El artculo GLUCOSE TRANSPORTERS AND INSULIN ACTION, elaborado por Peter
R. Shepherd y Barbara B. Kahn, y publicado el 22 de julio de 1999 en el Vol. Nr. 341 de la revista cientfica The New England Journal of Medicine, trata acerca del transporte intercelular de la glucosa, las vas de sealizacin que participan, y la implicacin de estos en enfermedades del desequilibrio homeosttico de la glucosa, al que los posibles tratamientos de prevencin y control de estas enfermedades. El texto inicia su introduccin haciendo referencia en la importancia del equilibrio homeosttico de la glucosa. Dicha importancia radica en las necesidades energticas de los diferentes tejidos y rganos corporales, principalmente el cerebro y el msculo cardiaco. Si la cantidad de glucosa disponible no cumple con el requerimiento basal de los rganos, se pueden presentar sintomatologas tales como convulsiones, prdida de la conciencia e incluso se puede llegar a la muerte. Por otra parte, un exceso de glucosa en la sangre perifrica puede ser causante de de fallas renales, cardiopatas, neuropatas, ceguera y neuropatas. La forma en cmo se genera dicha homeostasis se debe a una interaccin sincronizada de controles hormonales (Hormona tiroidea cuya interaccin con la clula produce la expresin de los genes codificantes de la protena GLUT-4), la ingesta de carbohidratos y la produccin y liberacin heptica del glucagn. Durante el ayuno, el aporte energtico esta dado por la liberacin de glucagn heptico, mientras que al comer se libera insulina, la cual inhibe la secrecin de glucagn y promueve la absorcin de la glucosa por medio de la activacin de las protenas transmembranales GLUT y la va de sealizacin intracelular ligada a estas. Cabe destacar que la presencia de estos receptores se debe a que los carbohidratos no son solubles a la bicapa lipdica de la pared celular, por lo que se necesitan otros medios para poder transportar estos nutrientes, al interior de la clula. El grupo antes mencionado ayuda en la difusin facilitada de los carbohidratos, mediante el transporte activo de estos. En total existen 5 subtipos de esta protena, las cuales se diferencian en su velocidad de reaccin cataltica, los genes codificantes y su presencia en los tejidos corporales. La segunda forma de transporte esta mediada por la corriente de sodio, en donde se usa como cotransporte de la glucosa para ingresar a la clula. Estudios mencionados dentro de este artculo concluyen que el transporte de la glucosa a travs de la membrana plasmtica es el punto clave para el posterior metabolismo de dicho carbohidrato. La protena GLUT-4 es la principal mediadora de este transporte, debido a su afinidad en su respuesta a la presencia de insulina en la sangre. La peculiaridad de estos receptores es que un 90% de ellos se encuentran en reservorios intracelulares formados por endosomas. Solo ante el estmulo de insulina, el ejercicio o la contraccin del musculo, se logra que los reservorios sean transportados a la membrana celular, en donde se fusionarn y permitirn el transporte activo de la glucosa. Esto se logra gracias al acoplamiento de la insulina a su respectivo receptor intramenbranoso. Esta unin promueve la fosforilacin de la protena tirosin-kinasa mediada por sustratos de los receptores de insulina, Gab-1, Grb-2 y HSC. Contiguamente, se produce la fosforilacin de la fosfoinositol-3-kinasa al igual que la serina-treonina-kinasa, lo cual promover la activacin de Rab-4, la Protein-kinsasa-B y las isoformas de la protein-kinasa-C. Esta ltima, segn estudios previos, tiene un papel importante en la estimulacin para la translocacin de las vesculas reservorias de GLUT-4. Una vez estimuladas las vesculas, la sinaptobrevina forma complejos con la sintaxina-4 para poder fusionar la vescula con la membrana celular y as permitir la unin de las protenas GLUT a la membrana. En ausencia de la insulina, las protenas forman complejos y se internalizan en el citosol mediante endosomas recubiertos con clatrina. Posteriormente se comenta la influencia de este mecanismo sobre las enfermedades de carcter diabtico. Se menciona que existen mltiples factores que pueden llevar a un desequilibrio en el metabolismo de la insulina. Las mutaciones en los carriers que promueven la difusin de la glucosa al espacio intracelular, pueden ser una causa de problemas en el metabolismo de este carbohidrato. Sin embargo, no existe una prevalencia dominante de este defecto entre las personas diabticas y los no-diabticos, por lo que este factor puede ser no tan relevante. Otro factor puede ser la expresin de los genes codificantes de las protenas GLUT en distintos tejidos corporales. No obstante, este dficit en la cantidad de protenas GLUT solo se presenta adipocitos cuando existe DM.II u obesidad, pero no en las clulas musculares, por lo que esto no podra ser una causa contundente de enfermedades relacionadas a los niveles de glucosa. Por lo tanto, la razn ms probable podra ser una falla en la maquinaria molecular para la movilizacin de las vesculas reservorias de GLUT. Estudios enfocados en la va de sealizacin mencionada, comprueban un dficit de la subunidad reguladora de la fosfoinositol-3-kinasa, lo cual impide la posterior fosforilacin de la protein-kinasa-B y C respectivamente. Por otra parte la sobreexpresin de los genes codificantes de la proten-kinasa C y Rab impiden el movimiento de las vesculas a la membrana celular. Otro factor es la hipertriglicemia, referente a una alta cantidad de cidos graso libres en el torrente sanguneo. Los acidos grasos reducen durante aproximadamente 4 horas la afinidad de la clula ante estmulos de la insulina. Esto debido a la probable induccin de la glucosa a la va de hexaminas, mediada tambin en gran parte por la glutamina-fructosa-6-fosfato-amidotransferasa. Los productos generados en esta va (hexaminas) reduce la capacidad de transporte de glucosa por GLUT-4, al igual que la movilidad de las vesculas de GLUT-4. Conociendo estos factores, se abre paso a las posibles soluciones para mediar, contrarrestar y/o prevenir las afecciones de la DM. Como antes mencionado, la contraccin muscular promueve la translocacin de las vesculas reservorias de GLUT-4, por lo que una recomendacin bsica para prevenir la enfermedad o atenuar los padecimientos, es la prctica diaria de deporte. Este efecto se da gracias a que el movimiento activa a la 5- AMP-Kinasa, la cual promueve el transporte de las vesculas a la membrana celular. A su vez, el movimiento tambin generan la liberacin de oxido ntrico y bradikinina, las cuales tienen el mismo efecto que la 5-AMP-Kinasa. El uso de leptina promueve la afinidad de la clula por la insulina, reduciendo as la resistencia a dicha hormona. En cuanto a los medicamentos, existen una amplia gama para poder controlar los niveles de glucosa y/o afinidad de la clula ante la presencia de insulina. Las sulfonilureas por ejemplo, actan sobre los canales de potasio de los islotes pancreticos, lo cual aumenta la secrecin de insulina. Las biguanidas como la metformina tienen una funcin similar a la insulina. Esta rama promueve la rpida translocacin de las vesculas de GLUT-4 a la membrana celular. Por ltimo, las tiazolidinedionas promueven la afinidad de la clula ante los estmulos generados por la insulina, al mismo tiempo que reduce los niveles del factor tumoral necrtico .