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347
QUMICA FARMACUTICA I
Tomo 1
U
UNIVERSITAT DE BARCELONA
TEXTOS DOCENTS
347
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Publicacions i Edicions
U
UNIVERSITAT DE BARCELONA
INDICE GENERAL
PROLOGO ................................................................................................................................................
11
13
13
14
19
20
22
26
26
29
29
30
30
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33
33
35
35
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39
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47
47
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55
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57
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61
62
72
72
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89
89
89
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96
96
97
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100
104
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105
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106
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108
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112
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116
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118
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123
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131
132
132
132
133
NDICE
5
134
136
136
138
138
138
139
139
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141
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145
145
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148
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149
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152
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155
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162
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165
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182
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184
186
188
188
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190
193
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194
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197
198
199
200
Tema 8. Sntesis de frmacos que contienen sistemas heterocclicos aromticos no condensados .....
8.1. Nitrofuranos ....................................................................................................................................
8.1.1. Nitrofuranos antibacterianos representativos ........................................................................
8.1.2. Nifuratel ..................................................................................................................................
8.1.3. Nitrofural ................................................................................................................................
8.1.4. Nifurtimox ...............................................................................................................................
8.1.5. Nifurzida .................................................................................................................................
8.2. Sntesis de sulfonamidas antibacterianas ........................................................................................
8.2.1. Sulfonamidas representativas .................................................................................................
8.2.2. Sulfaleno .................................................................................................................................
8.2.3. Sulfatiazol ...............................................................................................................................
8.2.4. Sulfabenzamida .......................................................................................................................
8.2.5. Sulfaguanidina ........................................................................................................................
8.2.6. Sulfametrol ..............................................................................................................................
8.2.7. Sulfasalazina ...........................................................................................................................
202
202
202
203
205
205
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207
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210
210
210
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219
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220
221
223
223
224
224
226
229
230
232
233
235
236
237
191
192
192
193
193
NDICE
238
239
239
240
240
240
243
246
247
247
248
249
250
272
272
279
280
280
280
281
281
281
281
282
283
283
283
284
284
284
250
252
252
256
256
258
259
261
262
263
264
264
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268
268
269
271
Bloque I. INTRODUCCIN
13
14
Bloque I. INTRODUCCIN
15
Las DCI son propuestas por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y si transcurrido un plazo de
tiempo no se presentan objeciones a su uso comn, se transforman en DCI recomendadas, que cada pas
adapta a sus usos lingsticos para evitar problemas ortogrficos, de pronunciacin o evitar connotaciones
idiomticas negativas.
A diferencia de los nombres registrados, las DCI deben indicar la relacin entre sustancias que
pertenecen al mismo grupo farmacolgico, para ello la OMS ha aprobado una serie de partculas,
normalmente sufijos, que son caractersticos de cada grupo de sustancias con cierta actividad farmacolgica.
A continuacin se incluyen algunos ejemplos.
Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los cidos arilacticos: sufijo aco
16
Antibiticos derivados del cido 6-aminopenicilnico: sufijo cilina
H H H
S Me
N
N
Me
NH2 O
CO2H
amoxicilina
O
HO
H H H
S Me
N
Me
N
NH2 O
CO2H
ampicilina
Bloqueantes -adrenrgicos del grupo del propranolol (antiarrtmicos, antihipertensivos) sufijo olol
Bloque I. INTRODUCCIN
17
Bloque I. INTRODUCCIN
19
Molculas quirales
Centro estereognico
Estereoismeros
Enantimeros
Diastereoismeros
Racemato
(mezcla racmica)
20
Pueden existir partes equivalentes de una molcula, aunque sta sea quiral.
Molculas con tomos o grupos de tomos equivalentes (la primera es quiral).
Del mismo modo, las dos caras carbonlicas del formaldehdo son equivalentes, ya que se
interconvierten por rotacin alrededor del eje C2 de la molcula, y lo mismo sucede con las caras carbonlicas
de la trans-1,5-dimetilbiciclo[3.3.0]octan-3-ona y las caras de los carbonos olefnicos en el etileno. En estos
casos, las caras carbonlicas u olefnicas son indistinguibles tanto para reactivos quirales como aquirales.
Un criterio prctico para establecer la equivalencia o no equivalencia de tomos o grupos de tomos
en una molcula consiste en sustituir cada grupo a comparar por un grupo diferente y observar las estructuras
resultantes. Si stas son indistinguibles, es decir, pueden superponerse a travs de rotaciones y/o traslaciones,
los grupos comparados son equivalentes.
Criterio de sustitucin para comprobar equivalencia de tomos o grupos de tomos
Del mismo modo, cuando se trata de comparar la equivalencia o no equivalencia de las caras de un
centro trigonal determinado, podemos comparar la naturaleza de los productos obtenidos al adicionar a dicho
centro un reactivo R por una u otra cara. Por ejemplo, en la reduccin del formaldehdo con LiAlD4 se obtiene
el mismo producto independientemente de la cara por la que tenga lugar la adicin del reactivo. Los estados
de transicin (ET) correspondientes a la transferencia de deuterio por una u otra cara son equivalentes, como
Bloque I. INTRODUCCIN
21
lo son los productos finales obtenidos. El mismo resultado se obtendra si en lugar de LiAlD4 utilizramos un
reactivo quiral enantiopuro para transferir el D. Los nuevos estados de transicin seguiran siendo
equivalentes.
Criterio de adicin para comprobar equivalencia de caras de centros trigonales
Dos o ms partes de una molcula se dice que son enantiotpicas por comparacin interna si pueden
intercambiarse slo por una operacin de reflexin (o rotacin / reflexin) y no por simple rotacin alrededor
de un eje Cn (n > 1).
Molculas o confrmeros con tomos o grupos de tomos enantiotpicos
H
Me
Br
OCH2CH3
OCH2CH3
O
Me
Cl
Bromoclorometano
Tiene . No tiene Cn.
Hidrgenos enantiotpicos.
1,1-Dietoxietano
Tiene . No tiene Cn.
Grupos etoxi enantiotpicos.
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Como los estados de transicin enantiomrficos son de la misma energa, la reaccin transcurrir en
la misma medida por ambos caminos, obtenindose una mezcla equimolar de ambos productos
enantiomricos, es decir, se formar un racemato.
En cambio, si el reactivo es quiral, los ET correspondientes a la reaccin por una u otra cara
carbonlica del acetaldehdo sern diastereomrficos y por tanto de diferente energa. Los productos de la
reaccin pueden ser enantimeros si el reactivo quiral transfiere un resto aquiral o diasteremeros si el
reactivo quiral transfiere un resto quiral de configuracin determinada. En ambos casos, como los estados de
transicin son diastereomrficos sern de diferente energa y los productos formados a travs de dichos
estados de transicin lo harn en diferente proporcin. Las reacciones sern enantioselectivas si los productos
formados son enantimeros o diastereoselectivas si los productos formados son diasteremeros.
ET diastereomrficos, productos enantiomricos y reaccin enantioselectiva en la transferencia de deuterio
por una u otra cara enantiotpicas del acetaldehdo por el reactivo quiral LiAlD(OR*)3
H
Me
H
Me
D Al(OR*)3
O Li
Li
D Al(OR*)3
D
H
Me
H
Me
D
O Li
Li
D
H
Me
OH
H
Me
D
OH
Productos enantiomricos,
formados en diferente proporcin:
Reaccin enantioselectiva
Para la reaccin con un reactivo quiral que transfiere un resto quiral de configuracin definida a las
caras enantiotpicas de un centro trigonal, como las caras carbonlicas del acetaldehdo, la situacin es la
siguiente: a travs de estados de transicin diastereomrficos se forman productos diastereomricos. Como
stos se formarn en diferente proporcin, la reaccin ser diastereoselectiva.
Bloque I. INTRODUCCIN
23
Para saber si dos partes de una molcula son enantiotpicas puede aplicarse el criterio de sustitucin
comentado antes. As, la sustitucin de cada uno de los hidrgenos del bromoclorometano por deuterio
conduce a dos molculas enantiomricas, en consecuencia, tales hidrgenos son enantiotpicos.
Criterio de sustitucin para comprobar la enantiotopa de tomos o grupos de tomos en una molcula
Anlogamente, como la reduccin del acetaldehdo con LiAlD4 conduce a (R)- y (S)-1-deuteroetanol,
segn que el reactivo ataque una u otra cara del carbono carbonlico, tales caras son enantiotpicas.
Notaciones pro-R/pro-S y re/si. Para diferenciar grupos enantiotpicos unidos a un centro
proestereognico se usa la terminologa pro-R y pro-S de Hanson. Supongamos la molcula Caabc en la que C
es el centro proestereognico y los sustituyentes "a" los grupos enantiotpicos. Uno de los grupos "a" ser el
pro-R y el otro el pro-S. Si elevamos arbitrariamente la prioridad de uno de los sustituyentes "a", manteniendo
el orden de prioridad respecto de los sustituyentes "b" y "c", y obtenemos un centro estereognico de
quiralidad R, decimos que tal sustituyente "a" es el pro-R y a la inversa.
Notaciones pro-R y pro-S de tomos o grupos enantiotpicos
Para diferenciar las caras enantiotpicas de un centro trigonal, Hanson propuso la notacin re/si.
Supongamos un centro trigonal Xabc. Establecemos las prioridades de los sustituyentes a, b, c de acuerdo con
las reglas de Cahn-Ingold y Prelog. Observamos la molcula por encima o por debajo del plano de la
agrupacin trigonal. Si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor prioridad, el giro es en el sentido
de las agujas del reloj, la cara ms prxima al observador es la cara re y si el giro es en sentido contrario a las
agujas del reloj, la cara es la si.
24
A
O
O
B
Me
H C
Cara si
Me
B
Cara re
Cuando dos centros trigonales estn unidos mediante un doble enlace C=C, se aplica la nomenclatura
re/si a cada uno de ellos, pudiendo no coincidir para la misma cara.
Notaciones re/si de caras olefnicas enantiotpicas
H
re
Me
si Br
H
Por comparacin externa, los tomos de hidrgeno y los grupos metilo, etilo e hidroxilo en el (R)- y
(S)-2-butanol, constituyen pares de grupos enantiotpicos, indistinguibles en medios aquirales, pero
distinguibles en medios quirales.
Atomos o grupos de tomos enantiotpicos por comparacin externa
Dos o ms partes de una molcula se dice que son diastereotpicas por comparacin interna si,
residiendo en alrededores estereoisomricos, no pueden intercambiarse a travs de alguna operacin de
simetra. Tambin en este caso, para saber si dos o ms partes de una molcula son diastereotpicas puede
aplicarse el criterio de sustitucin. Anlogamente pueden distinguirse las caras diastereotpicas de centros
trigonales como compuestos carbonlicos o alquenos.
Criterio de sustitucin para comprobar la diastereotopa de tomos
o grupos de tomos en una molcula
Bloque I. INTRODUCCIN
25
Centro estereognico
Br Cl
H
D2/ Pd-C
H
Cara si
Cara re
H
H
Br Cl
H
Br Cl
H
y/o
D
H
H
D
D R
H S
H
D
R
S
Nuevos centros estereognicos
Cara re
Cara si
Las partes diastereotpicas de una molcula son distinguibles tanto en medios quirales como
aquirales. As la adicin de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonlico del (S)-2-metilbutanal
conduce a productos diastereomricos a travs de ET diastereomrficos, por tanto de diferente energa,
formndose ms de uno de los diasteremeros que del otro, siendo la reaccin diastereoselectiva. Por
comparacin externa, los grupos metilo de la cis- y trans-1-metilbiciclo[3.3.0]octano-3,7-diona son
diastereotpicos y, por tanto, diferenciables en medios o por reactivos aquirales y quirales.
ET diastereomrficos, productos diastereomricos y reaccin diastereoselectiva en la transferencia de
deuterio por una u otra cara diastereotpicas del (R)-2-metilbutanal
por parte del reactivo aquiral LiAlD4
H H D AlD3
O Li
Et
H D
OH
Et Me
Et Me
(1R,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
H OH
H O Li
H
H
D
D
Et
Et Me
Me
(1S,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol
O
Me
(R)-2-Metilbutanal
H
H
O Li
Et
Me D AlD3
(R)-2-Metilbutanal
ET diastereomrficos.
Diferente energa
Li
Productos diastereomricos
Reaccin diastereoselectiva
Resumiendo:
Relaciones de simetra de tomos, grupos o caras de una molcula,
criterios de comprobacin y diferenciabilidad
Atomos, grupos o
caras
Equivalentes
Enantiotpicos
Diastereotpicos
Relacin de simetra
Sustitucin qumica
o adicin
No genera ismeros
Intercambiables por
rotacin (Cn, n > 1)
Intercambiables por
Genera enantimeros
reflexin en un plano o
rotacin / reflexin
No intercambiables
Genera diasteremeros
Diferenciacin
No
Por reactivo quiral
enantiopuro o
enantioenriquecido
Por reactivos quirales
y aquirales
26
2.3. Adiciones de nuclefilos a compuestos carbonlicos con caras diastereotpicas: Regla de Cram
En las reacciones de adicin de nuclefilos (hidruros, reactivos de Grignard, etc.) a compuestos
carbonlicos con un centro estereognico en posicin , las caras diastereotpicas del grupo carbonilo pueden
ser diferenciadas por un reactivo aquiral. La proporcin de productos diastereomricos formados a travs de
estados de transicin diastereomrficos se ha predicho cualitativamente con modelos empricos basados en las
conformaciones ms estables de los productos de partida sobre la base de que el estado de transicin se
asemeja a los productos de partida. En todos los casos se considera que el nuclefilo reacciona
preferentemente por la cara carbonlica menos impedida. Vase tambin la geometra del estado de transicin
propuesta por Felkin.
Estereoqumica en la adicin diastereoselectiva de nuclefilos a las caras
diastereotpicas de compuestos carbonlicos
Modelo de Cram: G en anti respecto del oxgeno carbonlico
M
Nu
Nu
R
OH
Mayoritario
OH
M
G
R
Nu
Minoritario
En el caso de -clorocetonas, se supone un modelo similar al de Cram con los dipolos C-Cl y C=O en
disposicin antiperiplanar y el ataque del nuclefilo, como antes, por la cara (menos impedida) donde se
encuentra el sustituyente P.
2.4. Aplicacin de estos conceptos a la interpretacin de transformaciones bioqumicas
De la misma manera, el manejo de estos conceptos ha sido muy til para aclarar la estereoselectividad
de muchas reacciones enzimticas. As, la fosforilacin de la glicerina por el ATP en presencia de la enzima
glicerokinasa da (R)--glicerofosfato exclusivamente. Los dos grupos hidroximetilo de la glicerina son
enantiotpicos, por tanto, distinguibles en un medio o por un reactivo quiral. El grupo hidroximetilo que se
fosforila es el pro-R.
Bloque I. INTRODUCCIN
27
H2
re
NH2
H2NOC
NAD =
H
HO
O
O
O
O P O P O P O
OH OH OH
O N
H
H
OH
HO
N
N
H
OH
En el esquema siguiente se muestra cmo tiene lugar esta reaccin entre acetaldehdo y NADH desde
el punto de vista mecanstico y estereoqumico. El NADH es una 1,4-dihidropiridina capaz de transferir un
hidruro de la posicin 4 que lo convierte en un catin piridinio (NAD+). Esta reaccin est favorecida por la
estabilidad relativa del catin piridinio (aromtico). Como la reaccin es reversible, en sentido inverso, un
hidruro es transferido del etanol a un catin piridinio empobrecido en electrones por el sustituyente
carboxamido. El ataque ocurre en la posicin 4 que es una de las posiciones especialmente pobres en
electrones.
Desde el punto de vista de la estereoqumica, slo el tomo de hidrgeno H1 (pro-R) del NADH es
transferido a la cara re del acetaldehido, de modo que H1 de NADH pasa a ser el hidrgeno pro-R del etanol.
En sentido inverso, slo el tomo de hidrgeno pro-R del etanol es transferido al NAD+ por su cara re.
Aspectos estereoqumicos en la reduccin del acetaldehdo por NADH
catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa
si
Me
Alcohol deshidrogenasa
H C O
re
H2NOC
NADH =
H1 = pro-R
H2 = pro-S
H1 H2
NADH
Me
H
OH
+ NAD
H1 pro-R
NH2
N
O
O
O
_
N
O P O P O P O
NO
O
OH OH OH
H
H
H
H
HO OH
HO OH
N
N
28
Alcohol deshidrogenasa
D H
Me
H
+ NAD
D
NADD
H2NOC
OH
(+)(R)-1-deuteroetanol
N
R
Me
D C O
H H
H2NOC
NADD
Alcohol deshidrogenasa
NADH
Me
D
OH
+ NAD
H
)(S)-1-deuteroetanol
N
R
NADH
La hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico catalizado por la enzima fumarasa es una adicin
en anti en la que el hidroxilo se adiciona por la cara si de uno de los carbonos del doble enlace C=C (que son
equivalentes) y el hidrgeno se adiciona a la cara re del otro tomo de carbono. En la reaccin inversa se
pierde el hidroxilo y el hidrgeno pro-R del metileno.
Estereoqumica de la hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico
catalizado por la enzima fumarasa