou imunoflorescncia . RS (Resposta Completa Estrita) RC (Resposta Completa) ?Protena M* no mais identificada no sangue ou na urina, avalisado por imunofixao; B ?Medula ssea mostra evidncia de mieloma residual 5% ; ?Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles. A Critrio de Resposta Subcategoria de resposta RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) ?Protena M no soro e na urina no mais mensurveis pela eletroforese, mais ainda encontradas na imunofixao; ?Reduo de 90% ou mais do nvel de Protena-M no soro mais nvel de Protena M na urina < 100mg por 24h. RP (Resposta Parcial) ?Reduo de > 50% na protena M no soro e reduo da Protena M na urina de 24h > 90% ou para < 200mg por 24h; ?Se a protena M for imensurvel no soro e na urina, uma diminuio > 50% na diferena entre os nveis de Free Light Chain envolvidos e no envolvidos necessrio no lugar do critrio de Protena M. ?Se a Protena M foi imensurvel no soro e na urina, e a cadeia leve no soro tambm no mensurvel, uma reduo dos plasmcitos > 50% requerida no lugar da Protena N, desde que o percentual de base de plasmcitos na medula ssea fosse >30%. Alm dos critrios acima listados, se presente ao diagnostico, uma reduo > 50% no tamanho de plasmocitomas de partes moles tambm necessria. 20 No recomendada para uso como indicador de resposta, a estabilidade da doena melhor descrita por fornecer estimativa para a progresso da doena. No se adqua aos critrios de RC, RPMB, RP ou doena em progresso. DE (Doena Estvel) a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da instituio de qualquer nova terapia; todas as categorias tambm necessitam da comprovao de no progresso ou novas leses sseas caso tenham sido feitos estudos radiogrficos. Estudos radiogrficos no so necessrios para satisfazer estes critrios de resposta. b - Confirmao com repetio de bipsia de medula no necessria. c - Presena/ausncia de clulas clonais baseado na Ratio /. Um ratio anormal por imunohistoqumica e/ou imunofluorescncia requer um mnimo de 100 plasmcitos para anlise. Um ratio normal refletindo a presena de um clone anormal um ratio /de >4:1 ou <1:2. / Tabela 7 - Critrios de Resposta Uniforme do International Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta (continuao) Com a aprovao da lenalidomida (Revlimid)/dexametasona (Ver/Dex) na recidiva e com estudos muito promissores em andamento no tratamento de 1 linha, a combinao RevloDex tem se tornado outra opo de terapia de induo. Um importante estudo (ECOG) demonstra resultados excelentes de Revlimid com baixas doses (semanais) de dexametasona versus Revlimid com doses convencionais de dexametasona/pulso de 4 dias. Os primeiros efeitos colaterais que surgiram no foram significativos bem como a chance de mortalidade precoce que tambm foi somente de 5% (nos quatro primeiros meses). Portanto RevloDex se torna uma excelente opo alternativa para induo. Um cuidado maior deve ser observado aqueles pacientes que desejam manter a opo de coleta de clulas tronco. A equipe da Clinica Mayo percebeu um rendimento mais baixo na coleta de clulas tronco ps induo Revl/Dex com pequeno percentual de pacientes no coletando adequadamente clulas tronco.usando-se o fator de crescimento para coleta Neupogen. Tabela 8 - Medicamentos Quimioterpicos Mais Utilizados Nome do Medicamento (Substancia ativa) Nome Comercial Comentrios Melfalano Alkeran** (VO ou IV) Melhor agente para tratamento em Monoterapia Ciclofosfamida Cytoxan (VO ou IV) Eficcia semelhante do M, mas com (C ou CY)** maior toxicidade GI e GU e menor dano a clulas-tronco da medula ssea. Semelhante ao M e C, porm menos (B)** eficaz e mais txico, sobretudo medula ssea e ao pulmo. BCNU Bis-Chloro- Nitrosurea (IV) Diretamente ativo, funciona bem com (P)** M, C e B. No causa supresso da medula ssea. Prednisona Prednisolona (semelhante) (normalmente VO) Dexametasona Decadron (VO ou IV) Semelhante prednisona, porm mais (D)** potente. Mais efeitos colaterais graves. Vincristina Oncovin (apenas IV) Atividade moderada, costuma ser (V ou O)** usada em esquemas combinados (p. ex., VAD). Doxorrubicina Adriamicina (apenas IV) Atividade moderada, usada em (A)** combinaes (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP). 21 Bussulfano Myleran (VO ou IV) Atividade semelhante do M e da C, (B ou BU)** geralmente faz parte do tratamento com altas doses e transplante (p. ex., esquema BU/CY). VP-16 Etoposide(IV) Atividade moderada, usado em (E)** monoterapia ou terapia combinada. Cisplatina Platiran (IV) Atividade mnima; uso ocasional. (CP)** Novos Agentes Doxorrubicina Lipossomal Peguilada Doxil (IV) Em combinaes atividade promissora menos toxicidade do que A. Bortezomibe (B,V ou P)** Velcade (IV) Ativo diretamente usado sozinho ou combinaes. Talidomida (T) (VO) - Ativo diretamente aprovado para uso em combinao com dexametasona, utilizada em outras combinaes. Lenalidomida (R ou L) Revlimid (VO) Ativo diretamente aprovado para uso em combinao com dexametasona, utilizada em outras combinaes. *Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns Tabela 8 - Medicamentos Quimioterpicos Mais Utilizados (continuao) Tabela 9 - Combinaes Freqentemente Utilizadas Combinao padro para terapia inicial. MP Alternativa a MP. CP VBMCP (M2) Combinao freqentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse esquema sugerem que a resposta e a sobrevida so melhores do que com MP. VMCP/VBAP Combinao desenvolvida pelo SWOG e freqentemente usada no oeste dos EUA. Mais txica, benefcios adicionais mnimos como ocorre com M2. ABCM Combinao usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos benefcios adicionais em comparao a MP. VAD Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em: ?Mieloma agressivo. ?Insuficincia renal. ?Inteno de uso de terapia com altas doses e transplante. D ou MD ou CD D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao VAD. Torna desnecessria a infuso por 4 dias. TD (Tal/Dexa) - combinao cada vez mais popular para terapia de primeira linha especialmente se o paciente elegvel ao transplante. MPT (MP + Tal) - aprovado para uso em primeira linha. RD ou Rd (Rev/Dexa) - combinao cada vez mais popular para terapia de primeira linha, especialmente se o paciente elegvel ao transplante. D = dose completa de Dexa. d = baixas doses de Dexa, um dia por semana. MPR (MP + Rev) - para aumentar a eficcia de MP. (Velcade/Dexa) - aprovado para terapia de primeira linha. BD ou VD 22 RECOMENDAES PARA TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NO ELEGIVEIS AO TRANSPLANTE MPT e VMP so opes recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de Estudo Fase III. Um acompanhamento mais longo necessrio para avaliar os resultados a longo prazo com MOT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa ultrapassar o impacto negativo dos fatores de mal prognstico de cromossomos. O risco de TVP uma preocupao com MPT, mas no com VMP. MPT um esquema oral enquanto VMP incorpora Velcade I.V.. A neuropatia dolorosa com VMP possivelmente seja uma preocupao maior. As opes alternadas de simplesmente MP ou Tal/Dex ou RevloDex podem ser consideradas dependendo da situao clinica. SE A COLETA DE CELULAS TRONCO PLANEJADA A abordagem para terapia inicial de induo evoluiu e mudou consideravelmente nas duas ltimas dcadas. Quimioterapia com VAD O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular induo com MP ou CP. A principal razo a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as clulas- tronco normais da medula ssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo possveis problemas com infeces e coagulao do sangue. Alm disso, a dexametasona em alta dose, que parte do VAD, pode ser muito til em pacientes com doena agressiva inicial e/ou insuficincia renal que precisam de um controle rpido da doena para melhorar os problemas mdicos urgentes. Uma alternativa simples a dexametasona em monoterapia. Esse tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clnico sem diminuir o nvel das contagens sangneas e sem necessitar a implantao de um cateter intravenoso seguido de uma infuso de 4 dias. Talidomida/dexametasona, Revlimid/dexametasona e bortezomibe com ou sem dexametasona produzem melhores resultados em comparao ao VAD. Claramente existem alternativas ao VAD, mas ainda se precisa definir qual a melhor. Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vrios grupos incluram a talidomida na terapia de primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando dexametasona em pulso com talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de resposta de 68% para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de 68% muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima, a combinao talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opo de terapia de primeira linha aceitvel. Vrios estudos esto em andamento. No estudo MM003 com 470 pacientes recm diagnosticados recebendo Tal/Dex ou somente dexametasona, a combinao resultou num tempo maior de progresso da doena e taxas de resposta mais altas. Taxa de TVP foram de 17% com a combinao versus 3% com dexametasona sozinha. Vrios aspectos ainda no foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqncia da dexametasona e terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicao anti-coagulante profiltica. Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100 mg podem ser igualmente eficientes e menos txicas. Portanto a talidomida/dexametasona pode ser considerada uma opo de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de clulas tronco e subseqente consolidao com altas doses de quimioterapia. 23 VELCADE Em junho de 2008 Velcade foi aprovado nos Estados Unidos para uso em terapia de primeira linha. Embora seja um agente nico eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em terapias de combinaes, acrescentando ao arsenal de opes disponveis para pacientes recm diagnosticado bem como para mieloma recidivado ou refratrio. Vrias combinaes com bortezomibe (Velcade) esto disponveis: ?Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) - Cav et AL recentemente comparou talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado randomizado envolvendo 256 pacientes. A resposta completa (RC) mais a resposta parcial muito boa (RPMB) depois de 3 ciclos de 21 dias foi significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com talidomida/dexametasona (27%). ?Bortezomibe/dexametasona versus VAD - vrios estudos demonstraram taxas de respostas globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/dexametasona (VEL/dex) como terapia inicial. Em um estudo recentemente apresentado, Harousseau et AL comparou VAD com VEL/dex como induo pr transplante. As taxas de RC + RPMB foram: Vel/dex 47% versus VAD 19% pr transplante e VEL/dex 62% versus VAD 42% pos transplante autlogo - ambas as diferenas significativas. ?Outras combinaes: Vrias combinaes com bortezomibe (Velcade) esto sendo avaliadas. Muitas tm apresentado resultados promissores em estudo Fase II-III, incluindo: VCD (VELCADE/Cytoxan/Dex); VDoxilDex; VRd (VELCADE/RevloDex); VCRd (VELCADE/Cytoxan/RevloDex) entre outros. Levar um tempo at que se verifique qual combinao tem a melhor eficcia e tolerabilidade. Alm disso, bortezomibe parte de vrias combinaes com novas drogas e se prev sinergia (vide a sesso Recidiva/Novas Drogas). Combinaes de Revlimid no pr transplante - Os resultados com a lenalidomida (Revlimid)/ dexametasona j foram mencionados. Na essncia Rev/Dex pode ser usado para induo quando h inteno de se prosseguir para a coleta e transplante de clulas tronco, embora no tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos at agora. Os resultados da induo so excelentes e comparveis aos das combinaes com bortezomibe. Para a coleta de clulas tronco pode ser necessria a administrao de fator de crescimento mais ciclofosfamida ou Plerixafor ao invs do crescimento sozinho. (ex Neupogen). Mais estudos so necessrios para explorar o uso de Revlimid no pr transplante. Recomendaes de terapia de induo para candidatos ao transplante. As opes apoiadas por estudos randomizados Fase III so: ?Tal/dex (TD) ?VELCADE/Dex (VD) ?VELCADE/talidomida/Dex (VTD) ?Revlimid/baixas doses de Dex (RevloDex - Rd) Todos os quatros regimes podem produzir respostas rpidas . TD e Rd so esquemas exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente Velcade I.V.. TD e Rd apresentam risco aumentado de TVP e requerem tratamento com acido acetil saliclico ou anticoagulante. A neuropatia uma das preocupaes do regime com Velcade. 24 Tabela 10 - Testes Necessrios para Monitorar a Resposta Terapia EXAME DE SANGUE ?Contagens sangneas de rotina. ?Exames bioqumicos. ?Provas da funo heptica. ?Determinao da protena do mieloma (eletroforese de protena srica + imunoglobulinas quantitativas). ?2-microglobulina srica. ?Protena C reativa. ?ndice de marcao da proliferao de plamscitos no sangue perifrico. ?Nvel srico de eritropoetina. URINA ?Exame de urina Tipo I. ?Urina de 24 horas para determinao de protenas totais, eletroforese e imunoeletroforese. ?Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina srica estiver elevada. AVALIAO SSEA ?Mapeamento por raio X. ?RNM/TC para problemas especiais. ?FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doena no estiver claro. ?Determinao da densidade ssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefcio dos bisfosfonatos. MEDULA SSEA ?Aspirao e bipsia para diagnstico e monitoramento peridico. ?Testes especiais para avaliar prognstico buscando vrios caritipos potenciais e anormalidade FISH (n de cromossomos, translocaes, delees (ex: FISH 13q-, t[4:14], 1q21, etc.)). ?Exames especiais para avaliar o prognstico (p. ex., pesquisa de anormalidades no cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%). OUTROS EXAMES ?Amiloidose (circunstncias especiais). ?Neuropatia. ?Complicaes renais ou infecciosas. Um desafio selecionar o melhor tratamento para cada paciente. preciso considerar os primeiros risco do tratamento, respostas e durao da remisso, riscos de TVP e neuropatia, convenincia e custos. A presena de fatores de alto risco gentico e/ou comprometimento renal podem direcionar a escolha para as combinaes com VELCADE. crucial que haja um dialogo aberto para descobrir os ps e contras. 25 TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE Terapia com altas doses com resgate com clulas precursoras hematopoticas (transplante autlogo) ?O papel do transplante autlogo tem sido extensamente revisto. ?Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e sobrevida em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem no curativa. Infelizmente acima de 90% dos pacientes recidivam. ?Taxa de remisso completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 24-75%. ?Taxas de remisso parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 75-90%. ?O tempo para progresso (primeira progresso ou recidiva) de 18-24 meses. ?A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia de 4-5 anos. ? estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC (2003) bem como no histrico estudo Nordic Myeloma Study (2000). ?Morbidade e mortalidade - Com os atuais fatores de crescimento, antibiticos e outras terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia muito baixa: < 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200
2 mg/m como induo. Como o uso da radiao no corpo inteiro (TBI) muito txica, sem benefcios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de condicionamento. ?Anlises de qualidade de vida e custo/benefcio tm sido conduzidas comparando altas doses de quimioterapia com quimioterapia padro. O Nordic Myeloma Study demonstrou melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses versus 44). Recomendaes atuais Altas doses de quimioterapia com transplante autlogo de clulas tronco deve ser fortemente considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recm diagnosticados com mieloma sintomtico. 2 a) O regime de condicionamento padro melfalano 200 mg/m . Radiao no corpo inteiro no recomendada. b) Purging de clulas tronco no recomendado devido a custos adicionais sem aumento benefcios clnicos. c) Clulas tronco-perifricas so recomendadas ao invs da medula ssea tanto pela facilidade de coleta como pela pega mais rpida. d) Os regimes pr-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e Cytoxan so discutidos acima. e) Vrias combinaes de novas drogas tem sido introduzidas como regime pr transplante. 26 Tabela 11 - c Terapia om Altas Doses Tipo Vantagens Desvantagens Transplante Autlogo nico ?50% de remisses excelentes. ?Pelo menos to boa quanto a terapia padro em relao sobrevida global e provavelmente melhor para pacientes com 2M elevada. ?Base para estratgias para obteno de remisso verdadeira ou cura a longo prazo. ?Novos esquemas de condicionamento podem produzir remisso completa verdadeira. ?Risco de mortalidade inicial de aproximadamente 17%. ?Padro de recidiva similar ao da quimioterapia padro. ?Mais txico e mais caro. ?Ainda no so claramente identificados os pacientes que decisivamente se beneficiam do transplante. ?Terapia de manuteno ainda necessria. Transplante Autlogo Duplo ?Mesma do transplante nico. ?Avaliao em 2002 dos dados franceses indicam benefcios de sobrevida para subgrupo de pacientes. ?At o momento no h benefcio claro em comparao ao transplante nico. ?Muito mais txico em comparao ao transplante nico. Transplante Alognico Tradicional ?Sem risco de contaminao da medula/clulas tronco com mieloma. ?Possvel efeito enxerto versus mieloma prolonga a remisso. ?Mesmo para irmos com HLA idnticos, h risco significativo de complicaes iniciais e mesmo bito (25- 30%). ?O risco de complicaes imprevisvel. ?Restrito a pacientes com idade 55 anos. ?Mais txico e caro em comparao ao autlogo. ?Sem efeito enxerto versus hospedeiro. ?Necessidade de gmeo idntico. Transplante Mini-Alo ?Forma de Alo menos txica. ?Quimioterapia preparatria geralmente bem tolerada. ?Resultados em enxerto imune anti-mieloma. ?Nenhuma quimioterapia anti-mieloma administrada. ?Ainda produz doena enxerto versus hospedeiro. ?Os benefcios totais ainda no so claros. ?Transplante entre gmeos. Transplante entre gmeos ?Sem risco de contaminao de mieloma nas clulas transplantadas. ?Muito menos arriscado do que o transplante alognico. 27 O papel do transplante autlogo na primeira recidiva Parte do processo de deciso para o transplante autlogo envolve o conhecimento do impacto da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados franceses no indicaram reduo na sobrevida global quando o transplante realizado aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser considerado. Por outro lado, se o transplante no for feito conforme inicialmente planejado, necessrio terapia adicional incluindo manuteno, com a respectiva toxicidade e efeitos colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante adiado, que para alguns pacientes a melhor opo. Coletando e armazenando clulas tronco para uso futuro Em vrios centros a coleta de clulas tronco tem sido feita para uso imediato, e h forte relutncia em colet-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutncia surge devido a prioridades do protocolo, limitaes de custos/utilizao de coleta e armazenamento, bem como vrios outros fatores. No entanto vrios pacientes solicitam e querem que suas clulas tronco sejam coletadas, mesmo que eles no estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente. Recomendaes Atuais: a) Coleta com armazenagem para uso futuro recomendada, analisando caso a caso; b) Existe base mdica e cientfica para armazenar clulas tronco para utilizao posterior; c) O transplante no imediato uma opo de tratamento vivel. Um segundo transplante em um paciente uma opo vivel, especialmente se a primeira remisso tiver a durao acima de dois anos. (veja discusso abaixo sobre o duplo transplante). O papel do transplante duplo ou Tandem ?At o momento o benefcio adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao transplante autlogo nico no conhecido. ?Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I, II e III da Universidade de Arkansas) tem sido bom. A sobrevida global mediana de 68 meses com alguns grupos tendo sobrevida ainda mais longa. Total Therapy III, que incorpora o uso de Velcade, parece oferecer taxas de resposta mais rpidas e maiores, embora pacientes com certos fatores de risco,incluindo idade mais avanada, DHL elevada, citogenetica anormal ou doena avanada tem probabilidade de no responder. ?Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, tem demonstrado benefcios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que no atingiram RC no primeiro transplante). possvel que um acompanhamento mais longo venha demonstrar benefcios adicionais. Recomendaes atuais: a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opo em estudos clnicos deve ser feito em centros especializados. b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro transplante e recidivado aps mais de dois anos, uma opo til e vivel (Sirohi[2001]). 28 c) Coletar e armazenar clulas tronco para um segundo transplante adequado, e fortemente recomendado. Papel do transplante alognico ?Detalhes de resultados com transplantes alognicos tm sido extensivamente revistos. ?Apesar dos avanos mdicos nas duas ultimas dcadas, o transplante alognico, mesmo com um doador da famlia totalmente compatvel, um procedimento de alto risco para tratamento do mieloma mltiplo. As complicaes relacionadas ao tratamento e a mortalidade so altas. Mesmo em centros com grande experincia, a mortalidade de pelo menos de 15-20%. Em outros centros a mortalidade de 20-30%, ou mais, freqentemente relatada. As complicaes pulmonares so geralmente mais crticas para pacientes com mieloma. ?As vantagens em potencial do transplante alognico so as clulas tronco livres de mieloma e o efeito enxerto versus hospedeiro. Mas apesar destes fatores, a cura duradoura rara. A recidiva continua em uma taxa de aproximadamente 7% ao ano com acompanhamento a longo prazo. A doena do enxerto versus hospedeiro tambm pode ser um problema contnuo, requerendo terapia e reduzindo a qualidade de vida. ?O efeito enxerto versus mieloma pode ser ampliado atravs da utilizao de infuses de linfcitos de doadores e tem sido beneficio clinicamente em algumas sries. ?H interesse recente em transplantes no mieloablativos ou mini alognicos em mieloma. A inteno primeiramente atingir um efeito enxerto versus hospedeiro com menos toxicidade do que com um transplante alognico com doador o totalmente compatvel. Entretanto, embora os efeitos anti-mieloma sejam promissores, com uma taxa de resposta de 84% nas primeiras sries de 32 pacientes, os riscos permanecem altos, com a doena do enxerto versus hospedeiro aguda (45%) e crnica (55%) relatadas. Recomendaes Atuais: a) O transplante alogncio totalmente compatvel raramente recomendado como estratgia primria, pois, os riscos so muito altos. b) Transplante mini alognico uma nova abordagem promissora que requer avaliao posterior como parte de estudos clnicos bem planejados. c) Transplante entre gmeos idnticos ou singnico uma opo rara e um procedimento seguro com bons resultados. recomendado quando da existncia de um gmeo idntico. RADIOTERAPIA A radioterapia uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com problemas locais graves como destruio ssea, dor grave e/ou presso sobre os nervos ou a medula espinal, o uso de radiao local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem que a radioterapia danifica permanentemente as clulas-tronco da medula ssea normal na regio tratada. A radiao com campo amplo que abrange uma boa parte da medula ssea normal deve ser evitada. Uma estratgia geral contar com a quimioterapia sistmica para controlar a doena de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a reas com problemas particulares. Radiao no Corpo Inteiro (TBI) - A radiao no corpo inteiro ou seqencial de metade do corpo pode ser usada como parte de uma estratgia global de terapia com altas doses e transplante e/ou 29 no controle de doena refratria recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um esquema preparatrio para o transplante, estudos recentes demonstraram que no h benefcios adicionais e, infelizmente, a toxicidade maior. Portanto, a TBI no mais recomendada como parte de esquemas preparatrios. Em pacientes com doena refratria, a radiao seqencial em metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doena. O sucesso desse procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e agressivo. Tambm h a desvantagem de a radiao com campo amplo destruir a medula ssea normal e dificultar, quando no impossibilitar, o uso de outras opes de tratamento aps o seu uso. TERAPIA DE MANUTENO Interferon Alfa - Nos ltimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficcia do interferon, um agente que mostrou prolongar a remisso obtida com terapia padro ou altas doses. Os resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefcio no prolongamento da remisso. O benefcio de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remisso e da sobrevida. Diferenas de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) so difceis de serem comprovadas nos estudos clnicos. Os estudos em andamento incluem a avaliao do interferon com quimioterapia inicial e a combinao do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2, para manuteno. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possveis benefcios com os possveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no tratamento do mieloma. Prednisona como Manuteno - Tem sido difcil encontrar uma terapia capaz de prolongar as remisses e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como o caso do interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observaes iniciais da dcada de 80 de que a prednisona um agente de manuteno eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta toxicidade aceitvel e pode prolongar tanto a remisso como a sobrevida. Uma vantagem particular que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver resistncia. No entanto, necessrio ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem aps um perodo de tratamento mais prolongado e costuma ser necessrio reduzir a dose. Drogas Imunomoduladoras (IMiDs) - Dados esto comeando a ser compilados para definir o papel completo da talidomida na manuteno. Os resultados iniciais so promissores. Parece que a talidomida sozinha ou combinada com esterides ser til. Neuropatia perifrica a maior preocupao com o uso prolongado da talidomida. Revlimid - estudos esto em andamento para avaliar o papel do Revlimid na manuteno aps tratamento com R-MP. TERAPIA DE SUPORTE Eritropoetina - A eritropoetina (p. ex., Procrit) um hormnio natural obtido atualmente por engenharia gentica. A eritropoetina administrada para melhorar o nvel de hemoglobina em pacientes com anemia persistente. As injees de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por semana) podem ser muito importantes para o nvel de hemoglobina e o performance status. Seu uso deve ser levado em considerao para os pacientes com anemia persistente. No entanto de acordo com as novas diretrizes a eritropoetina s dever ser usada quando o paciente esteja recebendo tratamento para o mieloma. A eritropoetina s deve ser mantida em pacientes que demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessrio suplementao com ferro para obter o benefcio mximo. Figura 5: Mecanismo de Ao do Pamidronato Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos so uma classe de substncias qumicas que se ligam superfcie dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligao inibe a destruio ssea em progresso e pode melhorar as chances de cicatrizao ssea e recuperao da fora e da densidade ssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia) mostrou benefcio particular em pacientes que respondiam quimioterapia administrada na ocasio. Hoje se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com mieloma que apresentam problemas sseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos esto disponveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulao oral usado na Europa para o tratamento de mieloma, e o cido zoledrnico (Zometa), aprovado nos EUA e na Europa para tratamento de hipercalcemia e doena ssea. Vrios bisfosfonatos novos esto sendo testados em estudos clnicos. Duas novas preocupaes surgiram em relao ao uso crnico do bisfosfonato. A primeira o dano renal e a segunda uma condio chamada osteonecrose. Estes dois assuntos so detalhados em outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute e Mieloma Today). Ambas as condies so felizmente incomuns, mas a conscientizao destes problemas em potencial a chave para a preveno. A funo renal deve ser monitorada regularmente (especialmente a creatinina srica antes de cada dose do tratamento), particularmente com o uso do Zometa. Se a creatinina srica aumentar de 0,5 -1,0 mg/dL, a dose e/ou ajustes no esquema de administrao de Aredia ou Zometa podem ser necessrios. Para o Zometa um ajuste simples: pode se estender o tempo de infuso de 15 minutos para 30-45 minutos, o que reduz o risco de insuficincia renal. Uma publicao da American Academy of Oral Medicine sobre gerenciamento de Osteonecrose relacionada ao uso de bisfosfonatos foi publicado no The Journal of the American Dental Association em dezembro de 2005. Quanto OSTEONECROSE, o primeiro passo a realizao de check-ups odontolgicos regulares. Se for encontrado algum problema, recomendado o encaminhamento para um especialista (ex: cirurgio dentista). Qualquer cirurgia importante da mandbula ou extrao dentria deve ser evitada at que a consulta com um especialista seja feita. Infeces podem requerer o uso de antibiticos. A Mayo Clinic publicou Mayo Consensus Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma em agosto de 2006 que inclua o seguinte: O pamidronato prefervel ao acido zoliedrnico at que mais dados estejam disponveis sobre o risco de complicaes (osteonecrose na mandbula). Algumas modificaes a estas diretrizes foram proposta pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da IMF e publicadas em maro de 2007. O IMWG recomenda a descontinuidade do uso dos bisfosfonatos aps dois anos de terapia para paciente que tenha alcanado a remisso completa e/ou plat. Para pacientes com a doena ativa, que no tenham alcanado uma resposta ou que tenham doena ssea severa por mais de 2 anos a terapia pode ser diminuda para administrao a cada trs meses. 30 31 Antibiticos - As infeces so um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma. necessrio manter uma conduta rigorosa no controle das infeces. A antibioticoterapia deve ser imediatamente instituda se houver suspeita de infeco ativa. O uso de antibiticos preventivos ou profilticos com infeco recorrente controverso. A manuteno do tratamento profiltico com antibiticos pode aumentar as chances de resistncia a esses frmacos, mas tambm pode diminuir o risco de complicaes infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo recente mostrou benefcios com antibiticos profilticos usados nos 2 primeiros meses de quimioterapia de induo. O uso de gamaglobulina com altas doses, pode ser necessrio em pacientes com infeces recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser til para melhorar os nveis de leuccitos como tentativa para vencer as complicaes infecciosas. O uso de G ou GM- CSF til na fase de recuperao aps o transplante de medula ssea ou clulas-tronco. G e GM-CSF tambm so usados na coleta de clulas-tronco. Antivirais - O aumento na incidncia de Herpes Zoster tem sido observado em alguns grupos de pacientes com mieloma mltiplo (mas no em outras patologias) que so tratadas com Velcade, portanto, terapia antiviral profiltica dever ser considerada na terapia com Velcade. CONTROLE DA DOENA REFRATRIA OU RECIDIVADA Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqente em mieloma a recidiva que ocorre aps uma remisso de 1 a 3 anos. Embora a manuteno com interferon alfa ou prednisona ou Revlimid ou talidomida, seja til no prolongamento da remisso inicial, a recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reinduo. A seguir, apresentamos a estratgia geral para o controle da doena recidivante. Se ocorrer recidiva aps uma remisso de, no mnimo, 6 meses a 1 ano, a primeira estratgia reutilizar a terapia que produziu a remisso. Cerca de 50% dos pacientes apresentaro uma segunda remisso com a mesma terapia que causou a primeira. Isso particularmente verdadeiro nos pacientes em remisso por mais de 1 ano aps a tentativa inicial de induo. Por exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remisso por 2 anos pode novamente receber induo com MP. Se a remisso durou menos de 6 meses, normalmente ser necessrio usar uma terapia alternativa. Isso tambm ocorre se houver recidiva aps o segundo ou o terceiro uso da terapia de induo original. O uso de VAD uma considerao importante nesse caso. VELCADE (Bortezomibe) para mieloma recidivado A disponibilidade de VELCADE para tratamento da recidiva um importante avano. O FDA aprovou o VELCADE para essa finalidade no incio de 2003. Os resultados finais do estudo clnico multicntrico com 202 pacientes fase II SUMMIT em pacientes que receberam vrios tratamentos (mediana de 6 terapias prvias) com mieloma recidivado ou refratrio foi apresentado no ASH em 2002. As taxas de resposta de acordo com o critrio definido por Blad e confirmado por um comit de reviso independente esto resumidos abaixo: Figura 6: Clula do Mieloma Resistente a Mliplos Frmacos Glicoprotenas P bombeiam adriamicina para fora penetra na clula do mieloma protegendo-as. Glicoprotenas P revestem a superfcie das clulas do mieloma. Adriamicina pentra na clula do meloma. 32 *a - protena M no mensurvel, mas ainda detectvel por imunofixao Resposta a somente VELCADE no estudo SUMMIT Resposta (critrio Blad) Porcentagem de pacientes Resposta completa (IFneg) 4 Resposta completa (IFpos) a* 6 Resposta parcial 17 Resposta mnima 8 Doena estvel 24 Resposta Global 35% A taxa de resposta global (RC+RP+RM) foi de 35%. A durao mediana da resposta naquela ocasio foi de 12 meses e a sobrevida global mediana de 16 meses. Acompanhamento subseqente revelou a durao mediana de resposta em pacientes que responderam terapia de 12, 7 meses. Resultado favorvel em relao aos resultados muito menores com pacientes refratrios relatados pela literatura. Resultados do estudo CREST com doena em estadio inicial tambm foram apresentados no ASH. Estes pacientes tinham recebido em mdia 3 tratamentos prvios, incluindo transplante de clulas tronco em 48%. No Estudo CREST, a resposta global (RC, 2 RP E RM) foi de 33% a 50% com doses de 1,0 e 1,3 mg/m . Estes Estudos tambm foram avaliados usando o critrio de resposta de Blad et al. No estudo SUMMIT fase II, as respostas foram independentes do nmero ou tipo de terapias anteriores e foram associadas com melhora da qualidade de vida. Com base nestes resultados promissores, VELCADE foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com mieloma mltiplo que tenham pelo menos dois tratamentos anteriores e tenham apresentado evoluo da doena aps a ltima terapia. VELCADE foi ento avaliado no estudo randomizado multicntrico, fase III APEX, comparando VELCADE a altas doses da Dexametasona, em 669 pacientes (80 centros) com mieloma que haviam recidivado aps uma a trs linhas de tratamento anteriores. APEX tambm avaliou o papel do VELCADE como terapia de manuteno em pacientes que responderam terapia com VELCADE. No Congresso de ASCO em julho/2004 o Dr. Paul Richardson apresentou os resultados deste estudo randomizado fase II para mieloma recidivado, que comparou Bortezomibe (VELCADE) com Dexametasona. Este estudo foi internacional e com maior recrutamento de pacientes j realizado para mieloma mltiplo. Na anlise interina, Bortezomibe (VELCADE) foi significativamente mais eficaz que Dexametasona. Houve uma melhora de 58% no tempo mediano para progresso para os 327 pacientes recebendo Bortezomibe (VELCADE) versus os 330 pacientes recebendo altas doses de Dexametasoma (p < .0001 ). No geral, houve um aumento de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com o Bortezomibe (VELCADE). Esta informao muito til para estabelecer o papel do VELCADE e a futura integrao do VELCADE a terapia padro. Uma opo encorajadora para o mieloma recidivado/refratrio s uso da combinao do Velcade com Revlimid em uma abordagem livre de esterides que resultou em uma taxa de resposta de 58% em 36 pacientes. Estudos Fase II esto sendo conduzidos para terapia inicial e recidiva/refratrio. Outras opes importante lembrar que vrias opes de protocolos de quimioterapia simples e combinadas esto disponveis para o tratamento da doena recidiva e refratria. Dependendo do problema exato, uma variedade de intervenes pode ser utilizada. Por exemplo, se a recidiva esta associada com o desenvolvimento de uma ou duas leses sseas, a radiao no(s) local (ais) 33 com comprometimento sseo pode ser uma maneira satisfatria de tratar a recidiva. Se ocorrer recidiva geral, dexametasona como nico agente pode ser muito til para se atingir o controle geral da doena. O uso da dexametasona atraente porque pode ser administrado por via oral e no causa efeitos colaterais importantes como perda de cabelo ou reduo nas contagens sangneas. Outro ponto importante e que a recidiva aps terapia com altas doses com transplante, em muitos casos, tem um padro de recidiva similar recidiva aps abordagens comuns. Segundas, e s vezes terceiras remisses podem ser alcanadas aps recidiva de transplante de medula ssea. Ainda no claro se uma segunda terapia de alta dose seguida de transplante a estratgia mais apropriada em comparao outras abordagens com doses mais baixas de quimioterapia. O grupo do Royal Marsden Hospital em Londres tem obtido resultados excelentes usando segundos e terceiros ciclos de alta dose de melfalano para pacientes tratados do incio a meados da dcada de 80. importante ressaltar que nesta mesma populao de pacientes, o grupo do Royal Marsden tem demonstrado que a manuteno com interferon alfa aps terapia de alta dose prolonga a durao da remisso. Vrios aspectos referentes a terapia de suporte so cruciais para o tratamento do mieloma mltiplo. Quando diagnosticado, vrios procedimentos emergenciais podem ser necessrios, incluindo dilise, plasmaferese, cirurgia e radiao para reduzir a presso sobre um nervo, coluna ou outro rgo importante. O gerenciamento da dor essencial para o tratamento inicial do paciente com mieloma mltiplo sinta dores com a ampla opo de novas drogas e estratgias disponveis. Pode haver relutncia por parte do paciente e/ou do mdico em implementar procedimentos para o controle total da dor devido a preocupaes com dependncia. O controle da dor deve ser sempre uma prioridade. Um colete pode ajudar a estabilizar a coluna ou outra rea, reduzindo movimentos e dores. Exercitar-se com moderao tambm importante para a recuperao da fora dos ossos e mobilidade, e pode auxiliar na reduo da dor em geral. TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO A maioria dos tratamentos novos est disponvel em estudos clnicos. Para maiores informaes solicite o The Myeloma Matrix, publicao da IMF disponvel com atualizaes regulares e listas de todas as drogas atualmente em estudos clnicos. Tabela 12: Fases dos Estudos Clnicos Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes. I II III IV Normalmente conduzido aps a aprovao do FDA para avaliar a custo-eficcia, o impacto sobre a qualidade de vida e outras questes comparativas. Novos testes para avaliar a eficcia do tratamento na dose e no esquema selecionados. Comparao do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar se o novo tratamento melhor. 34 REFERNCIAS Geral ?Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111(6):2962-2972. ?Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford University Press 2004 ISBN: 0- 89603-706-1. ?Berenson James R. Biology and Management of Multiple Myeloma. Humana Press. 2004 ISBN 0-89603-706-1. ?Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002: ISBN 1-901865-50-9. ?Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1657-1664. Histria ?Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. 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A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis logo aps o diagnstico do mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no futuro os pacientes pudessem ter acesso fcil informao mdica e suporte emocional na sua batalha contra o mieloma. Quando ele fundou a IMF, trs eram suas metas: tratamento, educao e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de servios para pacientes, suas famlias, amigos e profissionais da sade. Embora Brian tenha morrido 4 anos aps seu diagnstico inicial, seu sonho no morreu. Hoje a IMF possui mais de 185.000 membros em todo o mundo. A IMF a primeira organizao dedicada unicamente ao mieloma, e ainda hoje permanece a maior. A IMF fornece programas e servios para ajudar na pesquisa, diagnstico, tratamento e gerenciamento do mieloma. Com a IMF ningum estar sozinho na luta contra o mieloma. Ns damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura. 40 A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma paciente que por oito anos travou dura luta contra a doena, e Dra. Vnia Tietsche de Moraes Hungria, mdica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo e membro do Conselho Cientfico da International Myeloma Foundation desde 1998. A IMF Latin Amrica traz aos pacientes e a comunidade mdica da America Latina os mesmos servios hoje disponveis nos Estados Unidos, Europa e Japo. Como a IMF pode ajud-lo? A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha em direo preveno e cura. Kit Informativo sobre o Mieloma O Kit Informativo IMF fornece informaes amplas sobre opes de tratamento e gerenciamento da doena. Disponvel gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Reviso Concisa da Doena e Opes de Tratamento, informaes sobre eventos futuros e outras publicaes e servios da IMF. Hot Line Nosso Hot Line est em fase de implantao. Em breve estaremos disponibilizando uma linha direta entre voc e a IMF. Aguarde. Acesso Internet Atravs de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso fornecer a voc informaes sempre atualizadas sobre o mieloma mltiplo incluindo pesquisas e avanos no tratamento, bem como informaes sobre a IMF, eventos e nossos programas de educao, pesquisa, apoio e direitos do paciente. Seminrios para Pacientes & Familiares Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminrios para Pacientes e Familiares em cidades por todo o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares medida que so informados sobre os ltimos avanos no tratamento e gerenciamento do mieloma, apresentados por um grupo multidisciplinar de especialistas. Cobrindo uma grande variedade de tpicos que refletem as mais avanadas modalidades de tratamento e avano em pesquisa, estes seminrios oferecem uma oportunidade nica para contato pessoal com experts em mieloma e a troca de experincias com outras pessoas que enfrentam os mesmos problemas. Servios para Mdicos Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferncia Clnica para mieloma mltiplo. Desde ento a IMF vem conduzindo encontros mdicos em todo o mundo. A IMF LA realiza na Amrica Latina conferncias clinicas e cientficas para mdicos, incluindo mesas redondas e think tanks. 41 42 Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America 2009 International Myeloma Foundation da Doena e Opes de Tratamento Mieloma Mltiplo Cncer da Medula ssea Reviso Concisa International Myeloma Foundation Latin America Preparado Por Brian G.M Durie, MD Ed 2009 International Myeloma Foundation Latin America
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Solicitação e Interpretação de Exames Laboratoriais: Uma visão fundamentada e atualizada sobre a solicitação, interpretação e associação de alterações bioquímicas com o estado nutricional e fisiológico do paciente.