Prote Rap

UNIDAD 2
Bacteriemia complicada por

Staphylococcus aureus
Stella Maris de Gregorio
Mdica de Planta, Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de San Martn, UBA
Jefa de Trabajos Prcticos, Enfermedades Infecciosas, Hospital de Clnicas Jos de
San Martn, UBA
Mara Victoria Iannantuono
Residente de Segundo Ao, Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de San
Martn, UBA
Mara Beatriz Lasala
Jefa de la Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de San Martn, UBA
Profesora Adjunta de Enfermedades Infecciosas, UBA, Hospital de Clnicas Jos
de San Martn, UBA, Facultad de Medicina
Contenidos de actualizacin
Seccin 1. Caso clnico centrado como problema teraputico.
Los aciertos y los errores en las indicaciones del tratamiento
Caso clnico
Seccin 2. Recursos teraputicos
Frmacos. Caractersticas generales, farmacodinamia, mecanismo de accin,
mecanismos de resistencia, farmacocintica, relacin PK/PD, adecuacin de las
dosis en las insuficiencias renal y heptica, interacciones medicamentosas, efectos
adversos, indicaciones y dosis, contraindicaciones, precauciones y advertencias,
incompatibilidades
Vancomicina
Daptomicina
Linezolida
Trimetoprima-sulfametoxazol
Rifampicina
Seccin 3. Teraputica clnica
Algoritmo teraputico
Tratamiento emprico inicial
Tratamiento de primera lnea
Vancomicina
Daptomicina
Bacteriemia por Staphylococcus aureus
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24 PROTERAP
Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus no complicada
Tratamiento antibitico
Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada
Asociaciones no recomendadas
Asociaciones recomendadas
Duracin del tratamiento:
Control del foco
- Indicaciones quirrgicas cardacas en la endocarditis infecciosa:
- EI de vlvula protsica
Tratamientos complementarios o adyuvantes
Tratamiento de los pacientes segn la evolucin
Paciente con buena respuesta clnica y microbiolgica
Pacientes en quienes fracas el tratamiento con vancomicina
- CIM a vancomicina: ^ 2 g/mL (sensible)
- CIM a vancomicina: 6 2 g/mL (sensibilidad intermedia o resistencia)
Tratamientos alternativos a la vancomicina
Microorganismos sensibles a la daptomicina
Microorganismos con sensibilidad reducida a la vancomicina y a la daptomicina
Lecturas recomendadas
Seccin 4. Informacin complementaria
Algunos aspectos epidemiolgicos
Alertas clnicos y conducta frente a las modificaciones de la CIM
Algunos aspectos preventivos
Encontrar esta seccin en la pgina web del PROTERAP.
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Las infecciones por Staphylococcus aureus son un constante problema de salud
pblica no slo por sus mltiples expresiones y potencial gravedad sino porque se
trata de un germen que se caracteriza por su extraordinaria capacidad de eludir el
control que las ciencias biolgicas quieren aplicarle. Los cambios en su capacidad
patgena, as como los sucesivos mecanismos de resistencia que ha desarrollado
frente a los diferentes antimicrobianos, constituyen un permanente desafo.
Siempre debe sospecharse su presencia, tanto en las infecciones adquiridas en la
comunidad como en las asociadas a los cuidados de la salud.
No existen vacunas que puedan evitar las infecciones, y su prevencin y control se
basa en medidas inespecficas y en la descolonizacin del paciente, de los convivientes
y del equipo de salud.
Por estas razones, consideramos importante abordar algunas de sus principales
manifestaciones clnicas.
Un paciente de 69 aos consulta en la guardia por fiebre de 72 horas de evo-
lucin, acompaada de vmitos alimenticios, mialgias, astenia y adinamia.
Tiene como antecedentes personales diabetes tipo 2 e hipertensin arterial.
Hace un ao sufri una fractura del hombro izquierdo, motivo por el cual se
le realiz, en otra institucin, una osteosntesis con clavo/placa. A los 3 meses
de la ciruga consult por presentar una fstula con secrecin purulenta en el
sitio quirrgico. Se le realiz una limpieza quirrgica y en los cultivos creci
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MR). Fue tratado con van-
comicina durante 8 semanas y dado de alta, con buena evolucin clnica.
Examen fsico
TA: 150/60. Temperatura axilar: 38,9C.
Est taquicrdico, estuporoso, con crepitantes bibasales.
Auscultacin cardaca: R2 aumentado en el rea artica, soplo sistlico en el
rea artica 3/6 irradiado a las cartidas. Abdomen: sin hallazgos patolgi-
cos.
No presenta signos menngeos.
Cicatriz en el hombro izquierdo sin signos inflamatorios.
Fondo de ojo: lesiones secundarias a la hipertensin arterial.
Laboratorio
Leucocitos 15.900/mm
3
, 80% de PMN, hematocrito 32%, plaquetas
350.000/mm
3
.
Glucemia 275 mg%, urea 38 mg%, creatinina 0,8 mg%. VSG 99 mm en la pri-
mera hora.
Hepatograma normal.
Sedimento urinario: sin reaccin inflamatoria ni hematuria.
25 BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Caso clnico (primera parte)
CASO CLNICO CENTRADO COMO PROBLEMA TERAPUTICO
LOS ACIERTOS Y LOS ERRORES EN LAS INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
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Estudios por imgenes
Radiografa de trax: cardiomegalia.
Tomografa computarizada de cerebro: no se observan lesiones agudas.
Ecocardiograma transtorcico: estenosis moderada de la vlvula artica y
dilatacin ventricular izquierda.
Estudios microbiolgicos
Se toman dos muestras de hemocultivos, urocultivo y se realiza una puncin
lumbar.
LCR: 0 clulas, glucosa 150 mg/dL, protenas 38 mg/dL, Gram: sin bacterias,
glucemia 190 mg/dL.
Resultados de los estudios microbiolgicos:
Hemocultivos: 2/2 Staphylococcus aureus RM, sensible a vancomicina, tei-
coplanina, rifampicina, trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina, doxicicli-
na, minociclina, tigeciclina, linezolid, nitrofurantona, ciprofloxacina y levoflo-
xacina.
Urocultivo: dos leucocitos por campo. Crecimiento de S. aureus con igual sen-
sibilidad a la hallada en los hemocultivos.
Concentracin inhibitoria mnima a vancomicina (CIM): 0,75 ug/mL.
LCR: sin crecimiento bacteriano.
Se inicia tratamiento con vancomicina (2 g/da).
Evolucin
Evoluciona subfebril luego de 72 horas de tratamiento.
Hemocultivos a las 96 horas de tratamiento: crecimiento de Staphylococcus
aureus en una de las dos muestras, con idntica sensibilidad a los anteriores.
El paciente refiere dolor lumbar. Recibe analgsicos en forma reglada, comple-
ta 14 das de tratamiento y es dado de alta.
Usted ha ledo la historia clnica. Comience a pensar en los errores y los aciertos,
y consgnelos.
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26 PROTERAP
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Cuarenta y cinco das despus del alta, el paciente consulta nuevamente por
fiebre, dolor lumbar intenso que no cede con los analgsicos, asociado a para-
paresia.
La resonancia magntica muestra, a la altura L4-L5, intensificacin de la ima-
gen en T2 en el disco intervertebral y una coleccin epidural que comprime la
mdula espinal.
Se realiza el diagnstico de espondilodiscitis complicada con absceso epidural.
Se toman hemocultivos y se inicia tratamiento con vancomicina 15 mg/kg/da
(2 g/da) y meropenem 1 g cada 8 horas.
En los exmenes complementarios presenta anemia de los trastornos crnicos.
Eritrosedimentacin 120 mm en la primera hora. Protena C reactiva 58
mg/dL, urea 60 mg/dL, creatinina 1,5 mg/dL, glucemia 258 mg/dL.
Hepatograma normal.
Se realiza el drenaje del absceso epidural y la limpieza de los cuerpos verte-
brales.
Hemocultivos y muestras quirrgicas: Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina, sensible a vancomicina, teicoplanina, rifampicina, trimetoprima-
sulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina, linezolida,
ciprofloxacina, levofloxacina.
Se contina el tratamiento antibitico con vancomicina.
Vancocinemia a las 72 horas de iniciado el tratamiento (en estado de equili-
brio) 9 g/mL.
Se aumenta la dosis de antibitico a 20 mg/kg/da (dosis de 3 g/da).
El paciente persiste febril y disneico. Presenta supuracin de la herida quirr-
gica lumbar, crepitantes bibasales y un soplo sistodiastlico en las reas ar-
tica y mitral.
Es derivado a la unidad de terapia intensiva. Se le indica asistencia respirato-
ria mecnica e inotrpicos.
En la muestra por puncin por piel sana de la herida quirrgica se detectan,
en el examen directo, cocos grampositivos agrupados y crecimiento de
Staphylococcus aureus.
Ecocardiograma transtorcico: vegetaciones en las vlvulas artica y mitral.
CIM a vancomicina de Staphylococcus aureus: 2 ug /mL.
Se inicia tratamiento antibitico con daptomicina 6 mg/kg/da.
Al da siguiente el paciente evoluciona con insuficiencia cardaca refractaria
al tratamiento mdico y muere.
Caso clnico (segunda parte)
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Identifique los aciertos teraputicos.
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Identifique los errores teraputicos.
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Los aciertos
Iniciar el tratamiento emprico con vancomicina.
Tomar hemocultivos de control (48 a 96 horas del inicio del tratamiento
eficaz).
Realizar el fondo de ojo y el ecocardiograma.
Tratamiento quirrgico para:
evitar el dao neurolgico permanente
controlar la fuente
Los errores
No descartar el compromiso osteoarticular en un paciente con antece-
dentes de bacteriemia por Staphylococcus aureus.
No realizar un ecocardiograma transesofgico en el estudio de una bac-
teriemia por Staphylococcus aureus en la primera internacin.
No considerar el estudio de la endocarditis como una urgencia en un
paciente con antecedentes de bacteriemia y espondilodiscitis por
Staphylococcus aureus en la segunda internacin.
No indicar dosis de carga de vancomicina en un paciente con antecedentes
de exposicin a la vancomicina y que presenta una infeccin grave.
Elegir daptomicina en un paciente con diagnstico de endocarditis
izquierda (error cuestionable).
Elegir daptomicina en un paciente con deterioro de la funcin renal de
evolucin incierta (error cuestionable).
Definido el uso de daptomicina, no utilizar dosis mayores del frmaco,
adecuadas a la funcin renal.
No evaluar la indicacin quirrgica de la nueva infeccin del sitio qui-
rrgico.
No evaluar la indicacin de cardiociruga.
Cules podran haber sido las causas de la mala evolucin y qu dificultades con-
lleva el tratamiento de las infecciones estafiloccicas?
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En el listado de los errores se pueden encontrar algunas de las causas con-
dicionantes de la mala evolucin del paciente, pero, adems, no hay que olvi-
dar que Staphylococcus aureus es un germen con una elevada capacidad pat-
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gena, capaz de generar supuracin y necrosis, que llevan a la destruccin tisu-
lar y a la aparicin de una respuesta inflamatoria difcil de controlar, asocia-
das a una elevada mortalidad, razones por las cuales toda bacteriemia o infec-
cin provocada por ese germen debe ser abordada desde esta mirada.
Por otra parte, respecto de la generacin de resistencia, los estafilococos
siempre han logrado evadir la accin de los antimicrobianos (resistencia a las
penicilinas y derivados por produccin de betalactamasas, resistencia a la
meticilina por prdida de la actividad sobre las protenas fijadoras de penicili-
na [PBP], sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina por engrosa-
miento de la pared celular por dipptidos capaces de fijar la vancomicina y
dificultar su accin y por adquisicin del gen vanA, resistencia cruzada con
otros frmacos antiestafiloccicos), a lo que se agrega la expresin permanen-
te de la heterorresistencia generadora de fracasos teraputicos.
Por lo tanto, el resultado del tratamiento antibitico va a estar sujeto a
varios factores que dependen:
Del paciente:
Mecanismos inmunitarios (respuesta innata y especfica).
Comorbilidades.
De la bacteria:
Efecto inculo (cantidad de bacterias que causan la infeccin).
Sensibilidad a los antibiticos (in vitro).
Tolerancia a los antibiticos (bacterias resistentes a la lisis).
Del antibitico y su interaccin con la bacteria y el paciente:
Farmacocintica.
Farmacodinamia.
Relacin PK/PD.
Dadas las dificultades para detectar el comportamiento de Staphylococcus
aureus frente a la vancomicina, el mdico debe estar siempre atento al fracaso
teraputico y dispuesto a adoptar medidas relacionadas con el manejo adecua-
do de la fuente.
En funcin de lo aprendido en otros Mdulos, se puede afirmar que los
parmetros predictores del xito en la terapia antiinfecciosa estn dados por el
logro de la adecuada relacin PK/PD en la sangre e, idealmente, en el foco
infeccioso, entre otros, y por la adecuada y oportuna adopcin del tratamien-
to no farmacolgico.
30 PROTERAP
Consulte en el Mdulo 4 del Segundo ciclo Teraputica antimicrobiana. La rela-
cin farmacocintica/farmacodinamia (PK/PD).
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Los recursos teraputicos en relacin con todas las enfermedades se pue-
den clasificar en farmacolgicos y no farmacolgicos.
Sin embargo, el conocimiento de estas dos vertientes es trascendente en
numerosas entidades infecciosas en las que a la inflamacin se le agrega la supu-
racin o la necrosis, condiciones que modifican la resolucin de la infeccin y que
potencian el desarrollo de la resistencia antimicrobiana al perpetuar la persisten-
cia del germen y en las que la ciruga puede modificar el curso evolutivo.
Dentro del tratamiento farmacolgico, en la prevencin, en el control o en
la curacin de las enfermedades infecciosas, el tratamiento antimicrobiano
cumple con objetivos que no pueden ser ignorados.
Como contrapartida, el desencadenamiento de la cascada inflamatoria que
condiciona la aparicin del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica que
puede culminar o no en la falla multiorgnica va a requerir recursos terapu-
ticos distintos de los antibiticos.
Tratamiento no farmacolgico
Como se ha sealado, adems del tratamiento antibitico, estas infecciones
requieren:
Diagnstico y control de la fuente.
Diagnstico y tratamiento de la extensin de la infeccin (embolias o
focos secundarios).
Evaluacin de la solucin quirrgica de los focos infecciosos.
En relacin con el caso presentado se pueden sealar algunos conceptos:
En los pacientes con espondilodiscitis y sntomas neurolgicos adjudicados
a la compresin de la mdula espinal, la ciruga es una emergencia quirrgi-
ca. El retraso de la descompresin medular puede ser causa de una lesin neu-
rolgica irreversible.
En el caso de hallar abscesos epidurales, en ausencia de dficit neurolgi-
co, no hay unanimidad entre los autores en cuanto a la necesidad del drenaje
quirrgico. Sin embargo, la conducta quirrgica debe considerarse siempre en
el marco del control muy estricto de la evolucin del enfermo.
RECURSOS TERAPUTICOS
FRMACOS. CARACTERSTICAS GENERALES, FARMACODINAMIA,
MECANISMO DE ACCIN, MECANISMOS DE RESISTENCIA, FARMACOCINTICA,
RELACIN PK/PD, ADECUACIN DE LAS DOSIS EN LAS INSUFICIENCIAS
RENAL Y HEPTICA, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, EFECTOS
ADVERSOS, INDICACIONES Y DOSIS, CONTRAINDICACIONES,
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS, INCOMPATIBILIDADES
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La osteomielitis vertebral aguda puede tratarse exclusivamente con antibi-
ticos.
En la espondilodiscitis por Staphylococcus aureus siempre debe descartarse
la endocarditis infecciosa.
En el curso de la endocarditis, se debe evaluar tanto la instancia mdica
como la quirrgica, dado que la adopcin oportuna de la conducta quirrgica
en agudo modifica positivamente la evolucin de la enfermedad, sobre todo de
aquella que se manifiesta por insuficiencia valvular aguda.
Staphylococcus aureus: tratamiento farmacolgico
En este acpite se hace referencia, en forma exclusiva, a los antibacterianos que
pueden utilizarse frente a los estafilococos con resistencia a la meticilina.
Cabe recordar que Staphylococcus aureus resistente a la meticilina de la
comunidad tiene un patrn de sensibilidad que le es propio, pero que no todos
los frmacos activos pueden ser utilizados frente a las bacteriemias y a la endo-
carditis.
Por ello, no se detallan aqu los siguientes antibiticos: tetraciclinas y deri-
vados tetraciclnicos, clindamicina y quinolonas. Respecto de estas ltimas, se
desaconseja su uso en razn del desarrollo de resistencia intratratamiento.
Tampoco se consigna la gentamicina, que slo se usa en la bsqueda de la
sinergia clnica en situaciones puntuales.
Otros frmacos mencionables no disponibles en la Argentina son: quinu-
pristina/dalfopristina, otros lipoglucoptidos diferentes de la daptomicina y las
cefalosporinas activas frente a los estafilococos resistentes a la meticilina.
Quinupristina/dalfopristina es la asociacin de dos estreptograminas. Esta
asociacin es activa frente a los grmenes grampositivos, a excepcin de
Enterococcus faecalis. Altera la sntesis proteica mediante la unin a la subuni-
dad 50S ribosmica y debe ser convertida en sus metabolitos activos para ejer-
cer la accin antibacteriana. Genera importantes interacciones porque inhibe
el citocromo CYP3A4.
La telavancina es un antibitico lipoglucopptido activo contra los grme-
nes grampositivos, que acta sobre la sntesis de la pared bacteriana, con inter-
acciones medicamentosas dependientes de su inhibicin de CYP3A4/5. Puede
prolongar el QT. Al mismo grupo pertenecen la dalbavancina y la oritavanci-
na, no aprobadas an. Se encuentran aprobadas por la FDA y la EMEA.
Se han desarrollado dos cefalosporinas de amplio espectro activas frente a
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: ceftarolina, ya aprobada en los
Estados Unidos, y ceftobiprole, an en desarrollo.
32 PROTERAP
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Como reflexin, se debe recordar que los frmacos electivos frente a
Staphylococcus aureus sensible a la meticilina son las cefalosporinas de prime-
ra generacin. Los restantes betalactmicos activos sobre los estafilococos sen-
sibles a la meticilina son los resistentes a las betalactamasas o los que estn
asociados a los inhibidores de las betalactamasas. En general, se puede consi-
derar que los antibiticos activos frente a Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina son potencialmente activos sobre los sensibles a la meticilina, pero
deben indicarse slo en situaciones especiales.
Agentes activos sobre Staphylococcus aureus
resistente a la meticilina
Vancomicina
Caractersticas generales
La vancomicina es un antibitico derivado de Amycolatopsis orientalis, de
espectro reducido y de estructura glucopptida tricclica, que se comporta
como bactericida (excepto sobre las especies de enterococos) frente a microor-
ganismos en fase replicativa.
Su mecanismo de accin est ligado a la inhibicin de la sntesis y la poli-
merizacin del peptidoglucano de la pared celular. Asimismo, modifica la per-
meabilidad de la membrana y altera la sntesis de RNA.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
Es un antibitico bactericida lento que acta unindose al extremo termi-
nal del precursor del peptidoglucano de la pared bacteriana, formando un blo-
que que inhibe la biosntesis, y altera la permeabilidad bacteriana por lesin
de la membrana citoplasmtica y la sntesis de RNA. Es un antibitico depen-
diente del tiempo, con importante efecto posantibitico.
El parmetro PK/PD que mejor define su accin es la relacin rea bajo la
curva/CIM.
La vancomicina es activa contra todos los cocos grampositivos, excepto
Staphylococcus haemolyticus. Tiene, adems, actividad sobre los bacilos grampo-
sitivos.
Respecto de Enterococcus faecalis se comporta como bacteriosttica, por lo
que se busca la sinergia con los aminoglucsidos frente a los cuales el germen
no exhiba el fenmeno de alto nivel de resistencia Asimismo, las restantes
especies de enterococos pueden ser resistentes al frmaco.
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En las pruebas de difusin en disco, los halos de inhibicin de 17 mm o
ms, los de 14 mm o menos, y los que varan entre 15 y 16 mm marcan la sen-
sibilidad, la resistencia o la sensibilidad intermedia al frmaco.
En las pruebas de dilucin, en el caso de Staphylococcus aureus, los puntos
de corte adoptados por los Estados Unidos y por la Unin Europea son dife-
rentes. En la Argentina se siguen las recomendaciones estadounidenses (del
CLSI).
En el cuadro 1 se consigna la evolucin de estos puntos de corte.
Cuadro 1. Evolucin de los puntos de corte de Staphylococcus aureus a vancomicina segn el
CLSI y el EUCAST
Sensibilidad Pruebas de sensibilidad por microdilucin en g/mL
a la vancomicina
CLSI antes de 2006 CLSI despus de 2006 EUCAST
VSSA* ^ 4 ^ 2 ^ 2
VISA** 8-16 4-8 NA
VRSA*** 6 32 6 16 6 4
* Staphylococcus aureus sensible a la vancomicina.
** Staphylococcus aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina.
***Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina.
En relacin con los enterococos, se mantienen los puntos de corte ^ 4
g/mL, entre 8 y 16 g/mL y 6 32 g/mL para la sensibilidad, la sensibilidad
intermedia y la resistencia.
Se consideran sensibles todos los estreptococos que tienen CIM iguales o
menores de 1 g/mL.
Mecanismos de resistencia
Los enterococos pueden presentar niveles de resistencia altos y bajos a la
vancomicina con valores de CIM iguales o mayores de 128 g/mL y entre 16
y 64 g/mL, respectivamente. Los altos niveles de resistencia son dependien-
tes del fenotipo Van A, que implica resistencia a la teicoplanina, en tanto que
los bajos niveles son tributarios del fenotipo Van B, sin resistencia a la teico-
planina in vitro y estas dos resistencias son transferibles.
Existen otros dos fenotipos: Van C y Van D. La resistencia que confiere Van
C es de bajo nivel, no se asocia con resistencia a la teicoplanina y no es trans-
ferible. La que confiere Van D es intermedia para vancomicina y de bajo nivel
para teicoplanina.
34 PROTERAP
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La resistencia a la vancomicina de los estafilococos tiene expresiones dife-
rentes y que pueden llevar a un fracaso teraputico no esperado.
VRSA: las cepas con este nivel de resistencia son muy poco frecuentes y
han sido halladas como consecuencia de la transferencia de genes de resisten-
cia a la vancomicina (van A) desde enterococos resistentes a la vancomicina a
Staphylococcus aureus, en pacientes coinfectados o colonizados.
VISA: el mecanismo de resistencia intermedia de Staphylococcus aureus a la
vancomicina se considera que depende del engrosamiento anormal de la mem-
brana de la clula bacteriana, que provee un exceso de molculas blanco.
hVISA: es la presencia simultnea de cepas VSSA (sensibles a la vancomi-
cina) y VISA que, debido a las limitaciones de los mtodos de prueba o de sen-
sibilidad, pueden pasar inadvertidas y manifestarse por una evolucin clnica
y microbiolgica desfavorable, con un aumento de los valores de la CIM.
Bajo la presin de seleccin de la vancomicina pueden emerger mutaciones
secuenciales en los microorganismos que van desde microorganismos sensi-
bles, a hVISA y finalmente a VISA.
Farmacocintica
Absorcin y biodisponibilidad
Slo se absorbe un 5% por va oral.
Para el tratamiento de las infecciones sistmicas debe administrarse por va
intravenosa.
Por sus efectos adversos no puede administrarse por va intramuscular.
Parmetros farmacocinticos
Luego de la administracin de un gramo de vancomicina por va venosa en
goteo de una hora se alcanza una concentracin plasmtica de 63 g/mL ini-
cial, con una concentracin a las 2 horas de 23 g/mL y a las 11 horas de
8 g/mL.
Como contrapartida, tras la administracin de 125 mg de vancomicina por
va oral, se alcanzan concentraciones de 100 a 800 g/mL en la materia fecal.
El 60% de la dosis intraperitoneal de vancomicina se absorbe en 6 horas.
Puede alcanzar una concentracin plasmtica de 10 g/mL luego de la admi-
nistracin de 30 mg/kg.
La concentracin en la orina flucta entre 100 y 300 g/mL, y en las heces
el frmaco no suele alcanzar niveles teraputicos.
Distribucin
La distribucin es amplia: en los lquidos pleural, pericrdico, asctico y
sinovial; la orina; el lquido de dilisis peritoneal y las orejuelas atriales.
Atraviesa la barrera placentaria y se elimina con la leche.
Penetra la barrera hematoenceflica slo en presencia de inflamacin menn-
gea, en que alcanza entre el 21% y el 22% de la concentracin plasmtica.
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Meninges no inflamadas: 0-3,45 mg/L.
Meninges inflamadas: 6,411,1 mg/L.
Pulmn: 0 a 12,2 mg/L, concentracin media de 2,8 mg/L, penetracin:
41%.
En el humor vtreo no alcanza concentraciones teraputicas.
Unin a las protenas del plasma
La unin a las protenas plasmticas oscila entre 10% y 60% (segn diferen-
tes comunicaciones).
Metabolismo
La vancomicina aparentemente no sufre cambios metablicos.
Eliminacin
En las primeras 24 horas, el 75% al 90% de la dosis administrada se excre-
ta sin cambios en la orina por filtracin glomerular.
La hemodilisis no la elimina, por lo que no es necesaria su administracin
despus de la dilisis. Una situacin diferente plantean la dilisis peritoneal y
la ciruga con circulacin extracorprea. La hemofiltracin desciende muy efi-
cazmente la concentracin sangunea de la vancomicina.
Vida media de eliminacin
La vida media de eliminacin es de 4 a 7 horas en los pacientes con fun-
cin renal normal.
En los pacientes con insuficiencia renal la excrecin de vancomicina est
enlentecida. En los pacientes anfricos la vida media es de 7,5 das.
Se debe tener en cuenta que su vida media se reduce en los pacientes que-
mados.
Relacin PK/PD
La vancomicina es un antibitico dependiente del tiempo, con un modera-
do efecto posantibitico para el que se considera la relacin AUC/CIM como
la relacin PK/PD ms adecuada para su manejo teraputico.
En el tratamiento de las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina la relacin AUC/CIM debe ser igual o mayor de 400 en las infecciones
graves para intentar el xito teraputico, por lo que se debe alcanzar una van-
cocinemia en el valle de 15 g/mL.
Por otra parte, en la investigacin de la relacin PK/PD en el desarrollo de la
resistencia se pudo observar, in vitro, que las concentraciones por debajo de
10 g/mL en el valle promueven la generacin de resistencia a travs de la
expresin del gen agr, clase I-IV, observacin que fue corroborada en un paciente.
36 PROTERAP
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En virtud de estas relaciones se puede extrapolar que las concentraciones
en el valle de 15 g/mL permiten suponer la obtencin de un rea bajo la curva
til frente a una CIM igual o menor de 1 g/mL, no alcanzable frente a una
CIM de 2 o mayor, dado que habra que aumentar las dosis de vancomicina
por encima de los lmites de la seguridad teraputica.
Por lo tanto, es imprescindible la determinacin de la CIM y de la vancoci-
nemia en el valle para la adaptacin de las dosis o el cambio de antibitico en
los pacientes con infecciones graves, sobre todo en los obesos, en los crtica-
mente enfermos y en los quemados, dada la farmacocintica del frmaco en
estos huspedes.
Para calcular el rea bajo la curva requerida (400 o mayor) y poder relacio-
narla con la CIM, se puede utilizar la siguiente frmula en pacientes con peso
normal y con depuracin de creatinina estable:
Dosis da de vancomicina
AUC24=
[{(depuracin de creatinina 0,79)+15,4} 0,06]
La depuracin de creatinina puede calcularse de acuerdo con la frmula de
Cockcroft y Gault, en razn del tipo de paciente al que se aplica el clculo del
AUC24.
Desde el ao 2006 se considera el punto de la sensibilidad de Staphylococcus
aureus a la vancomicina igual o menor de 2 g/mL, pero esta es una CIM que
no debe ser aceptada sin comentarios adicionales.
Por ejemplo, el fracaso teraputico frente al uso de vancomicina puede deber-
se al desplazamiento de la CIM hacia valores superiores que no son detecta-
dos en funcin de que el porcentaje de aislamientos sensibles persiste alto
(MIC creep), fracaso que se pone ms en evidencia cuando el inculo es ele-
vado y se expresa en forma adecuada la heterorresistencia.
La capacidad discriminativa del E test es mayor que la de las pruebas de
dilucin en caldo en relacin con los estafilococos heterorresistentes (hVISA).
Adems, con las determinaciones por E test, comparativamente con las deter-
minaciones en caldo, se observan CIM ms elevadas.
Por consiguiente, los antibiogramas deben ser informados con la metodolo-
ga utilizada para su realizacin.
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Por lo expuesto, CIM iguales o menores de 1 g/mL permiten mayor seguridad
en la eleccin teraputica. No obstante, existen comunicaciones que sealan
que slo CIM de 0,5 g/mL permiten alcanzar una adecuada relacin PK/PD.
Para conseguir vancocinemias tiles en menor tiempo se recomienda la utiliza-
cin de una dosis de carga que oscila entre 25 y 30 mg/kg en los pacientes
crticamente enfermos. La dosis de 25 mg/kg es ms segura en relacin con la
infusin si esta se realiza a un ritmo de 500 mg/hora. Una hora despus de la
dosis de carga se obtiene una concentracin media de vancomicina en el
suero de 26,4 g/mL.
El goteo continuo no ofrece ventajas sobre la administracin intermitente
del frmaco.
En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales han
mostrado ser apropiadas.
Adecuacin de las dosis en las insuficiencias
Insuficiencia renal
Las dosis deben ser adecuadas en la insuficiencia renal, pero no es necesa-
rio administrar dosis suplementarias despus de los procedimientos dialticos.
La dosis inicial no debe ser menor de 15 mg/kg.
La dosis diaria aproximada en pacientes con depuracin de creatinina
determinada o calculada por una metodologa confiable puede calcularse mul-
tiplicando por 15 la depuracin de creatinina. Luego se ajusta de acuerdo con
la vancocinemia en el valle.
Cuadro 2. Dosis de vancomicina de acuerdo con la funcin renal
Depuracin de creatinina (mL/min) Dosis de vancomicina (mg/24 h)
100 1545
90 1390
80 1235
70 1080
60 925
50 770
40 620
30 465
20 310
10 155
38 PROTERAP
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En los pacientes con marcado deterioro de la funcin renal es conveniente
administrar las dosis de mantenimiento una vez cada varios das y en los
pacientes con anuria, la dosis sugerida es de 1000 mg cada 7 a 10 das.
Nuevamente se seala que en esta situacin corresponde la determinacin
de la vancocinemia.
Clculo de la depuracin de creatinina
Peso (kg) (140 edad en aos)
Hombres
72 concentracin de creatinina (mg/dL)
Peso (kg) (140 edad en aos) 0,85
Mujeres
72 concentracin de creatinina (mg/dL)
Insuficiencia heptica
La vancomicina no requiere adecuacin en la insuficiencia heptica.
Interacciones medicamentosas
El uso concomitante con frmacos nefrotxicos u ototxicos aumenta la
probabilidad de los efectos adversos de la vancomicina (aminoglucsidos, anfo-
tericina B, cisplatino, colistina, polimixina B).
El uso conjunto con anestsicos incrementa el riesgo de hipersensibilidad y
reacciones relacionadas con la infusin. La vancomicina debe administrarse 60
minutos antes de la induccin anestsica.
Su uso simultneo con metotrexato aumenta la toxicidad de este frmaco.
La administracin conjunta con relajantes musculares no despolarizantes
puede condicionar el aumento del bloqueo neuromuscular.
Efectos adversos
La administracin de la vancomicina puede asociarse a reacciones anafilc-
ticas y de hipersensibilidad que deben diferenciarse del denominado sndrome
del cuello o del hombre rojo.
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Un efecto adverso potencialmente grave y prevenible es el sndrome del cuello
o del hombre rojo, condicionado por la liberacin de histamina que genera la
administracin intravenosa rpida, caracterizado por hipotensin, enrojeci-
miento cutneo, fiebre, palpitaciones, disnea, dolor de espalda y de los miem-
bros y, en ocasiones, shock que puede llevar al paciente a la muerte.
Suspendido el frmaco, estas reacciones suelen resolverse en 20 a 30 minutos,
pero pueden durar horas. La aparicin de este efecto seala la necesidad de
cumplir con las indicaciones para la administracin del frmaco y, si esta ha
sido lenta, aumentar an ms el tiempo de infusin.
La administracin concomitante con frmacos nefrotxicos y el deterioro
previo de la funcin renal aumentan el riesgo de nefrotoxicidad.
La otoxicidad se expresa en unin con el deterioro de la funcin renal, con
el uso concomitante de frmacos ototxicos o nefrotxicos o en los pacientes
con dao tico previo, en los que este suele exacerbarse. Puede provocar vr-
tigo, mareos y acfenos. El dao puede ser transitorio o permanente.
La vancomicina puede generar mltiples manifestaciones dermatolgicas:
dermatitis exfoliativa, prurito, erupcin cutnea, urticaria, vasculitis, exante-
ma asociado a eosinofilia, sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica
txica.
Su administracin por va intravenosa puede generar flebitis e inflamacin
en el sitio de administracin.
Puede provocar hipotensin y disnea.
Las manifestaciones hematolgicas son diversas. Se asocia a neutropenia,
agranulocitosis y eosinofilia, efectos casi siempre reversibles.
Puede asociarse a nuseas, diarrea y colitis causada por antibiticos.
Indicaciones y dosis
La vancomicina puede utilizarse por va intravenosa, intraperitoneal, intra-
tecal o enteral.
Est contraindicado su uso por la va intramuscular.
Las dosis por va intravenosa varan de acuerdo con la infeccin por tratar
y la necesidad de alcanzar determinadas concentraciones en el valle.
La dosis debe calcularse de acuerdo con el peso actual. Para los pacientes
obesos la dosis inicial se fija de igual manera y se ajusta posteriormente segn
el valor de la vancocinemia a fin de lograr concentraciones teraputicas y no
generadoras de resistencia.
40 PROTERAP
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Para lograr rpidamente concentraciones adecuadas de vancomicina en los
pacientes con infecciones graves por Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (con sospecha o confirmacin), se debe considerar la administracin
de una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg (basada en el peso actual).
La dosis de mantenimiento en los pacientes con funcin renal normal es de
15 a 20 mg/kg (basada en el peso actual) administrada cada 8 a 12 horas, sin
exceder los 2 gramos por dosis.
En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales han
resultado ser apropiadas.
Por va peritoneal, las dosis son de 25 g/mL de solucin dialtica, si se aso-
cian ambas vas, y de 50 g/mL si se utiliza exclusivamente el tratamiento
local.
En las meningitis por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina puede
emplearse la va intratecal, en asociacin con la va sistmica. La dosis reco-
mendada es de 3 a 10 mg/da. Se debe tener en cuenta el efecto irritativo del
frmaco.
En las infecciones entricas puede utilizarse por va oral o por enemas a
retener.
Est indicada en todas las infecciones por cocos grampositivos en el pacien-
te con alergia grave a los betalactmicos en la que estos son los antibiticos de
eleccin y en las infecciones en las que es necesario utilizar la va intraveno-
sa. Adems, est indicada en las infecciones por bacilos grampositivos sensi-
bles al frmaco.
La vancomicina tiene mxima aplicacin en las infecciones graves de cual-
quier localizacin, causadas por Staphylococcus aureus y S. epidermidis resisten-
tes a la meticilina en las que se puede asociar, segn la infeccin, con genta-
micina y rifampicina (endocarditis de vlvula protsica).
Es eficaz en el tratamiento de la endocarditis, la sepsis, la osteomielitis, la
neumona, las infecciones de la piel y los tejidos blandos, la meningitis, en los
pacientes con neutropenia y fiebre con factores de riesgo para la infeccin por
Staphylococcus resistentes a la meticilina o estreptococos resistentes a la peni-
cilina.
Es el frmaco de eleccin para el tratamiento de las infecciones por entero-
cocos resistentes a la ampicilina, asociada a un aminoglucsido frente al que
el germen no ofrezca el fenmeno de alto nivel de resistencia.
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En el tratamiento de la colitis seudomembranosa por Staphylococcus aureus
o por Clostridium difficile, se utiliza por va oral en dosis que oscilan entre 125
y 500 mg cada 6 horas.
En la diarrea clostridial tiene indicaciones precisas: infeccin grave poten-
cialmente mortal; intolerancia al metronidazol y fracaso teraputico de este
ltimo. Adems de su uso oral se puede implementar la aplicacin local en
forma de enemas a retener.
Por ltimo, tiene indicaciones puntuales en la profilaxis de la endocarditis
infecciosa (pacientes alrgicos a la penicilina en los que est indicada la profi-
laxis por va intravenosa); en la profilaxis de la colocacin de catteres implan-
tables, semiimplantables y derivaciones ventriculoperitoneales o lumboperito-
neales y, en algunas situaciones epidemiolgicas especiales, en la profilaxis de
la ciruga cardiovascular y de la neurociruga.
Puede ser reemplazada por otros frmacos activos en las infecciones por
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina de la comunidad por su patrn
de resistencia que difiere del clsico de Staphylococcus aureus que provoca
infecciones asociadas a los cuidados de la salud.
Monitoreo de la vancomicina
Indicaciones
El monitoreo est indicado en las infecciones graves, en los pacientes obe-
sos con funcin renal inestable (en deterioro o en mejora) o disminuida, y en
las situaciones que generan volmenes de distribucin variables.
El monitoreo del nivel srico de vancomicina est recomendado tambin en
los pacientes que reciben tratamiento por ms de 5 das.
Control de la concentracin de vancomicina (vancocinemia)
Se indica la determinacin de la concentracin de vancomicina en el suero
en el valle porque es una medida que permite predecir el rea bajo la curva.
La determinacin de la concentracin en el pico no est recomendada.
Obtencin de la muestra
La muestra debe obtenerse justo antes de la cuarta o quinta dosis de anti-
bitico (momento en que se logran concentraciones estables del frmaco en los
pacientes con funcin renal normal).
Evaluacin de los resultados
Los valores deben ser 610 mg/L para prevenir la emergencia de cepas
hVISA.
42 PROTERAP
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En las infecciones complicadas, como endocarditis, osteomielitis, artritis,
meningitis, neumona intrahospitalaria, con el objetivo de mejorar el efecto
teraputico de la vancomicina, se recomiendan concentraciones sricas de 15
a 20 mg/L en el valle.
Ajuste de las dosis
No existen nomogramas que permitan dosificar la vancomicina con el obje-
tivo de lograr las concentraciones referidas.
La dosis debe ajustarse en forma individualizada de acuerdo con las carac-
tersticas farmacocinticas, las caractersticas del paciente y los niveles sricos
alcanzados.
Frecuencia del control
Todos los pacientes medicados con vancomicina en forma prolongada
deben tener al menos una determinacin de vancocinemia antes de la admi-
nistracin de la cuarta o quinta dosis del frmaco.
Existen pocos datos que aseveren la seguridad de mantener niveles sricos
de vancomicina de 15-20 mg/L.
Cuando se buscan estos niveles, en pacientes hemodinmicamente estables,
una determinacin semanal puede ser suficiente.
En los pacientes con inestabilidad hemodinmica, el control frecuente,
hasta diario de la vancocinemia, puede ser necesario para prevenir la toxicidad
y aumentar la eficacia teraputica.
No est recomendado el control frecuente (ms de dos determinaciones
de vancocinemia) en los pacientes que reciben cursos de tratamiento iguales o
menores de 5 das o en quienes reciben dosis que persiguen niveles iguales
o menores de 15 mg/L.
La frecuencia del control de la vancocinemia no es fija y debe hacerse de
acuerdo con el criterio clnico.
Contraindicaciones
La vancomicina est contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad
conocida a este antibitico.
Est contraindicada la administracin intravenosa en bolo por los efectos
adversos que pueden llevar a la muerte.
Debe evitarse durante el embarazo, sobre todo en el primer trimestre.
Su administracin durante la lactancia debe controlarse rigurosamente.
Precauciones y advertencias
El uso de vancomicina debe evitarse siempre que sea posible para dismi-
nuir la creciente resistencia a este frmaco.
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Deben indicarse frmacos alternativos con igual o mayor eficacia terapu-
tica.
No deben ser tratadas con vancomicina las colonizaciones, la neutropenia
febril sin factores de riesgo para infecciones por estafilococos resistentes a la
meticilina, los pacientes en dilisis con infecciones por estafilococos sensibles
a la meticilina por la facilidad de su administracin.
Tampoco se debe utilizar en la profilaxis si existen otras alternativas.
La administracin de vancomicina debe ser protocolizada en relacin con
las dosis, el control y el modo de administracin.
Debe evaluarse peridicamente la funcin renal y los efectos adversos
sobre el octavo par, sobre todo si el paciente presenta dao renal u tico pre-
vio, uso de frmacos nefrotxicos u ototxicos asociados o indicacin de altas
dosis de vancomicina.
Se debe controlar peridicamente el hemograma por el riesgo de neutrope-
nia y pancitopenia.
Se considera un frmaco de categora C durante el embarazo. Slo debe
administrarse si su uso es claramente necesario.
La vancomicina se excreta con la leche materna. La indicacin debe reali-
zarse segn la necesidad de tratamiento de la madre. Se debe evaluar la sus-
pensin momentnea o definitiva de la lactancia. La biodisponibilidad de la
vancomicina es muy baja.
La reduccin de la filtracin glomerular con el incremento de la edad
requiere el ajuste de las dosis para prevenir elevados valores de concentracin
srica y eventuales efectos adversos.
El uso prolongado puede provocar el desarrollo de microorganismos resis-
tentes.
Vas y modos de administracin
Se aconseja la administracin en forma intermitente.
Se debe realizar diluida en una concentracin de 2,5 a 5 g/L.
El perodo de infusin debe ser igual o mayor de 60 minutos para evitar las
reacciones asociadas a la infusin rpida que produce liberacin de histamina:
hipotensin, shock, prurito, urticaria, eritema, tromboflebitis, dolor, edema,
necrosis en caso de extravasacin y, rara vez, paro cardaco.
Debe administrarse por una va segura y rotar el sitio de infusin.
Para la administracin oral puede utilizarse la forma farmacutica disea-
da para tal fin o disolver el contenido de la ampolla en 10 mL de agua destila-
da para inyeccin. De esa solucin se debe tomar la dosis elegida y disolverla
en 30 mL de agua de la canilla. La solucin as preparada puede administrar-
se por sonda nasogstrica o por boca.
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Incompatibilidades
En la administracin intravenosa es incompatible con: albmina, anfoteri-
cina B lipdica, bivalirudina, ciprofloxacina, drotrecogina alfa, idarrubicina.
Presenta incompatibilidades para considerar con: ampicilina, ampicilina/sul-
bactam, aztreonam, cefazolina, cefepima, cefotaxima, cefoxitina, ceftazidima, cef-
triaxona, cefuroxima, foscarnet, heparina, metotrexato, pantoprazol, piperacilina,
piperacilina/tazobactam, propofol, sargramostim, ticarcilina/clavulnico, NPT,
warfarina.
No se puede combinar en la jeringa con ceftriaxona, dimenhidrinato ni
heparina.
Formas farmacuticas y conservacin
El polvo para la administracin intravenosa debe conservarse entre 15 y
30C.
Una vez reconstituida con agua estril su estabilidad en el tiempo depende
de la temperatura: 2 semanas a temperatura ambiente y 4 das a 2 a 8C.
En diferentes concentraciones, de acuerdo con el envase y la temperatura
de almacenamiento, los tiempos de conservacin se prolongan. La dilucin con
agua para inyeccin previa a la dilucin en dextrosa o solucin fisiolgica acor-
ta sus tiempos de estabilidad.
La vancomicina en solucin de dextrosa puede ser congelada, pero no
puede descongelarse y volverse a congelar.
La vancomicina se expende en cpsulas de 250 mg para la administracin
oral y en frascos ampollas que contienen 500 mg y 1000 mg del frmaco.
Daptomicina
La daptomicina es un lipopptido derivado de Streptomyces reseosporus que
ejerce su accin bactericida, dependiente de la concentracin, sobre cocos
grampositivos aerobios.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
La daptomicina se une a la membrana (insercin dependiente del calcio) de
las bacterias grampositivas y forma un canal que despolariza rpidamente el
potencial de membrana (mediante la salida de potasio y otros iones) y causa la
muerte de la bacteria. Inhibe la sntesis de DNA, de RNA y de protenas.
Acta sin ingresar en el citoplasma.
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Su accin bactericida es dependiente de la concentracin, pero la relacin
PK/PD que mejor define el xito teraputico o la ausencia de aparicin de
resistencia no se ha definido an.
Para las pruebas de sensibilidad no se recomiendan las tcnicas de dilucin
en agar ni las tcnicas de difusin.
Se han determinado los puntos de corte de la sensibilidad para los diferen-
tes grmenes con mtodos de dilucin en caldo.
En el cuadro 3 se resume esta informacin.
Cuadro 3. Daptomicina. CIM frente a diferentes grmenes naturalmente sensibles
Germen Pruebas de sensibilidad por microdilucin en g/mL
Sensible Moderadamente Resistente
sensible
Staphylococcus ^ 1 No determinada No determinada
aureus RM y SM
Streptococcus ^ 1 No determinada No determinada
pyogenes,
Streptococcus
agalactiae
Enterococcus faecalis ^ 4 No determinada No determinada
sensibles a la
vancomicina
Los mecanismos no se conocen bien, pero su uso determina la aparicin de
resistencia frente al propio frmaco y a la vancomicina.
Staphylococcus aureus con sensibilidad reducida a la vancomicina puede
presentar resistencia a la daptomicina.
Solo algunas cepas de Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a la van-
comicina presentan sensibilidad a la daptomicina.
Se ha detectado resistencia a la daptomicina durante el tratamiento que
suele asociarse a infecciones con alta carga bacteriana y con una reducida sen-
sibilidad a la vancomicina (cepas hVISA y VISA).
El mecanismo de resistencia no ha sido aclarado; se detectaron mutaciones
genticas enzimticas en cepas resistentes.
Cepas con CIM a la vancomicina elevada presentaron resistencia a la dap-
tomicina, hecho que hace suponer una posible resistencia cruzada.
46 PROTERAP
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Farmacocintica
Con dosis de 4 mg/kg, el estado de equilibrio en su concentracin se logra
luego de la tercera dosis diaria con un valle de 5,9 g/mL.
En el cuadro 4 se consignan los parmetros farmacocinticos de la dapto-
micina en estado de equilibrio para diferentes dosis.
Cuadro 4. Daptomicina. Parmetros farmacocinticos en estado de equilibrio
Dosis (mg/kg) AUC
0-24
(g.h/mL) T
1
/
2
(h) Cmax (g/mL)
4 494 8,1 57,8
6 632 7,9 93,9
8 858 8,3 123,3
10 1039 7,9 141,1
12 1277 7,7 183,7
Distribucin
Su volumen de distribucin es de 0,1 L/kg y es independiente de la dosis.
Aparentemente no atraviesa la barrera hematoenceflica.
La unin a las protenas del plasma es elevada: 87-94%.
Metabolismo
La daptomicina no se metaboliza por la va del citocromo P450. Si bien un
porcentaje del frmaco se degrada, se desconoce la va metablica.
Eliminacin
Se excreta por va renal (78%), dos tercios del frmaco se recuperan intac-
tos.
El 6% se elimina con la materia fecal.
En los pacientes ancianos la depuracin se reduce un tercio, circunstancia
que aumenta el AUC
24
un 60%.
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La depuracin disminuye en forma progresiva con el avance de la insufi-
ciencia renal.
En los pacientes obesos la depuracin de la daptomicina est disminuida.
No es necesario adaptar las dosis en la insuficiencia heptica moderada.
La vida media de eliminacin es de 7,7 y 9,3 horas, luego de haber alcan-
zado el estado de equilibrio y llega a las 30 horas en los pacientes con insufi-
ciencia renal grave, en hemodilisis.
Insuficiencia renal
En los pacientes con depuracin de creatinina menor de 30 mL/min, los
pacientes hemodializados o con dilisis peritoneal continua ambulatoria: 4-6
mg/kg cada 48 horas.
En los procedimientos de reemplazo renal continuo se recomiendan dosis
de 8 mg/kg/48 horas.
En los pacientes con dilisis lenta, se sugiere una dosis de 6 mg/kg/24 horas.
En los pacientes en hemodilisis se recomienda dar las dosis despus de la
dilisis.
No es necesario adaptar la dosis en la insuficiencia heptica leve o modera-
da. No se puede hacer una recomendacin en relacin con la insuficiencia
heptica grave.
No se recomienda su administracin conjunta con estatinas por la posibili-
dad de causar rabdomilisis.
Con la asociacin con rifampicina, in vitro, hay evidencia de actividad
sinrgica, aditiva o indiferente contra Staphylococcus (no se inform antagonis-
mo), al igual que con la gentamicina.
En relacin con los betalactmicos, la interaccin es variable, pero no se
observa antagonismo. Puede utilizarse en conjunto con aztreonam sin adapta-
cin de la dosis de ambos frmacos.
El probenecid no altera las concentraciones de daptomicina.
En el uso conjunto con warfarina no se alteran las caractersticas farmaco-
cinticas de ninguno de los frmacos.
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Efectos adversos
En el aparato respiratorio puede ocasionar neumona eosinoflica, tos, dis-
nea, broncoespasmo y odinofagia.
Los sntomas ms frecuentes de la neumona eosinoflica son fiebre, tos,
taquipnea, disnea e insuficiencia respiratoria. En el lavado broncoalveolar
(LBA) se observa un porcentaje de eosinfilos mayor de 25%. Sin diagnstico
la evolucin puede llevar al paciente a la muerte. Diagnosticada y tratada,
mejora al suspender el antibitico.
Su administracin puede provocar rabdomilisis, mialgias y artralgias asocia-
das a aumento de la creatina-fosfocinasa o un aumento asintomtico de esta
enzima.
Tambin puede generar sntomas neurolgicos caracterizados por neuropata
perifrica, insomnio, cefalea, vrtigo, ansiedad, astenia y confusin, entre otros.
Entre las manifestaciones cardiovasculares se destacan hipertensin, hipo-
tensin, insuficiencia cardaca, precordialgias y arritmias.
Otros efectos secundarios son la anemia y la eosinofilia.
Puede prolongar el tiempo de protrombina y aumentar la RIN.
Puede provocar hiperfosfatemia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocal-
cemia, hipercalcemia, entre otros.
Su administracin puede generar sntomas gastrointestinales diversos: nu-
seas, vmitos, diarrea, estreimiento, dolor abdominal y hemorragia digestiva.
Puede producir alteraciones en el hepatograma y en la funcin heptica.
Se la relaciona con manifestaciones dermatolgicas de diversa gravedad.
Puede producir insuficiencia renal.
Se han consignado, como otros efectos adversos, hipersensibilidad, anafila-
xia y fiebre.
Su uso puede asociarse a edemas, eritema del tronco, prurito, urticaria, sudora-
cin, flebitis y eritema en el sitio de aplicacin.
Su uso puede llevar a la aparicin de sobreinfecciones bacterianas y mic-
ticas, y de diarrea clostridial.
Bacteriemia por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a la meticilina:
Adultos: 6 mg/kg/da
(Algunos expertos recomiendan dosis de 8-10 mg/kg en las infecciones
graves).
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Endocarditis derecha por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a
la meticilina:
Adultos: 6 mg/kg/da
(Algunos expertos recomiendan dosis de 8-10 mg/kg en las infecciones
graves).
La eficacia y la seguridad de su uso en endocarditis izquierdas por
Staphylococcus aureus no estn avaladas y no se ha probado en las endo-
carditis protsicas.
Infecciones de la piel y de las partes blandas:
Adultos: 4 mg/kg/da
Contraindicaciones
La daptomicina est contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad
conocida a este antibitico y en los menores de 18 aos.
No se recomienda su uso en los pacientes con neumona, ya que el frmaco es
inactivado por el surfactante.
Se debe tener presente que los grmenes inicialmente sensibles al frmaco
pueden desarrollar resistencia intratratamiento que puede ser la causa del fra-
caso teraputico y de recadas, que deben controlarse.
Un efecto adverso que debe ser rpidamente detectado por su evolucin es
la neumona eosinoflica. Se recomienda la suspensin inmediata del frmaco
y el uso de corticosteroides.
En razn de su capacidad de producir miopata se recomienda la determi-
nacin, por lo menos semanal, de creatina-fosfocinasa, sobre todo si el pacien-
te recibe estatinas o tiene alteraciones de la funcin renal. La presencia de sn-
tomas y una elevacin mayor de 5 veces de la CPK o elevaciones de la CPK de
10 veces sin sntomas obligan a suspender la medicacin. Este efecto suele
observarse si la daptomicina se administra con una frecuencia mayor de una
vez por da.
La aparicin de rabdomilisis obliga a suspender el frmaco.
La neuropata perifrica es un efecto adverso que debe ser controlado, si
bien es raro.
50 PROTERAP
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La presencia de insuficiencia renal con depuraciones de creatinina por debajo
de 50 mL/min puede ser una de las causas del fracaso teraputico, dato que
debe ser tenido en cuenta.
En los pacientes que reciben daptomicina se debe controlar la funcin renal
con miras a la adecuacin de las dosis, el fracaso teraputico y el control de
los efectos adversos.
Los pacientes ancianos deben ser evaluados muy cercanamente en relacin
con el fracaso teraputico y la presencia o desarrollo de insuficiencia renal.
Hay que recordar que puede alterar las determinaciones del tiempo de pro-
trombina y la RIN.
Pese a no interactuar con los anticoagulantes, se sugiere controlar ms fre-
cuentemente los parmetros en los pacientes anticoagulados por los inconve-
nientes sealados.
Se considera de categora B en el embarazo. No hay experiencia suficiente
con su uso, pero se ha usado sin inconvenientes en el segundo y el tercer tri-
mestre del embarazo.
Se elimina en muy baja concentracin con la leche materna. No hay expe-
riencias que permitan una recomendacin. La mayor concentracin detectada
ha sido de 0,045 g/mL, el da 27 del tratamiento por 4 semanas en una dosis
de 500 mg/da.
Se infunde durante 30 minutos cada 24 horas por va intravenosa o en bolo
de 2 minutos de duracin. En ambos casos debe llevarse a una concentracin
de 50 mg/mL.
La disolucin debe realizarse en solucin fisiolgica.
Incompatibilidades
El frmaco es incompatible con las soluciones de dextrosa.
Dado que sus incompatibilidades no son bien conocidas, no se recomienda
su administracin simultnea con otros frmacos y la va debe limpiarse con
solucin fisiolgica o Ringer antes de su administracin.
Sin embargo, se ha comprobado su compatibilidad en soluciones de infu-
sin con aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levoflo-
xacina, dopamina, heparina y lidocana.
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Se comercializa en frascos ampollas de 350 mg y 500 mg de polvo liofilizado.
El frmaco reconstituido y en solucin es estable durante 12 horas a tem-
peratura ambiente y por 48 horas entre 2 y 8C.
En su envase original debe conservarse entre 2 y 8C.
Linezolida
La linezolida pertenece a la clase de las oxazolidinonas.
Fundamentalmente es activa frente a cocos grampositivos y puede adminis-
trarse por va oral e intravenosa.
Se comercializa en forma de solucin intravenosa que contiene 2 mg/mL del
principio activo, con bajo contenido de sodio, en envases de 100 mL, 200 mL
y 300 mL, en comprimidos de 400 mg y 600 mg, y en polvo para reconstitu-
cin en forma de suspensin oral, en la que se debe lograr una concentracin
de 100 mg/5 mL.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
La linezolida ejerce su accin sobre el RNA ribosmico al que se une a la
altura del sitio 23S de la subunidad 50S e impide as la formacin del compo-
nente 70s, esencial para el proceso de traslacin en la sntesis proteica.
Se ha comprobado que es activa in vitro y en infecciones causadas por:
Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina.
Staphylococcus aureus (incluidas cepas resistentes a la vancomicina).
Streptococcus agalactiae.
Streptococcus pneumoniae (incluidas cepas multirresistentes).
Streptococcus pyogenes.
La linezolida es activa in vitro frente a:
Enterococcus faecalis (incluidas cepas resistentes a la vancomicina).
Enterococcus faecium (cepas sensibles a la vancomicina).
Staphylococcus epidermidis (incluidas cepas resistentes a la vancomicina).
Staphylococcus haemolyticus.
Streptococci del grupo viridans.
52 PROTERAP
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Las pruebas de sensibilidad por disco y por dilucin se resumen en los cua-
dros 5 y 6.
Cuadro 5. Linezolida. Pruebas de sensibilidad por difusin (disco)
Patgenos Prueba de difusin (halo de inhibicin en mm)
Interpretacin Sensible Moderadamente Resistente
sensible
Enterococos 6 23 21 a 22 ^ 20
Estafilococos 6 21 * *
Strptococcus pneumoniae 6 21 * *
Otros estreptococos 6 21 * *
* No se consignan datos por no existir suficiente nmero de cepas resistentes.
Cuadro 6. Linezolida. Pruebas de sensibilidad por dilucin
Patgenos Concentracin inhibitoria mnima (CIM en g/mL)
Interpretacin Sensible Moderadamente Resistente
sensible
Enterococos ^ 2 4 6 8
Estafilococos ^ 4 * *
Steptococcus pneumoniae ^ 2 * *
Otros estreptococos ^ 2 * *
* No se consignan datos por no existir suficiente nmero de cepas resistentes.
Es un frmaco bacteriosttico frente a enterocococos y estafilococos, pero
es bactericida sobre los estreptococos. Adems, inhibe la formacin de toxinas
por parte de los grmenes sobre los que acta.
Ejerce un modesto efecto posantibitico y la relacin PK/PD que mejor
representa su eficacia es la que relaciona el rea bajo la curva con la CIM.
Su asociacin con otros antibiticos no genera sinergia, a lo sumo un efec-
to aditivo o indiferencia.
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La aparicin de resistencia est sustentada por la mutacin puntual a la
altura del RNA ribosmico 23S (sustitucin de la timina por guanina). La fre-
cuencia de resistencia in vitro oscila entre 10
9
y 10
11
.
Farmacocintica
La linezolida tiene una biodisponiblidad del 100% y luego de la dosis oral
alcanza la mxima concentracin en la sangre entre los 60 y los 120 minutos.
El rea bajo la curva es independiente de los alimentos, pero su absorcin
se retrasa y el pico mximo es un 17% menor, pero no se modifica el rea bajo
la curva.
En el cuadro 7 se resumen los parmetros farmacocinticos en los adultos
luego de la administracin de 600 mg del frmaco por va oral y por va intra-
venosa.
Cuadro 7. Parmetros farmacocinticos de la linezolida
Dosis Cmax Cmin Tmax AUC T1/2 Depuracin
mg g/mL g/mL Horas h/mL Horas mL/min
Oral
600 mg 12,70 1,28 91,40 4,26 127
600 mg/ 21,20 6,15 1,03 138 5,40 80
12 horas
Intravenosa
600 mg 12,90 0,50 80,20 4,40 138
600 mg/ 15,10 3,68 0,51 89,70 4,80 123
12 horas
54 PROTERAP
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En relacin con los parmetros farmacocinticos en el anciano no se obser-
van modificaciones.
En la edad peditrica es en funcin de la edad, excepto en los nios prema-
turos menores de una semana de vida, la depuracin del frmaco es ms rpi-
da desde el nacimiento hasta los 11 aos de edad, por lo cual el frmaco debe
administrarse cada 8 horas.
En las mujeres el volumen de distribucin y la depuracin son menores que
en los hombres, pero ello no determina una disminucin de la dosis.
Distribucin
El volumen de distribucin del frmaco es de 40 a 50 litros en los volunta-
rios sanos, dado que se difunde ampliamente hacia los tejidos bien perfundi-
dos. Sin embargo, ni la sepsis ni la enfermedad vascular alteran su volumen de
distribucin.
La unin a las protenas del plasma es de un 31% y no es dependiente de
la concentracin.
Metabolismo
El primer paso metablico es la formacin del cido aminoetoxiactico y
de la hidroxietilglicina por mecanismos enzimticos y oxidativos, respecti-
vamente.
El metabolismo del frmaco en el organismo es mnimo y poco conocido, e
interviene el citocromo P450.
Eliminacin
El 30% del frmaco se elimina como tal con la orina y el 50% como sus
metabolitos.
Se considera que se reabsorbe por va tubular.
El frmaco como tal no se excreta por las heces y el 10% de las dosis lo hace
bajo la forma de sus metabolitos.
Frente a altas concentraciones del frmaco, la depuracin renal y extrarre-
nal desciende.
La vida media de eliminacin oscila entre 4 y 5 horas.
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Insuficiencia renal
La linezolida no se acumula en la insuficiencia renal pero s lo hacen sus
metabolitos.
Los tres compuestos son eliminados por la dilisis, por lo que la dosis debe
administrarse despus de esta.
Se debe usar con cuidado en los pacientes con insuficiencia renal, pero las
dosis no requieren adaptacin.
En la insuficiencia heptica de leve a moderada las dosis no requieren adap-
tacin.
Se debe usar con cuidado en la insuficiencia heptica grave, dada la falta de
datos.
La linezolida presenta una larga lista de interacciones que llevan a la apa-
ricin de efectos adversos serios.
Siempre deben analizarse en este sentido los frmacos que el paciente uti-
liza, con o sin indicacin mdica, antes de la administracin de linezolida.
Metablicas
Por las aparentes rutas metablicas de la linezolida no tendran que existir
interacciones medicamentosas; sin embargo, la rifampicina disminuye la
Cmax y el rea bajo la curva.
La warfarina y la difenilhidantona no requieren adaptacin de las dosis.
Dado que la linezolida no es un inductor ni un inhibidor de las isoformas
del CYP no existen interacciones con otros frmacos que se metabolizan por
la va del citocromo P450.
Por el mecanismo de accin
La linezolida es un inhibidor reversible, no selectivo, de la monoaminooxidasa
(MAO), por lo tanto, interacciona con los frmacos adrenrgicos (seudoefedri-
na, fenilpropanolamina) y serotoninrgicos (inhibidores de la recaptacin de
serotonina, antidepresivos tricclicos, meperidina, buspirona, etc.) y su uso con-
comitante debe evitarse, al igual que la ingesta de alimentos o bebidas ricos
en tiramina (quesos fermentados, pescados en escabeche, carnes ahumadas,
embutidos, vino tinto, algunos tipos de cerveza, conservas en lata, caf, habas,
el saborizante conocido como Marmite, chucrut, salsa de soja y soja, entre
otros).
56 PROTERAP
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Efectos adversos
Los efectos adversos observados en un 2% o ms de los pacientes adultos
en tratamiento con linezolida de hasta 28 das han sido, en orden de frecuen-
cia, diarrea, dolor de cabeza, nuseas, vmitos, insomnio, estreimiento, erup-
cin, mareos y fiebre.
Durante su uso, sobre todo si es prolongado, puede provocar plaquetopenia
y depresin medular.
Puede producir, adems, reacciones anafilcticas, convulsiones, descolori-
miento de los dientes y de la lengua, diarrea clostridial, hipertensin arterial y
sndrome serotoninrgico, estos dos ltimos asociados con las ya mencionadas
interacciones medicamentosas o con determinadas enfermedades: carcinoide,
hipertensin arterial, hipertiroidismo, feocromocitoma, epilepsia, convulsio-
nes, sobre todo cuando estas enfermedades no estn controladas o el paciente
no puede seguirse adecuadamente.
Los efectos adversos ms importantes de la linezolida se relacionan con:
La plaquetopenia y la depresin medular. La plaquetopenia suele aparecer
cuando se administra durante ms de 15 das.
Los efectos sobre el nervio ptico y la provocacin de neuropata perifrica, que
tienen un comportamiento progresivo y frecuentemente irreversible.
La acidosis lctica, por su probable accin sobre el RNA mitocondrial.
Las interacciones medicamentosas ya mencionadas.
Las enfermedades potenciadoras de los efectos adversos del frmaco.
Los tres primeros efectos adversos graves mencionados suelen observarse, en
general, con su uso prolongado.
La linezolida puede producir alteraciones en el hepatograma, la lipasa y la
amilasa, as como en la funcin renal, sobre todo en dosis elevadas.
Indicaciones
Su uso est oficialmente aceptado en las siguientes indicaciones:
Infecciones por especies de enterococos resistentes a la vancomicina,
asociadas o no a bacteriemias.
Neumona de la comunidad con o sin bacteriemia por Streptococcus
pneumoniae o por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina.
Neumona hospitalaria por Staphylococcus aureus resistente o sensible a
la meticilina, o por Streptococcus pneumoniae sensible o multirresistente.
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Infeccin de la piel y las partes blandas complicada, incluido el pie dia-
btico, sin osteomielitis, causada por Staphylococcus aureus resistente o
sensible a la meticilina, por Streptococcus agalactiae o por Streptococcus
pyogenes.
Infeccin de la piel y las partes blandas no complicada causada por
Staphylococcus aureus sensible a la meticilina o por Streptococcus pyoge-
nes.
En estas indicaciones se utilizar la va oral o la intravenosa, segn el esta-
do clnico del paciente.
La duracin del tratamiento vara de acuerdo con la enfermedad y la evo-
lucin del paciente y no difiere con la duracin del tratamiento propuesta para
otros frmacos usados para similares indicaciones.
Cabe sealar que a estas indicaciones se le han ido agregando otras avala-
das por el uso del frmaco frente a situaciones especiales.
Contraindicaciones
El frmaco est contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibi-
lidad conocidas al principio activo o a los excipientes.
Debe evitarse su uso concomitante con inhibidores de la MAO o que no
hayan sido suspendidos, por lo menos 2 semanas antes de la indicacin de line-
zolida; con frmacos serotoninrgicos, simpaticomimticos o adrenrgicos; y
en los pacientes con enfermedades no controladas, como la hipertensin arte-
rial, el feocromocitoma, el hipertiroidismo, el carcinoide y la epilepsia.
Adems de las ya sealadas (sndrome serotoninrgico, uso concomitante
con simpaticomimticos, enfermedades no controladas), situaciones en las que
la linezolida debe ser vigilada o est contraindicada, debe prestarse atencin al
desarrollo de mielosupresin, acidosis lctica, neuritis ptica, polineuritis y
diarrea clostridial.
La suspensin oral contiene fenilalanina como excipiente.
Debe evitarse su uso emprico en las bacteriemias asociadas a los catteres.
Se considera de categora C en el embarazo.
Se desconoce su eliminacin con la leche materna, por lo que su uso debe
evitarse o suspender temporalmente la lactancia.
58 PROTERAP
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Puede administrarse por va oral o intravenosa.
Las dosis habituales en el paciente adulto son de 600 mg/12 horas, cualquie-
ra que sea la va de administracin.
En los nios desde los 7 das hasta los 11 aos, se indican dosis de 10
mg/kg/8 horas. En la primera semana de vida la dosis debe administrarse cada
12 horas.
Los comprimidos y la suspensin oral pueden tomarse con o sin comida.
La administracin intravenosa debe efectuarse por goteo con una duracin
de entre 30 y 120 minutos. La va debe ser enjuagada con solucin fisiolgica,
con dextrosa al 5% o con solucin de Ringer lactato antes de su administra-
cin, sobre todo si esta es secuencial con frmacos incompatibles.
Incompatibilidades
No puede administrarse en paralelo con anfotericina B, clorpromacina, dia-
zepam, pentamindina, difenilhidatona, ceftriaxona, eritromicina y trimetopri-
ma-sulfametoxazol.
Las compatibilidades con otros frmacos deben ser consultadas para un
mayor grado de certeza en la administracin.
Las formas farmacuticas son tres:
Comprimidos de 400 mg y 600 mg.
Polvo para suspensin oral: 3000 mg para preparar 150 mL a una con-
centracin de 100 mg/5 mL.
Bolsas para infusin intravenosa con una concentracin de 200 mg/100
mL, en envases de 100 mL, 200 mL y 300 mL que contienen 5-3,3 y 1,7
mEq de sodio, respectivamente.
Las bolsas para la administracin intravenosa deben conservarse envueltas,
protegidas de la luz y a la temperatura ambiente.
La suspensin oral debe conservarse a temperatura ambiente por un lapso
no mayor de 21 das luego de su reconstitucin.
Por lo tanto, todas las formulaciones deben conservarse a temperatura
ambiente a 25C (entre 15 y 30C) y protegidas de la luz.
No se debe congelar.
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Trimetoprima-sulfametoxazol
El cotrimoxazol es un frmaco que resulta de la unin de la trimetoprima
con el sulfametoxazol, asociacin con la que se logra una accin sinrgica
determinada por un efecto secuencial de dichos frmacos que interfiere la sn-
tesis microbiana. Es un bactericida de uso oral e intravenoso.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
El cotrimoxazol es el resultado de la unin de dos frmacos que actan
secuencialmente en la inhibicin de la sntesis del cido tetrahidroflico
microbiano, modalidad de accin en la que se fundamenta el carcter sinrgi-
co de la asociacin.
El sulfametoxazol es una sulfonamida (nombre genrico de los derivados de
la paraaminobencenosulfonamida) de absorcin y eliminacin rpidas, en
tanto que la trimetoprima es una 2-4-diaminopirimidina.
El sulfametoxazol, como todas las sulfonamidas, es un anlogo estructural
del cido paraaminobenzoico (PABA), acta como un antagonista competitivo
de ese cido e impide su utilizacin para la sntesis del cido dihidroflico, a
travs de la inhibicin competitiva de la dihidropteroicosintetasa. Esta enzima
cataliza la unin del PABA al cido dihidropteroico, precursor del cido flico.
La trimetoprima, por su parte, es un inhibidor competitivo de la dihidrofo-
lato-reductasa, inhibicin que impide la transformacin del cido dihidrofli-
co en tetrahidroflico, compuesto fundamental para las reacciones de transfe-
rencia de un carbono.
El cotrimoxazol es activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas
aerobias, y frente a ciertos parsitos y hongos, pero carece de actividad frente
a los grmenes anaerobios, por lo menos in vivo.
Su espectro comprende los estreptococos, que presentan una sensibilidad
variable, Staphylococcus sensibles y resistentes a la meticilina y Listeria monocy-
togenes entre los grmenes grampositivos; Escherichia coli, especies de
Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Morganella morgani, Proteus, Citrobacter,
Salmonella, Shigella, Aeromonas hydrophila, Vibrio cholerae, Yersinia, Pasteurella
multocida, Moraxella catarrhalis, Haemophilus, Flavobacterium meningosepticum,
Brucella, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia, entre los gram-
negativos.
Asimismo, el cotrimoxazol es activo frente a Nocardia, Mycobacterium scro-
fulaceum, M. marinum y M. kansasii.
Es un compuesto con actividad antiparasitaria reconocida frente a
Toxoplasma gondii, Cyclospora cayetanensis, Isospora belli, especies de
Plasmodium, y antimictica frente a Pneumocystis jirovecii.
60 PROTERAP
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Para determinar la sensibilidad por difusin se utilizan discos con 1,25 g
de trimetoprima y 23,75 g de sulfametoxazol.
En general, se consideran sensibles las bacterias frente a las que el cotrimo-
xazol genera halos de 16 mm o mayores, de sensibilidad intermedia, si los
halos son entre 11 y 15 mm y resistentes si el halo es igual o menor de 10 mm.
Para Streptococcus pneumoniae la medida de los halos es de 19 mm o mayo-
res para la sensibilidad, entre 16 y 18 mm para la sensibilidad intermedia e
igual o menor de 15 mm para la resistencia.
Respecto de las tcnicas de dilucin, para la mayora de los grmenes se
consideran como puntos de corte para la sensibilidad concentraciones de
2 g/mL de trimetoprima y 38 g/mL de sulfametoxazol y de 4 g/mL de tri-
metoprima y 76 g/mL de sulfametoxazol, para la resistencia
En relacin con Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae los valo-
res son diferentes: 0,5 g/mL o menor para trimetoprima y 9,5 g/mL o menor
para sulfametoxazol marca el carcter de sensible, 1 a 2 y 19 a 38 g/mL, sen-
sibilidad intermedia, e igual o mayor de 4 y 76 g/mL, resistencia.
Resistencia al cotrimoxazol
La resistencia de las enterobacterias al cotrimoxazol vara segn las regio-
nes, pero suele ser alta.
Es cromosmica y plasmdica y entraa diversos mecanismos: mutaciones
puntuales en la dihidropteroato sintetasa y en la dihidrofolatorreductasa, alte-
raciones en la produccin y en la sensibilidad de la enzima, mecanismos de
eflujo, entre otras.
La resistencia puede adquirirse intratratamiento.
Farmacocintica
La absorcin de los dos compuestos por va oral es alta.
La Cmax se alcanza entre la hora y las 4 horas posteriores a la administra-
cin.
Cuando se establece el estado de equilibrio la Cmax es 50% mayor que la
que se consigue con una sola dosis. El estado de equilibrio se alcanza a los tres
das de la administracin del frmaco.
En el cuadro 8 se resumen los parmetros farmacocinticos en los adultos
luego de la administracin de 160 mg y 800 mg de ambos frmacos por va
intravenosa.
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Cuadro 8. Parmetros farmacocinticos del cotrimoxazol en los adultos
Dosis oral Cmax Cmax Cmin Cmin
trimetoprima sulfametoxazol trimetoprima sulfametoxazol
mg g/mL g/mL g/mL g/mL
Trimetoprima 1-2 40-60
sulfametoxazol
160/800 mg/oral
Trimetoprima 9 105 6 70
sulfametoxazol
160/800 mg/8 h/i.v.
Estado de equilibrio
Distribucin
El cotrimoxazol tiene un amplio volumen de distribucin. La concentracin
tisular vara para cada uno de los componentes. La trimetoprima tiene un
mayor volumen de distribucin que el sulfametoxazol.
La concentracin en el sistema nervioso central es alta, aproximadamente
50% para la trimetoprima y 40% para el sulfametoxazol en relacin con la del
plasma, con meninges no inflamadas.
Su concentracin prosttica es elevada, del 300% en relacin con el plasma
para trimetoprima y de 35% para el sulfametoxazol.
Atraviesa la barrera placentaria y alcanza altas concentraciones en la leche
materna, sobre todo la trimetoprima.
La unin a las protenas del plasma es del 44% para la trimetoprima y de
70% para el sulfametoxazol.
Metabolismo
El cotrimoxazol se metaboliza en el hgado de diferente manera y en una
proporcin diferente.
La trimetoprima se convierte en metabolitos oxidados e hidroxilados y el
sulfametoxazol, en compuestos N-acetilados que sufren la glucuronizacin.
Los metabolitos de ambos frmacos se eliminan por el rin por filtracin
glomerular y por secrecin tubular.
Eliminacin
Ambas sustancias se eliminan por la va renal, por filtracin glomerular y
por secrecin tubular.
62 PROTERAP
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El 80% de la trimetoprima y el 67% del sulfametoxazol se eliminan con la
orina sin modificarse. Del 50% al 60% de la trimetoprima y el 45% al 70% del
sulfametoxazol aparecen en la orina en las primeras 24 horas.
Una proporcin escasa de la trimetoprima se elimina por la va biliar y apa-
rece en las heces.
La eliminacin por dilisis es moderada, sobre todo por la va peritoneal.
La vida media de eliminacin es de 8 a 11 horas para la trimetoprima y de
10 a 13 horas para el sulfametoxazol; en la insuficiencia renal aumenta a 15
horas y 26 horas, respectivamente.
Insuficiencia renal
Las dosis de cotrimoxazol deben ser adecuadas en la insuficiencia renal.
Se recomienda reducir la dosis a la mitad en los pacientes con insuficiencia
renal grave y no administrar el frmaco a los pacientes en dilisis. Hay quie-
nes sealan la posibilidad de reducir an ms las dosis con la finalidad de uti-
lizar el compuesto en este ltimo escenario.
Con una depuracin menor de 15 mL/minuto, una alternativa puede ser la
administracin de 8-12 mg/kg de trimetoprima cada 48 horas o 15 mg/kg cada
48 horas.
En los pacientes en hemodilisis se recomienda la dosis de 8-12 mg cada 48
horas con una dosis posdilisis de 4 a 6 mg.
Frente al uso de dosis mayores se recomienda la misma estrategia: dosis
aconsejada cada 48 horas suplementada con la mitad de la dosis despus de la
hemodilisis.
Para la terapia de reemplazo renal continuo se sugiere una dosis de 2,5-7,5
mg/kg de trimetoprima dos veces por da.
El cotrimoxazol debe usarse con precaucin en la insuficiencia heptica.
La trimetoprima es un inhibidor selectivo de la isoenzima CYP2C8 y el sul-
fametoxazol es un potente inhibidor y sustrato de la isoenzima CYP2C9, situa-
cin que determina las interacciones del compuesto.
El cotrimoxazol aumenta los niveles plasmticos de la difenilhidantona;
por lo tanto, los niveles de este frmaco deben vigilarse.
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Igual efecto exhibe sobre la warfarina, circunstancia que se debe tener pre-
sente tanto al indicar el cotrimoxazol como al suspenderlo.
El uso de antifolatos: azatioprina, carbamazepina, cloranfenicol, clozapina,
ganciclovir, fenotiacinas, procainamida, pirimetamina, zidovudina, entre otros,
potencia los efectos del cotrimoxazol sobre la mdula sea. Se debe efectuar
un seguimiento estrecho de los efectos adversos si estos compuestos se utili-
zan concomitantemente.
Dada la interferencia que produce la trimetoprima en la eliminacin de la
digoxina, se deben controlar los efectos adversos y los niveles de digoxina en
sangre si ambos frmacos se usan en conjunto.
Debe usarse con estricto monitoreo del potasio cuando se asocia a frma-
cos ahorradores de potasio, con sales de potasio o con frmacos que inhiben la
enzima convertidora de la angiotensina.
La inhibicin de CYP2C9 puede determinar un aumento de la concentra-
cin de irbesartn.
El uso conjunto de cotrimoxazol y metotrexato debe evitarse, ya que
aumenta los efectos txicos de este ltimo.
La asociacin con ciclosporina reduce los niveles de esta, que deben vigi-
larse muy estrechamente por el riesgo que conllevan las dosis subteraputicas
de ciclosporina. Adems, se potencian los efectos nefrotxicos de ambos fr-
macos.
Deben evitarse los frmacos que aumentan la fototoxicidad o la fotosensi-
bilidad porque las acciones adversas se potencian con el agregado del cotrimo-
xazol.
La inhibicin de CYP2C8 por la trimetoprima puede condicionar el aumen-
to de la concentracin de loperamida.
El cotrimoxazol debe usarse con cuidado con la sulfonilureas y la trimeto-
prima puede potenciar la produccin de cido lctico provocada por la metfor-
mina.
Asimismo, el uso concomitante de cotrimoxazol con pioglitazona y con rosi-
glitazona aumenta la exposicin a estos dos ltimos frmacos por la inhibicin
de CYP2C8.
El uso conjunto con doxercalciferol puede disminuir la conversin de este
en sus metabolitos activos y disminuir su actividad teraputica.
64 PROTERAP
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El cotrimoxazol disminuye la actividad de los antidepresivos tricclicos.
El uso simultneo de cotrimoxazol y dofetilida est contraindicado por el
aumento marcado en el rea bajo la curva que sufre este ltimo.
No debe usarse el cotrimoxazol con la prilocana porque aumenta significa-
tivamente el riesgo de metahemoglobinemia.
La asociacin con dapsona aumenta los niveles de ambos frmacos y poten-
cia las toxicidades.
El cotrimoxazol incrementa la concentracin de lamivudina, pero este
aumento no lleva a la modificacin de las dosis.
La metenamina acidifica la orina y este cambio en el pH puede determinar
la precipitacin de los cristales de sulfamidas en los tbulos renales, con los
riesgos que ello entraa.
La asociacin de metronidazol y cotrimoxazol intravenoso puede condicio-
nar una reaccin de tipo disulfiram, ya que la formulacin intravenosa del
cotrimoxazol contiene etanol.
Las rifampicinas disminuyen la concentracin del cotrimoxazol por su efec-
to inductor del metabolismo en el hgado.
El uso con amantadina puede potenciar la aparicin del delirio txico pro-
vocado por dicho frmaco.
El uso concomitante con voriconazol puede determinar el aumento de la
concentracin de este frmaco por la inhibicin de CYP2C9.
Su interaccin con atovacuona no es significativa.
Cuando el cotrimoxazol se utiliza en combinacin con entecavir deben vigi-
larse los efectos adversos de ambos frmacos porque se observa un aumento
de las concentraciones.
La indometacina aumenta la concentracin de sulfametoxazol.
Est contraindicado el uso sistmico concomitante de compuestos que con-
tengan cido paraaminobenozoico con cotrimoxazol porque se anula su accin.
Efectos adversos
Los efectos adversos causados por el cotrimoxazol son ms frecuentes en
los pacientes HIV reactivos y en los ancianos.
Los ms frecuentes estn relacionados con la intolerancia gastrointestinal,
que son dependientes de las dosis, y con las manifestaciones adversas cut-
neas.
Rara vez la administracin de cotrimoxazol puede condicionar reacciones
de hipersensibilidad cutneas muy graves, e insuficiencia heptica y medular.
La aparicin de estas manifestaciones obliga a la suspensin del frmaco.
Las reacciones de hipersensibilidad son de muy diferente calidad y grave-
dad y, aunque no muy frecuentes, cubren todo el espectro.
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El exantema, que es de diversa morfologa, suele aparecer entre los 7 y los 14
das de la administracin del cotrimoxazol.
La toxicidad hematolgica es mayor en aquellos que tienen situaciones compati-
bles con un dficit de folatos. En esas situaciones se aconseja el seguimiento
estrecho del tratamiento y asociarle leucovorina. La magnitud de la dosis y la
duracin del tratamiento son factores que tienen que ver con la toxicidad hema-
tolgica.
Asimismo, la administracin de cotrimoxazol puede dar lugar a la aparicin
de manifestaciones neurolgicas diversas.
Puede producir hiperpotasemia.
Otros efectos adversos son sndrome febril, nefrotoxicidad, cristaluria,
dao heptico, fenmenos seudolpicos y de tipo periarteritis nudosa, rabdo-
milisis, entre otros.
El cotrimoxazol est indicado en usos para los que ha sido expresamente
aprobado y otros en los que se utiliza ms all de la aprobacin.
El desarrollo de resistencia ha hecho que, en determinadas indicaciones,
slo se utilice frente a la etiologa y a la sensibilidad documentadas.
Adems, puede utilizarse en el tratamiento de los episodios infecciosos o en
tratamientos profilcticos.
Se lo indica en:
Tratamiento del episodio infeccioso.
Infecciones urinarias altas y bajas por bacterias sensibles.
Neumona por Pneumocystis jirovecii e infecciones por dicho germen en
otras localizaciones.
Infecciones por especies de Nocardia.
Infecciones gastrointestinales por grmenes sensibles.
Infecciones por Mycobacterium marinum.
Ciclosporiasis.
Infecciones por Isospora belli.
Infecciones por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes a la
meticilina.
Donovanosis o granuloma inguinal.
Clera.
66 PROTERAP
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Listerosis.
Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.
Infecciones por Burkholderia cepacia.
Infecciones por Burkholderia pseudomallei (melioidosis).
Enfermedad de Whipple.
Tratamientos profilcticos
Infecciones urinarias recurrentes.
Profilaxis primaria y secundaria de las infecciones por Pneumocystis jirove-
cii.
Profilaxis primaria de la toxoplasmosis.
Dosificacin
La dosificacin siempre se expresa en relacin con la trimetoprima; el sul-
fametoxazol acompaa, de acuerdo con la proporcin establecida en las dife-
rentes formas farmacuticas y comn a todas, excepto el jarabe: trimetoprima
1/sulfametoxazol 5.
Las dosis habituales oscilan entre 5 y 12 mg/kg de trimetoprima por da
repartidos cada 12 horas.
Las dosis para enfermedades como la neumona por Pneumocystis carinii o
Isospora belli oscilan entre 15 y 20 mg/kg/da repartidos en cuatro dosis.
La dosis mxima de cotrimoxazol en los nios y los adultos es de 20
mg/kg/da.
Contraindicaciones
El frmaco est contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibi-
lidad conocidas al principio activo o a los excipientes (alergia al sulfito).
Adems, no debe administrarse a los pacientes con anemia megaloblstica
por dficit de folatos y en aquellos con dficit de glucosa-6-fosfato-deshidroge-
nasa porque puede producir anemia hemoltica.
Igual recomendacin debe hacerse para los pacientes con marcado dao
heptico.
En principio se debe evitar su uso en la insuficiencia renal.
No debe usarse en enfermos con porfiria.
Es de categora C en el embarazo y se desaconseja su uso en el primer tri-
mestre. Sin embargo, debe evaluarse la relacin riesgo-beneficio de su utiliza-
cin. Adems, se debe evitar su indicacin cercana al parto por la posibilidad
de producir kerncterus en el recin nacido y anemia hemoltica.
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En relacin con la lactancia, la mayora de las sociedades consideran que
puede utilizarse a pesar de las concentraciones que alcanza en la leche y des-
aconsejan su uso en los nios menores de 2 meses.
Se debe interrogar antes de su indicacin el antecedente de alergia a las sul-
fonamidas y a otros frmacos que tienen derivados sulfamdicos en su molcu-
la, como las sulfonilureas, la acetazolamida, los diurticos tiazdicos, entre
otros.
Durante su uso se debe controlar el hemograma, el hepatograma, y las fun-
ciones heptica y renal.
Hay que vigilar la potasemia en situaciones que se asocian a esta alteracin.
El cotrimoxazol puede administrarse por va oral e intravenosa.
Para mejorar la tolerancia se sugiere su ingesta con las comidas o con leche.
Para la administracin intravenosa se recomienda la disolucin de la ampo-
lla en 75-125 mL de dextrosa al 5%, solucin que debe infundirse en 60 a 90
minutos y dentro de las dos horas de la preparacin.
La solucin no se debe refrigerar.
Incompatibilidades
El cotrimoxazol, es incompatible con caspofungina, fluconazol, midazo-
lam, pantoprazol, vinorelbina y foscarnet para la administracin intravenosa
conjunta.
En jeringa es incompatible con el pantoprazol.
El cotrimoxazol se presenta en comprimidos, jarabe y ampollas.
Hay comprimidos de dos concentraciones: 160 mg/800 mg de TMP-SMZ y
de 80 mg/400 mg.
El jarabe contiene 80 mg/200 mg de TMP-SMZ por cada 5 mL.
La ampolla contiene 80/400 mg de TMP-SMZ en 5 mL.
68 PROTERAP
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Las distintas formas farmacuticas deben conservarse entre 15 y 25-30C.
Las temperaturas de conservacin se relacionan con la formulacin.
Se debe proteger de la luz y no se puede congelar.
En soluciones de dextrosa al 5%, la estabilidad en el tiempo depende de la
concentracin: cuanto menor es la concentracin mayor es la duracin; mxi-
mo 6 horas para la menor concentracin.
Debe recordarse que tanto el jarabe como las ampollas para administracin
intravenosa contienen alcohol como excipiente y que esto puede provocar
reacciones adversas.
Rifampicina
La rifampicina es el derivado semisinttico de la rifampicina B, antibitico
producido por el hongo Streptomyces mediterranei. Su estructura es macroccli-
ca y compleja.
Es un frmaco bactericida, de amplio espectro y distribucin, que genera
rpidamente resistencia si se usa como monoterapia y que puede administrar-
se por va oral e intravenosa.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
La rifampicina es un antibitico bactericida que acta sobre los microorga-
nismos intracelulares y extracelulares, de lento y de rpido crecimiento, y es
activa a pH cido. Su mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la
subunidad beta de la RNA-polimerasa de las bacterias, dependiente del DNA.
El frmaco es activo frente a los cocos grampositivos y gramnegativos,
Haemophilus influenzae y algunos bacilos aerobios gramnegativos, como
Legionella, Escherichia coli, especies de Pseudomonas, Proteus indol positivos,
Morganella y algunas cepas de Klebsiella. Adems, es reconocida su actividad
sobre Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae y micobacterias atpi-
cas, fundamentalmente, Mycobacterium kansasii y M. scrofulaceum.
En los grmenes para los que se pueden realizar pruebas de difusin (estafi-
lococos, enterococos, Streptococcus pneumoniae, especies de Haemophilus), los
halos de inhibicin que permiten considerar el germen como sensible tienen que
ser iguales o mayores de 19 mm, la sensibilidad intermedia est fijada por halos
entre de 17 y 18 mm y la resistencia por halos iguales o menores de 16 mm.
En relacin con las pruebas de difusin la sensibilidad la marcan concen-
traciones iguales o menores de 1 g/mL, la sensibilidad intermedia est dada
por concentraciones de 2 g/mL y la resistencia, por concentraciones iguales
o superiores a 4 g/mL.
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Mecanismos de resistencia a la rifampicina
La resistencia a la rifampicina es de rpida instalacin y es cruzada con
otras rifamicinas.
Es una resistencia de un solo paso generada por mutaciones en la polime-
rasa dependiente del DNA.
Farmacocintica
La rifampicina puede administrarse por va oral, dado que tiene una exce-
lente biodisponibilidad y las concentraciones plasmticas mximas se obtienen
entre las 2 y las 4 horas de su administracin. Despus de una dosis oral de
600 mg se obtiene una concentracin plasmtica de 7 a 10 g/mL, en prome-
dio, pero que puede oscilar entre 4 y 32 g/mL.
Los alimentos disminuyen y enlentecen su absorcin un 30%.
En el cuadro 9 se resumen los parmetros farmacocinticos en los adul-
tos luego de la administracin de 300 mg y 600 mg del frmaco por va intra-
venosa.
Cuadro 9. Parmetros farmacocinticos de la rifampicina en los adultos
Dosis Cmax Cmax Cmax
1.
er
da a las 7. da a las 8 horas
8 horas de la de la administracin
administracin
mg/oral g/mL g/mL g/mL
Rifampicina 600 mg 7 (4-32)
mg/intravenosa g/mL g/mL g/mL
Rifampicina 300 mg 9 3
Rifampicina 600 mg 17,5 5
Rifampicina 600 mg 5,81 3,38 2,6 1,88
Estado de equilibrio
70 PROTERAP
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Distribucin
La rifampicina tiene una amplia distribucin: hgado, bilis, lquido asctico,
pulmones, huesos, lquido pleural, prstata, lgrimas y saliva. Su concentra-
cin en el lquido cefalorraqudeo alcanza el 10% al 20% del nivel sanguneo
con las meninges inflamadas.
Atraviesa la barrera placentaria y alcanza alta concentraciones en la leche
materna.
La unin a las protenas del plasma oscila entre el 80% y el 90%.
Metabolismo
La rifampicina sufre la desacetilacin en el hgado, pero este metabolito es
activo. El frmaco realiza la circulacin enteroheptica. La permanente des-
acetilacin disminuye su reabsorcin y, de esta forma, su eliminacin.
Es sustrato de la SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family,
member 1B1 [Homo sapiens]) y de la glucoprotena P.
Eliminacin
La rifampicina se elimina desacetilada con las heces. Un 30% del frmaco
se elimina con la orina sin modificarse o como sus metabolitos.
La vida media de la rifampicina aumenta con la dosis, oscila entre 3 y 4
horas luego de la administracin de 600 mg y puede alcanzar las 7,5 horas des-
pus de una dosis de 300 mg.
En la insuficiencia renal, las dosis de 900 mg se asocian al aumento de la
vida media.
Insuficiencia renal
Las dosis no necesitan ser adecuadas en la insuficiencia renal y no es nece-
sario administrar dosis suplementarias despus de los procedimientos dialti-
cos.
Algunos autores recomiendan la mitad de la dosis en los pacientes con insu-
ficiencia renal grave.
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En la insuficiencia heptica los niveles plasmticos aumentan y disminuye
la eliminacin.
Se recomienda el descenso de la dosis a 8 mg/kg/da.
La rifampicina es un poderosa inductor de las enzimas del citocromo P450,
propiedad que va a determinar la reduccin de los niveles plasmticos y de la
eficacia de los frmacos que se metabolizan por esta va, que son numerosos y
con diferentes acciones teraputicas.
Es un frmaco que induce marcadamente a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y a la glucoprotena P.
Ejemplos de estas interacciones son:
Anticonceptivos orales, dicumarnicos, anticonvulsivos, disopiramida,
mexiletina, quinidina, tocainida, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, barbit-
ricos, bloqueantes , bloqueantes de los canales del calcio, diltiazem, nifedipi-
na, verapamilo, cloranfenicol, claritromicina, corticosteroides, ciclosporina,
digoxina, clofibrato, dapsona, diazepam, doxiciclina, fluoroquinolonas, halope-
ridol, sulfonilureas, levotiroxina, metadona, analgsicos narcticos, nortriptili-
na, quinina, ciclosporina, tracolims, antidepresivos tricclicos, teofilina, zido-
vudina, entre otros.
El uso conjunto con atovacuona produce el aumento de las concentraciones
de rifampicina y la disminucin de las de atovacuona.
Probenecid y cotrimoxazol aumentan las concentraciones de rifampicina.
Su uso con ketoconazol reduce la concentracin de ambos frmacos.
La rifampicina disminuye la concentracin de los derivados de la sulfasala-
zina.
Su administracin con frmacos hepatotxicos puede potenciar este efecto
adverso de la rifampicina.
La rifampicina puede producir falsos positivos de las pruebas urinarias para
la deteccin de los opiceos.
En la administracin de la forma intravenosa se debe interrogar la alergia
al sulfito.
Efectos adversos
La administracin de rifampicina puede producir intolerancia digestiva,
pero uno de sus efectos adversos ms serios es la toxicidad heptica, que habi-
tualmente se controla por el estudio peridico del hepatograma y la funcin
heptica. Suele ser ms grave en los pacientes con hepatopata previa, en los
alcoholistas y en los ancianos.
72 PROTERAP
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Puede ocasionar erupciones cutneas, con coloracin rojiza de la piel, pru-
rito, urticaria y reacciones graves.
Su administracin puede acompaarse de manifestaciones neurolgicas,
hematolgicas y renales, de diferente tipo y gravedad. En ocasiones produce
miopata. Puede asociarse a alteraciones visuales.
La trombocitopenia suele asociarse a la administracin intermitente y las
consecuencias pueden ser serias. Puede producir coagulacin intravascular
diseminada, y asociarse a leucopenia, anemia y anemia hemoltica.
Se han comunicado alteraciones en el ritmo menstrual y se las ha relacio-
nado con insuficiencia suprarrenal en pacientes con enfermedad previa o con-
comitante.
Adems, su administracin intermitente, plan utilizado en algunos esquemas
para el tratamiento de la tuberculosis, condicionaba la aparicin del denomi-
nado sndrome seudogripal, caracterizado por escalofros, fiebre y mialgias,
que podan asociarse, en algunos casos, a insuficiencia renal, hemlisis, pla-
quetopenia, eosinofilia y shock.
La rifampicina puede asociarse a la aparicin de angioedema y edemas
podales.
La rifampicina tiene indicaciones teraputicas y profilcticas.
Es un antibitico que, en todas sus indicaciones dirigidas hacia el episodio
infeccioso, debe utilizarse en asociacin con otros antimicrobianos, dada la
resistencia que genera su uso como frmaco nico.
Es un agente de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis en tra-
tamientos combinados.
Adems, se utiliza en los tratamientos de las micobacteriosis atpicas y de
la lepra, siempre en asociacin.
La rifampicina se utiliza en asociacin con cefalosporinas de primera gene-
racin o con vancomicina en el tratamiento de las infecciones graves por
Staphylococcus aureus. Tiene una precisa indicacin, asociada a gentamicina y
a vancomicina, en las endocarditis protsicas en las que el germen causal es
Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina.
Tambin se emplea en asociacin con el cotrimoxazol, con la trimetoprima
o con las cefalosporinas de primera generacin en el tratamiento de los pacien-
tes o el personal de la salud portadores nasales de Staphylococcus aureus y en
la forunculosis.
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Est indicada en el tratamiento de la faringoamigdalitis recurrente, patolo-
ga en la que se usa, asociada a la penicilina, en los cuatro ltimos das del tra-
tamiento antibitico.
Asimismo, ha sido utilizada en el tratamiento de las infecciones por
Legionella pneumophila, en dosis de 600 mg/12 horas y en la bartonelosis en
dosis de 300 mg/12 horas, en asociacin con macrlidos y quinolonas y macr-
lidos y doxiciclina, respectivamente.
En las meningitis se suele asociar a ceftriaxona y a vancomicina, en dosis
de 600 o 900 mg.
Finalmente, cabe recordar que sigue siendo un frmaco til para la profila-
xis de la meningitis meningoccica y por Haemophilus influenzae, cuando exis-
te indicacin.
Dosificacin
Las dosis utilizadas por va oral o intravenosa oscilan entre 600 mg reparti-
dos en una o dos dosis y 900 mg por da en dos o tres dosis.
En los focos infecciosos osteoarticulares se la recomienda luego de que
haya cedido la bacteriemia concomitante, si esta se comprueba.
En la endocarditis protsica debe utilizarse desde el comienzo de la medi-
cacin.
Las dosis destinadas a la profilaxis son de 600 mg en una dosis durante cua-
tro das (Haemophilus influenzae) o de 600 mg/12 horas durante dos das
(Neisseria meningitidis).
Las dosis mximas en los adultos se sitan en los 10 mg/kg/da, si bien pue-
den administrarse hasta 1200 mg/da con los debidos controles.
En los nios est indicado 20 mg/kg/da sin exceder los 600 mg/da.
Contraindicaciones
Est contraindicado en los casos de reacciones de hipersensibilidad conoci-
das al frmaco, a las rifamicinas o a sus excipientes.
Adems, no debe administrarse por los efectos txicos hepticos en asocia-
cin con saquinavir/ritonavir.
Se debe evitar su uso con los inhibidores de las proteasas porque disminu-
ye la concentracin de estos frmacos.
No debe usarse en los enfermos con porfiria.
Es de categora C en el embarazo y se debe evaluar la relacin riesgo-bene-
ficio.
Su administracin durante la lactancia debe tener un seguimiento riguroso.
La rifampicina es hepatotxica y este efecto debe ser controlado.
74 PROTERAP
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El ascenso inicial de la bilirrubina puede deberse a un efecto competitivo
por la va de eliminacin.
La alteracin del hepatograma no es razn para suspender el frmaco. Se
debe evaluar clnicamente al paciente y en relacin con las alteraciones que
presenta.
El hepatograma y la funcin renal deben controlarse durante su uso, como
tambin los niveles de cido rico porque el frmaco puede elevarlos.
La rifampicina puede condicionar la exacerbacin de la porfiria por ser una
inductora de la sintetasa del cido delta aminolevulnico.
No debe utilizarse en el tratamiento de la enfermedad meningoccica.
La rifampicina en unin con la isoniacida altera el metabolismo de la vita-
mina D, efecto que lleva a la hipocalcemia y a la hipofosfatemia con aumento
de los niveles de hormona paratiroidea.
El uso de rifampicina puede dificultar el adecuado manejo de la diabetes en
razn de las interacciones medicamentosas.
Su coadministracin con efavirenz en pacientes con un peso mayor de 50
kg obliga a aumentar la dosis de efavirenz a 800 mg/da de acuerdo con lo reco-
mendado por la FDA, recomendacin no compartida por algunos autores.
La rifampicina es de categora C en el embarazo. Deben sopesarse los ries-
gos y los beneficios de esta indicacin en este perodo de la vida.
Se elimina con la leche materna y no sera necesario suspender la lactan-
cia, pero deben vigilarse estrechamente los efectos adversos sobre el lactante.
Se debe advertir al paciente sobre la coloracin anaranjada de las secrecio-
nes, la orina, la materia fecal y las lgrimas. Se debe evitar el uso de lentes de
contacto porque el frmaco puede teirlos.
La rifampicina puede administrarse por va oral e intravenosa. Las dosis
por ambas vas son equivalentes.
Se debe ingerir en ayunas si se administra por va oral.
El contenido de las cpsulas puede administrarse con pur de manzanas o
con jalea, o disolverse en jarabe de cereza o jarabe simple, para reconstituir un
jarabe de 10 mg/mL.
La forma farmacutica de jarabe para administracin oral contiene 20
mg/mL.
Para la administracin intravenosa puede disolverse en dextrosa al 5% o en
solucin fisiolgica.
La ampolla de 600 mg se debe reconstituir con el agregado de 10 mL de
agua estril para inyeccin.
La dosis se debe disolver en 500 mL de dextrosa al 5% e infundir la solu-
cin en tres horas. Tambin puede diluirse en 100 mL de dextrosa e infundir-
se en 30 minutos.
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Incompatibilidades
La rifampicina administrada por va intravenosa es incompatible con el dil-
tiazem.
La rifampicina como monoterapia se expende bajo la forma de cpsulas de
300 mg, jarabe con una concentracin de 20 mg/mL en envases de 50 mL, 60
mL, 90 mL, 100 mL y 120 mL y en frascos-ampollas que contienen 600 mg de
polvo liofilizado.
Las diferentes formas farmacuticas deben almacenarse entre 20 y 25C.
La solucin reconstituida puede mantenerse durante 24 horas a una tempe-
ratura ambiente estable, al igual que la preparacin en solucin fisiolgica. La
solucin en dextrosa es estable durante 4 horas.
76 PROTERAP
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Algoritmo teraputico
Qu pacientes deben recibir tratamiento emprico contra Staphylococcus
aureus resistente a la meticilina (SARM)?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pacientes con infecciones graves con sospecha de etiologa estafiloccica.
Pacientes con riesgo de padecer infecciones por SARM.
Se consideran pacientes con factores de riesgo para padecer infecciones por
SARM, a los enfermos con:
Infecciones intrahospitalarias.
Infecciones asociadas a los cuidados de la salud diferentes de las hospi-
talarias.
Antecedentes de colonizacin/infeccin por SARM.
Alta incidencia de infeccin/colonizacin en la comunidad con SARM-AC
(Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comuni-
dad).
Se debe recordar que la incidencia de SARM-AC es elevada en las infeccio-
nes de la piel y las partes blandas en la Argentina y que esta situacin debe ser
regionalmente vigilada mediante la toma de muestra y estudio microbiolgico
de las infecciones de la comunidad de probable etiologa estafiloccica.
Evaluada como posible la infeccin por Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina, se debe decidir la indicacin del tratamiento emprico inicial.
Tratamiento emprico inicial
Tratamiento de primera lnea
Vancomicina
Dosis de carga: 25 a 30 mg/kg, en los pacientes con infecciones graves.
Dosis de mantenimiento: 15 a 20 mg/kg (basadas en el peso actual) cada 8 a
12 horas (sin exceder 2 g por dosis) en los pacientes con funcin renal normal.
TERAPUTICA CLNICA
S
e
c
c
i
n

3
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Se recomienda administrarla en forma intermitente, con un ritmo de admi-
nistracin de 500 mg/hora, con la indicacin opcional previa de un antihista-
mnico. El goteo continuo no aporta ventajas.
En los hemocultivos crece Staphylococcus aureus e inicialmente no hay un foco
clnico evidente, elementos que condicionan el diagnstico provisorio de bacteriemia
por Staphylococcus aureus.
Bacteriemia por Staphylococcus aureus
Cules son las conductas por seguir en todo paciente con bacteriemia por
Staphylococcus aureus?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Evaluacin clnica exhaustiva (descartar complicaciones: impactos seos
o articulares).
Ecocardiograma transtorcico.
Ecocardiograma transesofgico (indicacin formal para poder aseverar,
con un mayor grado de certeza, la ausencia de compromiso endocrdico
e identificar vegetaciones, abscesos intramiocrdicos, perivalvulares y
rotura valvular).
Fondo de ojo.
Hemocultivos de control a las 48 a 96 horas de iniciado el tratamiento.
Dosis de carga de vancomicina.
Clculo de AUC
24
en los pacientes en las situaciones antes definidas.
Determinaciones de la vancocinemia en el valle luego de alcanzado el
estado de equilibrio (48 a 72 horas de tratamiento).
Ecografa abdominal (bsqueda de focos secundarios en hgado, bazo y
riones).
Control del foco primario/secundario.
Control de la extensin local y a distancia.
Qu se debe definir en todo paciente con bacteriemia por Staphylococcus
aureus?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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78 PROTERAP
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En todo paciente se debe definir si la bacteriemia es complicada o no com-
plicada.
En el estudio prospectivo realizado por Fowler en 2003 se propone que las
siguientes caractersticas clnicas y microbiolgicas permiten identificar la pre-
sencia de bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus:
Adquisicin de la infeccin en la comunidad.
Persistencia de la fiebre por ms de 72 horas.
Lesiones cutneas (petequias, vasculitis, infartos, equimosis o pstulas)
que se correlacionan con una infeccin sistmica activa.
Positividad de los hemocultivos a las 48 a 96 horas de iniciado el trata-
miento. (Los hemocultivos positivos son el predictor ms importante de
bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus, aun en los pacientes
cuya sintomatologa se resolvi).
En este estudio las complicaciones de los pacientes con bacteriemia por
Staphylococcus aureus incluyeron: endocarditis infecciosa, artritis sptica, abs-
cesos profundos y osteomielitis vertebral.
Estas complicaciones y su frecuencia avalan el uso de tcnicas diagnsticas
invasivas y sofisticadas, y para identificar y tratar las complicaciones que
podran pasar inadvertidas.
Rpidamente se comprende que el tratamiento antibitico debe ser prolon-
gado y que requiere la teraputica quirrgica en numerosas oportunidades.
Tanto las bacteriemias como la endocarditis infecciosa por Staphylococcus
aureus tienen una alta morbimortalidad.
Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus
aureus no complicada
Vancomicina
Dosis de carga: 25 a 30 mg/kg, en pacientes con infecciones graves.
Dosis de mantenimiento: 15 a 20 mg/kg (basadas en el peso actual) cada 8
a 12 horas (sin exceder 2 g por dosis), en pacientes con funcin renal normal.
Se recomienda la administracin en forma intermitente, con un ritmo de
500 mg/hora, con la indicacin opcional previa de un antihistamnico. El goteo
continuo no aporta ventajas.
Daptomicina
Dosis: 6 mg/kg/da (algunos autores recomiendan dosis de 8 a 12 mg/kg/da
en las infecciones graves).
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La dosis debe adaptarse a la funcin renal.
Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fra-
casos teraputicos.
Duracin del tratamiento: 14 das.
Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus
aureus complicada
Vancomicina o daptomicina
Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fra-
casos teraputicos y que se contraindica su uso en los pacientes con compro-
miso pulmonar.
Asociaciones no recomendadas
Gentamicina y vancomicina en la bacteriemia y en la endocarditis de
vlvula nativa.
Rifampicina y vancomicina en la bacteriemia y en la endocarditis de
vlvula nativa.
Asociaciones recomendadas
Vancomicina ms gentamicina por 2 semanas asociadas a rifampicina hasta
la finalizacin del tratamiento en la endocarditis protsica por SARM.
Duracin del tratamiento
Cuatro a 8 semanas.
Control del foco
Evaluado el foco infeccioso que complica la bacteriemia de una manera
dinmica y rpida, se debe proceder a definir el mejor tratamiento.
Generalmente es insoslayable la consulta quirrgica y el drenaje o solucin
invasiva de la complicacin.
En el caso planteado, se debe sealar que probablemente era necesario rea-
lizar la limpieza quirrgica de la infeccin del sitio quirrgico y decidir el
reemplazo valvular en agudo. En este marco resulta oportuno recordar las
indicaciones de la ciruga cardaca en la endocarditis infecciosa.
80 PROTERAP
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Indicaciones quirrgicas cardacas en la endocarditis infecciosa
Vegetaciones mayores de 10 mm de dimetro.
Una o ms embolias durante los 14 primeros das de tratamiento.
Lesin valvular: insuficiencia aguda, rotura, dehiscencia, abscesos peri-
valvulares.
Abscesos intramiocrdicos.
Insuficiencia cardaca intratable.
Bloqueos en la conduccin A-V.
Bacteriemia o fiebre persistente con tratamiento adecuado, una vez
descartados y tratados los focos a distancia.
Endocarditis de la vlvula protsica
En estos casos se agregan como criterios quirrgicos:
La dehiscencia valvular.
La obstruccin valvular.
Tratamientos complementarios o adyuvantes
La asociacin con clindamicina o linezolid (inhibidores de la sntesis de pro-
tenas) y la administracin de gammaglobulina intravenosa no deben indicar-
se de rutina en las infecciones por SARM.
Elegido el tratamiento inicialmente emprico y posteriormente en relacin con la
evaluacin clnica ms precisa y la infeccin documentada, se debe ponderar la evo-
lucin del enfermo y las conductas por adoptar.
Tratamiento de los pacientes segn la evolucin
Paciente con buena respuesta clnica y microbiolgica
Si los pacientes presentan una adecuada respuesta clnica y microbiolgica
con todas las medidas adoptadas, se debe continuar con igual tratamiento por
el tiempo considerado necesario para cada situacin.
El paciente debe ser rigurosamente seguido tras la superacin del episodio
agudo, con visitas peridicas a los 15 das, 1 mes, 3, 6 y 12 meses si no se pro-
duce ninguna intercurrencia.
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Pacientes en quienes fracas el tratamiento con vancomicina
En los pacientes en quienes fracas el tratamiento es esencial la nueva eva-
luacin clnica en el marco de la CIM a vancomicina.
CIM a vancomicina: ^ 2 g/mL (sensible)
En este marco se pueden producir dos situaciones:
Mala evolucin con focos no tratados.
Mala evolucin con focos controlados.
En el primer caso es urgente el tratamiento del foco y no es necesario el
cambio teraputico.
En el segundo caso se debe optar por el cambio del tratamiento, indepen-
dientemente del valor de la CIM.
CIM a vancomicina: 6 2 g/mL (sensibilidad intermedia o resistencia)
Nuevamente se impone el control del foco, si este no est controlado, pero
debe decidirse un cambio en la teraputica antibitica.
En esta situacin se deben definir tratamientos alternativos a la vancomicina.
Tratamientos alternativos a la vancomicina
Microorganismos sensibles a la daptomicina:
Daptomicina: 10 mg/kg/da asociada a gentamicina: 1 mg/kg cada 8
horas por va intravenosa o a rifampicina: 600 mg/da intravenosa u oral
o a
Linezolida: 600 mg cada 12 horas por va intravenosa. De acuerdo con la
situacin clnica, la linezolida puede utilizarse por va oral.
Trimetoprima-sulfametoxazol: 5 mg/kg por va intravenosa cada 12
horas.
Microorganismos con sensibilidad reducida a la vancomicina y a
la daptomicina
Trimetoprima-sulfametoxazol: 5 mg/kg por va intravenosa cada 12 horas
o
Linezolida: 600 mg por va intravenosa u oral cada 12 horas
Pueden utilizarse solos o en combinacin con los otros antibiticos mencio-
nados.
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Lecturas recomendadas
Bae IG, Federspiel JJ, Mir JM, Woods CW, Park L, Rybak MJ, Rude TH, Bradley S,
Bukovski S, de la Maria CG, Kanj SS, Korman TM, Marco F, Murdoch DR, Plesiat P,
Rodriguez-Creixems M, Reinbott P, Steed L, Tattevin P, Tripodi MF, Newton KL, Corey GR,
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84 PROTERAP
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Contacto
Editorial Mdica Panamericana
Argentina
Marcelo T. de Alvear 2145 (C1122AAG)
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UNIDAD 2

Bacteriemia complicada por

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