Mecanismos de Toxicidad del Etanol

Autor: Hctor Riveros Rosas 1 y Adriana Julin Snchez 2

Grado Acadmico: Doctor 1, Biloga 2
Institucin: Depto. Bioqumica, Fac. Medicina. Universidad
Nacional Autnoma de Mxico (UNAM). 1 y 2
Puesto: Profesor Asociado "C" de tiempo completo 1 y
profesor de asignatura 2 .
Pas: Mxico.
E-Mail: comentarios@contactoquimico.com
Presentacin
En nuestro pas, el alcoholismo y los problemas relacionados con la ingestin de etanol son uno de los principales problemas de
salud pblica, de hecho se estima que aproximadamente dos terceras partes de la poblacin de 12 a 64 aos ha consumido
alcohol de manera regular (1), por lo que no debe extraar que en Mxico, las enfermedades del hgado se encuentran entre las
5 primeras causas de muerte en la poblacin en general, y en la poblacin masculina de 30 a 64 aos de edad, ocupa el primer
lugar (2).
El etanol al ser ingerido se absorbe totalmente sin alteraciones a travs del estmago y el intestino delgado por difusin simple, y
su presencia puede ser detectada en sangre dentro de los cinco minutos posteriores a su ingestin, difundiendo rpidamente al
resto del organismo (3). El etanol ingerido es metabolizado primordialmente en el hgado; su ingestin exagerada, sobre todo si
se realiza con frecuencia, puede producir multitud de alteraciones (4,5).
Mecanismos de toxicidad del etanol
El etanol una vez dentro del cuerpo, produce una gran diversidad de alteraciones en los diferentes rganos, aparatos y sistemas
que lo conforman, las cuales han sido ampliamente documentadas (e.g., 4,5). Sin embargo, no estn completamente
identificadas todas las alteraciones moleculares subyacentes a los efectos txicos del etanol. En un principio se le dio gran
importancia a la substitucin de nutrientes esenciales debido a la exagerada ingestin de etanol, la desnutricin resultante y sus
consecuencias explicaran la accin txica del compuesto (6). Desde la dcada de los 50 se demostr que el exceso en la
ingestin de etanol de manera consuetudinaria, per se , produce severas alteraciones en los tejidos de los mamferos, an si
recibe una dieta balanceada, e incluso enriquecida con protenas, vitaminas y minerales. Por consiguiente, se investigaron en
diferentes tejidos los efectos txicos del etanol, de los productos de su metabolismo y las alteraciones ocasionadas en distintas
vas al ser degradado.
Actualmente se identifica al acetaldehdo, primer producto de la oxidacin celular del etanol, como uno de los efectores primarios
que desencadena parte de los efectos txicos (7-9). Esta molcula altamente reactiva es capaz de inactivar a los grupos
sulfhidrilo de enzimas, adems de producir aductos con protenas y fosfolpidos de la membrana, alterando su estructura y por
ende, su funcin. Sin embargo, a pesar de conocer con bastante detalle los efectos txicos del acetaldehdo, no se tiene la
certeza de que este metabolito, por s slo, sea el responsable de la totalidad de los efectos txicos del etanol en hgado, ya que
las concentraciones de ste dentro de la clula nunca exceden el rango micromolar, concentracin generalmente 1,000 veces
por debajo de la que alcanza el etanol.
Otro mecanismo alternativo a la toxicidad ejercida directamente por el acetaldehdo, y que explica parcialmente los efectos
txicos inducidos por la ingestin y metabolismo del etanol, se basa en la formacin de procesos de lipoperoxidacin (10), que
son inducidos por un aumento en la generacin de radicales libres durante el metabolismo del etanol y el acetaldehdo (e.g.,
11,12).
Sin embargo, no es claro a la fecha, el origen de los radicales libres producidos durante el metabolismo del etanol. Se ha
sugerido, que estos pueden ser producidos directamente a partir del acetaldehdo (13,14), a travs de la NADPH oxidasa (11), o
bien, como una consecuencia derivada de la hipoxia inducida en las zonas centrilobulares del hgado (15). Tambin se ha
sugerido la participacin de las clulas de Kupffer, a travs de la induccin de procesos inflamatorios en hgado, mediados por la
cascada del cido araquidnico (16-18), en donde tambin est ampliamente documentada la participacin de radicales libres y
la NADPH oxidasa. Inclusive se ha sugerido tambin que los cambios en el estado redox de la clula (modificado durante el
metabolismo del etanol) pueden tambin favorecer la reduccin directa del oxgeno en microsomas, y por ende la produccin de
radicales libres derivados del oxgeno (12).
Las explicaciones hasta aqu mencionadas, participantes indudables en las manifestaciones txicas del etanol, son insuficientes
para entender la gran diversidad de efectos deletreos inducidos por el etanol. As, las malformaciones durante el desarrollo
embrionario, por ejemplo, estn relacionadas a la inhibicin por etanol en la sntesis del cido retinoico (19-21); las alteraciones
conductuales y sus efectos como anestsicos son atribudas a perturbaciones en la estructura y permeabilidad de las
membranas (22,23); y la incordinacin motora inducida por el etanol se considera que est mediada por la liberacin de
adenosina en el sistema nervioso (24). Estos ltimos datos, no hacen ms que subrayar la existencia de mltiples mecanismos
de toxicidad del etanol que operan de manera simultnea, afectando diferentes rganos y procesos metablicos. Por extensin,
dada la gran diversidad de alteraciones inducidas por el abuso en el consumo de etanol, es posible que haya otros mecanismos
de toxicidad adicionales an no descritos.
Inhibicin del metabolismo de sustratos endgenos: un nuevo mecanismo de toxicidad del etanol
En este sentido, uno de estos posibles mecanismos adicionales podra estar relacionado al hecho de que las enzimas
responsables de metabolizar el etanol, participan tambin en la sntesis y degradacin de diversos reguladores endgenos del
metabolismo y la diferenciacin celular (3). De hecho, en un trabajo previo ( op cit. ) hemos presentado evidencias que muestran
que las enzimas responsables del metabolismo del etanol (7 isoenzimas de alcohol deshidrogenasas dependientes de zinc y 11
isoenzimas de aldehdo deshidrogenasas), participan con una alta eficiencia cataltica en la sntesis y oxidacin de importantes
metabolitos endgenos, como por ejemplo retinoides, serotonina, dopamina, norepinefrina, cidos biliares, leucotrienos, GABA,
poliaminas, histamina y productos de lipoperoxidacin de lpidos. Todos estos sustratos endgenos son metabolizados con ms
eficiencia que el etanol mismo, lo cual no hace ms que subrayar que probablemente el etanol es oxidado en vertebrados solo
de forma incidental por enzimas cuya funcin principal es la de sintetizar o degradar moduladores del metabolismo celular. La
ingesta de etanol en mamferos, excepto el hombre, es un evento excepcional, de tal manera que el etanol que esta presente de
manera natural en mamferos slo proviene de las pequeas cantidades que alcanzan a formarse durante la fermentacin
intestinal, y que no justifican de ninguna manera, la presencia de todo un complejo sistema enzimtico para oxidarlo.
Evolucin de las alcohol deshidrogenadas
Es importante sealar que la enzimognesis de las alcohol deshidrogenasas (ADHs) dependientes de zinc, se desarroll en
forma paralela a la evolucin de los vertebrados (25). Se han descrito a la fecha en vertebrados de 6 a 8 clases diferentes de
isoenzimas dentro de las ADHs dependientes de zinc. De esta manera, en invertebrados encontramos slo hay una clase de
ADHs, pero en peces ya encontramos dos; en anfibios cuatro, y en mamferos encontramos ya 6 clases diferentes de ADHscon
poco ms de una decena de isoenzimas distintas (3,25,26).
Posible papel fisiolgico de las ADHs
En este punto, es difcil entender cul es la razn por la cul los mamferos presentan un sistema enzimtico tan complejo para
la oxidacin del etanol, con diferentes isoenzimas expresadas en diferentes tejidos, siendo que ste, como ya se menciono
antes, es un metabolito que se produce en cantidades mnimas dentro de los vertebrados, y que no es necesario para el
metabolismo normal de estos organismos, razn por la cual se ha especulado mucho sobre el posible papel fisiolgico real de
este sistema de enzimas en mamferos. Inicialmente, fue sugerido por Krebs y Perkins (27), que esta actividad es necesaria para
metabolizar la produccin endgena de etanol, formado principalmente por la actividad de la flora intestinal, aunque tambin en
forma posterior, se reconoci su participacin en el metabolismo de los retinoides (19-21), en la deshidrogenacin de esteroides
y la sntesis de cidos biliares (28), e inclusive en la ? -oxidacin de los cidos grasos (29). Adems, por su amplio espectro de
posibles sustratos, alcoholes de cadena larga, ya sean primarios, secundarios, ramificados o cclicos (30), las ADHs han sido
relacionadas con funciones de detoxificacin de xenobiticos (31).
Todo este amplio espectro de funciones, nos ha llevado a considerar al sistema de las alcohol deshidrogenasas dependientes de
zinc, como un sistema multifuncional que participa en numerosas actividades necesarias para el desarrollo normal de estos
organismos.
De hecho, es importante sealar que la expresin de las ADHs esta finamente regulada por glucocorticoides, cido retinoico,
hormonas tiroideas y andrgenos entre otros; es decir, los mismos moduladores sobre los cuales las ADHs participan en su
metabolismo (3). Esto refuerza la idea de que dichos metabolitos endgenos son su sustrato fisiolgico real y no el etanol.
Corolario
Despus del tabaco, el alcohol es la substancia txica de uso ms difundido en casi todo el mundo, y a pesar de tratarse de una
molcula cuya ingestin excesiva produce habituacin y un conjunto de efectos deletreos, su uso est permitido por la mayora
de gobiernos y religiones. El identificar mejor los mecanismos moleculares responsables del dao promovido por la ingestin
excesiva y consuetudinaria de etanol es una informacin necesaria para disear esquemas ms racionales de tratamiento para
prevenir el alcoholismo y sus consecuencias.
As, debemos considerar que parte de los efectos txicos de la ingestin aguda de etanol, se deben a las elevadas
concentraciones que alcanza en lquidos y tejidos, y que son suficientes para modificar la actividad de enzimas responsables de
controlar las concentraciones fisiolgicas de importantsimos moduladores de diversas acciones celulares. Por ello, es importante
visualizar a los sistemas de alcohol deshidrogenasas y aldehdo deshidrogenasas como sistemas enzimticos que evolucionaron
en respuesta a las necesidades propias de las clulas, y que incidentalmente, son capaces de oxidar tambin el etanol.

La Nicotina

Representa la sustancia ms caracterstica del humo del tabaco, al ser la causante directa de dos
fenmenos especiales: algunos efectos fisiolgicos y, ser la droga causante de la adiccin que
produce el tabaco.
Absorbida a travs de la membrana alveolo capilar apenas tarda entre 7 y 10 segundos en llegar a
los centros cerebrales superiores.
La vida media de la nicotina es de 40 minutos, con extremos de 20 a 80 minutos.
La toxicidad de la nicotina como sustancia pura es extraordinaria:
2 gotas de nicotina administrada de forma sublingual ocasionan la muerte de un gorrin
La dosis txica aproximada por va endovenosa en el hombre es del orden de 40-60 mg.
La nicotina es una sustancia que cumple todas las caractersticas que definen a las drogas con
capacidad adictiva: produce tolerancia, crea dependencia y cuando el sujeto que la consume
habitualmente deja de utilizarla se desarrolla un intenso sndrome de abstinencia.

La nicotina, un veneno vegetal que crea dependencia

El tabaco mayor (Nicotiana tabacum) es una planta herbcea anual de hasta 3 metros de altura, poco
ramificada, pilosa, glandular y con anchas hojas simples.

Aunque hace ms de un siglo que se sabe que el tabaco contiene uno de los venenos ms potentes del reino
vegetal, su produccin aumenta desde 1945.

Actualmente, cultivan tabaco 106 pases de las zonas tropicales, subtropicales y templadas. Dos tercios del
comercio mundial del tabaco proceden, sin embargo, de tres importantes zonas de cultivo: EE.UU., Europa
sudoriental y Zimbabwe. Las plantaciones de Espaa tienen cierta importancia en el mercado europeo.

Por qu fumamos?

Seguramente no fumamos slo porque otros tambin lo hacen, sino porque el fumar nos proporciona un cierto
placer o una satisfaccin que de otra manera sera difcil o imposible de alcanzar.

El efecto que produce el fumar debe atribuirse, sobre todo, a la nicotina, que afecta principalmente al sistema
nervioso autnomo. Curiosamente, su efecto puede variar segn el estado de nimo del fumador; unas veces
acta como excitante y estimulante, otras es relajante y tranquilizante. La popularidad del placer de fumar
podra basarse en gran medida a este resultado doble.
Por otro lado, la visin, el olor y el sabor del tabaco, tras un perodo de habituacin, se suelen convertir en
placenteros.
Sin embargo, casi todos los fumadores han experimentado los caractersticos envenenamientos nicotnicos,
especialmente durante la juventud, cuando se empieza a fumar. Los sntomas que aparecen son de sobra
conocidos: nuseas, sudoracin, sensacin de mareo Cada persona reacciona de manera diferente frente a
las mismas cantidades de nicotina. A lo largo del tiempo se produce una considerable tolerancia al veneno.
En estado puro, la nicotina es uno de los venenos vasculares ms potentes que existen. Dosis entre 20 y 50
mg resultan letales.
El envenenamiento crnico por nicotina aparece despus de haber estado fumando empedernidamente
durante aos. Los fumadores que inhalan el humo para satisfacer su necesidad de nicotina estn expuestos,
con el tiempo, a grandes peligros para su salud. A largo plazo, la nicotina daa, sobre todo, el corazn y la
circulacin. El corazn late irregularmente (sstoles de ms); muchas veces, el paciente nota opresin y
pinchazos en la regin cardiaca, acompaados de ansiedad e incluso angustias mortales. Tambin se pueden
producir ahogos y espasmos vasculares, con los correspondientes trastornos circulatorios. Debido al
estrechamiento de los vasos, se produce una sensacin de fro y picor, sobre todo en las manos y en los pies.
Frecuentemente, se habla de los llamados corazones de fumador, una forma parecida a la angina de pecho.
En este caso, las paredes vasculares interiores estn engrosadas e inflamadas, por lo que se altera el
suministro sanguneo al corazn.
Actualmente, la relacin entre el tabaco y el cncer de pulmn es objeto de grandes polmicas. Sin embargo,
despus de varios y rigurosos experimentos se ha confirmado que hay un claro paralelismo entre uno y otro.
La nicotina es absorbida rpidamente por las mucosidades y provoca un aumento de la secrecin de
adrenalina en las cpsulas suprarrenales con los correspondientes efectos sobre la circulacin.

La gran toxicidad de la nicotina se pudo comprobar por su efecto en las sanguijuelas: caan muertas en poco
tiempo tras chupar la sangre de fumadores empedernidos!
El consumo de 20 cigarrillos diarios conlleva una ingesta de unos 50 mg de nicotina. Esta cantidad, tomada de
una sola vez, resultara mortal para una persona adulta. La nicotina es tan venenosa como el cido
cianhdrico!

Un folleto del siglo XVII expone:

Se dice que el tabaco es
una hierba muy til,
Por Dios y la naturaleza
para el hombre creado.
Y lo admito,
pero tambin me parece
que en exceso el tabaco
es obra del diablo.