Clase2013 Fisiopatologia Preeclampsia

Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
FISIOPATOLOGIA DE LA PREECLAMPSIA. ES
POSIBLE PREVENIRLA?
Dr. Raffaele Carputo
16 de Mayo de 2013
INTRODUCCIN
La preeclampsia es una enfermedad multisistmica y multifactorial,
caracterizada por la la aparicin de hipertensin y proteinuria por encima de las
20 semanas de gestacin. Se estima que afecta entre un 2-7% de los
embarazos, y a pesar de ser una de las principales causas de mortalidad y
morbilidad materna y neonatal, su etiologa y patognesis an no se conocen
con exactitud.
La fisiopatologa de la preeclampsia probablemente implica tanto factores
maternos como factores feto/placentarios. Anormalidades que ocurren muy
precozmente en el desarrollo de la vasculatura placentaria dan lugar a
hipoperfusin relativa, hipoxia e isquemia, que conducen a su vez a la
liberacin de factores antiangiognicos en la circulacin materna que alteran la
funcin endotelial materna causando hipertensin y otras manifestaciones
tpicas de la enfermedad.
A la luz de los conocimientos actuales el mecanismo fisiopatolgico de la
preeclampsia puede resumirse de forma esquemtica en 5 puntos:
Desarrollo anormal de la placenta (factor placentario).
Clases de Residentes ao 2013 Fisiopatologa de la preeclampsia.Es posible prevenirla?
Raffaele Carputo / Manuel Barranco Armenteros 1
Factores inmunologicos
Factores genticos
Disfuncin endotelial sistemica
Inflamacin/infeccin
DESARROLLO ANORMAL DE LA PLACENTA
El papel fundamental de la placenta en la fisiopatologa de la preeclampsia se
apoya en datos epidemiolgicos y experimentales que demuestran que el tejido
placentario es necesario para el desarrollo de la enfermedad (sin placenta no
hay preeclampsia) [1].
1. Remodelacin anormal de arterias espirales
En la implantacin normal el trofoblasto penetra en la decidua materna y en las
arterias espirales, que hasta la semana 9 quedan obstruidas parcialmente por
sus digitaciones plugs intraluminales que las invaden. Estos acmulos
intraluminales son necesarios en las primeras semanas de gestacin para
regular el aporte de oxgeno al embrin, ya que un exceso de vascularizacin
causara un aumento brusco de la tensin de oxgeno que podra ser daino
(un flujo continuo al espacio intervelloso se asocia a prdidas precoces de la
gestacin). Un cierto grado de hipoxia fisiolgica por lo tanto es necesario para
la sntesis de factores angiognicos y de crecimiento por el trofoblasto. En esta
poca la perfusin placentaria es mnima.
Despus de las 9 semanas las arterias espirales se permeabilizan a partir de la
periferia (porcin distal hasta el segmento intramiometrial), proceso que se
completa probablemente haca las 18-20 semanas. En esta segunda fase, las
clulas del trofoblasto reemplazan las clulas endoteliales de las arterias
espirales e invaden la media del vaso, destruyendo el tejido elstico, muscular
y nervioso de esta capa vascular haciendola desaparecer. Como resultado,
estos vasos sufren una transformacin desde pequeas arteriolas musculares
a grandes vasos de capacitancia a baja resistencia, lo que facilita en gran
medida el flujo de sangre a la placenta en comparacin con otras zonas del
tero.
Clases de Residentes ao 2013 Fisiopatologia de la preeclampsia.Es posible prevenirla?
Raffaele Carputo/Manuel Barranco Armenteros 2
En la preeclampsia, las clulas del citotrofoblasto se infiltran en la porcin
decidual de las arterias espirales, pero no penetran en su segmento miometrial.
Las arterias espirales por lo tanto no se trasforman en canales vasculares de
gran capacitancia sino que se mantienen estrechas, lo que resulta en una
hipoperfusin placentaria. Este defecto en la placentacin profunda es
conocido y est asociado a resultados adversos como la muerte fetal en el
segundo trimestre, infartos placentarios, desprendimiento de placenta,
restriccin del crecimiento intrauterino (CIR) con o sin preeclampsia, rotura
prematura de membranas y parto prematuro [2].
No se sabe el motivo por el cual la secuencia normal de los acontecimientos en
el desarrollo de la circulacin tero-placentaria no se produce en algunos
embarazos. Los factores vasculares, ambientales, inmunolgicos, y genticos
parecen desempear un papel importante [3].
2. Defectuosa diferenciacin del trofoblasto
Una defectuosa diferenciacin del trofoblasto es probablemente responsable
de una alterada de las arterias espirales [4]. La diferenciacin trofoblastastica
durante la invasin endotelial implica un cambio en la expresin de diferentes
clases de molculas, incluyendo citoquinas, molculas de adhesin, molculas
de la matriz extracelular, metaloproteinasas, etc. Durante la diferenciacin
normal, el trofoblasto modifica la expresin de las molculas de adhesin
caractersticas las clulas epiteliales (integrina alpha6/beta1, alphav/beta5, y E-
cadherina) con las de las clulas endoteliales (integrina alpha1/beta1, alphav/
beta3, y VE-cadheri na), un proceso denomi nado como pseudo-
vasculognesis. Los trofoblastos obtenidos de mujeres con preeclampsia no
muestran este fenmeno.
3. Hipoperfusin, hipoxia, isquemia
La hipoperfusin parece ser tanto una causa como una consecuencia del
desarrollo anormal de la placenta [5].
Una relacin causal entre la mala perfusin placentaria, el desarrollo de una
placenta anormal, y la preeclampsia es apoyada por las siguientes
observaciones:
Condiciones mdicas asociadas con la insuficiencia vascular (p.e,

hipertensin, diabetes, lupus eritematoso sistmico, enfermedad renal,
trombofilias) aumentan el riesgo de placentacin anormal y preeclampsia.
Condiciones obsttricas que incrementan la masa placentaria sin

correspondiente aumento del flujo sanguneo a la placenta (p.e, mola
hidatiforme, hidropesa fetal, diabetes mellitus, embarazo gemelar) resultan
en isquemia relativa y estn asociados a preeclampsia.
La preeclampsia es ms comn en mujeres que viven en altitudes elevadas

(> 3100 m).
La hipoperfusin es tambin el resultado de un desarrollo anormal de la
placenta y se vuelve ms pronunciada a medida que el embarazo progresa
dado la incapacidad de la red vascular anormal de acomodar el aumento de los
requerimientos de flujo a la unidad feto/placenta. Cambios placentarios tardos
compatibles con la isquemia incluyen aterosis, necrosis fibrinoide, trombosis,
estrechamiento de las arteriolas, y el infarto placentario. Aunque estas lesiones
no se encuentran de manera uniforme en los pacientes con preeclampsia,
parece existir una correlacin entre la gravedad de la enfermedad y la
extensin de las lesiones.
La hipoperfusin/hipoxia/isquemia es una componente crtica en la patognesis
de la preeclampsia dado que la placenta hipoperfundida elabora una gran
variedad de factores que liberados en la circulacin materna alteran la funcin
celular endotelial materna y dan lugar a los signos sistmicos caractersticos de
la preeclampsia.
FACTORES INMUNOLOGICOS
Estudios epidemiolgicos apoyan el concepto de que en la preeclampsia existe
una mala adaptacin materna a los antgenos paternos/fetales. En las mujeres
con contacto ms duradero a los antgenos paternos, el sistema inmune se
hara ms tolerante y permitira la invasin del trofoblasto y una implantacin
normal. La teora de una exposicin limitada al semen de la pareja es la
explicacin ms plausible del mayor riesgo de preeclampsia en mujeres:
nuliparas, multparas con nueva pareja, que tienen largos intervalos entre
embarazos, usuarias de anticoncepcin de barrera y que han concebido a
travs de inyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI).
Desde hace muchos aos se ha considerado la preeclampsia como una forma
de rechazo inmunolgico de la madre al injerto que son el feto y la placenta. En
la decidua hay clulas natural killer (cNK) que expresan un receptor KIR (killer
immunoglobulin-like) que reconoce el polimorfismo del antigeno HLA-C fetal
(variantes alelicas C1 y C2). El multigen KIR puede generar mltiples
haplotipos con actividad estimuladora o inhibidora sobre las cNK combinando
diferentes alelos (grupo A, capaz de inhibir las cNK, y los del grupo B capaz de
estimularlas). En las mujeres con preeclampsia prevalece el haplotipo
homocigtico inhibidor (AA) y la asociacin parece ser ms importante cuando
el feto es homocigtico para el haploide HLA-C2.
Un descubrimiento prometedor parece ser el que las pacientes con
preeclampsia tienen niveles ms altos de anticuerpos agonistas del receptor
de tipo 1 del angiotensina II (AT-1). Este anticuerpo estimula la sntesis de
sFlt-1(Soluble fms-like tirosina quinasa 1) fuertemente implicado en la
patognesis de la enfermedad y puede movilizar los depsitos de calcio libre
intracelular que explican el aumento de los niveles del inhibidor del activador
del plasmingeno-1 (PAI-1) que puede ser responsable a su vez de la invasin
superficial del trofoblasto visto en la preeclampsia.
FACTORES GENETICOS
Aunque la mayora de los casos de preeclampsia son espordicos, se cree que
factores genticos juegan un papel en la susceptibilidad a la enfermedad [6].
Una predisposicin gentica a la preeclampsia es sugerida por las siguientes
observaciones:
Mujeres primigestas con antecedentes familiares de preeclampsia tienen un

riesgo de 2 a 5 veces mayor de desarrollar la enfermedad que las mujeres
primigestas sin antecedentes.
El riesgo de preeclampsia se multiplica por ms de 7 veces en las mujeres

que han tenido preeclampsia en un embarazo anterior.
Las esposas de los hombres que eran el producto de un embarazo

complicado con preeclampsia son ms propensas a desarrollar preeclampsia
que esposas de hombres sin historia de madres con preeclampsia.
Una mujer que quede embarazada por un hombre cuya pareja anterior tuvo
preeclampsia tiene mayor riesgo de padecer este trastorno.
Los genes de proteinas claves en el desarrollo de la preeclampsia como sFlt-1
y Flt-1 estn localizados en el cromosoma 13. Fetos con una copia extra de
este cromosoma (p.e, trisoma 13) producen ms de estos productos gnicos
que sus contrapartes normales. De hecho, la incidencia de la preeclampsia en
las madres que llevan fetos con trisoma 13 se incrementa en comparacin con
todas las otras trisomias o los controles normales.
Una mutacin en el locus 12q puede estar relacionado con el sndrome de
HELLP pero no de preeclampsia aislada. Esto sugiere que los factores
genticos determinantes en el sndrome HELLP son diferentes a los de la
preeclampsia. Alteraciones en el ARN no codificante en el locus 12q23 se han
implicado como un posible mecanismo que puede conducir al sndrome HELLP.
Este largo fragmento de ARN no codificante regula un gran conjunto de genes
que pueden ser importantes para la migracin del trofoblasto extravelloso.
DISFUNCIN ENDOTELIAL SISTEMICA
Todas las manifestaciones clnicas de la preeclampsia pueden explicarse como
una respuesta a la disfuncin endotelial sistemica. La hipertensin es causada
por un control alterado endotelial del tono vascular, la proteinuria y el edema
son causados por el aumento de la permeabilidad vascular, y la coagulopata
es el resultado de la expresin endotelial anormal de procoagulantes. Dolor de
cabeza, convulsiones, sntomas visuales, dolor epigstrico, y la restriccin del
crecimiento fetal son las secuelas de la disfuncin endotelial en la vasculatura
de los rganos diana, tales como el cerebro, el hgado, el rin, y la placenta.
Las pruebas de laboratorio que apoyan una disfuncin endotelial generalizada
en mujeres con preeclampsia son:
Aumento de las concentraciones circulantes de: fibronectina celular, antgeno

del factor VIII y trombomodulina.
Disminucin de la vasodilatacin mediada por el flujo y por la acetilcolina.
Disminucin de la produccin de vasodilatadores derivados del endotelio,

tales como el xido ntrico y la prostaciclina, y aumento de la produccin de
vasoconstrictores, tales como las endotelinas y tromboxanos.
Reactividad vascular mejorada a la angiotensina II.

Resulta adems interesante la existencia de una relacin entre una
enfermedad vascular preexistente (HTA, cardiopata isquemica, diabetes) y la
susceptibilidad a desarrollar preeclampsia probablemente secundaria a un
dao endotelial ya presente. Esto explica porque las mujeres con preeclampsia
poseen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular
posteriormente en su vida. Las mujeres con antecedentes de preeclampsia
tienen mayor riesgo adems de enfermedad renal terminal y de hipotiroidismo a
a largo plazo.
Patognesis de la disfuncin endotelial sistmica
Una variedad de factores proangiognico (VEGF, PIGF) y factores
antiangiognicos (sFlt-1) son elaborados por la placenta en desarrollo, y el
equilibrio entre estos factores es importante para el desarrollo normal de la
placenta. Un aumento de la produccin de factores antiangiognicos perturba
este equilibrio conllevando una disfuncin endotelial sistmica caracterstica de
la preeclampsia.
VEGF, sFlt-1, PlGF
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): es un mitgeno

endotelial especfico con papel clave en la promocin de la angiognesis. Sus
actividades estn mediadas principalmente por la interaccin con dos
receptores tirosina quinasas de alta afinidad, VEGFR-1 (receptor de VEGF-1
o fms tirosina quinasa-1 [Flt-1]) y VEGFR-2, que se expresan selectivamente
en la superficie de la clula endotelial vascular.
Factor de crecimiento placentario (PlGF):miembro de la familia de los factores

de crecimiento del endotelio vascular es expresado de forma selectiva a nivel
placentario. Tambin se une al receptor VEGFR-1.
Soluble fms-like tirosina quinasa 1 (sFlt-1 o sVEGFR-1): es un antagonista

circulante del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). sFlt-1
antagoniza la actividad biolgica proangiognica de VEGF y PlGF uniendose
a ellos previniendo la interaccin de estas molculas con sus receptores
endgenos (VEGFR-1). El aumento de la secrecin de sFlt-1 juega un papel
central en la patognesis de la preeclampsia, sobre la base de las siguientes
observaciones:
sFlt-1 administrado a ratas embarazadas induce albuminuria, hipertensin y

cambios renales caractersticos de la endoteliosis glomerular.
In vitro, la eliminacin de sFlt-1 en cultivos de tejidos preeclmpticos restaura

la funcin endotelial y la angiognesis a niveles normales. Por el contrario, la
administracin exgena de VEGF y PIGF invierte el estado antiangiognico
inducido por el exceso de sFlt-1.
En comparacin con los controles normotensos, los niveles circulantes de

sFlt-1 estn aumentados mientras que VEGF y PlGF libres estn disminuidos
en mujeres con preeclampsia.
En un estudio de casos y controles en el que se median las concentraciones
plasmaticas de sFlt-1, PlGF y VEGF se demostr que los cambios en la sFlt-1
fueron predictivos de un posterior desarrollo de preeclampsia. Los niveles de
sFlt-1 se incrementaban durante el embarazo en todas las mujeres, sin
embargo, en comparacin con los controles normotensos, las mujeres que iban
a desarrollar preeclampsia comenzaron precozmente este incremento en la
gestacin (preclampsia entre las 21-24 semanas vs normotensas entre las
33-36 semanas) y alcanzaron niveles ms altos. En otro estudio, la
concentracin de sFlt-1 se correlacion con el aumento de la gravedad de la
enfermedad: sus concentraciones fueron mayores en las mujeres con
preeclampsia severa y/o de comienzo temprano (<34 semanas). Adems, en
mujeres con preeclampsia niveles mayores de sVEGFR-1 se apreciaron de 2 a
5 semanas antes de la aparicin de la enfermedad clnica.
Endoglina soluble (sEng)
Es probable que otros factores elaborados por la placenta distintos de sFlt-1
tambin desempeen un papel en la patognesis de la disfuncin endotelial.
Eng es un co-receptor para el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B)
y es altamente expresado en las membranas celulares del endotelio vascular y
del sincitiotrofoblastos. Su forma soluble sEng, es una protena anti-
angiognico que parece ser otro mediador importante de la preeclampsia
sobre la base de las siguientes observaciones:
sEng est elevada en el suero de mujeres con preeclampsia de 2 a 3 meses

antes de la aparicin de los signos clnicos de la preeclampsia, se
correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y disminuye despus del
parto.
In vivo, sEng aumenta la permeabilidad vascular e induce hipertensin. En

ratas embarazadas potencia los efectos vasculares de sFlt-1 en inducir un
estado grave de preeclampsia, incluyendo el desarrollo del sndrome de
HELLP y la restriccin del crecimiento fetal.
sEng inhibe la sealizacin de TGF-beta-1 bloqueando la activacin de la

eNOS (vasodilatador), lo que sugiere que una sealizacin de TGF-beta mal
regulada puede estar implicada en la patognesis de la preeclampsia.
INFLAMACIN / INFECCIN
En la preeclampsia una respuesta inflamatoria excesiva sera causante de la
disfuncin endotelial. Esta reaccin inflamatoria, ms exagerada que la que
sucede en las gestaciones normales, estara promovida por el paso a la
circulacin materna a partir de la placenta isquemica de detritus de trofoblasto.
En estudios realizados utilizando anticuerpos antitrofoblasto se han encontrado
cantidades de micropartculas de sincitiotrofoblasto 3 veces mayores en las
mujeres con preeclampsia que en las gestantes normales (41 ng/ml frente a 16
ng/ml). Estas micropartculas llevan protenas anti-angiognicas como sFlt1 y
sEng fuertemente relacionadas al estado preeclamptico.
Adems se ha demostrado un mayor riesgo de preeclampsia en gestantes con
con infeccines del tracto urinario y enfermedad periodontal.
PREDICCIN DE LA PREECLAMPSIA
La capacidad de predecir la preeclampsia es actualmente limitada debido a que
ni el desarrollo de la enfermedad ni su progresin se pueden prevenir en la
mayora de los pacientes, y no existe cura, excepto la finalizacin del
embarazo. Sin embargo, la identificacin de mujeres en situacines de riesgo,
el diagnstico precoz y el manejo oportuno podrian mejorar los resultados
maternos y perinatales.
Muchos marcadores han sido propuestos para detectar subgrupos de mujeres
con elevado riesgo para desarrollar la enfermedad.
1. Niveles de factores angiognicos en sangre y en orina:
Se ha demostrado que la placenta isqumica aumenta la produccin de
protenas anti-angiognicas (sEng, sFlt-1) y reduce la produccin de protenas
proangiognicas (VEGF, PlGF). Alteraciones en los niveles absolutos de VEGF,
PlGF, sFlt-1, y Seng en la sangre y orina materna preceden el inicio clinico de
la preeclampsia de varias semanas a meses y se correlacionan con la
gravedad de la enfermedad.
-Sangre: en una revisin sistemtica en que se combinaron los resultados de
34 estudios en que se midieron PlGF, VEGF, sFlt-1, sEng solos o en
combinacin en el suero de embarazadas antes de la aparicin clnica de la
preeclampsia, y antes de las 30 semanas de gestacin se demostr que las
concentraciones de PlGF y VEGF fueron menores en las mujeres que
desarrollaron preeclampsia mientras que las concentracines de sFlt-1 y sEng
fue mayor en estas mujeres; Las OR fueron: PlGF 9,0 (IC 95% 5,6 a 14,5),
sFlt-1 6,6 (IC 95% 3,1;13,7), Seng 4,2 (IC 95% 2.4;7.2), a las cuales
corresponden sensibilidades de 32%, 26% y 18% respectivamente, con un
5% de falsos positivos [7].
Aunque la concentracin de estos factores antes de las 30 semanas de
gestacin fue predictiva del desarrollo de preeclampsia, el rendimiento de las
pruebas era demasiado pobre como para recomendar el uso de estas pruebas
como despistaje.
- Orina: la eficacia de PIGF urinario para la prediccin de la preeclampsia se
valor en un estudio de casos y de controles, que inclua nulparas sanas con
embarazos simples seguidos desde las 13-21 semanas hasta las 24 horas
despus del parto [8]. Las principales conclusiones fueron las siguientes:
Las mujeres que iban a desarrollar preeclampsia tenan menores niveles de

PIGF que los controles desde las 25 semanas hasta la aparicin de la
enfermedad.
Entre las 21-32 semanas, una concentracin de PlGF en el cuartil ms bajo

(menos de 118 pg / ml) era altamente predictiva del desarrollo de
preeclampsia antes de trmino (OR 22,5, IC95% 7,4;67,8), pero menos de la
enfermedad a termino (OR 2,2, IC95% 1.2;4.3).
sEng: a pesar que est presente y elevada en la orina de mujeres que
desarrollan preeclampsia precoz, tiene una capacidad diagnostica limitada
solo en determinar la gravedad de la enfermedad y para distinguir entre la
preeclampsia y la hipertensin crnica.
-Relacin entre los factores angiognicos en sangre y en orina: un estudio
en que se midieron los niveles de los factores angiognicos en suero y orina en
una cohorte de 42 mujeres con preeclampsia y 13 controles sanos han
demostrado que: la medicin de las relaciones sFlt-1/VEGF (o sFlt-1/PlGF) fue
superior en trminos diagnsticos a las de los niveles absolutos en la
identificacin de mujeres con riesgo aumentado de desarrollar preeclampsia
[9]. Aunque estas pruebas parecen prometedoras, el papel de estas protenas
en la patognesis de la preeclampsia y como marcadores de la enfermedad
sigue estando en un estado incipiente de investigacin.
2. Doppler de las arterias uterinas
El uso del Doppler de las arterias uterinas para la prediccin de la preeclampsia
ha sido evaluado en una revisin sistemtica de 74 estudios que incluyeron a
casi 80.000 mujeres con diferentes grados de riesgo para preeclampsia [10].
Los autores concluyeron que el Doppler de las arterias uterinas es ms
predictivo de preeclampsia cuando se realiza en el segundo trimestre que en el
primer trimestre.
En mujeres con bajo riesgo de desarrollar preeclampsia:

-El riesgo general de preeclampsia se predice mejor con un aumento del IP en
el segundo trimestre acompaado por Notch protodiastlico (sensibilidad 23%,
especificidad 99%, razn de verosimilitud positiva (RVP) 7,5, razn de
verosimilitud negativo (RVN) 0.59).
-El riesgo de preeclampsia severa fue mejor predicho por una elevacin en el
segundo trimestre de IP (sensibilidad del 78%, una especificidad del 95%, RVP
15,6, RVN 0.23) o Notch protodiastlico bilateral (sensibilidad del 65%, una
especificidad del 95%, RVP 13.4, RVN 0.37).
En mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia:

-El riesgo general de preeclampsia se predice mejor por un aumento del IP en
el segundo trimestre acompaado por Notch protodiastlico (sensibilidad 19%,
especificidad 99%, RVP 21, RVN 0.82).
-El riesgo de preeclampsia severa fue mejor predicha por elevacin en el
segundo trimestre de IP (sensibilidad del 80%, una especificidad del 78%, RVP
3.7, RVN 0.26).
A pesar que los metanlisis muestran que el anlisis Doppler de la arteria
uterina puede predecir la preeclampsia se necesitan ms estudios antes de
que pueda ser recomendado en la practica clnica diaria.
3. Pruebas combinadas
Varios investigadores han utilizado combinaciones de pruebas para predecir la
preeclampsia. En un estudio muy prometedor se intent desarrollar un modelo
para predecir la preeclampsia en 7797 mujeres con embarazos de feto nico
entre las 11-13 semanas de gestacin [11]. Mediante un anlisis de regresin
logstica, los autores desarrollaron un algoritmo para predecir la preeclampsia
precoz utilizando los ndice de pulsatilidad de las arterias uterinas, la tensin
arterial media (TAM), la PAPP-A, PIGF, IMC, la paridad y los antecedentes de
preeclampsia. Con una tasa de falsos positivos del 5%, la sensibilidad de este
modelo fue del 94,1% y la especificidad fue del 94,3%. Para la preeclampsia
tarda y HTA inducida por el embarazo las sensibilidades fueron del 36% y 18%
respectivamente.
La fiabilidad de este modelo tiene que ser probado por otros investigadores y
en otras poblaciones.
4. Perles protemicos
Productos especificos derivados de la escisin urinaria de proteinas como la
SERPINA1 y la albmina se pueden observar varias semanas antes de los
sntomas clnicos [12]. Un perfil urinario no tranquilizador permite diferenciar
entre preeclampsia y otras formas de proteinuria del embarazo y identificar con
una sensibilidad y especificidad del 85% y 87%, respectivamente, formas de
preeclampsia que necesitaban un parto prematuro. Aunque prometedora, se
necesitan ms estudios.
PREVENCIN DE LA PREECLAMPSIA
AGENTES ANTIPLAQUETARIOS (ASPIRINA A DOSIS BAJAS)
La observacin de que la preeclampsia se asocia a una mayor tasa de
renovacin de las plaquetas y a un aumento de los niveles de tromboxano ha
llevado a los investigadores a realizar ensayos clinicos aleatorizados que
evaluaban la terapia con aspirina a dosis bajas (60 a 150 mg por da) en
mujeres con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.
1. Gestantes con factores de riesgo para preeclampsia
En una revisin sistemtica de 14 ensayos que incluan a ms de 12.000
mujeres con factores de riesgo para preeclampsia se encontr que la profilaxis
con dosis bajas de aspirina reduce de forma significativa: riesgo de
preeclampsia (OR 0,86, IC 95% 0,77;0,96), muerte perinatal (OR 0.79, IC 95%:
0,64;0,96) y parto prematuro (OR 0.86, IC 95%: 0,79;0,94), pero no afect
significativamente el peso al nacer o el riesgo de desprendimiento de placenta
[13].
El grupo Cochrane evalu la seguridad y eficacia de los frmacos
antiplaquetarios (aspirina a dosis baja, dipiridamol) para la prevencin de la
preeclampsia, combinando 51 ensayos con ms de 36.000 mujeres de distintas
estados de riesgo [14]. El uso de la aspirina se asoci con reducciones
moderadas, pero significativas, del riesgo de preeclampsia (RR 0,81, IC 95%
0,75;0,88), parto prematuro (RR 0,93, IC 95% 0,89;0,98), y la muerte perinatal
(RR 0,84 , IC 95% 0,74;0,96), una tendencia hacia menos pequeos para la
edad gestacional (PEG) aunque no estadsticamente significativa (RR 0,92, IC
95% 0,85;1,00). No hubo diferencias en la incidencia de desprendimiento de
placenta.
El uso de dosis bajas de aspirina, si se inicia de forma temprana en la
gestacin, disminuye la incidencia de preeclampsia, con mayor beneficio para
las mujeres con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.
2. Nulparas sin factores de riesgo:
Las mujeres nuliparas representan el grupo que comprende la mayor parte de
los casos de preeclampsia. Los estudios anteriores incluyeron a mujeres con
riesgo moderado-alto de desarrollar preeclampsia y sugirieren un beneficio de
la terapia con dosis bajas de aspirina. En contraste, dos grandes ensayos
limitados a mujeres nulparas sin factores de riesgo encontraron pocos o
ningn beneficio.
El ensayo clnico multicentrico del The National Institute of Child Health and
Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units en el que
participaron 3000 mujeres asign al azar un tratamiento con aspirina (60 mg) o
placebo a las 13 a 26 semanas de gestacin evidenci y que bajas dosis de
aspirina reduce aunque de forma no significativa la incidencia de preeclampsia
(4,6% vs 6,3%, RR 0,7, IC 95% 0,6;1) [15]. En este estudio se observ una
mayor incidencia de desprendimiento de placenta en el grupo de aspirina en
comparacin con placebo (0,7 vs 0,1%), un hallazgo que no se observ en
todos los estudios anteriores y posteriores en el que participaron ms de 7.000
pacientes tratados. Este desenlace fue probablemente un resultado espurio
resultante de una inusual baja tasa de desprendimiento en el grupo placebo.
En un ensayo multicntrico francs con asignacin aleatoria de 3.294 mujeres
nulparas para recibir aspirina 100 mg o placebo entre las 14 y 20 semanas de
gestacin hasta 34 semanas, la incidencia de preeclampsia fue muy baja y
similar en ambos grupos: 1,6 y 1,7% [16].No hubo diferencia significativa en la
incidencia de desprendimiento de la placenta o restriccin del crecimiento fetal.
3. Gestantes con Doppler de la arteria uterina anormal
El estudio Doppler de las arterias uterinas puede ser una herramienta til para
identificar mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia.
En un ensayo clnico francs [17] con asignacin aleatoria de 1.253 mujeres
nulparas con vigilancia Doppler de las arterias uterinas entre las 23-24
semanas de gestacin y terapia con aspirina a bajas dosis (100 mg / da) si el
Doppler era anormal en comparacin con mujeres sin estudio Doppler y
tratamiento con placebo demostr que:
- las anomalas Doppler de arterias son predictoras de preeclampsia (6% casos
vs 1% controles) y restriccin del crecimiento fetal (18% casos vs 8%
controles).
- el tratamiento con aspirina en pacientes con anomalias Doppler no redujo la
incidencia de preeclampsia en comparacin con ninguna vigilancia. La
preeclampsia se produjo en aproximadamente el 2% de los pacientes en cada
grupo.
- el tratamiento no redujo la incidencia de la restriccin del crecimiento fetal.
Este estudio confirma el valor predictivo del doppler de la arteria uterina en la
deteccin de la preeclampsia, aunque no se pudo demostrar el valor en la
practica clnica diaria de la utilidad de la administracin de aspirina en
pacientes con anomalas del flujos en las arterias uterinas en comparacin con
la atencin prenatal de rutina. Las posibles limitaciones de este estudio son
que la terapia de aspirina a dosis bajas se comenz relativamente tarde en el
embarazo (22 a 25 semanas) y que una baja tasa de preeclampsia puede
haber impedido el hallazgo de una reduccin significativa en la enfermedad.
En un meta-anlisis del 2012 [18] realizado incluyendo ensayos en mujeres con
anomalas Doppler y que comenzaron el tratamiento con bajas dosis de
aspirina en la semana 16 o antes (3 ensayos, 346 mujeres) destac una
reduccin del riesgo de preeclampsia (RR 0,6 IC95% 0,4;0,8) y de
preeclampsia severa (RR 0,3, IC 95% 0,1;0,7).
Enfoque teraputico:
Siguen existiendo interrogantes importantes sobre: el subgrupo de mujeres
que se beneficiaran de la terapia con dosis bajas de aspirina, cundo debe
iniciarse el tratamiento (primer o segundo trimestre), y sobre la dosis ptima de
administracin.
Siguiendo las conclusiones de los principales grupos de trabajos podemos
afirmar que en:
mujeres con bajo riesgo de desarrollar preeclampsia: no se recomienda
administrar aspirina a dosis bajas (Grado 1A). No hay evidencia de benecio.
mujeres con moderado y alto riesgo de desarrollar preeclampsia:se
sugiere profilaxis con aspirina a dosis bajas (Grado 2B) una modesta
reduccin en el riesgo de preeclampsia es posible. Ningn tratamiento es
una alternativa razonable.
La gua NICE sobre el manejo de los trastornos hipertensivos durante el
embarazo aconseja el uso de dosis bajas de aspirina para las mujeres con al
menos un factor de alto riesgo para preeclampsia (hipertensin crnica,
enfermedad renal, diabetes, enfermedad autoinmune, hipertensin en el
embarazo anterior) o al menos dos factores de riesgo moderado para
preeclampsia (edad ! 40 aos, primer embarazo, gestacin mltiple, > 10 aos
entre los embarazos, ndice de masa corporal ! 35 kg/m2, antecedentes
familiares de preeclampsia) [19].
La Sociedad Espaola de Ginecologia y Obstetricia (SEGO) recomienda en
poblacin con factores de riesgo para preeclampsia, la administracin de
aspirina a bajas dosis (100 mg/da, por la noche a partir de las 12 semanas de
embarazo y hasta el final de la gestacin) dado que podra comportar una
reduccin del 14% en la incidencia de preeclampsia y del 21% en la tasa de
mortalidad perinatal (grado de recomendacin A) [20].
El tratamiento debe ser iniciado a las 12-14 semanas de gestacin. La dosis
ptima de aspirina no ha sido definida aunque se sugieren 75 mg /da (Grado
2B). La aspirina se suspende de 5 a 10 das antes de la fecha probable de
parto para disminuir el riesgo de sangrado durante el parto.
ANTICOAGULACIN
La placenta preeclamptica muestra rasgos caractersticos de la isquemia
uteroplacentaria como fibrina intervellosa, infartos de las villosidades distales y
trombosis luminal. Por lo tanto la anticoagulacin profilctica en mujeres
seleccionadas de alto riesgo ha sido sugerida para minimizar la formacin de
trombos y mantener la perfusin.
Aunque no hay grandes ensayos aleatorizados que hayan evaluado el uso de
la anticoagulacin (heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular
HBPM) para la prevencin de la preeclampsia en mujeres de alto riesgo,
algunos estudios de pequeo tamao con HBPM con o sin un agente
antiplaquetario han sugerido beneficios.
No obstante en una revisin sistemtica estos beneficios no se confirmaron
por lo tanto:
no se recomienda la anticoagulacin para reducir el riesgo de preeclampsia ni
en la poblacin general ni en la gestaciones de alto riesgo [21].
SUPLEMENTOS DE CALCIO
En una revisin sistemtica de 13 ensayos aleatorios en el que se incluyeron
ms de 15.000 mujeres con alto riesgo para el desarrollo de preeclampsia y
con baja ingesta de calcio se evidenci que los suplementos de calcio
(carbonato de calcio 1,5-2 g/da dividido en 2 dosis) parecen reducir:
aproximadamente a la mitad el riesgo de preeclampsia (RR 0,45, IC 95%:
0,3;0,65), el riesgo de parto prematuro (RR 0,76, IC 95%: 0,60;0,97) [22].
La importancia de las caractersticas de la poblacin de estudio que se ha
suplementado se demostr en un meta-anlisis de ensayos controlados con
placebo en mujeres de bajo riesgo con ingesta adecuada de calcio en la dieta.
[23]. En este metanlisis se demostr que los suplementos de calcio no tienen
ningn benecio signicativo en la prevencin de la preeclampsia en contraste
con los estudios realizados en poblaciones de alto riesgo de preeclampsia y
con bajo consumo de calcio.

No se recomienda la suplementacin rutinaria con calcio para las mujeres sin
factores de riesgo para prevenir la preeclampsia (Grado 1A). Puede haber un
beneficio para la prevencin de la preeclampsia en algunas poblaciones de alto
riesgo, en particular en las que la ingesta de calcio en la dieta es insuficiente.
ANTIOXIDANTES
Una revisin Cochrane de siete ensayos en la que participaron ms de 6.000
mujeres evalu la eficacia de cualquier suplemento de antioxidantes durante el
embarazo para la prevencin de la preeclampsia.[24]. Los suplementos
incluyeron varias dosis y combinaciones de vitamina C, vitamina E, selenio,
aceite de hgado de halibut (vitamina A), aceite de pescado, y el licopeno. La
suplementacin con antioxidantes durante el embarazo en comparacin con
ningn tratamiento o placebo se asoci con una reduccin del 39% en el RR de
preeclampsia (RR 0,61, IC 95% 0,50;0,75), lo que corresponde a una reduccin
del riesgo absoluto del 3%. Tambin hubo una reduccin en el nacimiento de
PEG (RR 0,64, IC 95% 0,47;0,87), pero un ligero aumento del parto prematuro
(RR 1.38, IC 955 1,04,1,82). La utilidad clnica de estos resultados es limitada
porque la mayora de los datos provienen de estudios de mala calidad y / o
estudios cuasi-aleatorios.
Por lo tanto no hay datos suficientes para establecer conclusiones acerca de
los posibles efectos de esta terapia en los varios subgrupos de mujeres (alto o
de bajo riesgo), o para proporcionar orientacin sobre el tipo, dosis de
antioxidante o el momento de la suplementacin ptima.
No se recomiendan suplementos de antioxidantes con vitaminas (C,E,A) o
aceite de pescado para la prevencin o el tratamiento de la preeclampsia
(Grado 1A).
OTRAS INTERVENCIONES DIETETICAS
Hay slo unos pequeos ensayos aleatorizados que evalan el papel de la
dieta en la prevencin de la preeclampsia y no hay resultados beneficiosos que
se hayan demostrado a partir de estas intervenciones, que incluyen: asesora
nutricional, suplementos proteicos, los suplementos de magnesio, y la
restriccin de sal.
Vitamina D
Algunos estudios observacionales han reportado una asociacin entre la
deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de preeclampsia y la aparicin
temprana de la preeclampsia severa, pero un estudio prospectivo de cohortes
en mujeres con alto riesgo de preeclampsia no encontr asociacin.[25].
Prdida de peso
Los estudios de cohortes de mujeres que se sometieron a ciruga baritrica
sugieren que la prdida de peso reduce significativamente el riesgo de
preeclampsia [26].Adems, un estudio de cohortes de mujeres con
preeclampsia descubri que la prdida de peso entre los embarazos reduce el
riesgo de preeclampsia recurrente.[27].
FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
Estudios controlados no han demostrado que la reduccin de la presin arterial
con medicamentos antihipertensivos reduzca el riesgo de preeclampsia,
desprendimiento de placenta o mejora de los resultados materno-fetales, sin
embargo, la terapia hace disminuir la incidencia de hipertensin grave.
XIDO NTRICO
Las mujeres con preeclampsia pueden ser deficientes de xido ntrico, que
media la vasodilatacin arterial e inhibe la agregacin plaquetaria. Sin
embargo, no hay pruebas de alta calidad que la administracin de donantes de
xido ntrico (trinitrato de glicerilo) prevenga la preeclampsia.
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