Niveles plasmticos en

psicofarmacologa
Hacia una psicofarmacologa racional
Los exmenes de laboratorio son exploraciones de diversa ndole que permiten
evaluar posibles alteraciones propias del trastorno de un paciente en estudio. Los
exmenes de laboratorio en psiquiatra se dividen en cinco grupos: bioqumicos,
imagenolgicos, electrofisiolgicos, genticos y neuroendocrinos. Cualquiera sea la
tcnica a emplear, sta debe ser sensible yo especfica. La sensibilidad de un
examen se refiere a la capacidad de identificar verdaderos positivos, mientras la
especificidad, a la capacidad de excluir falsos positivos. !l incremento en la
sensibilidad generalmente disminuye la especificidad y viceversa. "in embargo si la
prevalencia de un trastorno es ba#a se prefiere un examen de alta sensibilidad y si
el paciente presenta varios signos y sntomas comunes a varios trastornos, un
examen de alta especificidad $%osse et al, &''(). La medicin de niveles
plasmticos $*+), aspecto central de esta revisin, adems de sensibilidad y
especificidad debe caracteri,arse por la precisin y exactitud $-reenblatt et al,
&'./).
+ara -reden $&''0), los exmenes de laboratorio en psiquiatra usualmente tienen
alta sensibilidad y especificidad en traba#os de investigacin, pero no as en la
prctica clnica y por tal ra,n, son considerados, errneamente, poco 1tiles y
onerosos. !l propsito debera ser, ms bien, la estandari,acin adecuada de las
tcnicas e instrumentos de laboratorio que permitan, en el mbito de la prctica
clnica, obtener resultados confiables y replicables en apoyo de las decisiones que
un clnico debe emprender. Cada ve, contamos con ms aparatos y tcnicas
instrumentales que permiten aspirar a un futuro, no muy le#ano, en el que la
psiquiatra se gue ms por la constatacin que por la intuicin. La clnica seguir
siendo el baluarte fundamental que es 2oy en da, pero podr ser ms eficiente con
el apoyo de los estudios paraclnicos.
3asta finales de los sesenta, y a1n 2oy en da, especialmente en pases no
industriali,ados, la dosis de los medicamentos se 2a establecido por la presencia de
una respuesta clnica o de los efectos adversos. "i los efectos adversos se presentan,
la dosis es reducida y si la eficacia es subptima, en ausencia de efectos adversos, la
dosis se aumenta. +ero esta aproximacin puede ser inadecuada cuando los efectos
adversos del psicofrmaco no se relacionan con las dosis, cuando no existe una
relacin entre el incremento de la dosis y la respuesta teraputica o cuando los
parmetros de eficacia son ambiguos. !l xito o el fracaso de cualquier tratamiento
farmacolgico dependern de un n1mero de factores como un correcto diagnstico
$de ba#a confiabilidad en psiquiatra) y la seleccin apropiada del frmaco y su
dosificacin. "in embargo, es frecuente apreciar una ausencia de relacin entre la
dosis y el efecto de un frmaco, lo que obliga a pensar en la variabilidad de los
pacientes.
4oody et al $&'56) fueron los primeros en descubrir que la variabilidad
interindividual en la respuesta antidepresiva estaba en proporcin directa a las
diferencias encontradas en los *+ de su#etos a los que se les administraba la misma
dosis de un antidepresivo tricclico $789). Las diferencias en los *+ entre
pacientes que reciben dosis similares de 8esipramina o *ortriptilina, por e#emplo,
pueden ser tan amplias como 05 veces $-ram : ;redricson<=vero, &'6( > 4atu,as
et al, &'./ > ?eller et al, &'./). !sta variabilidad puede deberse a diferencias en la
tasa metablica de los individuos a estudiar $variaciones entre ( y &@ veces) y a los
efectos de enfermedades concomitantes, de la ra,a, la edad o el sexo que alteren la
absorcin, el aclaramiento y el volumen de distribucin de un frmaco. Las
interacciones medicamentosas, la falta de cumplimiento $en frmacos de uso
crnico principalmente), los factores genticos y medioambientales tambin son
causa de prdida de relacin entre las dosis y el efecto farmacolgico.
La importancia de los factores genticos en la variabilidad de los *+ fue mostrada
en estudios tempranos de melli,os y de familias. Los melli,os monocigticos
alcan,aban similares *+ con la misma dosis de *ortriptilina, pero dic2os niveles
podan ser diferentes 2asta en una mitad de los melli,os dicigticos $7lexanderson
et al, &'5').
Los cambios relacionados con la edad suelen ser significativos en el metabolismo y
aclaramiento de los 789s. Los niAos metaboli,an y eliminan los 789s ms
efica,mente que los adultos #venes y todava ms efica,mente que los pacientes
geritricos $Biegler : Ciggs, &'66 > 92ompson et al, &'.0> -eller et al, &'.6>
+resDorn et al, &'./> &'.0> +uig<7ntic2 et al, &'.6> ?eller et al, &'./> ?ilens et al,
&''0b). Encluso a las dosis diarias elevadas de ( mgDg de 8esipramina, se 2a
observado que una minora de niAos tienen *+ moderados de /@@ ngml o menos,
valores que suelen ser alcan,ados con dosis de /.( mgDg en adultos $Ciederman et
al, &'.'). 7dicionalmente, una disminucin transitoria en el metabolismo de
algunos medicamentos puede presentarse unos meses antes de la pubertad, lo cual
puede deberse a la competicin entre los psicofrmacos y las 2ormonas sexuales
por las en,imas 2epticas $3ug2es and +resDorn, &'.'). !n ancianos se presenta
una disminucin del metabolismo 2eptico que contribuye a incrementar los *+ de
ciertos psicofrmacos. Fn estudio compar un grupo de /0 pacientes con
esqui,ofrenia que tenan un promedio de edad de (@ aAos con un grupo de '
pacientes con sntomas psicticos que tenan .@ aAos en promedio. !n la muestra
total, la edad se relacion negativamente con la dosis de 3aloperidol $p G@.@@&) y
positivamente con la ra,n entre *+ de 3aloperidol dosis $p G @.@() $Lacro et al,
&''5).
Con respecto a la influencia del sexo en la variabilidad, debe tenerse en cuenta que
muc2os estudios experimentales con frmacos para determinar la dosificacin se
llevan a cabo con su#etos masculinos, obviando la menor secrecin de cido
gstrico en las mu#eres que puede aumentar la absorcin de bases dbiles como los
psicofrmacos. La menor proporcin de masa corporal versus te#ido adiposo de las
mu#eres aumenta la distribucin de sustancias liposolubles como los psicofrmacos
y los cambios en los niveles de 2ormonas ovricas durante el ciclo pueden llevar a
retencin de lquidos $con la consecuente mayor dilucin de los frmacos) y a
alteraciones en el metabolismo de xenobiticos $HonDers et al, &''/). Iarios
investigadores 2an encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms
elevados en mu#eres que en 2ombres posiblemente por un mayor aclaramiento
2eptico de stos y, qui,, por el efecto antidopaminrgico de los estrgenos> ellas
requieren por lo tanto una menor dosificacin. 9odo esto se 2a reportado
controlando variables como edad y peso. !n la mayora de estos estudios, llevados
a cabo con ;lufena,ina, ;luspirilene $depot), 9iotixeno, +imo,ide y
Clorproma,ina, no se 2an medido *+ que corroboren los 2alla,gos clnicos
$HonDers et al, &''/), pero un estudio con 6/ su#etos $/6 mu#eres y J( 2ombres) que
recibieron Clo,apina mostr que los *+ en su#etos masculinos alcan,aron slo el
6(K de la magnitud de los *+ observados en las mu#eres $p L @.@J5.) a pesar de
recibir las mismas dosis $3aring et al., &'.'b) M;E-. &N. +or otro lado, tambin se
2an encontrado diferencias en la prevalencia de efectos adversos de los
antipsicticos entre los sexos. La discinesia tarda es muc2o mayor en mu#eres
postmenopa1sicas $quienes tendran una supersensibilidad de receptores 8/
muc2o mayor) que en mu#eres #venes o en 2ombres, lo que las 2ace ms
vulnerables a *+ elevados de antipsicticos $C2ouinard et al, &'.@). !n algunos
reportes de caso se 2an encontrado *+ de Litio ms elevados en la fase
postmenstrual que en la premenstrual, y aunque un estudio de &J mu#eres sin
trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en
con#unto y slo se observ un menor grado de diferencia fsica $C2amberlain et al,
&''@), queda abierta la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en
las distintas fases del ciclo menstrual para relacionarlos con la clnica y as poder
establecer dosis adecuadas que permitan una me#or respuesta y un menor n1mero
de efectos adversos como el 2ipotiroidismo $ms com1n en mu#eres) $3urOit,,
&'5' > +arry, &'.').
!n la segunda mitad del embara,o, por otro lado, se presentan cambios fisiolgicos
que exigen un incremento en las dosis y los *+: &) la disminucin de la capacidad
de unin protena<ligando, /) incremento del metabolismo 2eptico, 0) disminucin
en la motilidad gastrointestinal inducida por la progesterona, que reduce la tasa de
absorcin y J) aumento del volumen de distribucin. !l aclaramiento del Litio
durante este perodo aumenta en un 0@K a (@K y la dosis debe aumentarse para
restablecer los *+ deseados $Pnott : %eynolds, &''@). Fn estudio con 789s
durante el embara,o mostr que la dosis final fue &.0 a / veces la dosis requerida
cuando la paciente no estaba embara,ada. Los datos de los *+ apoyan la
observacin clnica $?isner et al, &''0).
La influencia de la ra,a, el sexo, la edad y los factores genticos y
medioambientales son ilustrados en forma con#unta con un estudio que involucra
la accin de la CH+&7/, una en,ima del sistema de la citocromo pJ(@ que se
encarga del metabolismo de la cafena, el estradiol, algunos 789s y antipsicticos y
de la Clo,apina, entre otros $8eIane, &''J > "c2mider et al, &''5). La en,ima es
adems inducida $activada) por el consumo de cigarrillo $Pappas et al., &'65) e
in2ibida por la ;luvoxamina $+2isicianQs 8esD %eference, &''5) y su actividad es
menor en mu#eres y en su#etos de ra,a negra $%elling et al., &''/). Los *+ de
Clo,apina, un medicamento metaboli,ado por la CH+&7/, fueron determinados en
&J. pacientes psiquitricos y se observ que los su#etos masculinos alcan,aban slo
el 5'.0K de los *+ de las mu#eres, mientras los *+ de los fumadores correspondan
al .&..K de los *+ de los no fumadores. !l efecto del cigarrillo en la reduccin de
los *+ fue ms notorio en los su#etos masculinos. !n este estudio la edad tambin
fue determinante, ya que se observaron significativas diferencias entre los
pacientes con edades entre los &. y 0( aAos y aquellos con edades entre los J( y (J
aAos, los cuales tenan mayores *+ $p G@.@&) $3aring et al, &'.'a).
;inalmente, debe tenerse en cuenta que debido a la alta variabilidad
interindividual, la distribucin de los *+ de un grupo de pacientes en estudio
puede ser tan amplia que impida sacar conclusiones a partir de los anlisis
matemticos. !n este caso se recomienda la transformacin de los valores a una
escala logartmica. Fn estudio con /J pacientes con esqui,ofrenia que recibieron
J0.. mg mensuales en promedio de ;lufena,ina decanoato mostr una gran
variabilidad entre los *+ de los pacientes $r L @./5). Egualmente, no se pudo
observar ninguna relacin entre la dosis corregida por peso corporal y los *+ $r L
@.00). Los *+ de ;lufena,ina tampoco se relacionaron con el grado de control
clnico al utili,ar la escala de sntomas negativos $"7*") o la de sntomas positivos
$"7+") o la suma de ambas $r L @./0, @.&' y @.0&, respectivamente). +ero, cuando
los valores fueron transformados a una escala logartmica $en procura de me#orar
la normalidad de la distribucin de los *+), se observaron relaciones significativas
entre el grado de control clnico $con las tres escalas) y los *+ $r L @.J( para "7*",
r L @.J6 para la suma de "7*" y "7+") $4iller et al., &''().
La determinacin de *+ en estado de equilibrio $*+!!), aquellos que se obtienen
con ( vidas medias de un frmaco y que permanecen estables con la
administracin continua del mismo, permitira reali,ar los a#ustes necesarios para
obviar la variabilidad interindividual y alcan,ar la respuesta teraputica, algo
poco probable en funcin de las dosis totales o relacionadas con el peso del paciente
$7,arnoff, &'6J).
Los *+ se refieren a la concentracin de una frmaco en el suero y elementos no
celulares de la sangre como las protenas plasmticas. "e diferencian de los niveles
sanguneos $*."a.) en que estos 1ltimos incluyen adems la concentracin del
frmaco en los elementos celulares como eritrocitos o leucocitos, y se diferencian de
los niveles sricos $*."e.), en que en estos slo se mide la concentracin de la
fraccin libre, que aunque es la responsable del acceso final al sitio de accin por
parte del frmaco, no da cuenta del que est unido a protenas $F7+). La
importancia de las protenas plasmticas como la alb1mina y la glicoprotena cida
a& se debe a que regulan los niveles de fraccin libre circulante de los frmacos, ya
que por el equilibrio entre los diversos compartimentos corporales, el frmaco
F7+ se constituir en la nueva fraccin libre $-reenblatt et al, &'./> Coccaro et al,
&'.6). Los 789s, por e#emplo, a pesar de su alta F7+, ex2iben una mnima
variacin en la fraccin libre entre los individuos, siempre y cuando no se
presenten condiciones mdicas como enfermedades inflamatorias, cncer,
2ipolipoproteinemias, enfermedades 2epticas o renales, crisis depresivas o
psicticas, que elevan las concentraciones de la glicoprotena cida a& $que se
comporta como un reactante de fase aguda), o como la ve#e, que disminuye las
concentraciones de alb1mina, llevando a una disminucin o aumento de la fraccin
libre, respectivamente $+iafsDy : Corga, &'66 > 8anon : C2en, &'6'> 7msterdam
et al, &'.@ > 92ompson et al, &'.0 > !res2efsDy et al, &'.5).
La determinacin de *+!!, como se 2aba mencionado, no debe sustituir la
evaluacin clnica en parmetros como la respuesta teraputica, los efectos
adversos o la toxicidad, pero es 1til en el diseAo de regmenes de dosificacin
seguros y eficaces, permite evaluar la biodisponibilidad, el cumplimiento y
prevenir o controlar interacciones medicamentosas $Levy, &'6J). Los *+!!, en el
caso de frmacos con farmacocintica lineal $aquellos donde el incremento en la
dosificacin se relaciona con el incremento de los *+), estn en funcin de las
caractersticas de la forma farmacutica, la dosis administrada, la fraccin
absorbida, la biodisponibilidad, la vida media de eliminacin, el volumen de
distribucin, la tasa metablica, los intervalos de dosificacin y la excrecin. !ntre
ms larga sea la vida media de un frmaco, por e#emplo, ms tiempo debe
esperarse para la determinacin de sus *+!! $7msterdam et al, &'.@). !n
frmacos con farmacocintica no lineal, por el contrario, el cambio en los *+ no es
proporcional al cambio en la dosis o la fraccin absorbida, debido a procesos de
transporte intestinal o renal saturables o a un sistema metablico en,imtico
limitado o a alteraciones en la F7+. !n este caso la determinacin de *+!!, los
cuales se alcan,aran muc2o tiempo despus de las cinco vidas medias del frmaco,
suelen ser de poco valor $Levy, &'6J).
+ara +resDorn $&''0a), la medicin de *+!! de psicofrmacos est indicada en
aquellos que cumplan con las siguientes caractersticas farmacocinticas y
farmacodinmicas : &) inicio de respuesta tardo, /) estrec2o ndice teraputico, 0)
m1ltiples acciones, J) gran variabilidad interindividual en el metabolismo, ()
dificultad para la deteccin temprana de toxicidad y 5) relacin entre *+!! y
respuesta bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad.
Rnicamente los 789s, el Cupropin, los anticonvulsivantes, el Litio y los
antipsicticos poseen una buena parte de estas caractersticas. "in embargo, la
determinacin de *+!! est plenamente #ustificada cuando se busca incrementar
la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos $al me#orar la
ad2erencia al tratamiento por eficacia percibida se disminuyen el n1mero de
visitas ambulatorias y el n1mero de das de 2ospitali,acin) y evitar problemas
mdico<legales $por el riesgo potencial de toxicidad en metaboli,adores lentos)
$+resDorn : ;ast, &''&). Encluso, si no se 2a demostrado la relacin entre *+!! y
respuesta clnica, la medicin de *+!! puede ser 1til para evaluar el
cumplimiento del paciente en trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio
por un genrico de diferente biodisponibilidad, o para 2acer seguimiento de un
frmaco con un estrec2o ndice teraputico o con un inicio de accin tardo $"tern
: ?alters, &'.0).
Con respecto al cumplimiento, se sabe que ms del 6@K de los pacientes suele
fallar en el consumo del /(K a (@K de la dosis prescrita cuando esta es
fraccionada en varias tomas al da versus un 6K cuando el rgimen es de una sola
toma al da. !l uso del monitoreo de *+ puede ayudar a identificar los pacientes
que fallan en el cumplimiento $"teOart : Cluff, &'6/). 4uc2os factores 2an sido
relacionados con dificultades de cumplimiento: duracin y comple#idad del
rgimen de tratamiento, nivel de confian,a en el mdico, carencia de soporte y
seguimiento, gravedad de la enfermedad, efectos adversos, prdida de soporte
social, nivel educativo y uso concomitante de drogas $abuso y dependencia)
$+resDorn : ;ast, &''&).
!n casos de ingesta masiva de psicotrpicos, los *+ permiten estimar la cantidad
ingerida e identificar el frmaco. +ermiten adems, decidir el momento apropiado
para reiniciar el psicofrmaco en caso de que se opte por continuar el mismo
$%ubin et al, &'.().
!n traba#os de investigacin de psicofrmacos la deteccin de *+ permite detectar
problemas de cumplimiento, metaboli,adores lentos o rpidos, problemas
farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima
para futuros traba#os, y establecer me#ores guas para la titulacin de dosis en la
prctica clnica $+resDorn, &''0a).
La ra,n por la cual los *+!! de la mayora de los psicofrmacos suelen
relacionarse con los efectos teraputicos yo adversos, es que los mismos son
altamente predictivos de la concentracin tisular $cerebral) del frmaco $%ubin et
al, &'.(> +resDorn : ;ast, &''&). La intensidad del efecto de un frmaco es
dependiente de su concentracin en el sitio de accin. +ara muc2os frmacos se 2a
demostrado una relacin entre los *+ y los niveles en lquido cefalorraqudeo
$LC%) o su interaccin con receptores cerebrales o perifricos $3anin et al, &'.(>
*ordin et al, &'.(). "in embargo, en algunas ocasiones, adecuados *+ no
garanti,an una adecuada concentracin en te#ido cerebral o si lo 2acen, no
garanti,an un adecuado efecto del frmaco. La prdida de relacin entre los *+ y
el efecto teraputico o toxicolgico puede deberse a : interaccin frmaco<receptor
de carcter irreversible o modificada por factores patolgicos, tiempo prolongado
para el equilibrio entre diferentes compartimentos corporales, incremento de los
niveles de la fraccin libre, accin predominante de un metabolito no medido,
medicin inadecuada del efecto teraputico o del trastorno $diagnstico
inadecuado), inclusin de pacientes resistentes a tratamientos previos o no
2omogneos y la administracin de me,clas racmicas $7,arnoff, &'6J > Iesell,
&'6J > +resDorn, &''0a). 7dems, para detectar la relacin entre los *+ de un
psicofrmaco y la respuesta clnica, los pacientes necesitan ser tratados con dosis
fi#as. Los estudios de dosis variables tienden a producir aparentes ventanas
teraputicas $Ian +utten et al, &''&a). 7lgunos estudios aleatori,an pacientes en
dos o tras rangos de *+, a#ustando las dosis seg1n la informacin del laboratorio.
!ste diseAo puede poseer un alto poder estadstico, pero la existencia de una
relacin entre la respuesta clnica y el *+ puede perderse si los rangos definidos
basados en previos estudios no son apropiados.
Iarios mtodos para la medicin de *+ de psicofrmacos 2an sido descritos desde
&'5@. La mayora de ellos requiere la extraccin del frmaco del medio biolgico
$usualmente plasma u orina) antes de su anlisis por medio de solventes orgnicos
y cambios de p3 en caso de extracciones en fase lquida o por medio de extractores
al vaco en caso de extracciones en fase slida. !n el caso de los antidepresivos y los
antipsicticos los cuales son bases muy liposolubles, la utili,acin de un solvente
orgnico como n<2exano a un p3 elevado permite su extraccin del medio
biolgico $fase acuosa) al solvente y luego, a un p3 ba#o, se logra la re<extraccin
de la me,cla de sustancias a un medio acuoso que es finalmente el que se inyectar
en el equipo. Los equipos empleados para anali,ar el extracto se basan en tcnicas
de espectrofluorimetra, anlisis de dilucin de derivados de istopos,
cromatografa gaseosa $C-), cromatografa lquida de alto desempeAo $3+LC en
ingls) o radioinmunoensayo, entre otros. Los primeros estudios utili,aron
espectrofotometra de 7mitriptilina, *ortriptilina, Emipramina o 8esipramina,
pero sin suficiente sensibilidad para el anlisis de las concentraciones de stos
frmacos. Las tcnicas fluorimtricas, aunque ms sensibles, tuvieron poca
especificidad por la interferencia que ocasionaban los metabolitos. 8ebido a la
dificultad para anali,ar frmacos con *+ tan ba#os como los psicofrmacos $por su
alto volumen de distribucin), la cromatografa de gas $C-) y la cromatografa
lquida de alto desempeAo$3+LC en ingls) se 2an utili,ado para la medicin de
stos desde &'6(, encontrndose alta sensibilidad, especificidad, precisin y
exactitud. "in embargo, la C- es muc2o ms dispendiosa, menos exacta para
frmacos termolbiles y con poca capacidad para detectar metabolitos
2idroxilados que la 3+LC $?atson : "teOart, &'6(). La sensibilidad requerida
para los anlisis de rutina de la mayora de psicofrmacos es aproximadamente & a
( ngml y el nivel de precisin requerido es de S< (K a &@K sobre el rango de
concentracin total $"coggins et al, &'.@). Las tcnicas cromatogrficas utili,an los
mismos principios fisicoqumicos de la cromatografa descrita por 4ic2ael 9sOeet
en &'@0, el cual, utili,ando una pipeta con arena logr separar los compuestos de la
clorofila que ex2iban diferentes coloraciones. Las tcnicas cromatogrficas
permiten la separacin de compuestos y en ocasiones su identificacin a travs de
detectores. +ara ello se precisa de una me,cla con las sustancias a separar, una fase
estacionaria $para la separacin) y una fase mvil $con la que es transportado el
extracto). La fase estacionaria puede ser un slido o un lquido y la fase mvil un
gas o un lquido. !n la figura / M;E-. /N se observan los componentes esenciales de
un equipo moderno de cromatografa: Fn recipiente con la fase mvil $lquido o
gas) la cual es bombeada a una columna> el inyector, que permite la introduccin
extracto> la fase mvil utili,ada por el extracto para recorrer la columna donde los
compuestos son separados y el detector que permite, seg1n diferentes
metodologas, identificar las caractersticas de cada compuesto, las cuales son
registradas finalmente en una computadora en forma de grficas que confrontan
los tiempos de retencin en la columna de cada compuesto con su magnitud.
Iarios estudios demuestran que el tiempo para tomar la muestra influye en la
determinacin de los *+, pero rara ve, con significancia clnica. 71n as, se
recomienda que la muestra debe tomarse en la maAana, &/ a &5 2oras despus de
la 1ltima toma $o previo a la dosis de la maAana cuando se utili,a un esquema de
varias dosis al da) y cuando el paciente lleve mnimo ( das con una dosis estable
$Biegler et al, &'66a, &'66b, &'6.a > %isc2 et al, &'.&). La muestra debe ser
colectada en tubos que no contengan trisbuto2exitil fosfato y debe ser centrifugada
en las primeras /J 2oras con el fin de separar los elementos celulares del resto del
plasma. !l plasma separado debe luego congelarse a </@oC si la medicin de los *+
se va a reali,ar luego de ( das $"coggins et al, &'.@). La presencia de 2eparina en
los tubos $por su capacidad de despla,ar sustancias bsicas liposolubles de la
glicoprotena cida a& y de las lipoprotenas) 2a sido materia de controversia.
4ientras el estudio de =rsulaD et al $&'.J) muestra que los niveles de
antidepresivos obtenidos con estos tubos permite la deteccin de *+ similares a los
tubos sin este anticoagulante, 7mitai et al $&''0) encuentran que la disminucin de
la glicoprotena cida a& afecta los *+ de 7mitriptilina debido a su alta unin a
esta protena y a su escasa unin a la alb1mina.
La medicin de *+!! de psicofrmacos es un procedimiento de laboratorio poco
utili,ado en nuestro medio. !n pases europeos y en norteamrica su uso es ms
difundido, aunque su utilidad contin1a siendo motivo de debate. !n general, la
determinacin de *+!! est indicada en aquellos pacientes que presentan un
inicio de respuesta tardo, que estn consumiendo un frmaco de estrec2o ndice
teraputico como el Litio y los anticonvulsivantes o cuya relacin entre *+!! y
respuesta est bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad.
9ambin est indicada en pacientes que 2agan parte de grupos tnicos con alta
tasa de prevalencia de metaboli,adores lentos para ciertas en,imas 2epticas como
la CH+&7/, la CH+/C&' o la CH+/85.
Rnicamente los 789s $7mitriptilina, *ortriptilina, Emipramina, 8esipramina), el
Cupropin, los anticonvulsivantes $Carbama,epina y Ialproato), el Litio, el
7lpra,olam y los antipsicticos $Clorproma,ina, 3aloperidol, ;lufena,ina,
+erfena,ina, Clo,apina y posiblemente 9rifluopera,ina, "ulpiride, 9iotixeno y
=lan,apina), tienen suficientes estudios que permiten evidenciar un rango
teraputico $97CL7 &). La presencia de una relacin curvilnea en la mayora de
estos psicofrmacos, con una marcada respuesta teraputica entre dos niveles
umbrales $uno superior y otro inferior), #ustifica ampliamente la utili,acin del
monitoreo de *+ de psicofrmacos, amn de los efectos adversos que parecen
relacionarse apropiadamente con los *+ de muc2os de ellos.
!n sntesis, la determinacin de *+!! est plenamente #ustificada cuando se busca
incrementar la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos $al
aumentar la ad2erencia) y evitar problemas mdico<legales $+resDorn : ;ast,
&''&). Encluso, si no se 2a demostrado la relacin entre *+!! y respuesta clnica,
la medicin de *+!! puede ser 1til para evaluar el cumplimiento del paciente en
trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio por un genrico de diferente
biodisponibilidad, para evaluar pacientes que no respondan a las dosis orales
usuales, en aquellos con prescripcin de varios medicamentos que eventualmente
pudiesen interactuar entre s y en casos de intoxicacin o sobredosis.
!n traba#os de investigacin de psicofrmacos la deteccin de *+ permite detectar
problemas de cumplimiento, metaboli,adores lentos o rpidos, problemas
farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima
para futuros traba#os, y establecer me#ores guas para la titulacin de dosis en la
prctica clnica $+resDorn, &''0a).
!sta revisin permite concluir que la prctica emprica de incrementar o disminuir
las dosis de un psicofrmaco de acuerdo a la ausencia de una adecuada respuesta
teraputica o a la presencia de efectos adversos indeseables o riesgosos para el
paciente, es inadecuada. !xiste suficiente evidencia, aunque no tanta como
quisiramos, para #ustificar la solicitud de diferentes exmenes paraclnicos en
psiquiatra. !n la b1squeda de una prctica racional de la psicofarmacologa, los
psiquiatras y farmaclogos precisamos de 2erramientas de traba#o que nos
permitan ob#etivar, en la medida de lo posible, nuestro aborda#e clnico, buscando
ante todo el bienestar de nuestros pacientes. !s inadmisible a la lu, de los
conocimientos actuales que se sigan precribiendo altas dosis de antipsicticos en un
intento obsoleto de Tneurolepti,acinT, muc2o ms cuando no se solicita o no se
puede solicitar la determinacin de *+. !l mane#o a partir de parmetros clnicos,
poco fiables como se 2a seAalado, en el caso de pacientes que son medicados con
Litio, anticonvulsivantes o antidepresivos tricclicos $si se trata de niAos o pacientes
geritricos), los expone a un gran riesgo de toxicidad y cualquier complicacin en
ese sentido podra tener implicaciones legales.
!spero que esta revisin permita crear un espacio para la discusin sobre la
importancia de las ayudas paraclnicas en psiquiatra, de la cual sur#an exigencias
claras para los entes gubernamentales correspondientes que permitan la
reglamentacin y puesta en marc2a de polticas claras sobre el mane#o racional de
los psicofrmacos. Los laboratorios de farmacologa de las diferentes universidades
y de los ministerios de salud de cada pas deben implementar la tecnologa
necesaria para este fin, en procura de asitir al clnico en sus decisiones y de
fomentar la investigacin en estos tpicos. Las asociaciones de psiquiatra y
farmacologa de cada pas deberan emprender acciones que busquen capacitar a
sus miembros en la adecuada utili,acin del monitoreo de psicofrmacos. "i esta y
otras ayudas paraclnicas fuesen contempladas por la mayora de los clnicos en
nuestros pases, podramos aspirar a un me#or uso de los psicofrmacos y a una
desestigmati,acin de la psiquiatra como especialidad para la formulacin de
medicamentos que atentan contra la calidad de vida del su#eto.
!l metabolismo 2eptico $determinado genticamente) y la alta liposolubilidad y
unin a protenas de los 789s, producen un marcado nivel de variabilidad
interindividual en los factores farmacocinticos que regulan los *+!! y que 2acen
de la medicin de los mismos una 2erramienta 1til en la b1squeda de una dosis
ptima para un apropiado efecto teraputico $7msterdam et al, &'.@ > 7+7 9asD
;orce, &'.(). Con 7mitriptilina e Emipramina, menos del J@K de los pacientes
alcan,an *+ ptimos con las dosis estndar. Con *ortriptilina y 8esipramina, slo
un (@K los alcan,arn M;E-. 0N. Fn incremento cercano a &.6 a 0 veces en la tasa
de remisin se presenta cuando el paciente es monitoreado con *+ de 789s.
7dicionalmente, el monitoreo de 789s es 1til para prevenir la aparicin de
toxicidad $la cual se presenta con *+ 0 veces mayores al lmite superior del rango
teraputico), para incrementar la eficacia teraputica, para disminuir costos de
2ospitali,acin y para protegerse contra demandas por mala prctica $+resDorn :
;ast, &''&). La determinacin de los *+ debe 2acerse no slo para el frmaco
administrado sino tambin para sus metabolitos demetilados e 2idroxilados, los
cuales tambin poseen actividad farmacolgica y logran penetrar adecuadamente
al te#ido cerebral $*elson et al, &'.0). !l reporte de los niveles debe 2acerse con la
sumatoria de todos ellos y sus proporciones, las cuales podran tener alguna
importancia teraputica en el caso de las aminas terciarias. 8atos de estudios que
eval1an *+ : respuesta sugieren que los 789s tipo aminas secundarias como la
*ortriptilina y la 8esipramina, son ms eficaces como antidepresivos que las
aminas terciarias y la determinacin de las proporciones entre los *+!! de aminas
secundarias *+!! de aminas terciarias permitira 2acer un me#or pronstico
sobre la respuesta teraputica. Fn efecto opuesto se aprecia al evaluar la
produccin de efectos secundarios como sedacin o disturbios de conduccin
intracardaca, los cuales son debidos principalmente al efecto de las aminas
terciarias $Cailey et al, &'6.> %ubin et al, &'.().
!xiste una considerable controversia acerca del valor clnico de monitorear los *+
de los 789s, aunque la 7sociacin +siquitrica 7mericana en su revisin inicial
sobre la utilidad del uso de exmenes de laboratorio en psiquiatra afirma que la
medicin de los *+ sigue creciendo en utilidad y que los resultados negativos en
este sentido se deben a estudios llevados a cabo con una muestra pequeAa, en
poblaciones donde los 789s no estn claramente indicados $p.e#. depresiones no
endgenas) o donde el cumplimiento no 2a sido debidamente supervisado
$pacientes ambulatorios) $7+7 9asD ;orce, &'.().
+ara varios autores los *+ con significacin clnica slo 2an podido ser
establecidos para Emipramina, *ortriptilina y 8esipramina $-reden, &''0> 7+7
9asD ;orce, &'.(). "in embargo varios estudios confirman tambin la utilidad de la
determinacin de *+ de 7mitriptilina $cuando se descartan aquellos con una
muestra poblacional inadecuada). Fna revisin estadstica de &6 estudios
evaluando los *+ de Emipramina, 7mitriptilina y *ortriptilina en pacientes con
depresin TendgenaT o Tno endgenaT $neurtica, reactiva), muestra una
significativa relacin entre los *+ y un (@K o ms de respuesta entre los pacientes
con depresin TendgenaT severa tratados con cualquiera de los tres
antidepresivos $p G@.@&). Con Emipramina se encontr una relacin significativa en
los pacientes con depresin TendgenaT moderada, mientras que para
7mitriptilina un punta#e U /J en la escala de 3amilton para depresin $374<8)
fue necesario para encontrar una relacin significativa $Coyer : LaDe, &'.6). *o
existen suficientes estudios que permitan establecer una relacin entre los *+ y la
respuesta clnica con otros antidepresivos cclicos. !n sntesis, Emipramina $con 60
pacientes en 0 estudios soportando la utilidad de la determinacin de *+!!),
*ortriptilina $&(J pacientes en 6 estudios), 8esipramina $&&. pacientes en (
estudios) y la 7mitriptilina $&(& pacientes en 5 estudios), son los antidepresivos
cclicos donde la medicin de *+ est claramente #ustificada en todos los pacientes
que sean medicados con ellos, incluso si su respuesta teraputica es adecuada ya
que muc2os metaboli,adores lentos presentan *+ innecesariamente elevados que
los ponen en riesgo de toxicidad $+resDorn : ;ast, &''&). !n caso de que esto no
sea posible es por lo menos mandatoria en los que no respondan a las dosis orales
usuales, donde se requiera la utili,acin de dosis mnimas efectivas $pacientes de
alto riesgo), en aquellos con prescripcin de otros medicamentos que
eventualmente pudiesen interaccionar con los antidepresivos y en casos de
intoxicacin o sobredosis. Fn metanlisis demostr que la toxicidad inducida por
789s en el sistema nervioso central $"*C) y en el aparato cardiovascular $7CI)
depende de los *+ M;E-. JN. !l riesgo de toxicidad del "*C fue &0 veces ms alto
cuando los *+ de los 789s excedan los 0@@ ngml y 06 veces ms alto cuando
excedan los J(@ ngml. "ignos tempranos de la toxicidad del "*C pueden ser
difciles de detectar clnicamente. !fectos adversos desagradables como visin
borrosa, boca seca, retencin urinaria o constipacin no son buenos predictores del
desarrollo de la neurotoxicidad $+resDorn : VerDovic2, &''@). Las convulsiones
por 789s frecuentemente no se acompaAan de prdromos y se presentan en un
@.(K de pacientes no epilpticos. Los *+ en estos pacientes alcan,an valores de 60J
S< /J' ngml $LoOry : 8unner, &'.@). La incidencia de muerte s1bita en
pacientes con 789s puede ser debida a un ba#o metabolismo que expone al
paciente a *+ excesivamente altos y al riesgo de una arritmia fatal. Los efectos
cardacos de los 789s son dependientes de los *+ con excepcin de la 2ipotensin
ortosttica y la taquicardia. *+ U (@@ ngml suelen conducir a bloqueo
aurculoventricular de primer grado $%udorfer : Houng, &'.@), mientras *+ U
&0@@ ngml suelen conducir a arritmia cardaca $+etit et al, &'66).
La relacin entre los *+ y respuesta teraputica medida por escalas de evaluacin
clnica puede ser graficada, observndose diferentes patrones seg1n el tipo de 789
estudiado. La Emipramina suele mostrar un patrn linear $a mayor dosis
administrada y por ende mayores *+, mayor efecto teraputico), mientras que
*ortriptilina y 7mitriptilina suelen mostrar un patrn curvilneo, lo que sugiere
un rango de *+ teraputicos $Tventana teraputicaT) para estos dos 1ltimos.
&. 7mitriptilina
La determinacin de los *+ de este 789 2a sido motivo de gran controversia, ya
que algunos encuentran una relacin lineal con respecto a la respuesta teraputica
con un lmite inferior de eficacia clnica en .@ ngml $Biegler et al, &'66c), &/@
ngml $Crait2Oaite et al, &'6/), &5@ ngml $Biegler et al, &'65b) y /@@ ngml
$Pupfer et al, &'66) M;E-. (N. =tros muestran una relacin curvilnea similar a la
observada con su metabolito *ortriptilina con rangos que van de 6@<&.@ ngml
$-ruvstad, &'60), entre .@</@@ ngml $4ontgomery et al, &'6'), entre &@@</(@
ngml $+resDorn : "impson, &'./) y entre &/(</&@ ngml $Creyer<+faff et al, &'.').
H finalmente, algunos no encuentran ninguna relacin entre las dosis y los *+
$Biegler et al, &'66b > Coppen et al, &'6. > VungDun, : Puss, &'6. > Liisberg et al,
&'6. > 4endleOic, et al, &'.@> %obinson et al, &'.(> Caumann et al, &'.5> Corona
et al, &''@). Fn estudio #apons con /@ pacientes mostr que el aumento de los *+
de 7mitriptilina, cis<&@<2idroxiamitriptilina y cis<&@<2idroxinortriptilina
predi#eron me#or la me#ora clnica del estado depresivo, mientras los *+ elevados
de *ortriptilina, trans<&@<2idroxiamitriptilina y trans<&@<2idroxinortriptilina,
predi#eron una menor eficacia. Los autores concluyen que las diferencias
reportadas por los estudios anteriores se deben a la utili,acin de dosis diferentes y
a la no medicin de los metabolitos 2idroxilados, los cuales pueden tener actividad
teraputica. !n este estudio, sin embargo, el 5'.JK de los pacientes no
respondieron al tratamiento $"2imoda et al, &''6) M;E-. 5N. Ententando aclarar esta
controversia, una revisin estadstica de Coyer : LaDe $&'.6) a partir de (
estudios, muestran que en pacientes con punta#es mayores de /J en la escala de
3amilton para depresin, un rango entre &0@<//@ ngml se relaciona con mayores
tasas de respuesta $U (@K de cambio con respecto al punta#e inicial de la 374<8)
$p G @.@(). La revisin de +resDorn : ;ast $&''&) apunta a un rango teraputico
entre 6(<&6( ngml para lograr tasas de remisin del J.K versus slo un /'K
fuera del rango. 7dems, la toxicidad cardiovascular y del sistema nervioso central
$"*C), y la tasa de recurrencia por efectos adversos se presentan tambin en
funcin de los *+ de 7mitriptilina. Los *+ superiores a J(@ ngml producen un
trastorno cognitivo en el .(K de los pacientes, mientras concentraciones mayores a
&@@@ ngml casi siempre se asocian a interferencia de la conduccin intracardaca
$*ies et al, &'66 > +resDorn : "impson, &'./).G@.@(). La revisin de +resDorn :
;ast $&''&) apunta a un rango teraputico entre 6(<&6( ngml para lograr tasas de
remisin del J.K versus slo un /'K fuera del rango. 7dems, la toxicidad
cardiovascular y del sistema nervioso central $"*C), y la tasa de recurrencia por
efectos adversos se presentan tambin en funcin de los *+ de 7mitriptilina. Los
*+ superiores a J(@ ngml producen un trastorno cognitivo en el .(K de los
pacientes, mientras concentraciones mayores a &@@@ ngml casi siempre se asocian
a interferencia de la conduccin intracardaca $*ies et al, &'66 > +resDorn :
"impson, &'./).
/. *ortriptilina
Fno de los psicofrmacos en los que se 2a demostrado una absoluta relacin entre
los *+ y la eficacia clnica o la produccin de efectos adversos, es la *ortriptilina.
"e 2a evidenciado una 2erencia de tipo polignico $controlada por un pequeAo
n1mero de genes) en el perfil farmacocintico de la *ortriptilina y se 2a probado
que tras la administracin de tiramina, una amina simpaticomimtica que compite
con los mecanismos de captacin de los 789s, la dosis requerida para provocar
una determinada elevacin en la presin arterial, se relaciona significativamente
con los *+ de *ortriptilina, ms no con sus dosis $7sberg, &'6J). "e 2a encontrado
una variacin 2asta de 05 veces en los *+!! de *ortriptilina siguiendo la
administracin de dosis idnticas en diferentes pacientes $%ubin et al, &'.().
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica:
-ran cantidad de estudios indican que 2ay una relacin en forma de F invertida
$ventana teraputica) entre los *+ de *ortriptilina y la respuesta clnica. 7s,
7sberg et al $&'6&) encontraron, en 0/ pacientes con depresin endgena, que
aquellos con *+ entre (@ y &J@ ngml me#oraron, mientras los pacientes con niveles
menores de (@ ngml y mayores de &J@ ngml tuvieron poca respuesta. Prag2<
"orensen et al $&'60), encontraron en 0@ mu#eres con depresin endgena tratadas
con *ortriptilina unos *+ entre J. ngml y /0. ngml al cabo de J semanas.
7quellas con *+ por deba#o de &6( ngml mostraron una mayor me#ora que
aquellas con *+ superiores. !l lmite inferior no fue posible evaluarlo en este
estudio por cuanto ninguna tuvo un *+ por deba#o de (@ ngml M;E-. 6N.
4ontgomery et al $&'6.) encontraron buena respuesta con un rango similar en 05
pacientes deprimidos 2ospitali,ados y tratados con *ortriptilina por espacio de 5
semanas. !n 5 de . pacientes con *+ mayores a /@@ ngml fue posible observar una
adecuada respuesta cuando la dosis fue reducida. !n general, la presencia de una
ventana teraputica con niveles entre (@ $6() y &(@ ngml est demostrada, sin
conocerse a1n la ra,n de tal 2alla,go y slo pudiendo determinarse que no es
debido a la aparicin de toxicidad. !n este rango, 6@K de los pacientes con
trastorno depresivo mayor $984) experimentan remisin versus un /'K de
aquellos fuera del rango. !l porcenta#e puede incrementarse a .5K cuando los
pacientes se ubican en un rango ms estrec2o entre 5@ y 5' ngml $CurroOs et al,
&'6J > Biegler et al, &'65a > Biegler et al, &'66a > 4ontgomery et al, &'66 >
Crait2Oaite et al, &'6. > %isc2 et al, &'6' > Coyer : LaDe, &'.6> +resDorn : ;ast,
&''&). Fn solo estudio no muestra evidencia de la ventana teraputica,
encontrando que la *ortriptilina sigue ms bien un patrn linear, pero el mismo
fue reali,ado con una muestra pequeAa de pacientes, las condiciones de estado de
equilibrio slo fueron alcan,adas en algunos de ellos y los criterios diagnsticos
excluyeron a los pacientes con enfermedad depresiva severa $CurroOs et al, &'6/).
%elacin entre niveles plasmticos y efectos adversos:
7sberg et al $&'6@), encontraron una pequeAa pero significativa relacin entre los
efectos secundarios TcorregidosT $restando aquellos que se presentaron antes de
iniciar la medicacin) y los *+ de *ortriptilina durante las tres primeras semanas
de tratamiento. Fno de los efectos que me#or se relaciona con los *+ es la
prolongacin del W%", la cual es apreciable en mayor proporcin cuando los *+
son U &'5S</' ngml. !n pacientes que consumieron una sobredosis de
*ortriptilina pudo demostrarse una prolongacin en el tiempo de conduccin
ventricular distal, a diferencia de aquellos con sobredosis de 8oxepina que no
mostraron cambios en la conduccin cardaca significativos $CurroOs et al, &'65).
Biegler et al $&'66d), describieron un paciente que presentaba cambios en la onda
9 inespecficos antes del tratamiento y desarroll contracciones ventriculares
prematuras cuando los *+ de *ortriptilina fueron U &65 ngml > anormalidad que
desapareci cuando los niveles ba#aron a .@ ngml. Pumar et al $&'.6) tambin
encontraron una relacin significativa entre los *+!! de *ortriptilina y el riesgo
de 2ipotensin ortosttica en pacientes geritricos. =tros autores 2an probado
igualmente una relacin entre los *+ de *ortriptilina elevados y la aparicin de
efectos adversos en todos los grupos de edad $Biegler et al, &'6.c > +resDorn :
"impson, &'./ > Pumar et al, &'.6).
0. Emipramina
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica:
Los *+ U &.@ ngml $Emipramina ms 8esipramina) se relacionan en forma lineal
con el efecto clnico seg1n se desprende de la observacin de los resultados de
varios estudios. "in embargo, un metanlisis muestra que el valor umbral de
respuesta es superior a /5( ngml. La tasa de remisin total entre los pacientes con
984 que reciben tratamiento con Emipramina es de slo &(K a //K y cuando se
reali,a monitori,acin con *+ el porcenta#e es cercano al J/K. !stos valores sin
embargo, son sustancialmente menores a los encontrados con otros 789s
$+resDorn : ;ast, &''&) M;E-. .N. 7 medida que se incrementan los *+ aumentan
las posibilidades de respuesta en los pacientes $-lassman : +erel, &'6J >
"at2anant2an et al, &'65). -ram et al $&'65) estudiaron /J pacientes con depresin
endgena tratados con //( mgda de Emipramina. =nce de los &/ pacientes
recuperados tuvieron *+ de 7mitriptilina U J( ngml y de 8esipramina U 6( ngml
$U&/@ ngml en total). -lassman et al $&'66) encontraron una relacin
estadsticamente significativa entre los *+ de Emipramina y 8esipramina y la
respuesta clnica en J/ pacientes 2ospitali,ados con depresin endgena. !l *+
crtico fue de &(@ ngml con tasas de respuesta del 5JK $versus /'K en aquellos
con *+ G&(@ ngml > p G @.@@(). Fna recuperacin completa $'0K de respuesta) se
observ en todos aquellos que alcan,aron niveles mayores de //( ngml. !n 6 de &0
pacientes inicialmente no respondedores con *+ ba#os, se observ una respuesta
tras el incremento de los *+ a ms de /@@ ngml. "in embargo, y a diferencia de lo
propuesto por el metanlisis ya reseAado, aquellos pacientes que no responden con
*+ U /(@ ngml no lo 2arn a *+ mayores y slo experimentarn mayor n1mero de
efectos adversos. 4uscettola et al $&'6.) slo encontraron una respuesta
satisfactoria cuando los *+ se encontraban por encima de /J@ ngml, aunque la
muestra $n L &J) era pequeAa y poco 2omognea. 4atu,as et al $&'./) encontraron
respuesta por encima de &.@ ngml. %igal et al $&'.6) estudiaron (& pacientes con
depresin endgena $&') y no endgena $0/). La dosis de Emipramina fue en
promedio de J mgDg desde el da &0 al da J/ del estudio. 7l cabo del da J/ se
encontraron 0( respondedores $5..5K) y &5 no respondedores $0&.JK). *o se
observ ninguna relacin entre los *+ y las dosis administradas, pero una
significativa relacin entre respuesta clnica y los *+ de Emipramina, 8esipramina
e Emipramina ms 8esipramina, fue observada slo en los respondedores.
Egualmente, la ra,n entre *+ de Emipramina y 8esipramina $E4E84E) de @.J a &
$@.5.) fue encontrada en el .5K de los respondedores y slo en el &JK de los no
respondedores, como seAalando que la Emipramina debiera estar presente en
determinada proporcin con respecto a la 8esipramina. 8esafortunadamente, este
estudio utili, dosis muy elevadas $J mgDg) y no se pudo determinar un *+
mnimo necesario para obtener la respuesta antidepresiva. +or esta ra,n tampoco
se pudo demostrar un valor diferente de respuesta entre aquellos con depresin
endgena y los que presentaban depresin no endgena $seg1n la escala de
*eOcastle).
Iarios informes sugieren que dosis o *+ ba#os de Emipramina y 8esipramina
pueden ser eficaces en el tratamiento de la agorafobia y los ataques de pnico
$Vobson et al, &'6.> *urnberg : Coccaro, &'./). Fn estudio naturalstico sugiri
que ms de la mitad de los pacientes con trastorno de pnico pueden de#ar de
experimentar los ataques de pnico con dosis de Emipramina G&@@ mgda
$7ronson, &'.6). "in embargo, *oyes et al $&'.') observaron una me#ora
moderada en slo el J&K de los pacientes con trastorno de pnico que recibieron
menos de &@@ mgda de Emipramina versus un 5.K de los pacientes que recibieron
&@@ mgda o ms. !n un estudio con &( pacientes se observ una relacin positiva
entre los *+ de Emipramina y los *+ totales $Emipramina ms 8esipramina) y la
tasa de me#ora en los sntomas de ansiedad y agorafobia. Los pacientes recibieron
una dosis fi#a de Emipramina de /.( mgDgda $4avissaDalian et al, &'.J). Fn
estudio preliminar utili,ando dosis fi#as de 8esipramina en pacientes con trastorno
de pnico sugiere que los *+ de 8esipramina deben ser U &/( ngml para obtener
una respuesta clnica satisfactoria $Lydiard, &'.6). "in embargo, en tres estudios
separados con Emipramina $4avissaDalian et al, &'.J> 4avissaDalian : +erel,
&'.'> "c2Oei,er et al, &''0), las relaciones entre los *+ fueron observadas para el
compuesto original pero no para su metabolito $8esipramina) en forma aislada.
4avissaDalian : +erel $&''() encontraron que dosis de Emipramina mayores de 0
mgDgda y *+ U &(@ ngml no se necesitan en el mane#o del trastorno de pnico e
incluso pueden ser per#udiciales. +ero se requieren dosis de Emipramina superiores
a /./( mgDgda para aumentar la probabilidad de lograr *+ ptimos $&&@<&J@
ngml).
%elacin entre niveles plasmticos y efectos adversos:
Los efectos secundarios de la Emipramina tambin 2an sido relacionados con sus
*+. Ententando demostrar que la Emipramina se comporta como un antiarrtmico
de tipo quinidnico, Ciggs et al $&'66b), encontraron en / pacientes deprimidos con
bloqueo de rama derec2a y arritmia, que los *+ de Emipramina entre &(@ y /(@
ngml llevaron a una reduccin en el n1mero de contracciones auriculares y
ventriculares prematuras. Los *+ mayores de /(@ ngml pueden me#orar a1n ms
la respuesta teraputica pero incrementando el riesgo de efectos adversos $-ram et
al, &'65 > -lassman et al, &'66 > 7+7 9asD ;orce, &'.(). +resDorn : ;ast $&''&)
informan que existe un riesgo incrementado de bloqueo aurculoventricular de
primer grado con *+ sobre 0(@ ngml y un incremento de&0 veces y 06 veces de
riesgo de delirium cuando los *+ se encuentran por encima de 0@@ ngml y J(@
ngml, respectivamente.
J. 8esipramina
7l igual que la Emipramina, la 8esipramina ex2ibe una relacin lineal entre la
concentracin plasmtica y la respuesta clnica. *elson et al $&'./) encontraron en
un grupo de 0& pacientes 2ospitali,ados con depresin melanclica que los *+ U
&/( ng.ml son significativamente ms eficaces $.JK de respuesta) que niveles
inferiores. Los mismos autores encontraron que los *+ de &&( ngml separan
adecuadamente a los respondedores de los no respondedores entre 0& pacientes con
depresin melanclica $*elson et al, &'.() M;E-. 'N. !n una revisin, ;riedel $&'.J)
encontr que los *+ U &/( ngml son necesarios para que pacientes moderada o
severamente deprimidos puedan responder a 8esipramina. !l autor tambin
propone que en pacientes con depresin leve un lmite superior de &6@ ngml debe
ser considerado. Iarios estudios abiertos no encontraron una relacin aparente
entre *+ de 8esipramina $y eventualmente de /<2idroxidesipramina) y un efecto
teraputico $7min et al, &'6. > P2alid et al, &'6.> 7msterdam et al, &'.(> "pina et
al, &''6). "tern et al $&''5) encontraron en 05 pacientes con trastorno depresivo
mayor una significativa relacin entre los *+ de 8esipramina $U 5J ngml> p L
@.@0/) y de /<2idroxidesipramina $U (. ngml y G '/ ngml> p L @.@@() y la
respuesta teraputica. +resDorn : ;ast $&''&) informan los resultados de un
metanlisis en el que se sugiere un rango teraputico entre &@@ a &5@ ngml. !n este
rango se observ una tasa de remisin de ('K versus /@K fuera del mismo.
(. Clomipramina
!n un estudio con &J pacientes deprimidos, tratados con &(@ mgda de
Clomipramina, se encontr una significativa relacin curvilnea entre los niveles de
*<desmetilclomipramina y la respuesta antidepresiva, con pobre me#ora por
deba#o de /(@ ngml o por encima de 6@@ ngml. Los *+!! del metabolito son ms
elevados que los del compuesto original $J@ a .(K) a dosis de 6( mgda. La
sumatoria de los *+ de Clomipramina y su metabolito no alcan,aron una relacin
significativa $Croad2urst et al, &'66). "in embargo, +ascalis et al $&'.6),
encontraron en /J pacientes con sndrome depresivo $' con depresin endgena y
&( con depresin no endgena), que la suma de los *+ de Clomipramina y *<
desmetilclomipramina se relacionaba con el efecto teraputico ptimo. *+ totales
G/@@ ngml y U J@@ ngml y una proporcin de @.5 entre *+ Clomipramina *+ *<
desmetilclomipramina fueron observados en los respondedores. *oguc2i et al
$&''0) anali,aron la relacin entre *+ de Clomipramina y sus metabolitos
2idroxilados y demetilados con eficacia clnica en su#etos con trastornos afectivos
diversos. !llos encontraron que los *+ de metabolitos 2idroxilados $.<
2idroxiclomipramina y .<2idroxi<*<desmetilclomipramina) son tan importantes
como los de Clomipramina y desmetilclomipramina en predecir la respuesta
teraputica.
7unque algunos estudios no 2an demostrado una relacin entre *+ de
Clomipramina yo de *<desmetilclomipramina en pacientes con trastorno obseso<
compulsivo $9=C) $92oren et al, &'.@), otros estudios encontraron una relacin
significativamente positiva entre me#ora y *+ de Clomipramina, pero no de *<
desmetilclomipramina, en pacientes con 9=C. Los respondedores ex2iban los ms
altos *+ de Clomipramina $entre &6@ y /6@ ngml) y ba#as proporciones de *<
desmetilclomipramina $"tern et al, &'.@ > Ensel et al, &'.0 > 4avissaDalian et al,
&''@a> &''@b). !n uno de estos estudios, 00 pacientes con 9=C moderado a severo
y sin 2istoria de depresin mayor fueron tratados durante &@ semanas con /0'.J
S< (6 mgda de Clomipramina sin terapia comportamental. Los sntomas del
9=C disminuyeron a un nivel subclnico en el J6K de los pacientes $con un 00K
virtualmente libre de sntomas). La ausencia de respuesta se observ slo en un
/(K de los pacientes. 9eniendo en cuanta la escala -lobal =bsessive Compulsive y
el H<C=C", los autores encontraron que ' de los pacientes tenan un alto nivel de
funcionamiento $7*;) al final del estudio y que otros &6 no tenan un alto nivel de
funcionamiento $*7*;). !n ( de los pacientes con 7*; y en slo / de aquellos con
*7*;, los *+ de Clomipramina fueron U de /@@ ngml y en ' de los *7*; y slo
en / de los 7*; la ra,n de *<desmetilclomipramina y Clomipramina fue U de
/./.. Las relaciones entre las medidas del 9=C y los *+ de *<
desmetilclomipramina fueron inconsistentes. Los autores concluyen que al ser la
Clomipramina un potente bloqueador de la recaptacin de serotonina $a diferencia
de su metabolito), los *+ de sta se relacionan adecuadamente con la me#ora en
los parmetros que eval1an el 9=C. 7dems, los pacientes con una tasa metablica
menor $ra,n *<desmetilclomipramina Clomipramina ba#a) tienen una mayor
respuesta $4avissaDalian, &''@).
5. 9rimipramina
!xiste una gran variabilidad en los *+ de los pacientes que consumen dosis
similares de 9rimipramina, debido a que posee una cintica no linear $por
saturacin en,imtica) $4usa, &'.'). !n un estudio doble<ciego con 0J pacientes
deprimidos endgenos recibiendo dosis fi#as de 9rimipramina, no se observ
ninguna relacin entre los *+ y la eficacia clnica $"impson et al, &'..).
6. 8oxepina
"on muy pocos los estudios que se 2an reali,ado para evaluar la relacin de los *+
de este frmaco con la respuesta clnica. Los *+ alcan,ados con este frmaco son
muc2o menores cuando se compara mg por mg con otros 789s $Biegler et al,
&'6.b) y algunos estudios sugieren que podra tener una ventana teraputica
$-reen, &'6'). ?ard et al $&'./) sugieren una relacin entre *+ de 8oxepina ms
desmetildoxepina entre &/( ngml y /(@ ngml y efecto antidepresivo.
.. 4aprotilina
Iarios estudios indican una ausencia de relacin entre *+ de 4aprotilina y su
efecto clnico $4ulgirigama et al, &'66 > 4iller et al, &'66 > *orman et al, &'.0 >
Pissling et al, &'.(). !n un estudio con &J pacientes deprimidos a dosis variables
$entre /@@ y 0@@ mgda), los autores dividieron el grupo en respondedores $U (@K
de reduccin del punta#e total de la 374<8) y no respondedores, y encontraron
que 2ubo una tendencia para *+ ms elevados en el primer grupo a los /. das de
tratamiento. !l punto de corte pudo establecerse en &6@ ngml. 7l observar los *+
al da . de tratamiento, tambin fue posible establecer una tendencia entre
mayores *+ de 4aprotilina y una me#or respuesta teraputica en el da /. $r L @.(&
> p L @.@5). +or otro lado, altos *+ fueron tambin significativamente asociados a
mareos y efectos anticolinrgicos como boca seca y constipacin, incluso desde el
da . de tratamiento $*+ U &0J ngml) o al da /. $*+ U &65 ngml) $p G @.@&). Los
autores concluyen que la determinacin de *+ de 4aprotilina puede ser 1til en
pacientes que no responden a dosis usuales o en pacientes de alto riesgo debido a
edad avan,ada o a enfermedad no psiquitrica concomitante, con el fin de prevenir
la aparicin de efectos adversos indeseables $Pasper et al, &''0). Loo et al $&'.@)
encontraron, igualmente, una asociacin importante entre *+ de 4aprotilina y la
presencia de efectos adversos de tipo anticolinrgico. -aertner et al $&'./)
encontraron una ventana teraputica con un rango entre 6(<&(@ ngml. 3rdina :
Lapierre $&'.5) tambin encontraron una correlacin significativa entre los
cambios en el punta#e de la 374<8 y los *+ de 4aprotilina ms su metabolito
desmetilado, especialmente en el subgrupo de pacientes con depresin retardada $r
L @.5&0> p G @.@(). G@.@&). Los autores concluyen que la determinacin de *+ de
4aprotilina puede ser 1til en pacientes que no responden a dosis usuales o en
pacientes de alto riesgo debido a edad avan,ada o a enfermedad no psiquitrica
concomitante, con el fin de prevenir la aparicin de efectos adversos indeseables
$Pasper et al, &''0). Loo et al $&'.@) encontraron, igualmente, una asociacin
importante entre *+ de 4aprotilina y la presencia de efectos adversos de tipo
anticolinrgico. -aertner et al $&'./) encontraron una ventana teraputica con un
rango entre 6(<&(@ ngml. 3rdina : Lapierre $&'.5) tambin encontraron una
relacin significativa entre los cambios en el punta#e de la 374<8 y los *+ de
4aprotilina ms su metabolito desmetilado, especialmente en el subgrupo de
pacientes con depresin retardada $r L @.5&0> p G @.@().
&. *iveles plasmticos de 789s en el tratamiento de los pacientes con
depresin psictica
!n general, la mayora de estudios confirma que en este trastorno es necesaria la
combinacin de un antipsictico con dosis plenas de cualquier antidepresivo. Fn
estudio encontr que los *+ efectivos de 7mitriptilina en pacientes deprimidos
delirantes fueron similares a los de los pacientes no delirantes $Pupfer et al, &'66).
!n un estudio con pacientes 2ospitali,ados diagnosticados con depresin endgena,
sin embargo, aquellos con depresin psictica tuvieron una pobre respuesta a pesar
de adecuados niveles plasmticos de Emipramina $r L @.@.) $-lassman et al, &'6( >
&'66). Los autores se preguntan si *+ mayores a los utili,ados en depresin mayor
no psictica se relacionaran con una adecuada respuesta teraputica, y si la
combinacin con antipsicticos, no slo ofrecera el efecto antidopaminrgico
esperado, sino tambin un incremento en los *+ de los antidepresivos por efecto de
competicin metablica $-ram : =vero, &'6/). "olamente dosis altas $mayores a
/@@ mgda de Emipramina por ms de 5 semanas) parecen ser eficaces como
monoterapia sin la necesidad de adicin del antipsictico $WuitDin et al, &'6. >
3oOart : -race, &'.(). 9ratando de resolver esta inquietud, *elson et al $&'.5)
llevaron a cabo un estudio retrospectivo de la relacin entre las dosis de un
antipsictico $3aloperidol o +erfena,ina) y una dosis fi#a de 8esipramina $/.(
mgDgda) en 0& pacientes con depresin unipolar delirante. La mitad de los
pacientes obtuvo una respuesta satisfactoria $completa remisin de sntomas
psicticos y marcada me#ora de los sntomas depresivos). Los *+!! de
8esipramina fueron ms elevados entre los respondedores que entre los no
respondedores $/(0 ngml versus &J' ngml en promedio), pero sin diferencia entre
las dosis. Los autores encuentran que &@@ ngml constituyen un lmite inferior para
observar respuesta, pues slo & de . pacientes respondi por deba#o de ese nivel. La
dosis de los antipsicticos $no 2ubo medicin de sus *+) fue tambin mayor entre
respondedores $&&.( mg versus 5.0 mg para 3aloperidol). 7 travs de un anlisis de
regresin m1ltiple intentaron determinar los efectos interactivos de los dos
psicofrmacos, encontrando que las / variables daban cuenta de un /6K de la
varian,a en respuesta $r L @.(&. > p L @.@&0). "in embargo, y tras un anlisis 2ec2o
slo con los pacientes con +erfena,ina, los autores 2ablan de una ba#a relacin
entre dosis de antipsicticos y *+!! de 8esipramina.
/. *iveles plasmticos en la intoxicacin con 789s
La sobredosis con 789s puede producir sntomas de toxicidad anticolinrgica y
cardaca. La medicin de *+ de 789s permite establecer un nivel superior de
seguridad por encima del cual el riesgo de intoxicacin es sumamente elevado. La
mayora de pacientes con sobredosis pueden encontrarse en un estado de coma
cuando los *+ son mayores de &(@@ ngml. 7lgunos pacientes pueden mostrar una
pobre respuesta teraputica o incluso efectos adversos con *+ adecuados > en tal
caso es preciso descartar alguna causa de incremento en la unin a protenas
plasmticas $glicoprotena cida a&) como infecciones o neoplasias que disminuya
los niveles de fraccin libre $-reenblat et al, &'./).
Fn estado confusional $llamado por algunos psicosis txica atropnica) puede
presentarse con el tratamiento antidepresivo 2asta en el .K de los pacientes,
durante las / primeras semanas, con *+ de 789s mayores de 0@@ a J(@ ngml. "e
caracteri,a por inquietud y trastornos del sueAo que progresa a trastornos de
memoria, agitacin, pensamiento ilgico, desorientacin, insomnio marcado,
mioclonas, convulsiones, acidosis metablica, 2iperpirexia, depresin respiratoria
y a estados delirantes en ocasiones $+resDorn et al, &''@). !l delirium suele ser
interpretado como empeoramiento del episodio depresivo lo que puede conducir a
un escalamiento de las dosis y al agravamiento del cuadro o la muerte.
+or otro lado, los *+ elevados $U &@@@ ngml) pueden conducir a la presentacin de
efectos cardiovasculares, ms a1n si existen anormalidades previas en la
conduccin cardaca. Los 789s son considerados como antiarrtmicos tipo Ea
$quinidnicos) y por ende, pueden llevar a arritmias supra y ventriculares
$Emipramina, 8esipramina), debido a su efecto en la conduccin distal $ndulo
aurculoventricular) con prolongacin del comple#o W%" $mayor o igual a &@@
milisegundos) $+etit et al, &'66 > Ciggs et al, &'66a > %udorfer : Houng, &'.@>
Ciederman et al, &'.' > -lassman et al, &''0).
0. *iveles plasmticos de 789s en el tratamiento de niAos y adolescentes
%elacin entre niveles plasmticos y eficacia teraputica: Fn continuum entre el
trastorno depresivo mayor del adolescente y del adulto es sugerido por un patrn
de sntomas similar seg1n un estudio controlado que utili, una entrevista
semiestructurada $%yan et al, &'.6). =tro estudio, adems, demuestra que existe
una carga familiar mayor para la depresin en adolescentes que en la depresin en
adultos $?eissman et al., &'.6). Fn continuum entre el trastorno depresivo mayor
del adolescente y el del adulto sugiere que los 789s pueden ser 1tiles en la
depresin del adolescente. "in embargo, el uso de agentes serotonergicos
especficos podra ser considerado como la intervencin ms apropiada ya que el
sistema noradrenrgico no se desarrolla totalmente 2asta la adulte, temprana
$-oldman<%aDic : CroOn, &'./). Los estudios abiertos con ;luoxetina 2an
informado tasas de respuesta entre el 6@K al '@K en adolescentes con depresin
mayor $Coulos et al, &''/> Vain et al, &''/> Colle et al, &''J> !mslie et al, &''6).
!nsayos farmacolgicos en niAos deprimidos 2an encontrado que un 5@K a .@K
responden a 789s $+uig<7ntic2 et al, &'6'> +resDorn et al, &'./> -eller et al,
&'.5). "in embargo, los ensayos doble<ciegos controlados no 2a informado ninguna
diferencia significativa con el placebo $+etti : Ley, &'./> +uig<7ntic2 et al, &'.6>
-eller et al, &'.'> 3ug2es et al, &''@). Los ensayos farmacolgicos abiertos en
adolescentes con depresin mayor 2an informado una tasa de respuesta entre JJK
y 6(K con 789s $%yan et al, &'.5> "trober et al, &''@> 7mbrosini et al, &''J). "in
embargo, los estudios doble<ciego tampoco no 2an encontrado una eficacia
superior para los 789s con respecto al placebo en este grupo poblacional $-eller et
al, &''@> Putc2er et al, &''J> Pye et al, &''5). !stos estudios sugieren que los 789s
son de eficacia similar al placebo en el tratamiento de la depresin mayor en niAos
y adolescentes. *o obstante, estos resultados necesitan ser considerados a la lu, de
varias limitaciones metodolgicas: $&) la mayora de los estudios incluy un
n1mero relativamente pequeAo de pacientes $se sabe que para descubrir un 00K
de diferencia con un poder de @.. y una significancia de @.@(, se requieren
aproximadamente &/@ su#etos)> $/) en general, la mayora de los estudios incluy
pacientes con depresin leve a moderada> $0) algunos estudios administraron dosis
insuficientes de los medicamentos y $J) la mayora de ellos tuvo una duracin
inferior a las 5 semanas. 7mbrosini et al $&''J) aumentaron la proporcin de
respuesta a un antidepresivo en casi un (@K, en pacientes adolescentes con
trastorno depresivo mayor al extender la duracin del estudio a &@ semanas. +or
otro lado, los niAos y adolescentes al parecer responden ms al placebo que los
adultos con depresin mayor, lo cual se debe probablemente a la inestabilidad de
los sntomas afectivos en poblaciones #venes $Cirma2er et al, &''5), a un
predominio ms ba#o de la depresin melanclica entre los niAos y adolescentes
$Cirma2er et al, &''5) y a una mayor tasa de comorbilidad, particularmente con
trastornos disociativos $3ug2es et al, &''@). 7dems, los niAos tienen un
metabolismo 2eptico de xenobiticos ms efica, que el de los adultos, produciendo
una deaminacin ms rpida de los 789s $Clein : %iddle, &''(> Pye : %yan,
&''(). Los cambios 2ormonales que acompaAan la pubertad tambin pueden
interferir con la respuesta a los 789s ya que los niveles elevados de esteroides
gonadales pueden in2ibir significativamente el funcionamiento de los
neurotransmisores $-renngrass : 9ongue, &'6J).
Fn estudio que evalu la relacin entre *+ y respuesta teraputica en adolescentes
deprimidos mostr resultados negativos $%yan et al., &'.5), mientras otro mostr
una tendencia $p G@.@5) para una asociacin entre la remisin del cuadro depresivo
y los *+ de Emipramina ms 8esipramina superiores a &.@ ngml $"trober et al,
&''@). "in embargo, las principales limitaciones de estos estudios son los tamaAos
de la muestra de los que completaron el estudio $/@ a J/) y una duracin del
tratamiento menor a 5 semanas.
7 pesar de los 2alla,gos mencionados en estos estudios, los *+ de los 789s 2an
sido postulados como los me#ores indicadores de respuesta en la depresin
prepuberal. Como ocurre con los adultos, los *+ de Emipramina pueden variar
ampliamente entre los niAos que reciben la misma dosis. Fn estudio con &0 niAos
en edad escolar utili, criterios %8C para depresin. "e les administr
Emipramina 2asta un mximo de ( mgDgda y despus de 5 semanas se observ
que el J6K 2aban respondido al tratamiento, pero aquellos con *+ mayores $/0&
ngml versus &/. ngml) presentaron una mayor respuesta $con un punto de corte
de &J5 ngml) $p G@.@() $+uig<7ntic2 et al, &'6'). Fn estudio posterior reali,ado
por este mismo grupo confirm este 2alla,go al estudiar los *+ de Emipramina y
8esipramina en 0@ niAos con depresin mayor. *iveles mayores de &(@ ngml se
relacionan significativamente con la tasa de respuesta en la casi totalidad de los
niAos. 7quellos con niveles inferiores a &J( S< .@ ngml no respondieron $p G
@.@@6) $+uig<7ntic2 et al, &'.6). +resDorn et al $&'./), tambin encontraron una
relacin entre *+ y respuesta en /@ niAos 2ospitali,ados. 8espus de / semanas sin
medicacin, un perodo de 0 semanas con 6( mg de Emipramina le sigui> J de los
/@ niAos obtuvieron respuesta y todos alcan,aron *+!! entre &/( y /(( ngml de
Emipramina ms 8esipramina $6( a &6( ngml de 8esipramina), a diferencia de los
que no respondieron, los cuales se ubicaron fuera de este rango. +osteriormente se
permiti a#ustar las dosis de los no respondedores durante 0 semanas ms. 7l cabo
de esta fase && de los &5 niAos respondieron con *+!! entre &/( y //( ngml. "lo
uno de los no respondedores definitivos se ubic en el mencionado rango. 7unque
la mayora de traba#os con Emipramina sugieren una relacin linear entre *+ y
respuesta teraputica $por encima de &.@ ngml en otros), este estudio encuentra
una pobre respuesta con *+ U de //( ngml. Los autores 2ipoteti,an que estos
resultados muestran un efecto de ventana teraputica similar al de la *ortriptilina
o que pueden explicarse por la aparicin de efectos adversos que se confunden con
sintomatologa depresiva M;E-. &@N. Fn estudio doble<ciego evalu // niAos en edad
escolar 2ospitali,ados con depresin mayor seg1n criterios del 8"4<EEE. "e les di
tratamiento durante 5 semanas y los resultados indicaron que la Emipramina fue
superior al placebo al cabo de 0 y 5 semanas, en especial si los niAos presentaban
un 9"8 no supresor y *+ mayores de &/( ngml $+resDorn et al, &'.6).
Con *ortriptilina se 2a reali,ado una investigacin controlada doble<ciego en //
niAos con depresin mayor, la cual mostr que el 50.5K de los pacientes
respondieron positivamente al antidepresivo con *+ entre 5@ y &@@ ng.ml $-eller
et al, &'.5). "in embargo, el mismo grupo de estudio no encontr una respuesta
satisfactoria en 6/ prep1beres tratados con *ortriptilina en un diseAo de *+ fi#os.
Las tasas de respuesta fueron de slo un 0@K versus &5K con placebo $-eller et al,
&'.').
Con 8esipramina se llev a cabo un estudio en J/ niAos y /@ adolescentes con
trastorno por dficit de atencin $la mayora 2iperactivos), pero no se encontr
ninguna relacin entre los *+ y la respuesta clnica. "in embargo, los mismos
autores proponen que los niveles deberan mantenerse entre &@@ y 0@@ ngml
$Ciederman et al, &'.').
%apaport et al $&'.@), usando 6( mgda de Emipramina, encontraron una
significativa relacin entre los *+ de Emipramina y su efecto enurtico. ;ernande,
de -atta et al $&'.J> &''@) tambin demostraron una relacin entre los *+ y la
respuesta clnica. !llos encontraron una respuesta favorable cuando los *+ de
Emipramina ms 8esipramina eran U .@ ngml. "in embargo, en el estudio de &''@,
2ubo no respondedores que sobrepasaran ese nivel. ;rit, et al $&''() estudiaron &.
niAos con enuresis nocturna primaria. !l porcenta#e de noc2es secas aument con
cada incremento en la dosis de Emipramina. 7 & mgDg, los niAos tuvieron un
promedio de (J..K de noc2es secas, a &.( mgDg, 5/.JK de noc2es secas, a /
mgDg, 5J..K de noc2es secas y a /.( mgDg, 60K de noc2es secas. La relacin
entre los *+ y la respuesta teraputica fue estadsticamente significativa para
8esipramina a las dosis U &.( mgDg de Emipramina, mientras la relacin entre *+
y respuesta fue significativa para Emipramina y los *+ totales a las dosis de /
mgDg o ms. Los *+ totales de los respondedores totales $&@@K de noc2es secas)
fue de &05 ngml en promedio.
%elacin entre niveles plasmticos y efectos adversos:
7l igual que en los adultos, la determinacin de *+ de los 789s permite evitar la
aparicin de efectos adversos, principalmente cardiovasculares, en niAos. 8ebido a
que los cuatro casos de muerte s1bita informadas en niAos involucran a la
8esipramina, el estudio de posibles eventos cardiovasculares serios se 2a enfocado
principalmente en este 789, limitando su utilidad clnica $Ciederman, &''&>
%iddle et al, &''&> &''0). !studios tempranos con Emipramina a dosis
relativamente ba#as $/( a (@ mg diariamente) para la enuresis en niAos, no
muestran ninguna anormalidad en el electrocardiograma $!P-) $4artin : Baug,
&'60). !studios posteriores que usan dosis mayores 789s 2an informado
relaciones menores entre los cambios cardiovasculares y la dosis o los *+ de 789s
$Ciederman et al, &'.'> ?ilens et al, &''0a> &''0b> Leonard et al, &''(). Fn
aumento en los parmetros de conduccin cardacos se 2a informado en forma
consistente a las dosis de U 0.( mgDg para 8esipramina e Emipramina y U &.@
mgDg para *ortriptilina $+resDorn et al, &'.0> +uig<7ntic2 et al, &'.6> Ciederman
et al, &'.'> -eller et al, &''@> &''/> ?ilens et al, &''0a> &''0b).
Cambios en la presin arterial diastlica y un incremento en los intervalos de
conduccin intracardacos se 2an observado con *+ elevados de 789s
$Emipramina S 8esipramina U /(@ ngml y *ortriptilina U &(@ ngm) $Ciederman
et al, &'.'> +resDorn et al &'.0> ?ilens et al, &''0a> &''0b). Los metabolitos
2idroxilados 2an sido considerados contribuyentes potenciales de los efectos
cardacos adversos, pero los 2alla,gos electrocardiogrficos en niAos, adolescentes,
y adultos indican asociaciones menores, generalmente insignificantes, entre los
niveles del metabolito y los cambios en el !P- $-eller et al, &''@> &''/> ?ilens et
al, &''0a).
J. *iveles plasmticos de 789s en el tratamiento de pacientes geritricos
!n un estudio con 0@ pacientes geritricos $edad promedio de 56 aAos) y J
pacientes #venes $/( aAos de edad) como grupo comparativo, con trastorno
afectivo mayor depresivo, trastorno afectivo menor depresivo y trastorno
esqui,oafectivo depresivo, seg1n criterios %8C, mane#ados con &(@ mg de
*ortriptilina, los pacientes geritricos tenan *+!! similares a los observados en
los su#etos #venes con una respuesta teraputica adecuada en el 5@K a 6@K de los
que estuvieron dentro de un rango de *+ entre '@<&J@ ng.ml $Pumar et al, &'.6).
*elson et al $&'.() estudiaron /( pacientes U 5@ aAos con depresin melanclica
seg1n 8"4<EEE durante un perodo de 0 semanas, durante los cuales fueron
tratados con 8esipramina a dosis de /.( mgDgda. Los *+ de estos pacientes
fueron comparados con los de 0& pacientes #venes con depresin melanclica
tratados durante el mismo perodo de tiempo. Los pacientes geritricos que
respondieron $5) tuvieron *+ mayores que los no respondedores $&/5 ngml versus
.& ngml > p G@.@(). Los *+ requeridos para encontrar respuesta son similares a los
2allados en los pacientes #venes $&&( ngml).
Los pacientes geritricos pueden tener un riesgo aumentado de efectos adversos
cardiovasculares como 2ipotensin ortosttica, en especial con 789s como
7mitriptilina, *ortriptilina e Emipramina $CurroOs et al, &'65 > -lassman :
Cigger, &'.&). !stos pacientes poseen condiciones diferentes a la de los adultos
#venes, como mayor porcenta#e de grasa corporal y disminucin del metabolismo
2eptico y del aclaramiento renal, que pueden afectar los parmetros
farmacocinticos de los psicotrpicos en general. 4uc2os autores proponen
entonces, utili,ar dosis muc2o ms ba#as en ancianos con el fin de evitar varios
efectos secundarios que se pueden presentar por alcan,ar *+!! mayores que en
los adultos #venes. "in embargo, la propuesta de reducir las dosis puede no ser
adecuada debido a la gran variabilidad individual observada con la mayora de
psicotrpicos que impiden generali,ar sobre su eficacia o la produccin de efectos
adversos. Con Emipramina la afirmacin de que los pacientes U 5( aAos tienden a
presentar mayores *+ del compuesto original y sus metabolitos 2a sido sostenida
por algunos autores $-ram et al, &'65 > *ies et al, &'66 > PitanaDa et al, &'./ ),
pero tambin 2a sido rebatida por otros estudios donde no se aprecian incrementos
significativos $+otter et al, &'.@ > %igal et al, &'.6). Con 8esipramina, Cutler et al
$&'.&) informaron que ( pacientes respondieron a dosis y *+ ms ba#os a los
usuales, pero esto parte de una observacin clnica y no de un estudio sobre la
relacin entre *+ y eficacia del tratamiento. =tros estudios concluyen, por otro
lado, que los *+!! no se incrementan con la edad en pacientes que reciben
8esipramina $*elson et al, &'./). Con *ortriptilina tampoco se evidencian
diferencias con respecto a poblaciones #venes seg1n Biegler : Ciggs $&'66) y
Houng et al $&'.J). Con 7mitriptilina tampoco 2ay diferencias reportadas $Biegler
: Ciggs, &'66). 4uc2os de estos estudios sugieren que los pacientes geritricos
metaboli,an los 789s en una forma y tasa similar a la de los pacientes #venes,
requiriendo dosis similares para alcan,ar *+ comparables. La tasa metablica
2eptica podra verse alterada en el caso de la administracin concomitante de
otros medicamentos > algo muy frecuente en pacientes de edad. "i adicionalmente
se tiene en cuenta la enorme posibilidad de interacciones medicamentosas, la
determinacin de los *+ en este grupo de pacientes, podra ser muc2o ms
aconse#able que la manipulacin de las dosis seg1n los efectos teraputicos o
secundarios que se presenten.
(. +rediccin de las dosis de mantenimiento de los 789s a partir de los
*iveles +lasmticos obtenidos /J a J. 2oras despus de una dosis de
carga
8esde que los mismos factores farmacocinticos que influyen en el estado de
equilibrio estn presentes desde la primera dosis, es posible predecir la dosis
adecuada que permitir alcan,ar *+!! dentro de un rango teraputico, con la
determinacin de *+ al cabo de /J 2oras de ser administrada una primera dosis.
!n algunos casos, la 2istoria natural de la enfermedad se caracteri,a por
remisiones espontneas y en tal caso las dosis de carga son propuestas para evaluar
la confiabilidad de la medicin de los *+ $7,arnoff, &'6J). Ha que los *+
teraputicos 2an sido establecidos para la mayora de los 789s, un rpido a#uste
de las dosis con el fin de alcan,ar *+!! efectivos rpidamente podra reducir el
tiempo de *+ subterape1ticos e incrementar las posibilidades de respuesta durante
las primeras semanas. 4uc2os estudios #ustifican la toma de una muestra /J a 05
2oras despus de una dosis 1nica con el fin de predecir la dosis oral definitiva
apropiada. La determinacin de *+ despus de una dosis 1nica inicial $dosis de
prueba), usualmente al cabo de /J 2oras o seg1n la constante de eliminacin de
cada frmaco, se relaciona muy bien con los *+!! obtenidos al cabo de varias
semanas, exceptuando qui, a los metaboli,adores lentos $Cooper : "impson,
&'6. > CrunsOicD et al, &'6' > +otter et al, &'.@ > *elson et al, &'.6). La rpida
administracin de las dosis calculadas, por otro lado, no se asocia a una mayor
frecuencia de efectos adversos $*elson, &'.J).
!l a#uste de dosis basado en la determinacin de *+ despus de una dosis de
prueba 1nica 2a sido usado con pocos 789s. !n un estudio con 7mitriptilina, &6 de
&' pacientes alcan,aron *+!! entre &(@ y /(@ ngml $rango propuesto con
anterioridad por los autores), al a#ustar las dosis luego de una determinacin de
*+ al cabo de &. 2oras, con un coeficiente de variacin $8.".media) de slo un
&6K $4adaDasira : P2a,anie, &'.().
Los *+ estables se alcan,an con *ortriptilina al cabo de la primera semana de
administracin, tanto en adultos como en niAos, sin que sea evidente fenmeno
alguno de autoinduccin en,imtica o de acumulacin. !sto permite entonces
determinar los *+!! al cabo de 6 das de administracin del antidepresivo $-eller
et al, &'.J > &'.(). Iarios investigadores 2an demostrado excelentes coeficientes de
relacin $entre ..& y .'6) entre los *+ de *ortriptilina a las /J, 05 y J. 2oras
despus de una dosis simple y el valor de los *+!!, permitiendo reducir el tiempo
necesario de a#uste de las dosis y la 2ospitali,acin. +ara esto se requiere un
laboratorio confiable y mantener al paciente 2ospitali,ado para garanti,ar que la
toma de la muestra sea en un momento especfico $Cooper : "impson, &'6. >
8aOling et al, &'.& > CroOne et al, &'.0). Clot2ier : %eed $&'.J) aplicaron
programas computari,ados basados en ecuaciones de cintica de primer orden,
para predecir los *+ y las dosis de mantenimiento de *ortriptilina a partir de los
*+ determinados /J 2oras despus de una dosis de prueba. !l programa
computari,ado est basado en la siguiente ecuacin, propia de frmacos con
farmacocintica de primer orden :

Css C/J L 8mexp $/J x @.5'0 t&/) 8m $/J x @.5'0 t&/)
Css es la concentracin plasmtica en estado de equilibrio o *+!! y C/J es el *+ a
las /J 2oras de la dosis de prueba. 8m es la dosis de mantenimiento diaria y t&/ es
la vida media. Los autores tomaron datos de &@ pacientes con 984 a los que se les
administr una dosis de prueba de &@@ mg de *ortriptilina. 7 las /J 2oras se
determinaron sus *+ por cromatografa de gas y se asumi una t&/ de 0& 2oras.
!n caso que alg1n paciente quedase por fuera de la ventana teraputica
establecida $6( a &(@ ngml), se 2aca un a#uste de sus 8m. 7l cabo de 6 das se
tom una nueva muestra para determinacin de *+ con el fin de confrontarlos con
los calculados por el programa de la computadora. "e encontr un buen acuerdo
entre las predicciones de la computadora y los resultados de laboratorio y se
public un normograma que permite de una manera rpida calcular la 8m a
partir de los *+ iniciales $97CL7 /).
*elson et al $&'.6) llevaron a cabo un estudio de / fases para predecir los *+ y las
dosis de mantenimiento de 8esipramina a partir de los *+ determinados /J 2oras
despus de una dosis de prueba. !n la primera fase se administraron &.( mgDg a
&5 pacientes deprimidos 2ospitali,ados y se determinaron sus *+ al cabo de /J
2oras. +osteriormente se administraron /.( mgDgda durante 0 semanas ms a los
mismos pacientes y se midieron sus *+!!. !ncontraron una relacin entre el log
de *+ a las /J 2oras y el log de *+!! de @... $p G@.@@&). Con esta primera fase
pudieron demostrar que los *+ de 8esipramina eran estables para cada paciente a
lo largo del tiempo de administracin y pudieron determinar la ecuacin para la
regresin lineal $y L mx S b) que se deriva de la grfica *+!! $y) versus *+ a las
/J 2oras $x). La ecuacin fue :

Css L J./ x C/J S 0/
Css es la concentracin plasmtica en estado de equilibrio o *+!! y C/J es el *+ a
las /J 2oras de la dosis de prueba. J./ corresponde a la pendiente de la relacin $m)
y 0/ al intercepto en el e#e y $b). Con esta ecuacin los autores pudieron llevar a
cabo una segunda fase con /5 pacientes deprimidos 2ospitali,ados, en los que a
partir de las C/J despus de una dosis 1nica de &.( mgDg de 8esipramina, se
aplic la ecuacin mencionada para estimar la dosis necesaria para alcan,ar los
*+!! sugeridos por otros estudios de &/( a 0@@ ngml La dosis a calcular $8C) fue
derivada de una proporcin simple :

8C *+!! sugeridos L dosis diaria fase & *+!! fase &
!sta estrategia prob ser efectiva ya que .'K de los pacientes estuvo dentro del
rango de *+!! sugeridos. Los autores contrastan este resultado con un estudio
previo reali,ado por *elson $&'.J) en el que se usaron dosis fi#as de /.( mgDg en
.0 pacientes, observndose que slo un /0K de estos se encontraba dentro del
rango de *+!! sugerido. !l coeficiente de variacin $8.!.media) con el
paradigma de dosis fi#as fue de '6K, mientras en el estudio de dosis de
mantenimiento calculadas fue de slo 0&K $*elson et al, &'.6) M;E-. &&N. Fn
normograma para calcular las dosis de mantenimiento a partir de los *+ iniciales
fue igualmente publicado $97CL7 0).
La gran mayora de los estudios reali,ados con E"%" muestran que existe una gran
variabilidad interindividual en los *+ alcan,ados con determinadas dosis y que no
2ay relacin alguna entre esos *+ y la respuesta teraputica alcan,ada con ellos.
&. ;luoxetina
Casley et al $&''@), encontraron en la compilacin de dos estudios con varias dosis
fi#as de ;luoxetina, que la respuesta con 5@ mg no fue significativamente diferente
a la del placebo $p L @.J) y pudo observarse una respuesta curvilnea de ;luoxetina
con un (JK de los pacientes respondiendo a dosis de /@ mg, un 5&K a las dosis de
J@ mg y un J.K a las dosis de 5@ mg, sugiriendo que dosis mayores de J@ mg
podran tener un efecto contraproducente. !ste 2alla,go 2aba sido informado
previamente por 7ltamura et al $&'..), 8ornseif et al $&'.') y "c2Oei,er et al
$&''@). 7unque estos traba#os apuntan a que el incremento en las dosis de
;luoxetina en pacientes que no responden a /@ o J@ mg no produce cambios
significativos, algunos sntomas como alteraciones cognitivas me#oran
significativamente con dosis mayores. 7dems, efectos adversos producidos en
mayor cuanta con dosis altas de ;luoxetina, como disminucin del apetito y el
peso, ansiedad, mareo e insomnio, pueden llevar a considerar estos pacientes como
ms deprimidos en las escalas de evaluacin $374<8) $3ale, &''&). 7lgunos
estudios sugieren la necesidad, en algunos pacientes con depresiones ms severas,
de alcan,ar una dosis de J@ mgda o ms en procura de la remisin y para
prevenir una recada temprana $;ara et al, &''&). !ste dilema plantea sin duda, la
necesidad de contar con elementos diagnsticos ms fiables en el caso de la
;luoxetina. Los *+ se podran perfilar entonces como el elemento diagnstico ms
importante. "in embargo, son pocos estudios que 2an permitido relacionar los
2alla,gos clnicos con la medicin de *+ de ;luoxetina, y los que lo 2an 2ec2o 2an
mostrado una relacin curvilnea entre la respuesta clnica y los *+ $a mayores *+
menor respuesta clnica) $;ic2tner et al, &''/> Cain, &''/). Fn estudio abierto con
0J pacientes deprimidos de#a tambin abierta la posibilidad de evaluar la
proporcin entre *+ de ;luoxetina *+ de norfluoxetina, ya que los 6
respondedores que mostraron un cambio marcado tenan dic2a proporcin muy
elevada $9yrer et al, &''@). "in embargo, casi todos los estudios llevados a cabo con
;luoxetina para determinar si 2ay alguna relacin entre los *+!! y la eficacia
clnica, fallan en demostrarla $Pelly et al, &'.' > Ceasley et al, &''@ > +resDorn et
al, &''&> CurDe et al, &''5> 7msterdam et al, &''6).
!n el estudio de Pelly et al $&'.'), se evaluaron los *+ y la respuesta de &0
pacientes con depresin mayor $374<8 U /@), quienes fueron tratados con dosis
variables de ;luoxetina $entre /@ y 5@ mgda). !l anlisis de regresin logstica no
indic ninguna relacin entre la respuesta y los *+. !l estudio de Ceasley et al
$&''@) utili, datos de dos estudios de dosis fi#as $?ernicDe et al, &'.6 > &'..)> uno
con de /@, J@ y 5@ mgda de ;luoxetina comparadas con placebo durante 5
semanas y otro llamado estudio de dosis fi#as ba#as, con dosis de (, /@ y J@ mgda
comparadas con placebo. !n total fueron J grupos. "e demostr que dosis mayores
de /@ mgda daban muy poco beneficio adicional y que las dosis de ( mg eran tan
eficaces como las otras y superiores al placebo $p G@.@@&). Encluso, para alcan,ar
una disminucin superior al (@K en el valor inicial de la 374<8, las dosis de /@
son apenas ligeramente superiores a las de ( mg $J'.JK versus (JK,
respectivamente). Los *+!! se alcan,aron slo al final del estudio y permitieron
observar que aquellos pacientes con ms altas dosis alcan,aban los ms altos *+,
pero sin relacin lineal o curvilnea con el porcenta#e de cambio en la 374<8.
9ampoco detectaron ninguna relacin entre alg1n evento adverso y los *+!!.
7msterdam et al $&''6) llevaron a cabo un estudio multicntrico con .0' pacientes
con diagnstico de trastorno depresivo mayor o depresin bipolar. ;ueron tratados
con /@ mgda y se midieron los *+!! de ;luoxetina y *orfluoxetina al cabo de .
semanas sin observarse diferencias entre los respondedores y los no respondedores,
entre los que alcan,aron la remisin y aquellos que no lo 2icieron. *i los *+ de
;luoxetina, ni los de *orfluoxetina, su sumatoria, o los rangos entre ellos,
mostraron diferencias significativas M;E-. &/N.
!n /6' pacientes con 9=C moderado a severo, un estudio encontr una relacin
estadsticamente significativa entre los *+ de ;luoxetina $r L @.&5) y *orfluoxetina
$r L @.&() y el porcenta#e de cambio en el punta#e de compulsiones de la escala H<
C=C". "in embargo, ninguna relacin es clnicamente significativa desde que cada
una da cuenta de menos del 0K de la varian,a en el cambio porcentual en las
compulsiones $Poran et al., &''5).
*inguno de los anteriores estudios 2a podido aclarar la ra,n de esta falta de
relacin entre respuesta clnica y *+. Wui, podra deberse a una disociacin entre
los *+ y los niveles en te#ido cerebral necesarios para in2ibir la bomba
recaptadora de serotonina. !n un estudio las concentraciones de ;luoxetina y
*orfluoxetina en LC% se relacionaron significativamente con los *+ al cabo de 0
semanas, pero a las 5 semanas, slo la relacin para ;luoxetina fue significativa
$4artensson et al, &'.'). !sto tambin abre la posibilidad de estudiar la
proporcin entre los *+ de ;luoxetina y *orfluoxetina en relacin a la respuesta
clnica. !s probable que la *orfluoxetina, la cual in2ibe significativamente la
bomba recaptadora de serotonina, sea la responsable de la mayor respuesta
teraputica y de los efectos adversos, pero el estudio de 7msterdam et al $&''6) no
confirma esta presuncin. 7dicionalmente, ning1n estudio, incluyendo el de
Ceasley et al, 2an evaluado los *+ que se alcan,an utili,ado dosis menores a /@ mg
de tal manera que pueda establecerse un nivel inferior de *+ desde el cual se
pueda apreciar un grado importante de respuesta. "i este lmite fuese identificado,
podran, eventualmente, disminuirse a un mnimo los efectos adversos de este y
otros E"%".
Iarias explicaciones se 2an dado para la poca relacin entre los *+ de ;luoxetina y
la respuesta teraputica en trastorno depresivo mayor y 9=C. Fna de ellas se
sustenta en el perfil farmacocintico no linear de la ;luoxetina y su metabolito
activo, *orfluoxetina, consistente en una in2ibicin de su propio metabolismo y
por lo tanto en un incremento de sus vidas medias a medida que se aumentan las
dosis $+resDorn, &''0b). 7dicionalmente, algunos estudios con espectroscopa de
resonancia magntica $4%") sugieren que los niveles cerebrales de ;luoxetina y
*orfluoxetina son slo modestamente relacionados con los *+ y pueden tomarse 5
meses o ms para alcan,ar el estado de equilibrio $Lesc2 et al, &''&> %ens2aO et al,
&''/> Parson et al, &''0). +or otro lado, basndose en el 2alla,go que la "<
*orfluoxetina es /@ veces ms potente como in2ibidor de la recaptacin de
serotonina que la %<*orfluoxetina y que los *+ de "<*orfluoxetina tienen una
amplia variacin interindividual $entre el 5@K y el 6(K de los *+ totales de
*orfluoxetina), algunos autores sugieren que los prximos estudios con ;luoxetina
lleven a cabo anlisis quirales que puedan dar cuenta de alg1n grado de relacin
entre los *+ de "<*orfluoxetina y la respuesta teraputica $Poran et al, &''5).
;inalmente, el metabolismo y el depsito en te#ido graso de la ;luoxetina, aportan
a1n ms a su variabilidad interindividual en los *+, la cual es mayor de &@ veces
$+ato et al, &''&).
/. "ertralina
"imilarmente a lo apreciado con ;luoxetina, un estudio report una relacin
curvilnea entre las dosis administradas y la respuesta antidepresiva, la cual fue
superior con &@@ mgda y menor con dosis de (@ y /@@ mgda $%eim2err et al,
&'..). 7unque el n1mero de pacientes por grupo en este estudio fue pequeAo, de#a
abierta la posibilidad de definir un rango de dosificacin adecuado. =tros
investigadores $7min et al, &'.'), afirman que dosis de (@ mgda son eficaces en el
control de los sntomas depresivos. !n '( pacientes con 9=C tambin se demostr
una adecuada respuesta teraputica con las dosis de (@ mgda y /@@ mgda, sin
diferencia estadstica entre las mismas. 7 estos pacientes se les practic una
medicin de *+ observndose una relacin lineal entre la dosis y los mismos $&..&
ngml para (@ mgda, JJ.6 ngml para &@@ mgda y .(.0 ngml para /@@ mgda).
*o 2ubo sin embargo, significativas relaciones entre los *+!! de "ertralina y el
cambio del punta#e de la H<C=C" $-reist et al, &''().
0. +aroxetina
*o se 2a evidencia ninguna relacin entre los *+!! y el efecto antidepresivo de la
+aroxetina $Laursen et al, &'.( > 9asDer et al, &'.' > &''@).
J. ;luvoxamina
!l estudio de PloD et al $&'.&) no logr demostrar una relacin entre *+!! y
eficacia clnica con ;luvoxamina. !l estudio de Pasper et al $&''0), tampoco revel
una relacin lineal entre *+!! y las dosis empleadas. 7unque los autores
dividieron el grupo en respondedores $disminucin en la 374<8 mayor de (@K) y
no respondedores, no pudo apreciarse relacin alguna entre los *+ y la respuesta
teraputica. !fectos adversos como alteraciones del sueAo, cambios en el apetito y
reduccin de la conducta sexual si se relacionaron con *+ elevados $U &&@ ngml> +
G @.@(). G@.@().
(. Citalopram
"e 2a encontrado una relacin linear entre los *+ y los niveles tisulares seg1n
estudios 2ec2os en animales, lo cual indica que la medicin de los *+ de
Citalopram podra ser de utilidad para su monitoreo $;redricson =vero, &'.&). "in
embargo, el estudio de C#erDenstedt et al $&'.(), aunque encontr una relacin
entre las dosis y los *+!! y entre los *+!! y el grado de in2ibicin de la
recaptacin de serotonina a nivel plaquetario $r L @.'5), no inform ninguna
relacin entre *+!! y eficacia clnica con Citalopram. Los *+!! fueron
alcan,ados entre la primera y segunda semanas con valores de &/( n4 $/@ mgda)
y /(@ n4 $J@ mgda).
&. 9ra,odona
4ann et al $&'.&) no encontr en su estudio con 0@ pacientes diagnosticados con
depresin endgena, relacin alguna entre los *+ de 9ra,odona y su eficacia
clnica. "par $&'.6) reali, un estudio con /0 pacientes U 6@ aAos con diagnstico
de depresin mayor. *o encontr ninguna alteracin electrocardiogrfica en estos
pacientes. 8e los &0 pacientes que completaron el estudio, 5 fueron respondedores y
sus *+!! en promedio fueron menores que los *+!! de los no respondedores $./.
versus //5( ngml > p G@.@() a pesar de que las dosis fueron similares entre ellos. !l
autor sugiere mantener *+!! por deba#o de &(@@ ngml para lograr un efecto
teraputico. 4onteleone et al $&'.') encontraron una relacin significativa entre
los *+!! de 9ra,odona y la eficacia antidepresiva en && pacientes ancianos
deprimidos. *+ U 5(@ ngml son necesarios para que se presente una buena
respuesta antidepresiva.
/. Cupropin
La relacin entre las dosis administradas y la respuesta teraputica no es
absolutamente confiable debido a que la eficacia antidepresiva es definida por un
umbral ba#o de respuesta al antidepresivo y la presencia de convulsiones por un
umbral alto. 8osis de 0@@ mgda se asocian a reducciones mayores del (@K en la
escala de 374<8 en el (&K de los pacientes y dosis de J(@ mgda en el 5@K a
6@K, pero los autores advierten que la administracin de J(@ mgda o ms puede
asociarse a una mayor frecuencia de episodios convulsivos, recomendndose un
fraccionamiento adicional de la dosificacin a &(@ mgda en 0 tomas $Lineberry et
al, &''@). !sto sumado a un metabolismo complicado de la sustancia, 2ace del
monitoreo de los *+ una valiosa 2erramienta. La ms alta respuesta antidepresiva
con Cupropin se presenta con *+!! entre /@ y 6( ngml $+resDorn, &'.0 >
-oodnicD : "andoval, &''/). -olden et al $&'..) encontraron que los
respondedores tenan *+ inferiores a los de los no respondedores $/&.6 ngml
versus J&./ ngml). Fn estudio abierto con /0 pacientes deprimidos, mostr que los
respondedores tenan *+ en el rango entre &@</' ngml, mientras los no
respondedores tenan ms de 0@ ngml $pG@.@@&) $-oodnicD, &''/). !l Cupropin
puede convertirse por accin metablica en tres metabolitos activos cuyos *+!!
exceden a los del compuesto original $+resDorn : Pat,, &'.'). Fn estudio que
evalu la respuesta antidepresiva del Cupropin y sus tres metabolitos mayores en
slo &@ pacientes deprimidos, revel que los *+!! mayores de los metabolitos, ms
no del compuesto original, se asociaban a una pobre respuesta $-olden et al, &'.().
7dicionalmente, los *+!! elevados de Cupropin y sus metabolitos, se 2an
asociado a un elevado riesgo de convulsiones. !stas ocurren tpicamente a los pocos
das de incrementar las dosis y a las pocas 2oras de su administracin,
especialmente en aquellos individuos con ba#a masa corporal $8avidson, &'.'). La
determinacin de los *+!! del Cupropin y sus metabolitos requiere la obtencin
de / muestras plasmticas : a las J < 5 2oras para la medicin del Cupropin y a las
&@ < &/ 2oras para la medicin de los metabolitos $+resDorn et al, &''@).G@.@@&)
$-oodnicD, &''/). !l Cupropin puede convertirse por accin metablica en tres
metabolitos activos cuyos *+!! exceden a los del compuesto original $+resDorn :
Pat,, &'.'). Fn estudio que evalu la respuesta antidepresiva del Cupropin y sus
tres metabolitos mayores en slo &@ pacientes deprimidos, revel que los *+!!
mayores de los metabolitos, ms no del compuesto original, se asociaban a una
pobre respuesta $-olden et al, &'.(). 7dicionalmente, los *+!! elevados de
Cupropin y sus metabolitos, se 2an asociado a un elevado riesgo de convulsiones.
!stas ocurren tpicamente a los pocos das de incrementar las dosis y a las pocas
2oras de su administracin, especialmente en aquellos individuos con ba#a masa
corporal $8avidson, &'.'). La determinacin de los *+!! del Cupropin y sus
metabolitos requiere la obtencin de / muestras plasmticas : a las J < 5 2oras para
la medicin del Cupropin y a las &@ < &/ 2oras para la medicin de los metabolitos
$+resDorn et al, &''@).
Los antipsicticos clsicos y la %isperidona ex2iben constantes de disociacin $Pd)
en el receptor 8/ para dopamina que al parecer se relacionan adecuadamente con
las dosis, los niveles plasmticos, el efecto antipsictico $cuando la ocupacin de los
receptores se ubica en el rango entre el (@K a 6@K) $*ordstrXm et al, &''0> ;arde
et al, &''/> %emington et al., &''.) y los sntomas extrapiramidales $cuando la
ocupacin de receptores es mayor al .@K) $;arde et al, &'..> &''/). +or esto se
2abla de una equivalencia neurolptica, la cual debe tenerse en cuenta a la 2ora de
2acer un cambio en el tipo de antipsictico, con el fin de no comprometer la
eficacia, si la 2ubiere, o generar efectos adversos antes inexistentes. La relacin
entre la ocupacin de receptores 8/ y *+ de 3aloperidol $r/ L @..J) es capturada
por la ecuacin $Papur et al, &''6):
K ocupacin r.8/ L *+ @.(&Y S *+
Y @.(& corresponde a la concentracin en ngml necesaria para unaocupacin de receptores 8/
cercana al (@K.
7lgunos autores incluso, 2an encontrado que la relacin entre la ocupacin de
receptores 8/ por antipsicticos y los *+ es de tipo curvilneo, de tal manera que a
muy ba#os *+ la ocupacin de los receptores se incrementa rpidamente con
pequeAos incrementos de los mismos, pero con *+ U /@ ngml, en el caso del
3aloperidol, o U /( ngml en el caso de la %isperidona, no se observa un bloqueo
adicional en los receptores por ms que se eleven los *+, sugiriendo la inutilidad de
administrar dosis elevadas en los pacientes con *+ dentro del rango teraputico
$Cambon et al, &'.6> ;arde et al, &'..> ?olDin et al, &'.'> *yberg et al, &''(>
%emington et al., &''.) M;E-. &0N. 8osis tan ba#as como / a ( mgda y *+ de slo /
ngml de 3aloperidol son suficientes para lograr un bloqueo de receptores 8/
superior al 6@K y posiblemente una eficacia clnica adecuada en pacientes que no
sean refractarios al tratamiento con antipsicticos $Papur et al, &''5> &''6). "in
embargo, los requerimientos de dosificacin y la respuesta teraputica varan
ampliamente entre los pacientes tratados con diferentes antipsicticos debido a
diferencias en la biodisponibilidad, absorcin y metabolismo $Ian +utten et al,
&''&a). 8iferentes estudios sobre la medicin de *+ de 3aloperidol muestran que
los / ngml propuestos por Papur et al $&''6) son insuficientes en un gran n1mero
de pacientes, lo que 2ace pensar que la relacin entre *+ y la ocupacin de
receptores 8/ slo es evidenciable con la administracin de dosis muy ba#as
$conducta no siempre 1til en la prctica). 7dicionalmente, la aparicin de los
antipsicticos atpicos pone en cuestionamiento la utilidad de la determinacin de
la ocupacin de receptores 8/, ya que el nivel de ocupacin con Clo,apina es
significativamente ms ba#o que con los antispicticos clsicos $0.K<50K) $;arde
et al, &''/). La Clo,apina se une preferencialmente a receptores (<39/ $.@K de
ocupacin) $*ordtsrXm et al, &''(), lo que lleva a pensar que una va indirecta
para la modulacin de la tasa de recambio de las neuronas dopaminrgicas
mesolmbicas tambin puede ser efica, en el control de los sntomas psicticos sin
requerir la interaccin directa con receptores dopaminrgicos.
Fna forma indirecta de evaluar el grado de interaccin con los receptores 8/ en el
"*C 2a sido la determinacin de los *+ de prolactina. +ero, varios intentos por
probar la relacin entre los *+ de prolactina y respuesta clnica no 2an dado
resultados positivos $4elt,er : ;ang, &'65> Lasug2ren et al, &'6'), y slo estudios
aislados que utili,an ba#as dosis de antipsicticos encuentran alg1n grado de
relacin $Ian +utten et al, &''&b> *ordstrXm et al, &''.), debido posiblemente a la
ba#a especificidad del mtodo. 7dems, los antipsicticos atpicos como la
Clo,apina y la =lan,apina producen slo ligeros cambios en los *+ de prolactina
$4elt,er et al, &'6'> ;arde et al, &''/> 9ollefson et al, &''6).
La medicin del metabolito de la dopamina $cido 2omovanlico < 3I7) 2a sido
utili,ado por algunos autores para evaluar la actividad dopaminrgica central y el
grado de recambio de la dopamina por el bloqueo de receptores postsinpticos con
antipsicticos clsicos $Cacopoulos et al, &'6'). C2ang et al $&''@) observaron
diferencias entre pacientes respondedores y los no respondedores, ya que los
primeros presentaban altos niveles de 3I7. +ara 8vila et al $&'..) un incremento
en los *+ de 3I7 durante los primeros J das de tratamiento fue predictivo de la
magnitud de la respuesta clnica durante los /. das siguientes. "in embargo, los
niveles plasmticos de 3I7 en plasma $superiores en especificidad a los obtenidos
en orina y LC%) slo corresponden al /@K de los producidos por la destruccin de
la dopamina cerebral.
9eniendo en cuenta las dificultades para la observacin de la magnitud de la
ocupacin de receptores 8/ por antipsicticos clsicos y las diferencias en este
aspecto entre los antipsicticos clsicos y los atpicos, los resultados negativos con
la determinacin de *+ de prolactina y los escasos estudios y las dificultades de la
tcnica de medicin de niveles de 3I7 en plasma, varios estudios permiten
soportar la idea que la me#or ayuda para optimi,ar la terapia antipsictica es la
b1squeda de la relacin *+ : efecto clnico $Caldessarini et al, &'..). !l monitoreo
de *+ de antipsicticos debe ser reali,ado por lo menos una ve, al aAo durante la
fase de mantenimiento en el tratamiento de trastornos psicticos crnicos, para
acortar la duracin de la discapacidad del paciente y la permanencia en el 2ospital,
disminuir la tasa de recurrencias y reducir la incidencia de efectos adversos
$"impson : Pas2inat2, &'.(> 4arder, &''J).
&. Emportancia de los niveles plasmticos de antipsicticos en la
evaluacin de efectos adversos:
La toxicidad comportamental con los antipsicticos clsicos, consistente en la
presencia de temblor, 2ipotensin y convulsiones, se 2a asociado a altos *+ de
antipsicticos. Fn estudio con Clorproma,ina mostr que *+ entre 6(@ < &@@@
ngml se acompaAan de la presentacin de tales sntomas, los cuales disminuyen o
ceden cuando los *+ son disminuidos a G0(@ ngml $%ivera<Calimlim et al, &'60).
C#orndal et al $&'.@) mostraron en su estudio una comparacin de dosis usuales
para su poca $05 mgda) con dosis altas $2asta /J@ mgda) de 3aloperidol en //
su#etos masculinos esqui,ofrnicos resistentes al tratamiento, y encontraron que 0
de los pacientes con *+ U&@@ ngml presentaban episodios de agresin. Los mismos
fueron reducidos cuando sus *+ se redu#eron en un (@K. "ntomas psicticos
pueden presentarse tambin en respuesta al incremento de los *+ del antipsictico,
como se evidenci en un paciente con *+ iniciales de // ngml al cual le
incrementaron la dosificacin por respuesta incompleta alcan,ando *+ de 5J
ngml. Cuando los *+ fueron nuevamente reducidos, la sintomatologa psictica
me#or $"c2ul, et al, &'.J).
Pane : "mit2 $&'./) encontraron una relacin entre las dosis de antipsicticos y la
presentacin de sntomas extrapiramidales, especialmente de discinesia tarda.
Ieste et al $&'6') reportaron que ( pacientes con discinesia tarda tenan *+ de
antipsicticos elevados. Veste et al $&'./) midieron los *+ de 9iorida,ina ms 0 de
sus metabolitos y encontraron que . pacientes con discinesia tarda tenan *+
significativamente elevados con respecto a la dosis diaria usual que un grupo
control de . pacientes. Fna relacin similar no fue observada por ;airbairn et al
$&'.0) en /@ esqui,ofrnicos crnicos con discinesia tarda que reciban
;lufena,ina y ;lupentixol cuando se compararon con // pacientes sin ella.
9ampoco fue observada por CsernansDy et al $&'.0) quienes no encontraron
relacin entre los *+ de antipsicticos y la discinesia tarda en /J pacientes $&&de
ellos con discinesia tarda de moderada a severa).
7unque est claro que los *+ elevados de antipsicticos exponen al paciente a un
mayor riesgo de efectos adversos de diversa ndole, no 2ay evidencia clara que el
riesgo de discinesia tarda pueda ser reducido por la monitori,acin plasmtica de
los antipsicticos.
/. %elevancia de la determinacin de concentraciones de antipsicticos en
eritrocitos:
-arver et al $&'66) y Casper et al $&'.@) reportaron una relacin en forma de
campana $F invertida) entre la respuesta teraputica y las concentraciones en -%
de Cutapera,ina, y sugirieron que las concentraciones de antipsicticos en -%
pueden proporcionar un me#or modelo que los *+ en relacin a los niveles
alcan,ados en cerebro. !sto fue apoyado por los resultados de "mit2 et al $&'./)
quienes encontraron una relacin entre las concentraciones en -% de 3aloperidol
$/.J<(.J ngml) y la respuesta clnica en /5 esqui,ofrnicos y esqui,oafectivos. !n
este estudio los *+ de 3aloperidol tambin se relacionaron con la respuesta clnica.
7ymard et al $&''() observaron igualmente que las concentraciones en -% de
3aloperidol y su metabolito, 3aloperidol reducido $3%), se relacionaban
adecuadamente con la respuesta teraputica y los efectos adversos $p G@.@@@&).
+or otro lado, *eborsDy et al $&'.J) encontraron que ni las concentraciones en -%,
ni los *+ de 3aloperidol se relacionaban bien con la respuesta teraputica, pero
que la ra,n entre los *+ y las concentraciones en -% se relacionaban con la
respuesta teraputica en el sptimo da de tratamiento. Lo mismo fue informado
por -arver et al $&'.J), pero al da &J slo pudieron establecer una relacin
positiva entre los *+ y la respuesta teraputica. "mit2 et al $&'.J) sugirieron que
las concentraciones en -% de 9iorida,ina y mesorida,ina probablemente no eran
me#ores predictores de la respuesta clnica que los *+. Po et al $&'.') no
encontraron ninguna asociacin entre las concentraciones en -% de 3aloperidol o
3aloperidol reducido $3%) con la tasa de me#ora de esqui,ofrnicos crnicos. *i
IolavDa et al $&''/), ni Lane et al $&''6) encontraron relaciones significativas
entre los *+ o en -% de 3aloperidol y 3% y el desarrollo clnico. 8ysDen et al
$&''/) determinaron los *+ de 3aloperidol y 3% y sus concentraciones en -% en '
pacientes que recibieron inyecciones mensuales de 3aloperidol decanoato $(@ a /@@
mgda) con el fin de observar las diferencias en las concentraciones en plasma y
-%. "lo los niveles de 3% en -% fueron significativamente ms altas que los *+
de 3%. Los autores asumen que este 2alla,go se debe a una mayor fraccin libre
del 3%. *o observaron tampoco relacin alguna entre los *+ o en -% de
3aloperidol o 3% y los niveles de prolactina. 7 mediados de los oc2enta ya 8a2l
$&'.5) 2aba concluido en su revisin que la medicin de las concentraciones de
antipsicticos en -% no ofrece ninguna venta#a significativa sobre la medicin de
*+ en la monitori,acin teraputica de antipsicticos. !studios posteriores parecen
confirmarlo.
&. Clorproma,ina
7 pesar que la 6<2idroxiclorproma,ina, un metabolito de la Clorproma,ina, tiene
tambin un efecto antipsictico cuando es administrado como tal a pacientes
psicticos, y alcan,a concentraciones en LC% similares a los de la Clorproma,ina
$7lfredsson et al, &'./), prcticamente todos los estudios utili,an slo los *+ del
compuesto original.
!studios iniciales 2aban encontrado evidencia suficiente para afirmar que *+
G0@<0( ngml son subteraputicos y que *+ U 0@@<0(@ ngml se asocian a pobres
resultados clnicos $Curry et al, &'6@a> &'6@b> %ivera<Calimlim et al &'60> &'65>
4ay : Ian +utten, &'6.) M;E-. &JN. 7unque un estudio con J. pacientes
esqui,ofrnicos no permiti observar una relacin entre los *+!! y ninguna de las
&@ variables clnicas de me#ora propuestas por los autores, los *+ U &@@ ngml se
asociaban a empeoramiento clnico $4ay et al, &'.&). Fn estudio con J. pacientes
esqui,ofrnicos con dosis fi#as de Clorproma,ina por J semanas, no mostr una
relacin significativa entre me#ora clnica y los *+!! durante la fase tarda del
tratamiento $2acia el final del perodo de estudio). "in embargo, un lmite inferior
de J@ ngml se asoci a poca respuesta clnica en la fase temprana del tratamiento
$/ semanas) y *+ U &J@ ngml se relacionaron fuertemente con la aparicin de
sntomas extrapiramidales $r L @.5.) $tanto a las / como a las J semanas) $?ode<
3elgodt et al, &'6.). Eguales resultados se obtuvieron por el mismo equipo de
investigacin en /@ pacientes psicticos con J@@ mgda de Clorproma,ina
$7lfredsson et al, &'.J). !stos cambios en la relacin entre *+ y la fase del
tratamiento posiblemente se debe a un fenmeno de induccin en,imtica. Fn
estudio con esqui,ofrnicos mostr que los *+ alcan,aron la fase de meseta en los
primeros . das de tratamiento, pero luego cayeron como resultado de la induccin
en,imtica, lo que condu#o a *+ menores a pesar de la persistencia de la me#ora
clnica $"aDalis et al, &'6/). Los autores de estos estudios no mencionan el
porcenta#e de pacientes consumidores de cigarrillo, un fuerte inductor de la
CH+&7/, en,ima encargada del metabolismo de la Clorproma,ina.
/. 9iorida,ina
!n un estudio inicial de J semanas se encontr que los *+ ptimos de 9iorida,ina
para el control de sntomas psicticos en pacientes mayores de J@ aAos estaban
entre @.6</ mmolml, mientras que los pacientes ms #venes deban tener
concentraciones de 9iorida,ina ms su metabolito sulfoxidado por encima de /
mmolml $7xelsson : 4artensson, &'.@). "in embargo, estudios posteriores no 2an
encontrado ninguna relacin entre los *+ de 9iorida,ina y la respuesta teraputica
$"mit2 et al, &'.(> Co2en et al, &'.'). Egualmente, tampoco se 2a podido observar
una relacin entre la me#ora clnica y los niveles de 9iorida,ina y sus metabolitos
en glbulos ro#os $"mit2 et al, &'.(). !n otro estudio con pacientes mayores de (/
aAos con diferentes diagnsticos, se evalu la eficacia de la 9iorida,ina
administrada crnicamente para controlar los niveles de agitacin e inquietud. Los
*+ efectivos mnimos de 9iorida,ina S mesorida,ina fueron de &@@ ngml.
encontrndose una relacin significativa entre este *+ y el grado de control sobre
los sntomas psicomotores. "ulforida,ina posee una potencia ( veces mayor que la
9iorida,ina para bloquear el receptor 8/. !n este estudio, *+ de &0( ngml de
sulforida,ina tambin se relacionaron adecuadamente con el control de los
sntomas $+apadopoulos et al, &'.@).
0. 9rifluopera,ina
"e 2a sugerido un rango teraputico con *+!! entre / y 0@ ngml $Curry et al,
&'.&). VanicaD et al $&'.') estudiaron 0' pacientes psicticos agudos 2ospitali,ados
$0@ de ellos esqui,ofrnicos). Les administraron &@ mgda de 9rifluopera,ina y
midieron sus *+ al cabo de / semanas. Fna relacin curvilnea $en forma de F) fue
encontrada con un rango teraputico similar al mencionado.
J. 3aloperidol
La mayora de los estudios que relacionan los *+ de los antipsicticos con la
respuesta clnica 2an sido llevados a cabo con 3aloperidol.
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica con presentacin oral:
Iarios estudios sugieren la presencia de una ventana teraputica cuando se
confrontan los *+!! de 3aloperidol con la respuesta clnica $Ian +utten et al,
&''&a). Los rangos de esa ventana teraputica son variables seg1n el tipo de
pacientes y la metodologa utili,ada por los diferentes estudios, la mayora de ellos
utili,ando un esquema de dosis fi#as: .<&6.6 ngml Mdosis flexiblesN $4aglio,,i et al,
&'.&)> (<&( ngml Mdosis flexiblesN $!xtein et al, &'./)> J<&& ngml $4avroidis et al,
&'.0)> 6<&6 ngml $"mit2 et al, &'.J> &'.()> 0.&<&& ngml $-arver et al, &'.J)> (</&
ngml $8avis et al, &'.(), /<&/ ngml $Ian +utten et al, &'..)> '<&6 ngml $+erry et
al, &'..)> (.&<&/ ngml $Ian +utten et al, &''@), (<&/ ngml $Ian +utten et al, &''/),
(.(<&J.J ngml $+alao et al, &''J) y /<&&.( ngml $IolavDa et al, &''() M;E-. &(N. !l
estudio de "antos et al $&'.'), aunque propone un rango de &/<(( ngml slo
permite evidenciar un efecto de meseta en la respuesta teraputica a partir de &.
ngml, sin un compromiso significativo de la misma a *+ mayores. !n forma
similar, la revisin de +erry et al $&'..), basada en cinco estudios, algunos con
dificultades metodolgicas, permite apreciar que los pacientes con *+ entre ' y &6
ngml presentan un 6JK de probabilidad de respuesta, y aunque *+ mayores de &6
ngml Tson de dudoso valor en la mayora de los pacientesT, tampoco conducen a
una disminucin de la respuesta. !l estudio de 4iller et al $&'.J) aunque informa
un rango entre &( y J@ ngml utili,a un diseAo de dosis flexibles $entre ( y .@
mgda). !l estudio de IolavDa et al $&''() ubica a los pacientes en dos *+ $/ y &@
ngml). Los pacientes con el nivel ms alto muestran mayores tasas de me#ora en
la C+%" y en la subescala de sntomas positivos, aunque no significativas. !llos
encuentran que la probabilidad de me#ora con *+ de &&.( ngml es de @..J. +ara
los sntomas negativos las tasas de me#ora son mayores en el nivel ms ba#o $p
G@.@&).
8espus de 2aber a#ustado las dosis de 3aloperidol al nivel ms ba#o para obtener
respuesta teraputica en 00 pacientes psicticos agudos, 4c!voy et al $&'.5)
encontraron que el rango de *+ mnimos de 3aloperidol se encontraba entre & y
&/./ ngml $J.' ngml en promedio). Fn estudio permiti observar que mientras 05
pacientes esqui,ofrnicos, que alcan,aron *+ de 3aloperidol de &(.0 S< / ngml
despus de una semana de tratamiento, obtuvieron una buena respuesta, ninguno
de los 5 pacientes crnicos no respondedores alcan,aron tales niveles y mostraron
*+ promedio de J ng.ml $"mit2 et al, &'6').
=tros estudios no detectaron la presencia de una ventana teraputica pero
adolecen de varias dificultades metodolgicas como la inclusin de pobres
respondedores $CigeloO et al, &'.(), utili,acin de dosis ba#as Mentre ( y &@ mgdaN
con pobre ad2erencia al tratamiento $CleeDer et al, &'.J), utili,acin de dosis muy
altas M@.J mgDgN $CigeloO et al, &'.() o diagnsticos variados Mpsicosis atpica,
psicosis esqui,oafectiva, psicosis esqui,ofreniforme, esqui,ofrenia o enfermedades
afectivas mayoresN $"Oigar et al, &'.J). 7lgunos estudios controlados con dosis fi#as
que mostraron resultados negativos en la relacin entre *+!! y respuesta clnica
2an sido los de +otDin et al $&'.(), Ian +utten et al $&'.(), "mit2 $&'.6), IolavDa
et al $&''/), 8oddi et al $&''J) y Lane et al $&''6). !l estudio de +otDin et al $&'.()
sin embargo, mostr una tendencia a una relacin curvilnea, mientras el estudio
de "mit2 $&'.6) utili, el mismo protocolo con diferentes pacientes de un estudio
suyo que arro# resultados positivos $"mit2 et al, &'.J). IolavDa et al $&''@)
reali,aron un estudio con asignacin aleatoria de && pacientes esqui,ofrnicos o
esqui,oafectivos a tres diferentes rangos de *+ de 3aloperidol $/</0, &0.&</J y
/J.&<0( ngml), sin observar ninguna relacin entre los *+ y efectos secundarios,
tasas de recadas o punta#e del C+%", pero los pacientes con exacerbaciones
agudas fueron excluidos y la tasa de recadas era tan alta que slo se examinaron
las dos primeras semanas del estudio. !n un estudio posterior este mismo grupo
afirma que estos resultados adversos se deben a la utili,acin de rangos de *+
elevados y encontr que la relacin entre *+ de 3aloperidol y la probabilidad de
me#ora era estadsticamente significativa $p G@.@() en 5( pacientes con
esqui,ofrenia o trastorno esqui,oafectivo. 9ambin encontraron una relacin
linear entre la dosis diaria en mgDg y los *+ y observan que para aumentar &
ngml de 3aloperidol es necesario incrementar la dosis diaria en @.@J/ mgDg de
3aloperidol $IolavDa et al., &''(). Fn estudio adicional con *+ fi#os de
3aloperidol incluy 55 pacientes con esqui,ofrenia. Los autores no encontraron
ninguna asociacin significativa entre las tasas de me#ora y los *+, pero utili,aron
rangos sumamente elevados como para esperar un respuesta diferente entre los
grupos $.<&. ngml y /(<0( ngml). 71n as, los pacientes con *+ U /( ngml
ex2ibieron poca me#ora debido principalmente a la presencia de sntomas
negativos $Coryell et al, &''.).
La disminucin de los *+!! $de &..( ngml a la mitad) en pacientes que
presentaron una pobre respuesta $&&K), condu#o a una me#ora dramtica en el
estudio de 4avroidis et al $&'.0). =tro estudio de reduccin de dosis mostr que
los *+ ptimos para pacientes con esqui,ofrenia crnica eran los de &/.J ngml
$Liberman et al, &''J). !n el estudio de Ian +utten et al $&''@), la reduccin de los
*+!! en aquellos pacientes con ms de &/ ngml condu#o a una disminucin de
sntomas compatibles con toxicidad comportamental $psicosis, disforia, retardo
psicomotor). !n este mismo estudio, el incremento de los *+!! del 3aloperidol
por encima de &/ ngml en los no respondedores, condu#o a un empeoramiento de
los sntomas $mayor disforia). !studios posteriores del mismo grupo permiten
confirmar que *+ mayores de &/ ngml se asocian significativamente ms a
sntomas extrapiramidales $Ian +utten et al, &''/).
8osis ba#as de 3aloperidol 2an mostrado ser efectivas en el mane#o de la agitacin
y los sntomas psicticos en pacientes con etapas tardas de la enfermedad de
7l,2eimer $9une et al, &''&). 9eniendo en cuenta que se 2a descrito un lmite
inferior de *+ para que el 3aloperidol sea efica, en pacientes con esqui,ofrenia,
8ysDen et al $&''J) reali,aron un estudio de dosis fi#as de 3aloperidol $& mg, / mg
o J mg) en /' pacientes institucionali,ados con enfermedad de 7l,2eimer. Fna
buena respuesta fue observada en el ((K de los pacientes desde la primera semana
de tratamiento. *o se observ, sin embargo, ninguna relacin entre la respuesta
clnica y los *+ o en -% de 3aloperidol o 3%. Los autores especulan que existe
una diferencia entre los *+ de 3aloperidol entre pacientes esqui,ofrnicos y
pacientes con enfermedad de 7l,2eimer, ya que la esqui,ofrenia se asocia a una
mayor actividad dopaminrgica. 8evanand et al $&''/) tambin observaron una
significativa me#ora en la psicopatologa de &' pacientes con enfermedad de
7l,2eimer con edad promedio de 56.5 aAos a quienes se les 2aba prescrito
3aloperidol a dosis ba#as $@.(<( mgda), alcan,ando *+!! de @<J./ ngml.
%elacin entre niveles plasmticos de 3aloperidol reducido y respuesta
teraputica:
!l 3aloperidol puede ser metaboli,ado a varios metabolitos, la mayora de ellos
inactivos. !l 3%, que resulta de la reduccin del grupo carboxil, posee una leve
actividad antipsictica. !res2efsDy et al $&'.Jb) 2an observado que existen
diferentes grupos de pacientes seg1n los *+ de 3%. !sta diferencia en el
metabolismo, afirman, puede explicar la presencia de una ventana teraputica
para las *+!! de 3aloperidol. Encluso, mencionan los casos de ( su#etos
esqui,ofrnicos que no respondieron al tratamiento con dosis variables de
3aloperidol y presentaban *+ de 3% ms elevados que los de 3aloperidol $ra,n U
&). !l estudio de Po et al $&'.') estudiando &( su#etos esqui,ofrnicos crnicos a
dosis elevadas de @.J mgDg tambin 2a sugerido que una ra,n mayor de & entre
los *+ de 3% y 3aloperidol se presentan ms en su#etos no respondedores. "in
embargo, los resultados de otros estudios son contradictorios: C2ang et al $&'.6)
con dosis de /@ mgda en /& su#etos c2inos mostraron que una ra,n ms ba#a
tambin puede relacionarse con una ba#a respuesta teraputica, mientras "2ostaD
et al $&'.6) con &6 su#etos a dosis de &@ mgda encontraron una pobre respuesta en
los pacientes con *+ ba#os de 3%. Lane et al $&''6) no encontraron ninguna
relacin entre respuesta teraputica y el rango *+ de 3% *+ de 3aloperidol, ni
entre el grado de respuesta y los *+ de 3%, pero un 50K de los su#etos que
presentaron sntomas extrapiramidales tenan *+ ms altos de 3% que los otros
pacientes. +alao et al $&''J), Pirc2 et al $&'.') y 8oddi et al $&''J), evaluando
su#etos esqui,ofrnicos con dosis fi#as de 3aloperidol, tampoco encontraron
ninguna relacin entre los *+ de 3% o la ra,n entre 3% y 3aloperidol con la tasa
de respuesta. Los dos 1ltimos estudios incluyen pacientes con dosis de @.J mgDg y
.@ mgda, y sus resultados difieren por lo tanto de los 2alla,gos de Lam et al
$&''&), quienes afirman que dosis altas de 3aloperidol disminuyen la tasa de
aclaramiento del frmaco original y del 3%, que los *+ elevados de 3aloperidol se
relacionan con una ra,n 3% 3aloperidol elevada y que esta ra,n a su ve,, se
relaciona con una pobre respuesta teraputica.
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica con la presentacin
decanoato $depot):
7ltamura et al $&''(), llevaron a cabo un estudio naturalstico con J. pacientes
esqui,ofrnicos utili,ando dosis flexibles de 3aloperidol decanoato por 0 aAos.
7unque no encontraron ninguna relacin entre los *+!! y la respeusta clnica, un
anlisis categorial de los datos mostr que los pacientes con U J ngml tienen una
tasa de recurrencias significativamente menor que los pacientes con *+ menores.
7dems, los pacientes con *+!! U J ngml tuvieron una variabilidad menor en los
punta#es de las escalas "7+" y "7*" para sntomas positivos y negativos,
indicando una mayor estabilidad clnica. Fn estudio con . pacientes
esqui,ofrnicos estables tratados con ba#as dosis de 3aloperidol decanoato $0@ a (@
mg cada cuatro semanas), mostr una relacin curvilnea entre la ocupacin de
receptores 8/ y los *+ de 3aloperidol. Fn umbral del .@K de ocupacin de los
receptores, correspondiendo a *+ mayores de 6 nmolL, indica la aparicin de
efectos extrapiramidales $*yberg et al, &''().
+rediccin de niveles plasmticos:
9reinta y cuatro pacientes esqui,ofrnicos y esqui,oafectivos fueron asignados a
dosis fi#as de /, (<. y &@<&( mgda de 3aloperidol oral por ( das con el fin de que
alcan,aran *+!! $Css) en diferentes rangos: ba#o $G( ngml), medio $&@<&. ngml)
y alto $U /( ngml). !l primer da recibieron una dosis de prueba de &( mg y al da
siguiente se les practic una medicin de *+ $C/J) antes de iniciar con las dosis
fi#as. Los autores encuentran que la utili,acin del normograma $97CL7 J)
obtenido, predice la dosis en el 60./K de los casos $Vavaid et al, &''5).
C2ang et al $&''&) encontraron una variabilidad superior a 5 veces entre las dosis
de 3aloperidol y los *+!! en &&0 pacientes c2inos esqui,ofrnicos. +ero,
demostraron una relacin positiva entre los *+!! y las dosis diarias cuando
utili,aron las siguientes ecuaciones:
&) *+!! L @... x dosis $mgda) < @.(5
/) *+!! L J5 Z dosis $mgDgda) S @./.
(. ;lufena,ina
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica con presentacin oral:
8ysDen et al $&'.&) trataron /' pacientes esqui,ofrnicos o esqui,oafectivos por /
semanas con ;lufena,ina por va oral con dosis fi#as. 7lgunos pacientes no
respondedores, pero ninguno de los respondedores, se encontraban por fuera del
rango entre @./</.. ngml. Los autores no encontraron ninguna relacin entre los
*+ y la aparicin de efectos adversos de tipo extrapiramidal. Fn estudio con &'
pacientes esqui,ofrnicos y dosis fi#as de ;lufena,ina $(, &@ y /@ mgda) mostr
que la mayor respuesta se present en aquellos pacientes en el rango de @.&0<@.6
ngml $4avroidis et al, &'.Jb). =tro estudio con // pacientes esqui,ofrnicos y
dosis fi#as de ;lufena,ina oral $&@ o /@ mgda) mostr una relacin linear $r L
@.J0> p G@.@() entre los *+ y la me#ora en la C+%". *iveles U @./ ngml se
relacionaron me#or con la eficacia. Los autores no encontraron ninguna
disminucin en la respuesta clnica con *+ elevados $de 2asta J.( ngml) $Levinson
et al, &'..). Poreen et al $&''J) trataron 05 pacientes con su primer episodio
psictico con /@ mgda de ;lufena,ina. Los *+ no permitieron diferenciar los
respondedores de los no respondedores, pero los *+ fueron altos para los / grupos
de pacientes $/.&6 ngml para respondedores y y &.60 ngml para no
respondedores). !n otro estudio con dosis fi#as de ;lufena,ina oral en 6/ pacientes
2ospitali,ados con esqui,ofrenia no se encontr un nivel superior para los *+. Fn
umbral inferior se present en @.'6 ngml, con un 66K de especificidad $&6 de los
// respondedores con *+ G@.'6 ngml tuvieron una disminucin menor al 6@K en
la magnitud de los sntomas) y un 5(K de sensibilidad $&0 de los /@ respondedores
con *+ U @.'6 ngml tuvieron al menos un 6@K de me#ora en la subescala de
sntomas positivos de la C+%") $p L @.@@5). La ra,n por la que no pudo
determinarse un lmite superior posiblemente est en que cerca del J@K de los
pacientes eran pobres respondedores a los tratamientos previos. 7dicionalmente,
los autores observaron la presencia de sntomas extrapiramidales en casi todos los
pacientes con *+ U &.( ngml y concluyen que los *+ de ;lufena,ina entre @.5<@..
ngml son recomendables para pacientes con particular sensibilidad a los sntomas
extrapiramidales, aquellos entre &<&./ ngml son recomendables para la terapia de
mantenimiento y los *+ de &.( ngml podran ser 1tiles slo en aquellos pacientes
que no responden a niveles ms ba#os $Levinson et al, &''(). !n otro estudio, el
mximo porcenta#e de me#ora $J.K) alcan,ado con 6/ pacientes esqui,ofrnicos,
sin presencia de efectos adversos, se observ en los pacientes con *+!! de @.56
ngml. 7unque la mayor tasa de respuesta se alcan, con *+!! de J./0 ngml, los
pacientes con *+!! U /.6 ngml tuvieron efectos adversos discapacitantes. !l
metabolito ;lufena,ina<*<xido fue ms asociado con los efectos adversos que la
misma ;lufena,ina $Ian +utten et al, &''&c).
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica con presentacin depot:
Fn rango entre @.&/<@.J ngml fue encontrado en un estudio tras la administracin
de ;lufena,ina oral y ;lufena,ina depot $!res2efsDy et al, &'.Ja). ?istedt et al
$&'./) monitori,aron *+ de ;lufena,ina en &J pacientes que reciban ;lufena,ina
depot cada 0 semanas $dosis promedio de /&.J mg). =c2o pacientes recibieron un
placebo inyectable y J de ellos recayeron. "us *+ se encontraban por deba#o de @.(
ngml. Los autores plantean un rango teraputico entre @.'/ y &.05 ngml. Fn
estudio en /. pacientes con dosis flexibles de ;lufena,ina depot $inyecciones
intramusculares cada / semanas), mostr que los respondedores tenan *+ de
;lufena,ina en el rango entre /<J ngml, mientras los no respondedores tenan *+
entre @..<&.. ngml $%imn et al, &'.5). !stos resultados se muestran ligeramente
superiores a los obtenidos con ;lufena,ina oral debido a las dosis variables
utili,adas en el estudio y a que las muestras fueron colectadas &/ 2oras despus de
las inyecciones. 4arder et al $&''@) estudiaron 0' pacientes esqui,ofrnicos
durante / aAos con dosis fi#as de ;lufena,ina decanoato $( y /( mg cada /
semanas). !llos encontraron una relacin estadsticamente significativa entre los
*+!! $U @.. ngml) y el monto de exacerbaciones psicticas al cabo de 5 y ' meses
de tratamiento $p L @.@J y @.@@0, respectivamente). 7dems, usando anlisis de
supervivencia, tambin encontraron una relacin significativa entre los *+!! y el
riesgo de exacerbaciones a los 5 y ' meses $p L @.@(/ y @.@@@(, respectivamente).
=tro estudio con dosis fi#as de ;lufena,ina decanoato $( y /( mg cada / semanas)
en (0 su#etos masculinos con esqui,ofrenia, mostr que los *+!! ms ba#os a los 5
y ' meses $@.5/ y @.(& ngml en promedio, respectivamente) se asociaban a mayores
tasas de recurrencia. Las tasas de exacerbacin psictica fueron relativamente
ba#as con *+!! de @.. y @.' ngml y muy ba#as con *+!! de &./ ngml. Los
pacientes que recibieron ( mg cada / semanas alcan,aron *+ de @.5 a @.6 ngml
con un mayor n1mero de exacerbaciones psicticas $4arder et al, &''&> Ian
+utten et al, &''&a) M;E-. &5N. =tro estudio con /J pacientes con esqui,ofrenia que
recibieron J0.. mg mensuales en promedio de ;lufena,ina decanoato mostr una
gran variabilidad entre los *+!! de los pacientes $r L @./5). "e observaron
relaciones significativas entre el grado de control clnico y los *+!! $r L @.J( para
"7*" y r L @.J6 para la suma de "7*" y "7+"). "e observ adems un pobre
grado de control clnico con dosis de ;lufena,ina elevadas. !l 6(K de los pacientes
con adecuada respuesta se ubic en el rango entre @./ y / ngml $4iller et al.,
&''().
5. +erfena,ina
Fn estudio con //. pacientes psicticos 2ospitali,ados mostr que J5K de los
mismos presentaba *+!! por encima de los rangos teraputicos ptimos $/<5
nmolL o &./</.J ngml), y aunque el .@K ex2iba un evidente respuesta
antipsictica, (@K presentaban sntomas extrapiramidales. Los *+!! fueron
reducidos al rango teraputico en /J de estos pacientes logrndose una
desaparicin de los sntomas extrapiramidales sin alteracin del efecto
antipsictico. Fn .5K de los pacientes que se ubicaron en el rango teraputico
desde un comien,o ex2ibieron una adecuada respuesta, a diferencia de slo el J(K
de aquellos con *+!! por deba#o de / nmolL. 7l incrementar los *+!! de estos
pacientes al rango teraputico me#or el efecto antipsictico sin aparicin de
sntomas extrapiramidales $Colvig<3ansen : Larsen, &'.() M;E-. &6N.
6. 9iotixeno
%eifler et al $&'.&) midieron los *+ de los ismeros del 9iotixeno en . pacientes
psicticos agudos con dosis variables, sin encontrar relacin alguna con la
respuesta teraputica. Hesavage et al $&'./) midieron los *+ de 9iotixeno /.( 2oras
despus de su administracin $para medir los *+ mximos MCmxN) en /.
esqui,ofrnicos. Fna relacin dbil con la me#ora clnica $r L @.(&) fue encontrada.
Fn estudio con dosis fi#as en &' pacientes esqui,ofrnicos mostr que una me#ora
superior al J@K se presentaba en J de ' pacientes en el rango de @.J(<& ngml, en 0
de ( entre &</ ngml y en todos los J pacientes con rango de /.(<&@ ngml. Fn
paciente con *+!! de &... ngml mostr una exacerbacin de la sintomatologa
esqui,ofrnica. Los autores proponen un rango teraputico entre / y &( ngml
$4avroidis et al, &'.Ja).
.. "ulpiride
La variabilidad de los *+!! del "ulpiride fue de slo J veces entre /( pacientes
que recibieron .@@ mgda con un rango de variabilidad de @.. a /.0 nmolml, a
diferencia de aquellos que recibieron J@@ mgda de Clorproma,ina, cuyos *+
mostraban una variabilidad de /@ veces. Los autores tambin concluyen que la
me#ora clnica con "ulpiride es ms probable que ocurra por deba#o de (&@ ngml
y que la dosis de .@@ mgda puede ser muy elevada en la mayora de los pacientes
$7lfredsson et al, &'.J> &'.(). -erlac2 et al $&'.() reportaron de un estudio
cru,ado que el "ulpiride tiene un efecto antipsictico y un perfil teraputico
similar al del 3aloperidol. !sto se debe a las dosis elevadas que emplearon, ya que
&/ de los &0 pacientes mostraron *+!! U (@@ ngml despus de las ' a &/ semanas
de tratamiento.
'. Clo,apina
%elacin entre niveles plasmticos y eficacia clnica:
92orup : ;og $&'66) estudiaron && esqui,ofrnicos crnicos quienes 2aban sido
tratados por largos perodos con Clo,apina y no encontraron ninguna relacin
entre *+ y respuesta clnica. +erry et al. $&''&) estudiaron /' su#etos
2ospitali,ados con esqui,ofrenia resistente al tratamiento quienes recibieron J@@
mgda de Clo,apina por J semanas. Fn 06.'K de ellos fueron clasificados como
respondedores $disminucin de al menos un /@K en el C+%"). 7unque los no
respondedores tenan valores del C+%" ms elevados al comien,o del estudio, los
*+ de Clo,apina mayores de 0(@ ngml se encontraron en un grupo de && pacientes
que inclua 6 $50.5K) de los respondedores. *+ de al menos J(@ ngml se
encontraron en otro grupo de && pacientes que incluyeron tambin a 6 de los
respondedores. *+ de Clo,apina G 0(@ ngml y *+ de Clo,apina ms norclo,apina
G J(@ ngml predi#eron una falta de respuesta en el 66..K de los pacientes $p L
@.@0)M;E-. &.N. 8iferencias tambin significativas en la tasa de respuesta fueron
observadas entre respondedores y no respondedores cuando los pacientes fueron
clasificados seg1n 0 factores de sntomas: anergia, trastornos del pensamiento y
alteraciones interpersonales. Las tasas de respuesta superiores al 5@K en el grupo
de pacientes con *+ U 0(@ ngml que se observaron en este estudio difieren
significativamente del 0@K de me#ora en aquellos pacientes cuya dosificacin 2a
sido calculada en forma emprica $Pane et al., &'..). =tro estudio de dosis fi#as
con (. pacientes esqui,ofrnicos encontr una tasa de respuesta en el 5@K de los
pacientes con *+ U J/@ ngml versus un .K en aquellos con *+ GJ/@ ngml.
Cuando los *+ fueron incrementados a J/@ ngml, los no respondedores
aumentaron su tasa de respuesta a 60K $+otDin et al, &''J). !studios con dosis
flexibles 2an corroborado los 2alla,gos anteriores con un umbral inferior de
respuesta de 06@ ngml $3asegaOa et al, &''0> Pronig et al, &''(). !n el estudio de
3asegaOa et al $&''0) con (' pacientes esqui,ofrnicos refractarios, sin embargo,
el J6K de los 0@ pacientes con *+ G 0(@ ngml tuvo alg1n grado de respuesta
$disminucin del C+%" en al menos un /@K). Fn estudio prospectivo asign a (5
pacientes esqui,ofrnicos refractarios a tratamiento previos, a tres grupos de *+
fi#os de Clo,apina: 0(@<J(@ ngml> /@@<0@@ ngml y (@<&(@ ngml. Los pacientes de
los / grupos con *+ mayores mostraron mayores tasas de me#ora $seg1n el
punta#e de C+%" total y el punta#e de la "7*" para sntomas negativos), que
aquellos que recibieron (@<&(@ ngml de Clo,apina $p L @.@&). *i taquicardia, ni
2ipotensin ortosttica se relacionaron con los *+, pero la relacin fue evidente
para somnolencia $p L @.@/) $IanderBOaag et al, &''5).
+icDar et al $&''/) trataron con Clo,apina a /& pacientes con esqui,ofrenia
refractarios o intolerantes a otros antipsicticos. Fn 5@K de los ( pacientes con *+
entre /@@<0@@ ngml respondieron, mientras un (@K de los J pacientes con *+
entre (@<&(@ ngml y slo un /(K de los &/ pacientes con *+ U 0(@ ngml, lo
2icieron. Liu et al $&''5) administraron J@@ mgda de Clo,apina a 5& su#etos
esqui,ofrnicos refractarios al tratamiento. La me#ora clnica se observ en la
mayora de pacientes con *+ U 0@@ ngml, mientras una disminucin de la me#ora
fue observada con *+ U 6@@ ngml. !stos resultados son muy diferentes a los ya
mencionados e incluso sugieren una relacin curvilnea entre los *+ de Clo,apina y
la respuesta clnica.
%elacin entre niveles plasmticos y efectos adversos:
7unque no se 2a determinado un umbral de *+ para la aparicin de convulsiones
u otros efectos adversos con Clo,apina, "impson : Cooper $&'6.), encontraron
que / pacientes que desarrollaron convulsiones tipo gran mal tomando Clo,apina,
tenan *+ de &0&0 y /&'J ngml. "in embargo, *+ U &@@@ ngml no se asocian a
sntomas extrapiramidales, debido a que con estos niveles slo se logra una
ocupacin de receptores 8/ del 5&K $*ordstrXm et al., &''().
La neutropenia $definida por un conteo de granulocitos entre (@@<&(@@mm0) se
presenta en cerca del &.(</K de los pacientes que reciben Clo,apina. La
agranulocitosis $un conteo de neutrfilos inferior a (@@mm0) se presenta en cerca
del @..K de los pacientes tratados con Clo,apina, usualmente a los 5 meses. !n la
neutropenia se observa una abundante maduracin mieloide, mientras en la
agranulocitosis 2ay una selectiva y profunda supresin de los precursores de
neutrfilos post<mieloblsticos en la mdula sea $Caldessarini : ;ranDenburg,
&''&> 7lvir et al, &''0). Fna citotoxicidad directa del frmaco, la presencia de un
metabolito txico $norclo,apina) o reacciones de tipo inmune se 2an 2ipoteti,ado
para explicar este efecto potencialmente letal $7lvir et al, &''0> "perner<
FnterOeger et al, &''0> -erson et al, &''J). Fn estudio con JJ pacientes
pertenecientes a una clnica de esqui,ofrnicos tratados con Clo,apina, el conteo
de granulocitos disminuy en un /@./K en promedio en el .&..K de los su#etos. *o
se encontr ninguna relacin entre el porcenta#e de disminucin de los granulocitos
y los *+ de Clo,apina, norclo,apina o clo,apina<*<xido. !n otro estudio, (
pacientes con granulocitopenia no presentaron *+ inusualmente elevados de
Clo,apina o norclo,apina $3asegaOa et al, &''J).
!n un estudio abierto con 5@ su#etos esqui,ofrnicos y esqui,oafectivos se encontr
que aquellos con discinesia tarda presentaban los ms altos *+ de Clo,apina y una
proporcin *+dosis ms alta. Los autores 2ipoteti,an que los su#etos
esqui,ofrnicos con discinesia tarda pueden tener diferentes procesos de
metabolismo y eliminacin de los psicofrmacos que aquellos sin discinesia tarda y
concluyen que los *+ elevados de antipsicticos pueden incrementar la
susceptibilidad al desarrollo de este efecto adverso $+ollacD et al, &''0).
&@. =lan,apina
+erry et al. $&''6), estudiaron 6' pacientes esqui,ofrnicos 2ospitali,ados que
recibieron dosis fi#as de =lan,apina por 5 semanas. !llos reportan un 05K de
respondedores en el grupo de &@ mgda versus un &(K de respondedores en el de &
mgda. Ftili,aron curvas %=C que grafican las tasas acumulativas de respuesta
$e#e y) contra las tasas acumulativas de no respuesta $e#e x) para determinar los *+
ptimos de =lan,apina. !l punto de mxima sensibilidad donde la diferencia
favorece las tasas de respuesta fue observado con *+ de '.0 ngml. 8el grupo de /@
pacientes respondedores $C+%" G 0J y disminucin de al menos un /@K del
punta#e inicial), &J tenan *+ de al menos '.0 ngml $p L @.@@J). 7dicionalmente,
un '@K de los respondedores tuvo *+ G /@.J ngml, aunque la diferencia en la
distribucin no fue significativa $p L &.@). 7sumiendo una posible distribucin
curvilnea de los pacientes de la curva %=C, con un rango teraputico entre '.0 y
/@.J ngml, los autores encuentran que los *+ de =lan,apina permiten predecir un
J/K de respuesta en su#etos esqui,ofrnicos G0J y disminucin de al menos un
/@K del punta#e inicial), &J tenan *+ de al menos '.0 ngml $p L @.@@J).
7dicionalmente, un '@K de los respondedores tuvo *+ G /@.J ngml, aunque la
diferencia en la distribucin no fue significativa $p L &.@). 7sumiendo una posible
distribucin curvilnea de los pacientes de la curva %=C, con un rango teraputico
entre '.0 y /@.J ngml, los autores encuentran que los *+ de =lan,apina permiten
predecir un J/K de respuesta en su#etos esqui,ofrnicos M;E-. &'N.
&&. %isperidona
"eis pacientes con diagnstico de esqui,ofrenia y / con diagnstico de trastorno
esqui,ofreniforme recibieron dosis fi#as de %isperidona. La ocupacin de
receptores 8/ en "*C fue determinada con tomografa por emisin de positrones
$+!9), observndose valores del 55K para los que recibieron dosis de / mgda,
60K con J mgda y 6'K con 5 mgda. Los *+ tambin fueron determinados y se
encontr que slo con dosis de 5 mgda se alcan,aban valores superiores a /(
ngml, los cuales se relacionan con un .@K de ocupacin de receptores 8/ y por lo
tanto, con una mayor tasa de efectos extrapiramidales $%emington et al., &''.).
8arby et al $&''6) estudiaron /J pacientes esqui,ofrnicos refractarios a
tratamiento previo durante &5 meses. Los *+ de %isperidona ms '<
2idroxirisperidona se incrementaron en un &&&K en los primeros 5 meses y luego
disminuyeron para estabili,arse en un 0&K de los encontrados durante las
primeras evaluaciones. "e observ una significativa variacin intraindividual de
los *+ totales $p L @.@@0) pero no se determin una relacin entre los *+ y la
respuesta teraputica. Los autores explican el incremento inicial de los *+ totales
por una posible autoin2ibicin de la CH+/85 y una posterior induccin en,imtica
compensatoria que explicara el descenso final y sugieren considerar la posibilidad
de reducir las dosis iniciales de %isperidona. 9eniendo en cuenta que los *+!!
totales slo se alcan,aran al cabo de unos &/ meses y que el '<2idroxirisperidona
es tan activo como la %isperidona, la medicin de *+ para monitorear el mane#o
con este antipsictico no parecen ser de muc2a utilidad M;E-. /@N.
&. Litio
%elacin entre niveles plasmticos y respuesta teraputica:
+or cada 0@@ mg administrados de la sal, se incrementa la litemia $*+ de Litio) en
@./ m!qL. !s por esto que 0@@ mg cada 5<.2 pueden llevar a niveles de @.(<&
m!qL en promedio $-oodOin : Vamison, &''@). Iarios estudios 2an logrado
definir que la litemia preventiva debe ubicarse en el rango entre @.. y &./ m!qL >
cifras menores o cercanas a @.J<@.5 m!qL no son teraputicas y pueden llevar a la
presentacin de sntomas subsindrmicos o a un mayor n1mero de recurrencias
$-elenberg et al, &'.' > Peller et al, &''/). En &'6(, la 7sociacin +siquitrica
7mericana sugiri que el *+ de Litio apropiado era aqul que alcan,aba valores
entre @.6<&./ m!qL $Co2en et al., &'6(). 8ie, aAos depus, un consenso de
expertos del *ational Enstitute of 4ental 3ealt2 estableci que Tel ob#etivo del
tratamiento con Litio es alcan,ar *+ entre @.5<@.. m!qL[[ $Consensus
8evelopment +anel, &'.(). !ste cambio se debi principalmente a los reportes de
nefrotoxicidad asociada a la profilaxis con Litio. "in embargo, investigaciones
posteriores indicaron que el riesgo de nefrotoxicidad era poco com1n y menos serio
de lo que se 2aba pensado previamente $-elenberg et al., &'.6). +or otro lado,
varios estudios 2an demostrado que los *+ ba#os de Litio $@.5m!qL en promedio)
exponen al paciente a un riesgo de recurrencia /.5 veces mayor que el observado
con *+ estndar $@.. m!qL en promedio) $-elenberg et al, &'.'> Peller et al,
&''/). !l estudio doble<ciego y prospectivo de Peller et al $&''/) con 'J pacientes
que tenan criterios para trastorno afectivo bipolar $97C) tipo E mostr que el
tiempo medio para una recurrencia en el grupo de pacientes con *+ estndar fue
de &65 semanas versus 55 semanas para los pacientes ubicados en el grupo de *+
ba#os $p L @.@@J). La presencia de sntomas subsindrmicos llev tambin a
mayores niveles de recurrencia al grupo de pacientes con *+ ba#os $p L @.@0). !n
un estudio prospectivo con J@/ pacientes con 97C tipo E en tratamiento
profilctico con Litio, el ..K de los que tuvieron *+ por deba#o de @.( m!qL en
slo un &@K de los c2equeos, presentaron una reduccin de al menos (@K en el
tiempo total de 2ospitali,acin y J0K no tuvieron recurrencias $4a# et al, &''.).
Fn mtodo, prcticamente no utili,ado en nuestro medio, para determinar las
dosis de mantenimiento, consiste en obtener *+ a las /J 2oras de una dosis de
prueba de 5@@ mg y mediante un normograma predecir la dosis diaria de Litio, lo
que permite, con una precisin del 5@K a '@K, mantener niveles de litemia entre
@.5 y &./ m!qL. !l inconveniente de este mtodo est cifrado en el estrec2o ndice
teraputico del Litio que pone en riesgo de intoxicacin o subdosificacin a un
porcenta#e importante de pacientes $&@K a J@K) $Cooper et al, &'60 > +erry et al,
&'.0 > Betin et al, &'.5).
Litemias $*+) mayores de &.(</ m!qL exponen al paciente a la presentacin de
efectos txicos: temblor marcado, ataxia leve, nuseas, diarrea, visin borrosa,
vrtigo, confusin, rigide, en rueda dentada e incremento de los refle#os
osteotendinosos. 7 medida que se incrementan los *+ los sntomas aumentan en
severidad: marcado temblor en las manos, somnolencia, inquietud, mareo,
disartria, visin borrosa, tinnitus, vrtigo, nuseas, vmito, diarrea severa,
poliuria, 2iperreflexia, espasmos musculares, ataxia, nistagmus, letargia, prdida
de concentracin, estupor o coma, convulsiones, arritmias ventriculares, signos
neurolgicos focales y daAos neurolgicos que pueden ser irreversibles. La
diferencia en la relacin Litio intraeritrocitario y Litio plasmtico es importante en
la determinacin de la toxicidad, pues en las reacciones txicas la concentracin de
Litio intraeritrocitario $que refle#a los niveles intraneuronales del catin) vara en
forma ms significativa que las concentracin extracelulares $plasmticas)
$?erstiuD et al, &'.0> -oodOin : Vamison, &''@). Litemias mayores de 0.( m!qL
suelen no ser compatibles con la vida $Pilts, &''.).
%elacin entre niveles en saliva y respuesta teraputica:
La determinacin de los niveles de Litio en saliva 2a sido propuesto como el
mtodo apropiado para el seguimiento de cierto tipo de pacientes como los niAos,
por ser menos invasivo. +ero, a pesar de relacionarse adecuadamente con los
niveles plasmticos y ser incluso menos costoso que la determinacin de la litemia,
presenta muc2a variabilidad inter e intrapaciente $Ierg2ese et al, &'66 > ?ard et
al, &''0).
%elacin entre niveles en glbulos ro#os y respuesta teraputica:
!studios reali,ados en la dcada del 6@, apuntaban a que la determinacin de los
niveles de Litio en glbulos ro#os $-%) es un mtodo ms sensible y confiable que
los niveles plasmticos para el monitoreo de pacientes en la fase de mantenimiento.
Fn estudio con J5 pacientes manaco<depresivos ambulatorios tratados con Litio
por varios aAos, mostr un consistente gradiente de concentracin entre el
contenido de Litio en -% y plasmtico $0@.(K) en los &5 pacientes que se
encontraban en remisin $r L @.66 > p G @.@@&). +or el contrario, en los &5 pacientes
que se encontraban en fase manaca el gradiente Litio -% Litio plasma fue de
&'K $r L @.0/0), a pesar que los niveles de litemia entre estos dos grupos de
pacientes eran similares $@.6'( versus @.6((). !stos &5 pacientes manacos, una ve,
en remisin, mostraron un gradiente de concentracin similar al de aquellos
pacientes en remisin $/6.0K) $r L @.5.). !ste estudio adicionalmente, mostr que 0
pacientes unipolares con un episodio depresivo en curso tenan un gradiente de
concentracin mayor del J@K $contrario a lo observado con los pacientes
manacos) que se redu#o al 0@K una ve, se produ#o la remisin del episodio. !l
estudio permite concluir que las litemias de estos pacientes mane#ados por varios a
aAos con Litio no son el mtodo adecuado para evaluar la aparicin o recuperacin
de los episodios manacos y depresivos, ni permiten evaluar el riesgo de toxicidad,
pues se describe el caso de una paciente con litemias de &.& m!qL con un cuadro
de neurotoxicidad. !l gradiente de concentracin fue del 5&.5K y se redu#o al 0@K
con la desaparicin de los sntomas y signos neurolgicos $!li,ur et al, &'6/). =tros
autores 2an destacado igualmente la importancia de este tipo de monitoreo ya que
la concentracin de Litio intraeritrocitario es el me#or predictor de las
concentraciones cerebrales de Litio por la presencia del cotransportador *aSLiS
en las membranas plasmticas de glbulos ro#os y neuronas $7lvare,, &'.0 >
7msterdam et al, &'..). ?erstiuD et al $&'.0) ya 2aban probado la importancia
del cotransportador *aSLiS al demostrar que la administracin concomitante de
Litio y 3aloperidol conduca a un mayor riesgo de neurotoxicidad porque el
3aloperidol disminua el paso de Litio a travs del cotransportador. 3inderling en
una revisin reciente, considera que no determinar la cintica de los frmacos en
los eritrocitos es una oportunidad perdida, ya que el conocimiento de la particin
de un frmaco entre los eritrocitos y el plasma permite escoger el fluido biolgico
apropiado para su monitoreo $sangre total, plasma o suero), la prediccin in vitro
de la distribucin del frmaco in vivo y la determinacin de la unin del frmaco a
las protenas plasmticas, entre otros. Con los antipsicticos Cutapera,ina,
3aloperidol y 9iorida,ina, las concentraciones en -% se correlacionan me#or con
los efectos teraputicos que las plasmticas > igual ocurre con los metabolitos de los
789s con respecto a la toxicidad en la conduccin cardaca y con el Litio con
respecto a reacciones adversas y toxicidad, sostiene el autor $3inderling, &''6). "in
embargo, el mtodo tiene la desventa#a de requerir un 2orario preciso para la
determinacin siguiendo la 1ltima ingesta y no parece ser muy preciso cuando los
niveles plasmticos son ba#os $"Xgut et al, &''(). "e 2a llegado a afirmar que el
mismo posee tantas variables que sera poco prctico en el e#ercicio clnico 2abitual
$Lippmann et al, &'.0). G@.@@&). +or el contrario, en los &5 pacientes que se
encontraban en fase manaca el gradiente Litio -% Litio plasma fue de &'K $r L
@.0/0), a pesar que los niveles de litemia entre estos dos grupos de pacientes eran
similares $@.6'( versus @.6((). !stos &5 pacientes manacos, una ve, en remisin,
mostraron un gradiente de concentracin similar al de aquellos pacientes en
remisin $/6.0K) $r L @.5.). !ste estudio adicionalmente, mostr que 0 pacientes
unipolares con un episodio depresivo en curso tenan un gradiente de
concentracin mayor del J@K $contrario a lo observado con los pacientes
manacos) que se redu#o al 0@K una ve, se produ#o la remisin del episodio. !l
estudio permite concluir que las litemias de estos pacientes mane#ados por varios a
aAos con Litio no son el mtodo adecuado para evaluar la aparicin o recuperacin
de los episodios manacos y depresivos, ni permiten evaluar el riesgo de toxicidad,
pues se describe el caso de una paciente con litemias de &.& m!qL con un cuadro
de neurotoxicidad. !l gradiente de concentracin fue del 5&.5K y se redu#o al 0@K
con la desaparicin de los sntomas y signos neurolgicos $!li,ur et al, &'6/). =tros
autores 2an destacado igualmente la importancia de este tipo de monitoreo ya que
la concentracin de Litio intraeritrocitario es el me#or predictor de las
concentraciones cerebrales de Litio por la presencia del cotransportador *aSLiS
en las membranas plasmticas de glbulos ro#os y neuronas $7lvare,, &'.0 >
7msterdam et al, &'..). ?erstiuD et al $&'.0) ya 2aban probado la importancia
del cotransportador *aSLiS al demostrar que la administracin concomitante de
Litio y 3aloperidol conduca a un mayor riesgo de neurotoxicidad porque el
3aloperidol disminua el paso de Litio a travs del cotransportador. 3inderling en
una revisin reciente, considera que no determinar la cintica de los frmacos en
los eritrocitos es una oportunidad perdida, ya que el conocimiento de la particin
de un frmaco entre los eritrocitos y el plasma permite escoger el fluido biolgico
apropiado para su monitoreo $sangre total, plasma o suero), la prediccin in vitro
de la distribucin del frmaco in vivo y la determinacin de la unin del frmaco a
las protenas plasmticas, entre otros. Con los antipsicticos Cutapera,ina,
3aloperidol y 9iorida,ina, las concentraciones en -% se relacionan me#or con los
efectos teraputicos que las plasmticas > igual ocurre con los metabolitos de los
789s con respecto a la toxicidad en la conduccin cardaca y con el Litio con
respecto a reacciones adversas y toxicidad, sostiene el autor $3inderling, &''6). "in
embargo, el mtodo tiene la desventa#a de requerir un 2orario preciso para la
determinacin siguiendo la 1ltima ingesta y no parece ser muy preciso cuando los
niveles plasmticos son ba#os $"Xgut et al, &''(). "e 2a llegado a afirmar que el
mismo posee tantas variables que sera poco prctico en el e#ercicio clnico 2abitual
$Lippmann et al, &'.0).
/. Carbama,epina
La mayora de los estudios no encuentran una relacin entre los *+!! de CCB y la
dosis diaria en pacientes epilpticos que reciben el medicamento durante un largo
tiempo, pero si se 2a reportado una relacin positiva entre *+!! y dosis diaria en
niAos que reciben CCB como 1nico anticonvulsivante y en pacientes tratados para
neuralgia del trigmino $%ane et al, &'65 > 9omson et al, &'.@ > +ost et al, &'.0). La
relacin entre los *+!! y la respuesta anticonvulsivante tambin 2a sido motivo
de muc2as controversias y muc2os estudios ex2iben grandes dificultades
metodolgicas. 7 pesar de ello se 2a llegado al acuerdo que los *+!! deben
encontrarse entre ( y &/ mgml, los cuales deben determinarse a las 0, 5 y '
semanas de iniciada la terapia debido a la autoinduccin en,imtica que reduce los
*+ iniciales en un 0@K a (@K $-reden, &''0 > 4attson, &''(). +ara el tratamiento
de los episodios manacos, y posiblemente para su profilaxis, las dosis apropiadas
de Carbama,epina estn entre 5@@ y &/@@ mgda, lo que corresponde a *+ entre .
y &@ mgml $8ose : !mric2, &''().
Los niveles de CCB en LC% suelen ser del orden del &.K a 00K con respecto a los
*+, pero los niveles alcan,ados en te#ido cerebral $CCB ms su metabolito &@,&&
epxido) suelen ser similares a los *+. +or este motivo no est #ustificada la
determinacin de las concentraciones de CCB en LC%. Lo que s se 2a ob#etado es
la determinacin de CCB sola, ya que los niveles del &@,&& epxido en plasma se
relaciona me#or con la dosis de CCB y con el grado de respuesta clnica
antimanaca o antidepresiva. !sto permite concluir que el &@,&& epxido adems de
su efecto neurotxico a altas concentraciones posee actividad psicotrpica $+ost et
al, &'.0).
Las tasas de aclaramiento de CCB pueden variar significativamente en el mismo
paciente y entre pacientes en diferentes momentos. Fn mane#o individuali,ado
requiere el uso selectivo de las determinaciones de *+. !l monitoreo de los *+ de
CCB est plenamente #ustificado despus del inicio de la terapia, despus de
adicionar o suspender otros medicamentos, ante una posible toxicidad, ante la
reaparicin de convulsiones o sintomatologa afectiva o cuando se sospec2a
problemas de ad2erencia y cumplimiento $4attson, &''().
0. Ialproato $8ivalproato sdico)
!n estudios no controlados, un 50K de los pacientes manacos con trastorno
bipolar o esqui,oafectivo experiment una significativa respuesta,
aproximadamente a las & a / semanas de alcan,ados los *+ de (@ mgml, la cual
fue mantenida por perodos que iban de varios meses a ms de &@ aAos $4c!lroy et
al, &''/). Fn estudio retrospectivo con 5 pacientes bipolares de rpido cicla#e, que
presentaban un episodio manaco refractario al Litio y a neurolpticos, mostr una
marcada disminucin de los sntomas agudos y una parcial o completa remisin al
ser instaurado un tratamiento con Ialproato con niveles que oscilaron entre 6J y
6' mgml $4c!lroy et al, &'..). Fn estudio doble<ciego controlado con placebo
encontr que el Ialproato fue superior en eficacia al placebo desde el da &( de
tratamiento $5@K versus /5K > p G@.@( > escala H4%") en J0 pacientes con 97C
en los que la terapia con Litio fall o no fue tolerada, utili,ando dosis promedio de
/J@/ mgda y *+ promedio entre 6( y &/( mgml.
7 partir de estudios de Ialproato en pacientes epilpticos $-ram et al, &'6'),
confirmados con los estudios reali,ados en pacientes bipolares $4c!lroy et al, &'..
> +ope et al, &''& > 4c!lroy et al, &''/ > ;reeman et al, &''/> CoOden et al, &''J >
7bbott Laboratories, data on file. &''5 > ;rances et al, &''5), se 2a determinado
que los *+ deben encontrarse entre (@<&/($&(@) mgml con el fin de saturar las
protenas plasmticas, los cuales pueden ser alcan,ados desde las primeras /J
2oras sin mayores efectos adversos $4c!lroy et al, &''/ > PecD et al, &''0). Con
*+ menores de (@ mg.ml. la concentracin de Ialproato libre es menor del (K de
los niveles totales $-me, et al, &''0). Los *+ del frmaco pueden determinarse a
partir de los 0 a J das $4attson, &''(). *iveles de Ialproato menores de (@ mgml
podran tener alguna utilidad en pacientes con ciclotimia, pero no son eficaces en
pacientes con 97C E y EE, donde una supresin completa requiri niveles entre (@ y
&@@ mgml en un estudio abierto prospectivo con &5 pacientes con 97C EE, llevando
al autor a concluir que puede 2aber una relacin entre la severidad del 97C y los
*+ de Ialproato $Vacobsen, &''0).
CoOden et al $&''5), estudiaron el efecto de diferentes *+ de Ialproato en 5(
pacientes 2ospitali,ados con mana aguda y criterios diagnsticos para 97C seg1n
el %8C utili,ando la escala 4%" $4ania %ating "cale). 4edidas farmacocinticas
sugieren una relacin entre los *+ y la respuesta antimanaca del Ialproato. Los
niveles de Ialproato superiores a J( mgml alcan,ados en los primeros ( das de
iniciado el tratamiento fueron unas / a 6 veces ms eficaces que niveles inferiores
en reducir en un /@K e punta#e de la subescala de sndrome manaco de la 4%" en
los pacientes estudiados. 7s mismo, el nimo elevado, la actividad incrementada y
la 2iperactividad motora tambin me#oraron con tales *+. Los *+ U &/( mgml se
asociaron con una gran frecuencia de efectos adversos $nausea L /6.0K > vmito L
&../K y sedacin L &../K).
&. Cen,odiacepinas
3ay informes conflictivos con respecto a la relacin entre los *+ de
ben,odiacepinas y la respuesta teraputica. Iarios estudios encuentran ausencia de
dic2a relacin cuando ben,odiacepinas como 8ia,epam, desmetildia,epam,
Clordia,epxido o *itra,epam se 2an utili,ado en ansiedad generali,ada,
trastornos del sueAo o una combinacin inespecfica de sntomas $3illestad et al.,
&'6Ja> &'6Jb> > 9ansella et al. &'6(> Cond et al. &'66> Pangas et al. &'6'> Lin :
;riedel, &'6'> CoOden : ;is2er, &'./). "in embargo, otros estudios 2an
demostrado una relacin positiva entre los *+ y la me#ora clnica en los trastornos
mencionados $Curry &'6J> 8asberg et al. &'6J). !n (( pacientes con trastorno de
pnico y agorafobia, ?incor et al $&''&) evalu el efecto del 7lpra,olam. Fn 5@K
de los pacientes con *+ entre @ y &6 ngml alcan,aron el criterio de respuesta
$ning1n ataque de pnico), igualmente lo 2icieron el &@@K de aquellos con *+
entre &. y J& ngml, un .@K de aquellos con *+ entre J/ y 5/ ngml y un 5@K los
que tenan *+ entre 50 y &@6 ngml. !stos resultados muestran una relacin
curvilnea entre los *+ de 7lpra,olam y respuesta teraputica y permiten prever
un rango teraputico entre &( y 66 ngml M;E-. /&N. =tros estudios 2an replicado
estos resultados $Ciraulo et al, &''@> ?incor et al, &''&> Lesser et al, &''/>
-reenblatt et al, &''0). Ciraulo et al. $&''@) informaron que una significativa
me#ora fue observada en aquellos pacientes con *+ U /@ ngml. y las mayores tasas
de respuesta se encontraron en aquellos con *+ U 5@ ngml. !l estudio de Lesser et
al $&''/), incluy 5& pacientes tratados con dosis fi#as de 7lpra,olam $/ y 5
mgda). Los *+ de 7lpra,olam fueron predictores significativos de la reduccin de
los ataques de pnico $p L @.@@0). Fn *+!! de &( ngml fue necesario para
alcan,ar un (@K de probabilidad de ser clasificado como respondedor, y un *+!!
de J. ngml para alcan,ar un 6(K de probabilidad. Con respecto a la remisin, o
desaparicin completa de los ataques de pnico, este estudio muestra que el 56K
de los pacientes con *+ U J@ ngml alcan,aron el criterio de remisin, un (6K de
los que tenan *+ entre /@<J@ ngml lo alcan,aron y slo un J/K de los que tenan
*+ G/@ ngml se consideraron remitentes. Considerando la evaluacin de sntomas
fbicos por aparte, una reduccin mayor del (@K slo pudo observarse en aquellos
pacientes con *+!! de 6( ngml. -reenblatt et al $&''0) mostraron una reduccin
elevada en los ataques de pnico espontneos en el 6@K de los pacientes con *+ U
/@ ngml de 7lpra,olam versus slo un 0&K de aquellos con *+ G/@ ngml.
%educciones en los ataques de pnico situacional tambin disminuyeron en estos
pacientes, poro no en un grado significativo. Las reducciones en los punta#es de la
escala de 3amilton para ansiedad $374<7) fueron mximas con *+ entre /@<0'
ngml.
Los efectos adversos en estos estudios con 7lpra,olam slo se aprecian con *+
elevados. La sedacin suele apreciarse con *+ U J@ ngml, la ataxia con *+ U 6@
ngml y los trastornos del 2abla con *+ U &@@ ngml.
/. 7ntiparDinsonianos
La administracin de antiparDinsonianos en forma concomitante a la de
antipsicticos no afecta los *+ de ;lufena,ina $8ysDen et al, &'.&), Clorproma,ina
$"impson et al, &'.@), 3aloperidol y 9iorida,ina $Linnoila et al, &'.@). %ivera<
Calimlim et al $&'65) observaron, sin embargo, que la adminsitracin de
9ri2exifenidilo disminuy en un JJ.6K los *+ de Clorporma,ina en &/ de &(
pacientes.
9une et al $&'.@) observaron una marcada variacin entre los *+ de
anticolinrgicos en pacientes recibiendo las mismas dosis. 7dems, encontraron
una relacin curvilnea entre el incremento de las dosis y los *+ de los
anticolinrgicos. Fn estudio posterior encontr igualmente una relacin curvilnea
entre la dosis y los *+ de Ciperideno en /' pacientes esqui,ofrnicos que recibieron
3aloperidol a dosis variables. *o se encontr una relacin entre los *+ de
Ciperideno y el punta#e de la escala %!+" $%ating "cale for !xtrapiramidal
"ymptoms) $4es,aros et al, &''6).
Los *+ de 7mantadina podran tener alguna relacin con la me#ora de sntomas
extrapiramidales por antipsicticos $exc. distonas agudas) en pacientes en los que
no se desea incrementar la actividad colinrgica, ya sea por la administracin de
un antipsictico con importante efecto anticolinrgico o pacientes de edad
avan,ada. !n un estudio con pacientes esqui,ofrnicos en tratamiento con
7mantadina, por presentar sntomas extrapiramidales inducidos por
antipsicticos, la me#ora total de dic2os sntomas no se relacion con los *+ de
7mantadina $entre @.&/<&.&/ mgml), pero si con la me#ora en la rigide, $r L @.5.).
*o 2ubo evidencia que la me#ora en los sntomas psicticos 2ubiese sido afectada
por los *+ de 7mantadina $-reenblatt et al, &'66).
0. 4etadona
3olmstrand and colleagues $&'6.) reportaron que el uso continuado de opiceos y
otras drogas disminua cuando los pacientes reciban 4etadona a *+ U /@@ ngml.
C2itasombat et al $&''() no pudo replicar, sin embargo, este 2alla,go.