Orexígenos e Anorexígenos

OREXGENOS E ANOREXGENOS
Prof. Dr. Luclio Bernardes Couto

Obesidade e mortalidade - IMC
2.8
2.6
2.4
2.2
2.0
Risco
Relativo
De morte
18.5 18.5- 20.5- 22.0- 23.5- 25.0- 26.5- 28.0- 30.0- 32.0- 35.0- 40
20.4 21.9 23.4 24.9 26.4 27.9 29.9 31.9 34.9 39.9
IMC (BM I)
Homens Mulheres
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
Fatores scio-culturais
Linha de tendncia do IMC de Vencedoras do
Concurso Miss America

I
M
C
,

K
g
/
m
24
23
22
Linha de tendncia

I
M
C
,

K
g
/
m
22
21
20
19
18
17
16
15
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Ano do Concurso
Linha de base para
OMS considerar
subnutrio (18.5)
Hipotlamo lateral (HL)
Estimulao ingesto
Leso - anorexia
Hipotlamo
ventromedial (VHM)
Hipotlamo e regulao da saciedade
ventromedial (VHM)
Estimulao saciedade
Leso ingesto excessiva
e ganho de peso
Hipotlamo
paraventricular (PVH)
Estimulao saciedade;
modulao
Neurotransmissores no SNC:
Catecolaminas, serotonina,
histamina e Ach
- ingesto e emagrecimento
Neuropeptdeo Y - ingesto de
carbohidrato inibio pela leptina
lcool
Baixas concentraes (5%): hipoglicemiante
modesto estimulante do apetite e de enzimas gstricas
Riscos:
OREXGENOS
Acima de 20 % - dano agudo ao estmago
Tolerncia e dependncia
Efeitos estimulantes centrais em baixas doses
Efeitos inibitrios centrais em elevadas doses
Interaes medicamentosas
Orexgenos histrico
Biotnico Fontoura (Cndido Fontoura 1905)
9,5 a 10,0 % de etanol
cerveja 5%
vinho branco 10% vinho branco 10%
crianas dependncia
Abril de 2001 retirados pela ANVISA (Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria)
Ciproeptadina
APEVITIN-BC; COBACTIN;
COBAGLOBAL; COBAVITAL; PERIATIN
Antagonista Receptores H1; 5-HT
2A
;
Antagonista M2 e M3
Consideraes
OREXGENOS
Efeitos sedativos:
No realizar movimentos corporais bruscos.
Levantar devagar da cama ou da cadeira.
Tomar cuidado ao subir ou descer escadas.
No dirigir veculos, nem operar mquinas perigosas at
ter certeza de que o produto no est afetando o estado
de alerta ou a coordenao motora do paciente.
Interaes medicamentosas:
Aumento dos riscos de depresso do SNC com: lcool;
antihistamnicos, antipsicticos, antidepressivos.
Ciproeptadina
OREXGENOS
Efeitos potencializados de anticolinrgicos: xerostomia -
desconforto oral, cries, doena periodontal, candidase
oral.
Intolerncia luz midrase
No ultrapassar 6 meses de tratamento
Buclizina
CARNABOL (Assoc.) POSTAFEN PROFOL (Assoc.) VITALER (Assoc.)
Antagonista Receptores H1; M2 e M3;
Antagonista receptores D2
Efeitos centrais:
sonolncia, irritabilidade, sedao, tontura e dificuldades motoras
OREXGENOS
sonolncia, irritabilidade, sedao, tontura e dificuldades motoras
(lcool e depressores do SNC)
Efeitos anticolinrgicos - + intensos em pacientes > trinta anos.
Efeitos extrapiramidais
Interaes:
Levodopa
Antipsicticos
Antidepressivos tricclicos
Outras drogas que podem promover ganho de peso Outras drogas que podem promover ganho de peso
Drogas
Principais condies de
tratamento
Antidepressivos Tricclicos;
Ltio
Depresso / mania
Sulfanilurias Diabetes
Bloqueadores -adrenrgicos Hipertenso
FONTE: WHO, 1997 FONTE: WHO, 1997
Bloqueadores -adrenrgicos Hipertenso
Alguns contraceptivos
esterides
Contracepo
Corticosterides Doenas inflamatrias
Benzodiazepnicos Ansiedade
Valproato Sdico; Neurolpticos Epilepsia
Fenotiaznicos Psicoses
Frmaco ideal para obesidade Frmaco ideal para obesidade (OMS, 1997) (OMS, 1997)
Efeitos colaterais tolerveis e transitrios Efeitos colaterais tolerveis e transitrios
Eficcia de longo prazo Eficcia de longo prazo
Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos
ANOREXGENOS ANOREXGENOS
Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos
Sem ocorrncia de reaes adversas Sem ocorrncia de reaes adversas
Mecanismos de ao conhecidos Mecanismos de ao conhecidos
Baixo custo Baixo custo
IMC (ndice de massa corporal)
IMC entre 25-29: excesso de peso;
IMC entre 30-34,9: obeso moderado;
IMC entre 35-39,9: obeso severo;
IMC acima de 40: obeso mrbido
*O uso de medicamentos deve ser considerado
se aps condutas o indivduo ainda apresentar
IMC>30 ou pacientes com fatores de risco
associado.
Medicamentos anorexgenos no Brasil
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Anorexgenos Anorexgenos
Catecolaminrgicos Catecolaminrgicos
- - Dietilpropiona
- Femproporex
- Mazindol
Serotoninrgicos Serotoninrgicos
- Fenfluramina
- Dexfefluramina
- Fluoxetina
- Sertralina
- Fluvoxamina
Catecolaminrgico/ Catecolaminrgico/
Serotoninrgicos Serotoninrgicos
- Sibutramina
Mecanismo de ao
Inibio
da
recaptao
Indicaes: Indicaes:
a) Ineficcia de
controle de dieta;
b) Pacientes que no
apresentam
condies de
utilizar
sibutramina ou
orlistat
NORADRENRGICOS e DOPAMINRGICOS
Anfetamina Anfetamina
Metanfetamina, Metanfetamina,
anfepramona anfepramona (dietilpropiona) (dietilpropiona)
fenfermina fenfermina
mazindol, mazindol,
fenilpropanolamina, fenilpropanolamina,
femproporex femproporex
Efeitos colaterais estimulantes
Potencial aditivo
Alteraes cardiovasculares
Hipertenso
Infartos
femproporex femproporex
clobenzorex clobenzorex
Infartos
Hemorragias
Efeitos estimulatrios e efeitos da perda de
peso com anorexgenos: depresso, ansiedade,
irritabilidade, fraqueza e preocupao com
alimentos: uso associado de antidepressivos e
ansiolticos
Anfepramona: Dualid, Hipofagin, Hipofagin, Inibex
Mecanismo de ao: aumento atividade NA e DA
nos ncleos hipotalmicos laterais
Reaes que o produto pode provocar:
Reaes que o produto pode provocar:
alterao do desejo sexual; arritmia cardaca;
hipertenso arterial; xerostomia; constipao;
diminuio da concentrao; reteno urinria;
irritabilidade; modificao da personalidade (aps
uso prolongado); viso borrada.
Femproporex (Desobesi-M)
Animais dealquilado em anfetamina
Humanos - testes positivos para anfetamina
Contra-indicaes:
Alcoolismo (efeitos estimulatrios); doenas
cardiovasculares; glaucoma; histria de abuso de
drogas; doenas psiquitricas (mania, transtornos
bipolares, esquizofrenia)
Mecanismo bloqueio recaptao sist. Lmbico consumo O2
Contra-indicaes:
Mesmas do femproporex
Mazindol (Absten, Fagolipo)
Efeitos colaterais:
quadros depressivos, agitao psicomotora e sintomas
semelhantes ao quadro de pnico
Reduo insulina; elevao T4; taquicardia; xerostomia;
constipao; dependncia fsica e psquica; inquietao;
insnia; reteno urinria; tolerncia (12 semanas); sudorese;
tremores.
Interaes medicamentosas:
lcool efeito estimulante
Hipoglicemiantes orais; insulina,
Mazindol (Absten, Fagolipo)
Hipoglicemiantes orais; insulina,
antihipertensivos efeito antagonista
Simpatomimticos; hormnios tireoidianos,
IMAO efeitos aditivos
Fenotiazinas (Amplictil; Longactil) - efeito
antagonista
SEROTONINRGICOS SEROTONINRGICOS
Agonistas serotoninrgicos Agonistas serotoninrgicos: fenfluramina; fenfluramina;
dexfenfluramina dexfenfluramina
Ao: sensao de saciedade
Mecanismo: ativam receptores de 5HT: estimulam
sua liberao e inibem sua recaptao
*baixo efeito estimulante: menor potencial de *baixo efeito estimulante: menor potencial de
abuso
1992: 1992:
Fenfluramina Fenfluramina
Fentermina Fentermina (NORADRENRGICO) (NORADRENRGICO)
Manuteno da
perda de peso por
3 anos e meio
EUA - at 30/09/97 - 113 casos de leses
Graves efeitos colaterais Graves efeitos colaterais
Valvulopatias Valvulopatias
Hipertenso Hipertenso pulmonar pulmonar primria primria
Agonistas Agonistas serotoninrgicos serotoninrgicos: fenfluramina fenfluramina;; dexfenfluramina dexfenfluramina
SEROTONINRGICOS SEROTONINRGICOS
EUA - at 30/09/97 - 113 casos de leses
de vlvulas cardacas com uso de um at
39 meses.
Vinte e sete pacientes necessitaram de
cirurgia cardaca - trs mortes.
1997 : Retirados do mercado 1997 : Retirados do mercado
Inibidores especficos de recaptao de serotonina Inibidores especficos de recaptao de serotonina
Fluoxetina Fluoxetina -- DDaforin; Deprax; Eufor; Fluxene; aforin; Deprax; Eufor; Fluxene;
Prozac; Psiquial; Verotina Prozac; Psiquial; Verotina
Paroxetina Paroxetina -- Aropax; Cebrilin; Pondera Aropax; Cebrilin; Pondera
Sertralina Sertralina Sercerin; Tolrest; Zoloft Sercerin; Tolrest; Zoloft
depresso, ansiedade, trastornos
Indicaes Indicaes
depresso, ansiedade, trastornos
bulmicos.
Indicaes Indicaes
perda de peso (10%) durante 6
meses. Posterior recuperao.
Eficcia Eficcia
insnia, sonolncia,
nuseas, sudorese,
constipao
Efeitos secundrios Efeitos secundrios
Parmetros farmacocinticos dos ISSR
Droga Meia-vida (h)
Metablito ativo
e sua meia-vida
Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)
Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)
Sertralina 26 n-desmetilsertralina (66 h)
Citalopram 33 nenhum
Paroxetina 21 nenhum
Fluvoxamina 15 nenhum
Efeitos Adversos
bloqueio de receptores ps-sinpticos:
bloqueio Ach (colinrgicos): xerostomia;
acuidade visual; confuso
acuidade visual; confuso
bloqueio histamina (anti H
1
): sonolncia
bloqueio dopamina (anti D
2
): parkinsonismo;
discinesias
bloqueio NA (
1
): falncia cardaca; hipotenso
ortosttica
SNDROME ASSOCIADA COM A
DESCONTINUAO ABRUPTA DOS IRSS
Sintomas semelhantes a gripe
Fraqueza
Tontura
Tontura
Cefalia
Sintomas gastrointestinais
Parestesias
Alteraes transitrias no humor, afeto,
apetite e sono confuso mental
Fluoxetina - interaes medicamentosas
Benzodiazepnico: alprazolam- (Frontal) perda motora;
Inibio enzimtica - efeitos de:
Antipsicticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;
Antipsicticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;
pimozida;
Anticoagulantes orais hidroxicumarina, varfarina
Digitlicos digoxina, digitoxina
Carboltio efeito antagonista
Fenitona potencializao de efeito depressor
Fluoxetina - interaes medicamentosas
Inibio enzimtica:
pode dobrar as concentraes dos antidepressivos:
Maprotilina (Ludiomil - ADT)
Maprotilina (Ludiomil - ADT)
Trazodona (Donaren - IRSS) efeito por 3 ou mais semanas
pode aumentar os risco de toxicidade de carbamazepina.
Eletroconvulsoterapia aumento de crises convulsivas
Fluoxetina + IMAO = longo T aguardar 5 semanas da
sua interrupo para introduo de um IMAO.
Paroxetina interaes medicamentosas
Cimetidina inibio enzimtica
Fenitona estimulao enzimtica
Guanetidina efeito antagonista
Triptofano efeito potencializador
Outras consideraes importantes
descontinuar o uso do produto caso ocorra crise
convulsiva ou gravidez durante o tratamento.
o produto no pode ser descontinuado
abruptamente.
Sertralina interaes:
IMAO tranilcipromina - sndrome
serotoninrgica;
serotoninrgica;
Ltio induz episdios de mania em
pacientes com desordens cclicas.
digitoxina aumento da metabolizao
varfarina diminuio da metabolizao
MISTOS: ISRS e NA MISTOS: ISRS e NA
SIBUTRAMINA SIBUTRAMINA SIBUTRAMINA SIBUTRAMINA
Desmetilao heptica Desmetilao heptica
Metablitos ativos
PLENTY,
REDUCTIL,
MERIDIA
AGONISTAS
NA
1
NA 1
DA
5HT
2A
5HT
2c
*Atividade termognica
Inibem recaptao de NA e 5-HT
AGONISTAS
Indicao:
IMC>28 (fat. risco)
IMC>30 (sem fat. risco)
Limite: 12 meses
SIBUTRAMINA SIBUTRAMINA
Efeito dose Efeito dose--dependente: 5 dependente: 5 -- 30 mg dose 30 mg dose
nica diria nica diria
Efeito prolongado: Efeito prolongado:
-- sibutramina t sibutramina t
1/2 1/2
1 hora 1 hora -- sibutramina t sibutramina t
1/2 1/2
1 hora 1 hora
-- tt
1/2 1/2
metablitos ativos: M1=14 h; M2=16 h metablitos ativos: M1=14 h; M2=16 h
Efeito termognico: Efeito termognico:
-- Gasto de Energia em Repouso Gasto de Energia em Repouso
5% maior sob efeito agudo 5% maior sob efeito agudo
Estudo STORM Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exerccios) (Sibutramina + Dieta + Exerccios)
Sibutramina Sibutramina
10 mg, 10 mg,
perodo de 6 meses perodo de 6 meses
aberto, n=605 aberto, n=605
Completaram o Completaram o
perodo inicial perodo inicial
n=499 (82%) n=499 (82%)
Duplo Duplo--cego, cego,
randomizado randomizado
n=467 (77%) n=467 (77%)
106 pacientes saram 106 pacientes saram
32 pacientes no 32 pacientes no
emagreceram o suficiente emagreceram o suficiente
Placebo Placebo
n=115 n=115
10 10 20 mg, n=352 20 mg, n=352
18 meses depois: 18 meses depois:
69% obtiveram 5% de reduo do peso 69% obtiveram 5% de reduo do peso
46% obtiveram 10% de reduo do peso 46% obtiveram 10% de reduo do peso
James WPT, Lancet 2000;356:2119 James WPT, Lancet 2000;356:2119--25. 25.
Estudo STORM Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exerccios) (Sibutramina + Dieta + Exerccios)
104 104
100 100
102 102
Controle + Dieta e Exerccios Controle + Dieta e Exerccios Sibutramina + Dieta e Exerccios Sibutramina + Dieta e Exerccios
Aps 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com
sibutramina mantiveram 80% ou mais do seu peso no 6
ms, comparados a 16% no grupo-controle.
88 88
90 90
92 92
94 94
96 96
98 98
0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 14 14 16 16 18 18 20 20 22 22 24 24
Meses Meses
Benefcios nos Fatores de Risco : Benefcios nos Fatores de Risco :
Dados sobre Lipdios Dados sobre Lipdios
HDL HDL--C Aumentou 21% com Sibutramina C Aumentou 21% com Sibutramina
e Reduo do Peso no Estudo STORM e Reduo do Peso no Estudo STORM
20
25
A
l
t
e
r
a
o

(
%
)
Sibutramina
+21% +21%
0 6 12 18 24
Ms de avaliao
0
5
10
15
A
l
t
e
r
a
o

(
%
)
Somente dieta e exerccios
Sibutramina
P<0,001
+ 12% + 12%
80 80
100 100
Controle (n= 531) Controle (n= 531) Sibutramina 15 mg (n= 1121) Sibutramina 15 mg (n= 1121)
76% 76%
< 5% < 5% > > 5% 5% > > 10% 10%
Meta Meta--Anlise de 5 Estudos com a Anlise de 5 Estudos com a
R
e
s
p
o
n
d
e
d
o
r
e
s

(
%
)
R
e
s
p
o
n
d
e
d
o
r
e
s

(
%
)
0 0
20 20
40 40
60 60
37% 37%
24% 24%
63% 63% **
8% 8%
**31% 31%
Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266.
Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem--se sibutramina 15 mg. se sibutramina 15 mg.
* * p0,005 p0,005
Efeitos noradrenrgicos:
taquicardia; xerostomia; constipao; cefalia;
falta de ar; palpitaes; alteraes pressricas;
sudorese
Sibutramina efeitos colaterais
Inibidores mistos de recaptao de NA / 5 Inibidores mistos de recaptao de NA / 5--HT HT
sudorese
Efeitos anti-alfa1:
hipotenso ortosttica;
Efeitos serotoninrgicos:
insnia; convulso
Sibutramina - interaes medicamentosas:
Antidepressivos ISSR: fluoxetina, paroxetina,
Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO) -
intervalo de 2 semanas.
Inibidores mistos de recaptao de NA / 5 Inibidores mistos de recaptao de NA / 5- -HT HT
intervalo de 2 semanas.
Outro agente de ao central para reduo de peso.
Cetoconazol inibio enzimtica
Anticonvulsivantes efeito antagonista
lcool efeito estimulante
Estudo dose Estudo dose--resposta de 24 semanas com sibutramina resposta de 24 semanas com sibutramina
+ dieta hipocalrica moderada (n=173) + dieta hipocalrica moderada (n=173)
-6
-4
-2
0
D
i
f
e
r
e
n
a

p
e
s
o

(
K
g
)
-10
-8
-6
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28
Semanas de estudo
D
i
f
e
r
e
n
a

p
e
s
o

(
K
g
)
0 mg 1 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 30 mg
Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996 Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996
SIBUTRAMINA SIBUTRAMINA
Efeitos Efeitos colaterais colaterais freqentes freqentes: :
xerostomia xerostomia (17 (17--39%), 39%), constipao constipao (11 (11--19%), 19%), cefalia cefalia (25 (25--
32%), 32%), insnia insnia (10 (10--13%), astenia (5%); 13%), astenia (5%);
Aumento PAS ( Aumento PAS (11--3mmHg), 3mmHg), PAD ( PAD (33--5mmHg) 5mmHg), pulso , pulso 22--44 bpm bpm
Contra Contra--indicaes indicaes: : Contra Contra--indicaes indicaes: :
HAS HAS no no controlada, controlada, epilepsia epilepsia , IC, arritmias, , IC, arritmias, mania mania
Alteraes Alteraes movimentos movimentos, , alteraes alteraes digestivas digestivas
Interaes Interaes: :
ISRS; IMAO; frmacos metabolizados P ISRS; IMAO; frmacos metabolizados P--450 ( 450 (cetoconazol cetoconazol, ,
eritromicina eritromicina))
Sibutramina e mudana no estilo de vida
N = 224 com obesidade, IMC mdio 38 kg/m
2
Weight
Sibutramina somente
Modificao estilo vida somente
Sibutramina + psicoterapia
8
6
4
2
0
Wadden TA et al. N Engl J Med. 2005;353:2111-20.
All subjects prescribed balanced 1200-1500 kcal/day
diet and encouraged to walk 30 min/day
Weight
loss
(kg)
breve
longa
Weeks
0 3 6 10 18 40 52
16
14
12
10
8
INIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTES INIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTES
Triglicerdeos
Enzimas Enzimas
lipolticas lipolticas
ORLISTAT ORLISTAT
Indicao: IMC>28 (fat. risco)
Permanncia > 3meses =
perda peso > 5%
Inibe lipases
gastrointestinais
XENICAL
lipolticas lipolticas
Hidrlise
Absoro
cidos graxos
Monoacilglicerol
Permanncia > 3meses =
perda peso > 5%
Reduo de 30% na
absoro de gorduras da
dieta
Dficit de 100 Kcal/dia
Perda de 10% peso:
Orlistat - 20.2%; placebo - 8.3% (p 0.001). (2000)
Suplementao vitamnica
Sem atuao Sem atuao Sem atuao Sem atuao
no sistema no sistema no sistema no sistema
nervoso nervoso nervoso nervoso
central central central central
Inibio da Inibio da Inibio da Inibio da
lipase lipase lipase lipase
intestinal intestinal intestinal intestinal
Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da
absoro de absoro de absoro de absoro de
30% da 30% da 30% da 30% da
Orlistat Orlistat
Ao Ao Ao Ao
exclusiva no exclusiva no exclusiva no exclusiva no
intestino intestino intestino intestino
30% da 30% da 30% da 30% da
gordura gordura gordura gordura
ingerida ingerida ingerida ingerida
sem atuao sistmica sem atuao sistmica sem atuao sistmica sem atuao sistmica
1 11 1
sem interaes medicamentosas significativas sem interaes medicamentosas significativas sem interaes medicamentosas significativas sem interaes medicamentosas significativas
1 11 1
>96% droga eliminada nas fezes >96% droga eliminada nas fezes >96% droga eliminada nas fezes >96% droga eliminada nas fezes
1 11 1
seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com
comorbidades comorbidades comorbidades comorbidades
2,3 2,3 2,3 2,3
efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e
relacionados a dieta inadequada relacionados a dieta inadequada relacionados a dieta inadequada relacionados a dieta inadequada
4 44 4
1
Guerciolini. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl. 3): S12-S23
2
Hollander et al. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294
3
Muls et al. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 1713-1721
4
Hauptman. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (Suppl. 3): P678
-6.3
-8.6
-4
-2
0
Um ano Dois anos completos
A
l
t
e
r
a
o

n
a

c
i
r
c
u
n
f
e
r
n
c
i
a

a
b
d
o
m
i
n
a
l

(
c
m
)
Reduo da cintura no 1 Reduo da cintura no 1 ano de ano de
tratamento com orlistat tratamento com orlistat
*p<0.001 vs placebo for LSM
*
*
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 15561
- -- -9.2 9.2 9.2 9.2
- -- -10.8 10.8 10.8 10.8
-14
-12
-10
-8
-6
-4
A
l
t
e
r
a
o

n
a

c
i
r
c
u
n
f
e
r
n
c
i
a

a
b
d
o
m
i
n
a
l

(
c
m
)
Placebo
orlistat
0
2
4
Semana
26 156 208 0 52 78 104 130 182
4.1 kg
Orlistat Orlistat -- perda de peso ao longo de 4 anos perda de peso ao longo de 4 anos
((n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos) n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)
Perda de peso (kg)
12
10
6
4
8
4.1 kg
*p<0.001 vs placebo
6.9 kg*
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 15561
orlistat + Dieta
Placebo + Dieta
c

(
%
)
-4
0
+4
Placebo (n=143)
orlistat (n=147)
Tratamento p<0.001 Tratamento p<0.001 Tratamento p<0.001 Tratamento p<0.001
orlistat orlistat -- reduo de LDL reduo de LDL--c c
independente da perda de peso (24 semanas) independente da perda de peso (24 semanas)
Muls et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1713-1721
L
D
L
-
c

(
%
)
-16
-12
-8
-4
02.5 2.55 57.5 7.510 >10
peso (%)
<0
Efeitos gastrointestinais Efeitos gastrointestinais -- Orlistat Orlistat
Placebo (n=340) Orlistat (n=343) Placebo (n=340) Orlistat (n=343)
Incidncia abandono Incidncia abandono Incidncia abandono Incidncia abandono
% % % % % % % %
Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3 Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3
Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3 Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3
vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3 vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3
Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2 Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2
Fezes lquidas 11.8 0 14.9 0.3 Fezes lquidas 11.8 0 14.9 0.3
Urg. fecal 2.6 0 9.6 0 Urg. fecal 2.6 0 9.6 0
Incont. fecal 0 0 7.0 1.5 Incont. fecal 0 0 7.0 1.5
Adaptado de : Sjstrm et al. Lancet 1998 Adaptado de : Sjstrm et al. Lancet 1998
Interaes medicamentosas: Interaes medicamentosas:
Pravastatina (Mevalotin
, Pravacol
) antilipmico
Vitamina E (E-radicaps
, Ephynal
, Vita-e 400
)
Orlistat Orlistat
Associao sibutramina + orlistat (6 meses) Associao sibutramina + orlistat (6 meses)
Vitamina E (E-radicaps , Ephynal , Vita-e 400 )
Farmacoterapia na obesidade Farmacoterapia na obesidade
-10
-5
0
D
i
f
e
r
e
n
a

d
e

p
e
s
o

(
k
g
)
6 12 24 meses
-20
-15
D
i
f
e
r
e
n
a

d
e

p
e
s
o

(
k
g
)
Fluoxetina Femproporex Sibutramina Orlistat
Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al.
Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study
Comparison of Phentermine,
Sibutramine, and Orlistat
Endocanabinides: Endocanabinides:
Sintetizados na clula ps Sintetizados na clula ps- -
sinptica sinptica
Ativam receptores CB Ativam receptores CB
1 1
pr pr- -
sinpticos sinpticos
Mensageiros retrgrados Mensageiros retrgrados
Sistema endocanabinide Sistema endocanabinide-- modulador modulador
Mensageiros retrgrados Mensageiros retrgrados
Aes inibitrias sobre Aes inibitrias sobre
neurotransmissores neurotransmissores
excitatrios excitatrios
Receptores CB1 Receptores CB1 aes na aes na
ingesto alimentar, balano de ingesto alimentar, balano de
energia e metabolismo de energia e metabolismo de
glicose e lipides glicose e lipides
Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585589.
Di Marzo V et al. Trends Neurosci. 1998;21:521528.
Wilson RI et al Science. 2002;296:678682.
Sistema endocanabinide Sistema endocanabinide-- modulador modulador
Endocanabinides inibio vias GABAergicas
Estmulo para ingesto Estmulo para ingesto
Evidncias Evidncias
Administrao Administrao de de anandamida anandamida ((agonista agonista
canabinide canabinide) ) em em camundongos camundongos pr pr--saciados saciados --
ingesto ingesto
Animais Animais famintos famintos sem sem receptores receptores CB1 CB1 comem comem
menos menos que que animais animais controle controle
Efeitos Efeitos similares similares entre entre falta falta de de receptores receptores e e uso uso Efeitos Efeitos similares similares entre entre falta falta de de receptores receptores e e uso uso
de de antagonistas antagonistas
Adipcitos Adipcitos humanos humanos contm contm receptores receptores CB1 CB1
Humanos Humanos obesos obesos: : expresso expresso de de nveis nveis de de
endocanabinides endocanabinides e e baixa baixa expresso expresso enzimas enzimas
de de degradao degradao (( ingesto ingesto))
[
3
H]CP-55,940 Binding
Localizao de receptores CB Localizao de receptores CB--11 Localizao de receptores CB Localizao de receptores CB--11
Canabinides endgenos Canabinides endgenos Canabinides endgenos Canabinides endgenos
Anandamida Anandamida
Snscrito Snscrito: : felicidade felicidade
Derivado Derivado do do cido cido aracdnico aracdnico (1992) (1992)
Aes Aes similares similares aos aos canabinides canabinides Aes Aes similares similares aos aos canabinides canabinides
inibe inibe cAMP cAMP via receptor via receptor canabinide canabinide
agonista agonista parcial parcial de CB de CB--11
atividade atividade motora motora
Antinocicepo Antinocicepo
Aumento Aumento ingesto ingesto alimentar alimentar
CONHCH 2CH2OH
Anandamide (Anandamide 20:4,n-6)
Agonistas canabinides e receptores
2-Aracdonoil glicerol (2-AG)
9
-Tetrahidrocanabinol Anandamida (AEA)
O
O
CH
OH
OH
N
H
OH
O
O
OH
CB1 CB2
Crebro Crebro Tecido Tecido
adiposo adiposo
Msculo Msculo Fgado Fgado TGI TGI
Sistema Sistema
imune imune
Stios de receptores CB1 e efeitos do Stios de receptores CB1 e efeitos do
seu bloqueio seu bloqueio
Local de ao Local de ao Mecanismo(s) Mecanismo(s) Ao Ao
Hipotlamo / Hipotlamo /
Ncleo acbens Ncleo acbens
Ingesta de Ingesta de
alimento alimento
Peso corporal Peso corporal
Adiposidade Adiposidade
intrabdominal intrabdominal
Tecido adiposo Tecido adiposo LLipognese ipognese
Dislipidemia Dislipidemia
Resistncia insulina Resistncia insulina
Tecido adiposo Tecido adiposo LLipognese ipognese
Msculo Msculo
Captao de Captao de
glicose glicose
Resistncia Resistncia insulina insulina
Fgado Fgado LLipognese ipognese
Dislipidemia Dislipidemia
TGI TGI
Sinais de Sinais de
saciedade saciedade
Peso corporal Peso corporal
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;
Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
Rimonabant Rimonabant
Antagonista receptores canabinides Antagonista receptores canabinides
Indicao: adjunto dieta e exerccios Indicao: adjunto dieta e exerccios
Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001) Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001) Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001) Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001)
Efeitos colaterais: depresso e ansiedade Efeitos colaterais: depresso e ansiedade
Dobro de casos de suicdios Dobro de casos de suicdios
Abandono por 1 a cada 15 pacientes Abandono por 1 a cada 15 pacientes
Contra Contra--indicao: doenas psiquitricas indicao: doenas psiquitricas
Necessria monitorizao de efeitos colaterais Necessria monitorizao de efeitos colaterais
Limitaes para prescries Limitaes para prescries
Uso NO apropriado de rimonabant Uso NO apropriado de rimonabant
Pacientes para os quais o rimonabant est contra Pacientes para os quais o rimonabant est contra--
indicado/no recomendado indicado/no recomendado
Mulheres grvidas ou que esto amamentando Mulheres grvidas ou que esto amamentando
Crianas abaixo de 18 anos Crianas abaixo de 18 anos
Pacientes com doena psiquitrica grave no Pacientes com doena psiquitrica grave no
controlada, como depresso maior controlada, como depresso maior
Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes em uso de medicamento antidepressivo
Pacientes com disfuno renal /heptica grave Pacientes com disfuno renal /heptica grave
Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com
cautela cautela
Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes
da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol,
ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)
Pacientes tratados para epilepsia Pacientes tratados para epilepsia
Alterao na prevalncia de sndrome metablica
aps 1 ano de tratamento com rimonabant
30
40
P
a
c
i
e
n
t
e
s

(
%
)
31.7%
34.8%
Basal
29.2%
-7.9%
-39.1%
Pi-Sunyer et al. JAMA 2006;295:761-775.
0
10
20
Placebo rimonabant 20 mg
Melhora de alguns fatores maior que a esperada para perda de
peso somente
P
a
c
i
e
n
t
e
s

(
%
)
1 ano
Tratamento
21.2%
29.2%
Rimonabant
Efeitos comportamentais
Rimonabant
Doses baixas Doses baixas -- moderadas moderadas
Apatia, sonolncia Apatia, sonolncia
Alteraes sensoriais e perceptuais Alteraes sensoriais e perceptuais -- agradvel agradvel
sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas
Tempo passa mais lentamente Tempo passa mais lentamente
Perda de memria recente Perda de memria recente
Diminuio do tnus muscular Diminuio do tnus muscular
Tremores, perda motora Tremores, perda motora
Durao destes efeitos: 2 a 3 horas Durao destes efeitos: 2 a 3 horas
Altas doses Altas doses
Confuso, alucinaes visuais e auditivas. Confuso, alucinaes visuais e auditivas.
Idias paranides, excitao ou Idias paranides, excitao ou
Rimonabant
Rimonabant
Idias paranides, excitao ou Idias paranides, excitao ou
comportamento agressivo. comportamento agressivo.
Pnico, despersonalizao, desorientao e Pnico, despersonalizao, desorientao e
depresso. depresso.
Pronunciada perda motora Pronunciada perda motora
Ausncia de letalidade mesmo em altas doses Ausncia de letalidade mesmo em altas doses
Desempenho psicomotor Desempenho psicomotor
1.0
Simple
response time
Response time
(divided attention)
D
i
m
i
n
u
i
o

d
o

d
e
s
e
m
p
e
n
h
o

(
s
)
Rimonabant
Rimonabant
0.6
0.2
2 6 12 2 6 12
Time (hr)
D
i
m
i
n
u
i
o

d
o

d
e
s
e
m
p
e
n
h
o

(
s
)
Administraes repetidas Administraes repetidas
Usurio crnico THC
Controle
3
H-CP-55,940 Binding
Tolerncia
Usurio crnico THC
Controle
17.9
Topiramato (Topamax
) Topiramato (Topamax
)
Antiepilptico Antiepilptico - - crises generalizadas e parciais crises generalizadas e parciais
(mesmo da fenitona) (mesmo da fenitona)
Mltiplos mecanismos de ao (bloqueio canais de Mltiplos mecanismos de ao (bloqueio canais de
sdio, aumento GABA) sdio, aumento GABA) sdio, aumento GABA) sdio, aumento GABA)
Efeitos centrais Efeitos centrais
Sedao, dificuldade concentrao, Sedao, dificuldade concentrao,
clculos renais, glaucoma clculos renais, glaucoma
PERDA DE PESO PERDA DE PESO
Induz Induz baix baixa eliminao da fenitona a eliminao da fenitona
Baixa ao sobre a Baixa ao sobre anticoncepcionais orais nticoncepcionais orais
Topiramato (34 pct 1 ano) Topiramato (34 pct 1 ano)
Resultados: Resultados:
Perda mdia de peso: 77,5 kg 71,6 kg (p </= Perda mdia de peso: 77,5 kg 71,6 kg (p </=
0.01). 0.01).
Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg
85,5 Kg) 85,5 Kg)
Perda de massa gordurosa antes que massa Perda de massa gordurosa antes que massa
magra magra
Grupo que perdeu + 10% peso Grupo que perdeu + 10% peso perda 28% perda 28%
gordura gordura
Reduo da ingesto sem aumento do gasto Reduo da ingesto sem aumento do gasto
energtico aparente energtico aparente
Dr. Ulf Smith, Sahlgrenska University Hospital, Gteborg, Sweden
Topiramato (IMC > 30 e < 50)
Dieta de 800 a 1.000 Kcal
Topiramato (IMC > 30 e < 50)
Dieta de 800 a 1.000 Kcal
Perda de peso aps 32 semanas de uso: Perda de peso aps 32 semanas de uso:
Placebo Placebo --11.2%, 11.2%,
96 mg 96 mg --16.3% ( 16.3% (pp </= .001) </= .001)
192 mg 192 mg --17.3% ( 17.3% (pp </= .001) </= .001) 192 mg 192 mg --17.3% ( 17.3% (pp </= .001) </= .001)
Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas): Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas):
Placebo Placebo --27.1%, 27.1%,
96 96--mg mg --36.7% (p </= .001) 36.7% (p </= .001)
192 192--mg mg --34.7% ( 34.7% (pp </= .001) </= .001)
Baixa incidncia de reaes Baixa incidncia de reaes
alrgicas alrgicas
Ligao protica insignificante Ligao protica insignificante
Topiramato Topiramato
Ligao protica insignificante Ligao protica insignificante
Fraco indutor de enzimas hepticas; Fraco indutor de enzimas hepticas;
Fenitona, CBZ e fenobarbital: Fenitona, CBZ e fenobarbital:
metabolizao em 50% metabolizao em 50%
ANLOGOS DE LEPTINA
Sinalizao hipotalmica
Ativao SNA aumentando gasto energtico
Secreo hormonal
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLGICOS
Secreo hormonal
FATOR NEUROTRPICO CILIAR
AXOKINE
REGENERON
Mecanismos ps-receptores semelhantes leptina
INCRETINAS
GLP 1 - EXENDINA 4
LIRAGLUTIDE
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLGICOS
LIRAGLUTIDE
Esvaziamento gstrico
Estimula secreo insulina
Melhora funo da clula
Suprime liberao glucagon
ANTAGONISTAS NPY
ANOREXGENOS - Epidemiologia
ANVISA 2004 Estado de So Paulo
Dietilpropiona e femproporex uso 10x > mulheres que
em homens
Durao de uso = 24 meses OMS = 3 meses
Um caso de um nico mdico = 7.678 prescries / ano Um caso de um nico mdico = 7.678 prescries / ano
(30/dia)
Notificaes ilegveis,
Numerao oficial repetida,
Datas incoerentes.
Emitidas por mdicos sem registro no CRM-SP,
Emitidas por mdicos j falecidos.
Relatrio do Sistema Nacional de Gerenciamento de
Produtos Controlados (SNGPC) - 2010.
- Entre os dez maiores prescritores de sibutramina no pas est
um especialista em medicina do trfego;
- Entre os dez que mais receitam anfepramona esto um
ginecologista e um gastroenterologista.
- O maior prescritor do femproporex um dermatologista.
- Entre os dez maiores prescritores de mazindol h um pediatra.
Comercializadas em 2009 quase seis toneladas de anorexgenos
no pas (sibutramina - duas toneladas; anfepramona trs).
Sibutramina (dose mdia diria de 10 mg) - 186 milhes de doses
populao brasileira.
Brasil - campeo mundial no consumo de anorexgenos
(anfepramona, femproporex e mazindol) entre 2004 e 2006;
2010 Quarta posio
(Relatrio da Junta Internacional de Fiscalizao de
Entopecentes).

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Prof. Dr. Luclio Bernardes Couto

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