INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna.

CAPITULO 2: Fisiopatologa
8
CAPITULO 2



INTRODUCCIN: ASPECTOS GENERALES DE LA
FISIOPATOLOGA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA


La IC no es especficamente una enfermedad sino un complejo sndrome con
manifestaciones vinculadas con las diversas causas patologas causantes , con las
perturbaciones funcionales contrctiles y de llenado y con la forma y magnitud de los cambios
hemodinmicos existentes. La alteracin funcional cardiaca genera una serie de mecanismos
compensadores, quienes a su vez implican cambios o exigencias que a la larga vienen a
representar cargas nuevas o aadidas que contribuyen a la progresin. El escenario es una
alteracin miocrdica que puede ser difusa o segmentaria y que habitualmente se inicia sin
sntomas o discapacidad
[1]
.
La World Health Organizacin (WHO) seala que desde el punto de vista fisiopatolgico la
IC debe definirse como la incapacidad del corazn de aportar sangre (y por ende oxgeno) en
una tasa acorde con los requerimientos de los tejidos en metabolismo en reposo o durante
ejercicio ligero. Esta incapacidad lleva a respuestas fisiopatolgicas caractersticas (nerviosas,
hormonales, renales, y otras) y a sntomas y signos
[2]
. (En el Captulo sobre Clnica de la IC
veremos una definicin ms completa).
La IC es consecuencia de alteraciones estructurales y/o funcionales provocadas por muy
diversas etiologas (Ver Epidemiologa). Las alteraciones pueden pasar desapercibidas en sus
inicios para luego ir progresando a travs del tiempo, o expresarse dramticamente por prdida
de tejido contrctil a consecuencia de un infarto de miocardio. De all que hay formas agudas y
crnicas, con afectaciones funcionales diversas. Hay fallas predominantementes sistlicas,
otras exclusivamente diastlicas o sino habitualmente mixtas.
Segn Francis
[3]
, todos los tejidos que soportan o han soportado una injuria responden con
mecanismos adaptativos para preservar la sobrevida del rgano. En el corazn hay
generalmente a consecuencia de una injuria una respuesta inflamatoria que se sigue de una
fase de fibrosis reparativa. Algunos miocitos se hiperplasian, o sufren necrosis o experimentan
hipertrofia, y otros sufren apoptosis en grado mayor o menor: procesos todos que contribuyen a
alteracin de la funcin. El tipo de respuesta a la injuria es muy variable y depende de la
etiologa del proceso. Es distinta la deformacin miocrdica que puede observarse despus de
un infarto de miocardio, de la reestructuracin que se presenta en la hipertensin arterial o en
determinadas valvulopatas.
Los cambios de forma que experimenta el corazn son consecuencia de la reestructuracin
(remodelamiento) que lleva implcita cierto grado de deformacin (dilatacin). Cuando la
dilatacin no se acompaa de aumento proporcional del espesor de pared (hipertrofia) se
incrementa progresivamente el estrs de pared, o sea establece una nueva injuria que requiere
una respuesta adaptativa.
Desde el punto de vista sistmico aparecen mecanismos compensadores
neurohumorales vinculados a la activacin del Sistema Nervioso Simptico (SNS), del
Sistema Renina Angiotensina (SRA), y a la presencia de aldosterona, vasopresina (VP) y de
los Pptidos Natriurticos.
[4]
.

I.- La disminucin del VM genera activacin del simptico. Se observar entonces incremento
de la concentracin plasmtica de Nor-Adrenalina (N-A) - neurotransmisor del simptico -
quien produce vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca y de la contractilidad
miocrdica y estimulacin de la liberacin renal de renina. Esta activacin del SNS, y la
subsecuente vasoconstriccin, son el eje de la fisiopatologa del sndrome. Debe recordarse
adems que las catecolaminas ejercen efectos cardiotxicos.
La hiperactividad simptica tiene las siguientes caractersticas: 1) es un fenmeno precoz
en el curso de la enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV
de la NYHA, sino tambin en clases I y II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal,
cerebral y muscular sin observarse cambios en la circulacin cutnea; 3) se relaciona
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 2: Fisiopatologa
9
inversamente con el volumen sistlico (VS) y 4) se acopla a disfuncin de los barorreceptores
(arteriales y cardiopulmonares). La hiperactividad simptica contribuye a la intolerancia al
ejercicio como lo han demostrado Notarius y col.
[5]
.
Muy poco tiempo despus de producirse la hiperactividad simptica, se observa la
regulacin hacia abajo de los receptores adrenrgicos tipo
1
(AR), mecanismo considerado
en general como protector del miocito, pero que implica una disminucin importante de
capacidad de sealamiento necesaria para la funcin contrctil, aunque cambios dinmicos
funcionales pueden estar disociados de ese sealamiento
[6]
.

II.- La disminucin de la presin arterial en la arteria aferente del glomrulo renal (y tambin la
disminucin de concentracin de Na
+
) activa al aparato yuxtaglomerular renal, produciendose
formacin y liberacin de renina (en la mcula densa). Adems el SNS activado estimula la
liberacin de renina. La renina acta sobre el Angiotensingeno - que es un tetradecapptido
de origen heptico - formando Angiotensina I (decapptido). Este decapptido se va a
transformar - por accin de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) - en el
octapptido angiotensina II (Ang II). Debe tenerse en cuenta que la ECA es al mismo tiempo
la cininasa II, catalizadora de la bradicinina, es decir que aparte de convertir la Angiotensina en
Ang II, inactiva la bradicinina. La Ang II cumple diversas funciones: 1) es vasoconstrictora, 2)
Estimula la sed; 3) Estimula la liberacin de la Hormona antidiurtica o Vasopresina (VP) - de
importante accin vasoconstrictora - por el hipotlamo; 4) Estimula la corteza suprarrenal,
activando la liberacin de aldosterona; 5) Facilta la neurotransmisin sinptica (mecanismo de
retroalimentacin positiva con el SNS); 6) Accin mitognica.
Actualmente se admite la existencia de un sistema de produccin local de Ang II, existente
en muy diversos tejidos. Uno de ellos, de suma importancia, es el endotelio vascular.
El SRA contribuye a la vasoconstriccin y participa muy activamente en el
restablecimiento o incremento del volumen circulante. Figura 2-1.

III.- La aldosterona - producto de la zona mneralocorticoide de la corteza suprarrenal -
provoca retencin de Na
+
y de H
2
O. Este mecanismo se une a la accin de la VP, y a la sed, y
tiene a restablecer el nivel de volumen circulante. La VP aparte de vasoconstrictora es
antidiurtica, contribuyendo a la retencin de agua y sodio que produce la aldosterona. Es as
que se logra por la vasoconstriccin y redistribucin de flujos un mejor
aprovechamiento del contenido al achicar el continente y por otro lado un aumento del
retorno venoso que intenta
compensar la hipovolemia.
Hay receptores de
aldosterona en el corazn,
llamados Receptores
Mineralocorticoides (RM) que
forman parte de una familia
con los receptores
glucocorticoides (RG) y los
receptores andrognicos (RA).
Los RM han sido encontrados
en epitelios tisulares (rin,
partida y colon) y tejidos no
epiteliales como el cerebro y
los vasos sanguneos. Los RM
se expresan en miocitos
cardiacos, CE y fibroblastos
[7]
.
La Ang II es el estmulo
mas poderoso para la sntesis
de aldosterona, siendo sus efectos mediados por el receptor AT
1
localizado en la zona
glomerular de la corteza suprarrenal. Tambin contribuye a la secrecin de aldosterona el
cortisol a su vez modulado por ACTH
La aldosterona entre otras acciones interviene en el remodelado, participando en la
produccin de fibrosis miocrdica a travs de la estimulacin de la produccin de colgeno
[8]
.
Su liberacin es estimulada por la hiperkalemia. (Captulo 4). Inhiben la sntesis de aldosterona
el Pptido Natriurtico Atrial (PNA), la heparina que ocupa los receptores AT
1
de la suprarrenal
y la ouabana por accin sobre la Na
+
K
+
ATPasa.
Eichhorn EJ, Bristow MR. Circulation. 1996;94:2285-2296.
Fisiopatologa de la Insuficiencia Cardiaca
Muerte celular
Expresin
de genes
alterada
Crecimiento
y
remodelado
Isquemia y
deplecin de
energa
Activacin SRA, SNS y citoquinas
>carga hemodinmica
Lesin
Toxicidad
directa
Apoptosis Necrosis
Reduccin de perfusin sistmica

Figura 2-1. Aspectos estructurales de la fisiopatologa de la IC
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 2: Fisiopatologa
10

IV.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrculo una mas amplia distensin
con estiramiento mayor de las fibras miocrdicas, implicando aumento de la precarga. Hay
aumento efectivo de fuerza de contraccin en relacin directa con el aumento de longitud (ley
de Starling). El aumento del retorno venoso activa a receptores venosos cardiopulmonares y
mecanorreceptores ventriculares quienes tienden a inhibir la actividad simptica. (Captulos 3
y 7). La sobrecarga de volumen y/o la sobrecarga de presin crean las condiciones para la
aparicin de hipertrofia ventricular.

V.- El incremento de presin y volumen de las cavidades auriculares y ventriculares estimulan
la produccin del PNA (Pptido Natriurtico Atrial), cuya accin natriurtica y vasodilatadora,
va a oponerse al incremento de volumen y a la vasoconstriccin

VI.- La hipertrofia ventricular (HV) que se observa significa tener ms masa para sobrellevar
mayores cargas. Implica cambios estructurales miocrdicos y geomtricos de la cmara, y
mayores demandas energticas. En los primeros estadios de IC la vasoconstriccin y la
expansin de volumen son efectivos para lograr la compensacin circulatoria. Pero se instaura
una dilatacin ventricular que permite mantener el volumen sistlico, e inmediatamente
comienza la hipertrofia. Son factores que resultarn en mayor estrs parietal y demanda de
oxgeno, y que en su evolucin pueden llegar a dilatacin progresiva. Se inserta all una
alteracin vinculada al remodelado patolgico, punto de partida de alteraciones de la funcin
sistlica y/o diastlica.
(Ver Captulos 6,7 y 8).
Fig. 2-2
El corazn en la IC
es ineficiente desde el
punto de vista
energtico. El trabajo
externo realizado por el
ventrculo izquierdo (VI)
est disminuido,
mientras que el
consumo de energa es
normal
[9]
. Son
frecuentes las
alteraciones en el
metabolismo cardiaco, y
se observa isquemia
relativa del
subendocardio en la
HVI. Hay disminucin de
fosfocreatina y reduccin de la actividad de la creatina kinasa
[10]
. La reduccin de energa
aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2 (Sarco Endoplasmic Reticulum
Calcium transient-2) e impide el correcto ciclaje de formacin de puentes cruzados en los
miofilamentos, bsico para la contraccin.
Se observa reduccin de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la velocidad de
contraccin por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada
[9]
.
Hay incremento del estrs oxidativo originado en sistemas citoplasmticos y mitocondriales
generadores de radicales libres; entre ellos se destaca la xantino-oxidasa (XO) en su
produccin de anin superxido. Los radicales libres afectan a la ONs impidiendo la funcin
regulatoria del ON (atenuacin del consumo de oxgeno miocrdico y aumento de la eficiencia
mecnica). La falta de eficiencia energtica ha sido denominada desacoplamiento
mecanoenergtico
[11]
. ACTUALIZACIN 23/07/03
1


1
.- El corazn en la IC es ineficiente desde el punto de vista energtico. El trabajo
externo realizado por el ventrculo izquierdo (VI) est disminuido, mientras que
el consumo de energa es normal. Braunwald E, Bristow MR : Congestive heart
failure; fifty years of progress, Circulation 2000;102:IV-14-IV-23. || Son
frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y se observa isquemia
relativa del subendocardio en la HVI. Hay disminucin de fosfocreatina y
Factores
No
cardiacos
Fr.Ey.
baja
Arritmia
Muerte
Falla de
bomba
Sntomas:
Disnea
Fatiga
Edemas
IC
crnica
Estimulacin
neurohormonal
Disfuncin
endotelial
Vasoconstriccin
Retencin renal
de sodio
Adapted from: Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490-498.
Fisiopatologa de la IC
Remodelado Remodelado
Disf.
Ventricular
Izq.
Disf.
Ventricular
Izq.
Enf.coronaria
HTA
Miocardiopata
Valvulopata

Figura 2-2. Esquema de fisiopatologa de la IC, en relacin a Muerte Celular, segn JN
Cohn, (N Engl J Med 1996;335:490)
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 2: Fisiopatologa
11

VI.- Es de gran trascendencia la funcin reguladora y moderadora del endotelio. Numerosas
sustancias vasodilatadoras y vasopresoras endoteliales participan en la fisiopatologa de la IC,
tales como el xido ntrico, la prostaciclina, la bradicinina,etc., dentro de las vasodilatadoras y
el endoteln, tromboxano, serotonina, etc., entre las vasoconstrictoras. La clulas endoteliales
producen citoquinas, que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y eventualmente
endocrinas de suma importancia
[12]
.

VII.- El corazn aumenta su inotropismo por estimulacin simptica y por el mayor estiramiento
mioctico por incremento del llenado ventricular. Si ha habido sobrecarga hemodinmica aguda
primero se dilata para enfrentar la distorsin hemodinmica, pero luego se hipertrofia (la
hipertrofia busca alcanzar mayor fuerza contrctil). Los mecanismos ntimos de la contractilidad
miocrdica, vinculados a la estimulacin de receptores y activacin de mensajeros, ms los
vinculados con la adecuada relajacin, intervienen en la regulacin
[13,14]
.

VIII.- La entrada de Ca
++
en la clula, proveniente del compartimiento extracelular y
fundamentalmente del Retculo Sarcoplsmico(RS), inicia la contraccin, siendo su recaptacin
por el RS necesaria para la relajacin. La corriente inica del Ca
++
es el centro de los
mecanismos que intervienen en la contractilidad. En la IC se observa prolongacin del
transient de Ca
++
y aumento de su concentracin diastlica, probablemente vinculado a
trastornos de la bomba de Ca
++
(SERCA2)o a activacin en exceso de su inhibidor, el
fosfolamban.

IX.- Por la hiperactividad simptica se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente
compensador de un VM disminuido, pero potencialmente perjudicial por su mayor costo
energtico y alteracin hemodinmica vinculada al disminucin del tiempo de llenado
ventricular.

X.- La vasoconstriccin (y por ende incremento de la resistencia perifrica vascular sistmica)
iniciada por el SNS y apoyada por la Ang II y la vasopresina, genera mayor impedancia artica;
habr as aumento de la poscarga.

Un resumen conceptual del proceso cardaco y los mecanismos puestos en juego para
una pretendida compensacin se presenta en la Fig. 2-2


reduccin de la actividad de la creatina kinasa. Nascimben L, Ingwall JS,
Pauletto P, Friedrich J, Gwathmey JK, Saks V, Pessina AC, Allen PD: Creatine
kinase system in mailing and nonfailing human myocardium. Circulation
1996;94:1894-1901. || La reduccin de energa aportada por el ATP afecta el
comportamiento de SERCA2 e impide el correcto ciclaje de formacin de
puentes cruzados en los miofilamentos, bsico para la contraccin.
Se observa reduccin de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la
velocidad de contraccin por cambios en las isoformas de la miosina de cadena
pesada.
Hay incremento del estrs oxidativo originado en sistemas citoplasmticos y
mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se destaca la
xantino-oxidasa (XO) en su produccin de anin superxido. Los radicales libres
afectan a la ONs impidiendo la funcin regulatoria del ON (atenuacin del
consumo de oxgeno miocrdico y aumento de la eficiencia mecnica). La falta
de eficiencia energtica ha sido denominada desacoplamiento
mecanoenergtico. Saavedra WF, Paolocci N, St John ME, Skaf MW et al:
Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide synthase signaling
pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart. Circ Res
2002;90:297-304

INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 2: Fisiopatologa
12
La Hiptesis neurohormonal
Como veremos la evolucin y el pronstico de la IC crnica estn notoriamente
influenciados por la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha expresado
Packer al enunciar su hiptesis

fisiopatolgica
[15]
: "La IC progresa porque sistemas
neurohormonales activados por la injuria inicial al corazn ejercen un efecto perjudicial sobre la
circulacin. El efecto se presenta porque la activacin neurohormonal incrementa las
anormalidades hemodinmicas de la IC o porque tal activacin ejerce un efecto txico directo
sobre el miocardio". Packer analiza tambin la teora hemodinmica que dice que la IC
progresa porque el estrs hemodinmico gatillado en el inicio por la injuria al corazn ejerce un
efecto perjudicial sobre la circulacin; de esa forma cualquier prdida de miocardio viable se
acompaa de aumento de la Presin de Fin de Distole y del Volumen de Fin de Distole como
forma de mantener el volumen sistlico cuando la Fraccin de Eyeccin est reducida. El
aumento de las cargas cardacas (pre- y post-) es un estrs importante para estos pacientes en
IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores cargas que en definitiva van a
afectar adversamente la funcin cardaca. Pero el aumento de las cargas no explica la
progresin de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presin van causando
alteraciones en la geometra del ventrculo - pretendidamente compensadoras - que son
integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales
la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminucin de la funcin ventricular
[16]
.

En la hiptesis neurohormonal se piensa que la IC progresa porque sistemas
endgenos neurohormonales activados por la injuria inicial ejercen un efecto
perjudicial sobre la circulacin (vasoconstriccin y retencin de sodio y agua).

La disminucin del volumen minuto con activacin del SNS - con intervencin de los
barorreceptores - y del SRA llevan a la vasoconstriccin y a la retencin de lquidos con
aumento del retorno venoso. En IC se observara como signo caracterstico el trastorno del
manejo del Na
+
, con aumento de la reabsorcin del in en respuesta a la expansin de
volumen a consecuencia del aumento de ingesta de sal
[17]
. La alteracin del manejo renal del
Na
+
se asocia con retencin de Na
+
, siendo esta una caracterstica precoz de la IC. Hay un
aumento de la reabsorcin en el tbulo proximal en respuesta a la expansin de volumen
asociada con alta ingesta de sodio. Un corto perodo de tratamiento con enalapril en baja dosis
(tal que no altere la hemodinmica) restituye el balance de Na
+
y previene su retencin. La
activacin del SNS y del SRA contribuyen a la progresin de la IC, y cuando es en exceso se
asocia con pronstico desfavorable.
La activacin o inactivacion local de los sistemas neurohumorales juega roles importantes
en el desarrollo de IC sistlica con agrandamiento ventricular izquierdo y disfuncin sistlica.
Hay activacin del S.R.A y del sistema ET en la transicin a IC sistlica en el IAM y en la
enfermedad cardaca hipertensiva
[18]
. Tambin se activa el sistema PNA, quien desempeara
un papel protector
[19,20]
. Diversos estudios muestran efectos beneficiosos de la regulacin
farmacolgica de estos sistemas neurohumorales. Las patognesis diferentes se asocian con
distintas regulaciones neurohumorales
[20]
.
Corolario:
Son entonces diversos los factores que intervienen en la fisiopatologa de la IC
[20,21]
, tales
como la sobrecarga hemodinmica ventricular, sea de presin o de volumen; la disminucin
sostenida de la contractilidad, por alteracin estructural o funcional o metablica del msculo; la
prdida de miocitos, con fibrosis reactiva o reparativa y restriccin del llenado ventricular.
Si la disfuncin es originada por isquemia se aaden otros factores, como es el remodelado
en infartados, la agravacin de la isquemia, la presencia de aneurisma ventricular, la aparicin
de insuficiencia mitral si hay afectacin de msculos papilares o cambios geomtricos
ventriculares, el aumento del estrs de pared del msculo no afectado y de la rigidez de
cmara ventricular
[21]
.
Bibliografa
1. LeJemtel TH, Sonnenblick EH.: Heart failure: Adaptative and maladaptative processes. Circulation
1993;87(suppl VII):VII-1-VII-4
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 2: Fisiopatologa
13
2. Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. Report on the 1995 World Health Organization/International
Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies.
Circulation 1996;93:841-43
3. Francis GS, Tang WHW : Pathophysiology of congestive heart failure. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(auppl
2):S14-S20
4. Cohn JN.: Physiological variables as markers for symptons, risk, and interventions in heart failure. Circulation
1993;87(suppl VII):VII-110-VII-14
5. Notarius CF, Eur Heart J 1999;20:880). Grassi G, Mancia G : Sympathetic overactivity and exercise
intolerance in heart failure: a cause effect relationship. Eur Heart J 1999;20:854-55
6. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, Hattler B; White M; Mealy P; Larrabee P; Bristow MR: Comparative
hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol
versus carvedilol in the failing heart. Circulation 1996;94:2817-25
7. Lombs M, Alfaidy N, Eugene E, Lessana A, Farman N, Bonvalet JPl: Prerequisite for cardiac aldosterone
action. Mineralo-corticoide receptor and 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa in the human heart.
Circulation 1995;92:175-82.
8. Ferrari R : The harmful effects of aldosterone in heart failure. Eur Heart J 2000;Suppl A:A-6-A-12
9. Braunwald E, Bristow MR : Congestive heart failure; fifty years of progress, Circulation 2000;102:IV-14-IV-23.
10. Nascimben L, Ingwall JS, Pauletto P, Friedrich J, Gwathmey JK, Saks V, Pessina AC, Allen PD: Creatine kinase
system in mailing and nonfailing human myocardium. Circulation 1996;94:1894-1901
11. Saavedra WF, Paolocci N, St John ME, Skaf MW et al: Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide synthase
signaling pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart. Circ Res 2002;90:297-304
12. Kleber FX, Petersen S : The peripheral syndrome of heart failure: the overlooked aspects. Eur Heart J
1998,19(Suppl L):L10-L14
13. Opie LH. The Heart. Physiology, from cell to circulation. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998.
14. Lamba S, Abraham WT.: Alterations in adrenergic receptor signaling in heart failure. Heart Failure Rev
2000;5:7-16
15. Packer M.: The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart
failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:248-54.
16. Connelly CM, McLaughlin RJ, Vogel WM, Apstein CS.: Reversible and irreversible elongation of ischemic,
infarcted, and healed myocardium in response to increases in preload and afterload. Circulation
1991;84:387-99
17. Volpe M, Magri P, Rao MAE, Cangianiello S, DeNicola L, Mele AF, Memoli B, Enea I, Rubattu S, Gigante B,
Trimarco B, Epstein M, Condorelli M.: Intrarenal determinants of sodium retention in mild heart failure. Effects
of angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension 1997;30:(Part 1):168-76.
18. Sakai S; Miyauchi T; Kobayashi M; Yamaguchi I; Goto K; Sugishita Y : Inhibition of myocardial endothelin
pathway improves long-term survival in heart failure.Nature 1996;384:353-55
19. Yamamoto K; Burnett JC Jr; Redfield MM Effect of endogenous natriuretic peptide system on ventricular and
coronary function in failing heart. Am J Physiol 1997;273:H2406-14
20. Yamamoto K, Masuyama T, Sakata Y, Doi R, Ono K, Mano T, Kondo H, Kuzuya T, Miwa T, Hori M : Local
neurohumoral regulation in the transition to isolated diastolic heart heart failure in hypertensive heart disease:
absence of AT1 receptor downregulation and overdrive of the endothelin system. Cardiovasc Res
2000;46:421-432
21. Parmley WW. : Pathophysiology of Heart Failure. In Cardiology, Vol 3 Chapter 1. Edited by WW Parmley and
K Chatterjee. Lipincott Raven, Usa, 1997.