Policetideos

Sobre por enzimas oxidase, incluindo peroxidase e sistemas de lacase, conhecido por
ser radical geradores. Outras enzimas que catalisam a fenlico acoplamento oxidativo
tm sido caracterizados como protenas do citocromo P-450-dependentes, requerendo
NADPH e O2 cofatores, mas nenhum oxignio incorporado no substrato. A um
eltron a oxidao de um fenol proporciona o radical livre, e o electro no
emparelhado pode ento ser deslocalizados via formas de ressonncia em que o
eltron livre disperso para as posies orto e para para o funo oxignio original
(Figura 2.26). acoplamento de duas destas estruturas mesomrico d uma gama de
sistemas dimricos como exemplificado na Figura 2.26. Os produtos finais so
indicadas em seguida derivadas pela enolizao, que restaura a aromaticidade aos
anis. Assim, ligaes carbono-carbono que envolvem posies orto ou para os fenis
originais, ou ter as ligaes, podem ser formados. A dienona reactivo sistemas
formados como intermedirios podem, em alguns casos ser atacado por outros grupos
nucleoflicos, ampliando o leque de estruturas em ltima anlise, derivada a partir desta
sequncia de reaco bsica.

Polyketides constituem uma grande classe de produtos naturais agrupados em
motivos puramente biossinttica. As diversas estruturas podem ser explicados como
sendo derivada a partir de cadeias poli--ceto, formado por acoplamento de unidades
de cido actico (C2) atravs de condensao reaes, ou seja nCH3CO2H --- -
[CH 2 CO] n-Includo em tais compostos so os gordos cidos, poliacetilenos,
prostaglandinas, macrlido antibiticos e diversos compostos aromticos, por exemplo
antraquinonas e tetraciclinas.
A formao da cadeia de poli--ceto podia deve ser considerado como uma
srie de reaces de Claisen, o reverso dos quais esto envolvidos na -sequncia de
oxidao para o metabolismo de cidos graxos cidos (ver pgina 18). Assim, duas
molculas de acetil- CoA poderia participar de uma condensao Claisen dar
acetoacetil-CoA redutase, e esta reaco pode ser repetido para gerar um ster poli--
ceto comprimento da cadeia apropriado (Figura 3.1). No entanto, um estudo das
enzimas envolvidas no cido graxo biossntese mostrou esta racionalizao simples
no poderia ser correta, e uma srie mais complexa de reaes estava a operar. Sabe-
se agora que A biossntese de cidos graxos envolve carboxilao inicial de acetil-CoA
para malonil-CoA, uma reao que envolve ATP, CO
2
(como bicarbonato, HCO
-
3
), e a
coenzima biotina como o portador de CO
2
(ver pgina 17).






A converso de acetil-CoA para malonil-CoA aumenta a acidez do -
hidrognios, e portanto, fornece um melhor nuclefilo para a condensao Claisen .
Na sequncia biossinttica, no acilada derivados de cido so produzidos, e nenhum
rtulo de [14C] bicarbonato incorporado, de modo o grupo carboxilo introduzido na
malonil-CoA simultaneamente perdidos por uma reaco de descarboxilao
durante a condensao de Claisen (Figura 3.1). Por conseguinte, a etapa de
carboxilao ajuda a ativar o -carbono e facilitar a condensao de Claisen, e o grupo
carboxilo imediatamente removido concluso desta tarefa. Uma racionalizao
alternativa que a descarboxilao do ster malonil utilizado para gerar o nio
enolato acetil sem qualquer exigncia de uma base forte.
Os caminhos para a cidos graxos e polyketides aromtico ramo cedo. A extenso da
cadeia processo da Figura 3.1 continua para os compostos aromticos.


gerar uma cadeia de poli--ceto altamente reativo, que tem de ser estabilizado por
associao com grupos na superfcie da enzima at que a montagem da cadeia
reaes completas e a ciclizao ocorrer.
No entanto, para os cidos graxos, os grupos carbonilo esto reduzido antes
fixao do grupo prximo malonato. Processos de reduo parcial, o que leva a um
mistura de metilenos, hidroxilas e carbonilas, so caractersticos de macroldeos (ver
pgina 92).
Graxos saturados CIDOS
Os processos de biossntese de cidos graxos so bem estudado e sabe-se
serem catalisadas pela sintase da enzima cido graxo. Em animais, esta uma
protena multifuncional que contm todas as atividades catalticas requeridas, enquanto
bactrias e plantas de utilizar um conjunto de separvel enzimas. Acetil-CoA e a
malonil-CoA prprios no esto envolvidos no passo de condensao: eles so
convertidos em tiosteres ligado enzima, o ster de malonil por meio de um veculo
de acilo protenas (ACP) (Figura 3.2). A reao de Claisen segue dar acetoacetil-ACP
(-ceto acil-ACP; R = H), o qual reduzido estereoespecificamente para o ster -
hidroxi correspondente, consumindo NADPH na reao. Depois segue-se a eliminao
de gua dando o E (trans) , -insaturado ster. A reduo da ligao dupla utiliza
novamente NADPH e gera uma acil-ACP saturado (graxos acil-ACP; R = H), que
mais do que dois carbonos o material de partida. Isso pode servir de base para o
sistema, de condensao de novo com malonil-ACP, e passando por reduo
sucessiva, desidratao, e os passos de reduo, aumentando gradualmente a cadeia
comprimento por dois tomos de carbono para cada ciclo, at o comprimento de cadeia
requerido obtido. Nesse ponto, da cadeia acil graxo pode ser lanado como um graxo
acil-CoA ou como o cido livre. O comprimento da cadeia efetivamente elaborado
provavelmente controlada pela especificidade das enzimas tioesterase que
subsequentemente catalisar a liberao da enzima.
A protena sintase dos cidos graxos conhecido por conter um local de ligao
da protena de veculo de acilo, e tambm um resduo de cistena no stio ativo da -
cetoacil domnio sintase. Acetilo e malonil grupos so transferido sucessivamente a
partir de steres de coenzima A e ligado aos grupos tiol da Cys e ACP (Figura 3.3). A
condensao de Claisen ocorre, e os processos de reduo, desidratao e reduo
ento ocorrer enquanto a cadeia em crescimento est ligado a ACP. A ACP traz um
phosphopantatheine grupo exatamente anlogo ao do coenzima A, e isto proporciona
um brao longo flexvel, permitindo o crescimento da cadeia de cido graxo para
alcanar o ativa local de cada enzima no complexo, permitindo as diferentes reaes
qumicas a ser realizadas sem libertar intermedirios da enzima (compare sntese
policetdeo pgina 62 e peptdeo sntese, pgina 421). Em seguida, a cadeia
transferido para o tiol de Cys, e o processo pode .
Para a biossntese de cidos graxos, aps cada reduo passo de condensao
proporciona uma crescente cadeia de hidrocarboneto. Na ausncia deste processo de
reduo, o crescimento da cadeia de poli--ceto precisa ser estabilizado sobre a
superfcie da enzima at que a cadeia comprimento completo, altura em que a
ciclizao ou outras reaes podem ocorrer. O ster de poli--ceto muito reativo, e
existem vrias possibilidades para se submeter reaes de Claisen intramolecular ou
aldlica, ditadas naturalmente pela natureza da enzima e como o substrato dobrado.
Metilenos ladeado por duas carbonilas so ativados, permitindo a formao de
enolatos carbanioes / e subsequente reao com a cetona ou o ster de grupos
carbonilo, com uma tendncia natural para formar livre de tenso anis de seis
membros.
Ciclizao: fenis simples
O ster poli-ceto (figura 3.25), formado a partir de quatro unidades de acetato
(um grupo de partida de etilo e trs unidades de extenso de cadeia de malonato)
capaz de ser dobrado em pelo menos duas formas, A e B (Figura 3.25).
Para A, ionizao do -metileno permite aldlica Adicionalmente em relao ao
carbonilo seis carbonos distante ao longo da cadeia, dando o lcool tercirio.
desidratao ocorre como na maioria das reaes de aldol de qumica, dando o
alceno, e segue a enolizao atingir a estabilidade conferida pelo anel aromtico.
A ligao tioster (a coenzima A ou ACP) ento hidrolisada para produzir
cido orsellinic. Alternativamente, dobragem do ster polyketo como em B permite
uma reao de Claisen ocorrer, o que, embora mecanicamente anloga reao de
aldol, denunciado por expulso do grupo tiol de sair, e liberao direta da enzima.
enolizao de o cyclohexatrione produz phloracetophenone.
Tal como acontece com as sintases de cidos graxos, toda a sequncia de reaes
levada a cabo por um complexo enzimtico, que converte acetil-CoA e a malonil-CoA
em o produto final, sem dar qualquer intermedirios livre detectvel. Estes complexos
de enzimas combinam atividades sintase policetdeo e policetdeo ciclase e
compartilham muitas semelhanas estruturais com sintetases de cidos graxos,
incluindo uma protena transportadora de acilo com um grupo phosphopantatheine, um
resduo reativo de cistena, e uma sintase -cetoacil anlogo atividade.
Uma caracterstica distintiva de um sistema de anel aromtico derivada atravs
da via acetato que vrios dos tomos de oxignio de carbonilo do sistema de poli--
ceto so retidos no produto final. Estes final em carbonos alternativos de todo o
sistema de anel.
Claro que, um ou mais pode ser utilizado na formao uma ligao carbono-
carbono, como em cido orsellinic.
No entanto, esta oxigenao no carbono alternativo tomos, um padro de
oxigenao meta, geralmente facilmente reconhecveis, e aponta para a biossntese
da origem da molcula. Este padro de oxigenao meta contrasta com o observado
em anis aromticos formados atravs da via do chiquimato (ver Captulo 4). cido 6-
metilsaliclico (Figura 3.26) um metabolito de Penicillium patulum e difere do cido
orsellinico pela ausncia de um grupo fenol na posio 4. Tambm derivada a partir
de acetil-CoA e trs molculas de malonil-CoA, e o funes oxigenadas "falta"
removido durante a biossntese. cido Orsellinico no em si desoxigenado para o
cido 6-metilsaliclico. a enzima Sintase do cido 6-metilsaliclico requer NADPH
como co-factor, e remove a funo de oxignio pela reduo de uma cetona a um
lcool, seguido por um passo de desidratao (Figura 3.26). Embora no papel isto
pode ser realizado em um intermedirio oito carbonos envolvido na biossntese do
cido orsellinic (Figura 3.25), h evidncias de que a reduo / desidratao realmente
ocorre em um prazo de seis carbono intermedirio como a cadeia est crescendo
(compare graxos A biossntese de cidos, pgina 36), antes do final de cadeia
extenso (Figura 3.26). Condensao aldlica, enolizao, e liberao da enzima,
ento, gerar cido 6-metilsaliclico. importante evidncia para a reduo da ocorrncia
na fase C6 como mostrado na Figura 3.26 vem a partir da formao de triactico
lactona do cido se NADPH omitido da incubao enzimtica.
A dobragem de uma cadeia de policetido podem ser estabelecida por estudos de
rotulagem, a alimentao marcado com carbono acetato de sdio para o organismo
adequado e que estabelece a posio da marcao na final produto de degradao
qumica e de contagem (para 14C istopos radioativos), ou por espectrometria de
RMN (para a 13C istopo estvel). 13C RMN espectrometria tambm importante no
estabelecimento da localizao de unidades C2 intactas derivadas de alimentao
Acetato de 13C2 marcado. Isto exemplificado na NADPH Figura 3.27, onde
alternariol, um metabolito de a Alternaria tenuis molde, pode ser estabelecida a ser
derivado a partir de uma nica cadeia de policetido C14, dobrada, como mostrado, e
depois ciclizado. Embora a exata sequncia de reaes envolvidas no conhecido,
qumica papel nos permite formular o essencial recursos. Duas condensaes aldlicas
seguido por enolizao em ambos os anis daria um bifenilo, e lactonizao, ento,
levar a alternariol.
O padro de oxigenao em alternariol mostra alternativo oxignios em ambos
os anis aromticos, e um acetato origem facilmente imaginado, embora alguns
oxignios tm sido utilizadas em processos de formao do anel.
O metil solitrio 'start-of-chain' tambm geralmente muito evidente em
compostos derivados de acetato, embora o carboxi muitas vezes podem reagir 'fim-de-
cadeia' com convenientes funes hidroxila, o que pode surgiram atravs enolizao e
lactona ou funes ster so assim razoavelmente comum. Para exemplo, o cido
um lecanrico depsdeo (um ster formado a partir de dois cidos fenlicos)
encontrados em lquenes e produzido a partir de duas molculas de cido orsellinic
(Figura 3.28).
Modificaes estruturais:
Antraquinonas
Um nmero de derivados de antraquinona so naturais tambm excelentes
exemplos de estruturas de derivados de acetato.
Endocrocin (Figura 3.29) encontrada em espcies de Penicillium e Aspergillus
fungos formado por dobrar uma policetido contendo oito unidades de C2 formar a
periferia da estrutura de carbono. Trs do tipo aldol condensaes daria um hipottico
intermedirio 1, e, com exceo de uma carbonila fundamental de oxignio no anel
central, resultados endocrocin por As reaes de enolizao, um dos quais envolve o
vinylogous enolizao-CH2-CH = CH-CO- -CH = CH-CH = C (OH) -. O carbonilo
adicional oxignio deve ser introduzido em algum momento durante a biossntese de
um processo oxidativo, para o qual temos pouca informao. Emodina, um metabolito
de algumas espcies de Penicillium, mas tambm encontrados em plantas superiores,
por exemplo Rhamnus e Espcies Rumex, parece ser formado a partir de endocrocin
por uma simples reao de descarboxilao.
Isto facilitado por o fenol adjacente funo (ver pgina 20). O-metilao de
emodina ento levar a physcion. Islandicin outra pigmentos de antraquinona
produzidos por Penicillium islandicum, e difere da emodina de duas maneiras. Um
hidroxilo est ausente, e tem um novo hidroxilo que foi incorporada adjacente ao metilo.
Sem qualquer evidncia para a seqncia de tais reaes, a estrutura do intermedirio
2 mostra o resultado de trs condensaes aldlicas e reduo de um carbonilo. A
reao de desidratao, duas oxidaes, e uma descarboxilao so necessrias para
atingir a estrutura islandicin. Em crisofanol, aloe-emodina, e Rhein, a mesma funo
de oxignio perdido por reduo como no islandicin, e descarboxilao tambm
ocorre. Os trs compostos esto interligados por uma oxidao seqencial da metilo
em crisofanol com um grupo hidroximetilo na aloe-emodina, e um carboxi em Reno.
Estas modificaes estruturais sofridas pela policetdeo bsico esto
convenientemente considerada sob duas categorias principais, de acordo com o
calendrio de os passos na sequncia de sntese. Assim, "em falta" funes de
oxignio parece ser reduzida fora bem antes do policetido dobrado e ciclizado
separado da enzima e so mediados por um componente de redutase do
complexo enzima durante o alongamento da cadeia antes da reao ciclizao .
Por outro lado, reaes como descarboxilao, O-metilao, e seqencial da
oxidao de um grupo metilo para um grupo carboxilo so representativos das
transformaes ocorridas aps a reao de ciclizao. Muitas vezes, possvel
demonstrar estas converses posteriores por o isolamento de enzimas catalisando as
etapas individuais. A maioria das transformaes secundrias so facilmente
racionalizada por uma anlise cuidadosa da reatividade conferida na molcula
alternada pelo padro de oxigenao geralmente fenlica. Estes oxignios ativar stios
adjacentes criando centros nucleoflicos. A introduo de grupos hidroxilo adicionais
orto ou para em relao a um fenol existente ser facilitada (ver pgina 26), permitindo
que a hidroxila adicional de islandicin para ser inserido, por exemplo. Orto-ou para-
difenis so eles prprios susceptveis a mais oxidao, em certas circunstncias, e
pode dar origem a o- e p-quinonas (ver pgina 25). o sistema quinona em
antraquinonas construdo por uma oxidao do anel cyclohexadienone central,
novamente em um centro nucleoflico ativado pelo sistema enona. Metilos sobre um
anel aromtico so tambm ativado no sentido de oxidao, facilitar o crisofanol
oxidao-emodina aloe, por exemplo.
Descarboxilao, por exemplo endocrocin emodina, facilmente conseguida
na presena de um fenol orto funo, embora um fenol n tambm pode facilitar isso
(ver pgina 20).
Agora apreciado que a montagem de o esqueleto de antraquinona (e
policclicos relacionada estruturas) atingido em uma seqncia passo a passo.
Aps a cadeia policetido dobrada, o anel no centro da dobra formada em
primeiro lugar, seguido por sua vez, pelos prximos dois anis. o percurso
esboado para a biossntese de endocrocin e emodina mostrado na Figura
3.30. mecanicamente, existe uma pequena diferena entre este e o caminho
especulativo da Figura 3.29, mas o sequncia de reaes alterada. A
descarboxilao parece ter lugar antes de aromatizao da ltima formada
sistema de anis, e tetra-hidroantraceno intermedirios, tais como o cido
carboxlico atrochrysone e atrochrysone esto envolvidos. Estes desidratar a os
antronas endocrocin antrona e emodina antrona, respectivamente, antes da
introduo do oxignio da carbonila extra como uma ltima transformao em a
produo de antraquinonas. Esse oxignio derivado de O2.
Note-se que muitos outras estruturas de antraquinona naturais no so
formadas atravs da via de etilo, mas por uma seqncia mais elaborada envolvendo
chiquimato e uma unidade de isopreno (ver pgina 158). Tal estruturas no contm
meta caracterstica padro de oxigenao, e muitas vezes tm a oxigenao em
apenas um anel aromtico (ver pgina 164). Emodina, physcion, crisofanol, aloe-
emodina, Rhein e formam a base de uma srie de purgante derivados de
antraquinona encontrados em longestablished laxantes como Senna *, * Cascara,
Frangula *, ruibarbo * e * Alos. As antraquinonas livres eles prprios tm pouca
atividade teraputica e necessitam de ser na forma de solvel em gua glicosdeos de
exercer sua ao. Embora simples antraquinona O-glicsidos esto presentes na
drogas, a maior ao purgativa surge compostos tais como cascarosides, por exemplo
cascaroside A (figura 3.33), que so ambos O-e C-glicosdeos, e senosidas, v.g. A
senosida (Figura 3.33), que so dianthrone S-glicosdeos. Estes tipos de derivativos
so susceptveis de ser produzido a partir de estruturas intermedirias antrona. Isso
poderia ato como substrato tanto para O-glicosilao e C-, empregando a UDPglucose
doador glicose (ver pgina 29), e geraria uma estrutura cascaroside (Figura 3.31).
Alternativamente, um de um eltron oxidao permite o acoplamento oxidativo
(ver pgina 28) de dois sistemas de antrona para dar um dianthrone (Figura 3.32). Isto
pode ser formulado como a oxidao direta no benzlico-CH2-, ou atravs da anthranol,
que o tautmero fenlico da antrona (Figura 3.32). A glicosilao do sistema
dianthrone , ento, dar um produto senosida-like.
No entanto, outras medidas oxidativo pode criar um dehydrodianthrone, e ento
permitir o acoplamento do anis aromticos, atravs de prton para dar um
naphthodianthrone, v.g. hipericina (Figura 3.32).
As reaes da figura 3.32 pode ser conseguida quimicamente por passagem
de ar para uma soluo alcalina de emodina antrona. Hipericina encontrado em
culturas de fungos Dermocybe, e tambm um constituinte de hiperico, Hypericum
perforatum (Guttiferae / Hypericaceae), que um fitoterpico popular medicamento
para o tratamento da depresso. o naphthodianthrones tem nenhuma ao purgativa,
mas hipericina pode agir como um agente fotossensibilizador em uma forma
semelhante furanocumarinas (ver pgina 146).
Assim, a ingesto de resultados de hipericina em um aumento absoro de luz
UV e pode levar a dermatite e ardor. Hipericina tambm est sendo investigado para
as suas actividades antivirais, em particular para o seu potencial actividade contra o
HIV. Phenolic Acoplamento Oxidativo C-metilao tambm apresenta na biossntese de
cido snico (figura 3.41), um metabolito antibacteriana encontrada em muitos
lquenes, v.g. Usnea e Cladonia espcies, que so combinaes simbiticas de alga e
fungos. No entanto, o principal estrutural modificao encontrou envolve fenlica
acoplamento oxidativo (ver pgina 28). duas molculas de methylphloracetophenone
so incorporados, e estes so conhecidos por derivar de uma prearomatization reaco
de metilao e no pela metilao de phloracetophenone (Figura 3.41).
As duas molculas so unidas entre si por uma oxidativo mecanismo de
acoplamento que pode ser racionalizado atravs da oxidao de um electro de um
fenol grupo em methylphloracetophenone dando radical livre A, para o qual as formas
de ressonncia B e C pode ser escrito. Acoplamento de B e C ocorre. s o anel da mo
esquerda pode, posteriormente, ser restaurado para aromaticidade por tautomeria ceto-
enol, este estado sendo negado ao anel da mo direita por causa de acoplamento
ocorreu para a posio contendo metil para em relao ao fenol inicial. Em vez disso,
um heterocclico anel formado pelo ataque do fenol em que o sistema enona (ver
quelina, acima). o resultado desta reaco controlada enzima, uma vez que dois
grupos de fenol equivalentes esto presentes como potenciais nuclefilos, e dois cnona
equivalente sistemas tambm esto disponveis. Portanto, quatro diferentes produtos
podem ser formados, mas s um realmente produzido. A perda de gua, em
seguida, leva a cido snico.
Acoplamento oxidativo fenlico amplamente encontrado na biossntese de
produtos naturais, e muitos outros exemplos so descritos na subsequente sees.
Um outro metabolito derivado do acetato formado como resultado de acoplamento
oxidativo o antifngico agente griseofulvina * (Figura 3.42) sintetizado por culturas
de Penicillium griseofulvina.
A seqncia de eventos que leva a griseofulvina tem agora sido estabelecido
em pormenor, e da via inclui tambm os passos de O-metilao e a introduo de um
tomo de halognio (cloro) com um dos stios nucleoflicos, o qual representado
como envolvendo electrfilo Cl + (Figura 3.42).
Inspeo inicial da estrutura da griseofulvina mostra o padro de oxigenao
alternativo e Tambm um grupo de metilo, que identifica o incio da cadeia policetdeo.
A ciclizao do C14 cadeia de poli--ceto dobrada conforme permite tanto
Claisen (anel da mo esquerda) e aldol (direita anel) a ocorrer reaes dando uma
benzofenona intermedirio. Dois methylations seletivas levar para griseophenone C,
que o substrato para clorao para griseophenone B; ambos estes.