CAPTULO 1 ESCLEROSIS MLTIPLE

PG. 1
ESCLEROSIS MLTIPLE
ANDRES VILLA, RODOLFO A. KLLIKER
INMUNOPATOGENIA DE
LA EM
GENERALIDADES
E
l sistema nervioso central
(SNC) en condiciones nor-
males no participa en las
reacciones inmunitarias. La
barrera hematoenceflica
(BHE) est crticamente implicada en
la exclusin de los componentes del
sistema inmune. Sin embargo, bajo
ciertas condiciones de estimulacin
aberrante se desencadenan reacciones
inmunitarias dentro del SNC, como
sucede por ejemplo en el transcurso de
enfermedades virales, donde se observa
infiltracin de linfocitos y clulas
inmunes perifricas en el SNC.
Son varias las evidencias que indican que
la esclerosis multiple (EM) es una enfer-
medad neurolgica inmunomediada.
Se ha descrito una fuerte asociacin
gentica entre determinados alelos HLA
(HLA-DR2), en poblaciones en el norte
de Amrica y el noroeste de Europa.
Este hecho sugiere un rol activo de las
clulas T CD4+ en la fisiopatologa
de esta enfermedad. Las alteraciones
inmunolgicas encontradas en diferentes
estadios de la EM son fuertemente
indicativas de la inmunopatogenia de la
enfermedad. El hallazgo de numerosos
mediadores infamatorios durante las
fases de recada clnica (citocinas depen-
dientes de la subpoblacin linfocitaria
Th1, xido ntrico o radicales libres de
O2, etc.) y la existencia de actividad
celular supresora (en especial, la mediada
por las clulas Th2, Th3, Tr1) en etapas
de remisin de la enfermedad avalan
esta presuncin. En los sitios activos
de desmielinizacin en pacientes con
EM, se observan predominantemente
macrfagos y clulas T. Estos macr-
fagos contienen fragmentos lipdicos
y de mielina, pudiendose visualizar
mediante la microscopa electrnica
a los macrfagos digiriendo residuos
de mielina y axones. Mientras que los
macrfagos son elementos crticos en
la patognesis de la EM, no aportan
inmunoespecifcidad a las reacciones
inmunes. La inmunoespecificidad de
la respuesta inmune efectora est proba-
blemente a cargo de las clulas T, en
especial las poblaciones CD4+ y CD8+,
que se encuentran en alta densidad
en los sitios de desmielinizacin. Las
molculas de MHC clase II que no se
expresan habitualmente dentro del SNC
son reguladas positivamente dentro de
las placas activas sugiriendo un rol de
las clulas TCD4+ en la patognesis, al
igual que las citocinas dependientes de
la subpoblacin Th1 que estn presentes
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en el sitio de la produccin de la placa
desmielinizante activa. Todas estas
consideraciones hacen suponer que la
produccin de lesin generada en la
EM esta mediada por clulas Th1 en
conjuncin con el tipo celular Th17
como veremos mas adelante.
Puesto que se ha probado que la genera-
cin de clulas autoinmunes es parte
de repertorio linfocitario T normal,
la alteracin de los mecanismos regu-
ladores podra estar implicada en la
patognesis de la EM. Se requieren
los mecanismos reguladores perifricos
para la proteccin contra la respuesta
autoreactiva y en el bloqueo de la
iniciacin de la respuesta inmune
patognica.
Se desconoce el mecanismo por el cual
se produce la activacin linfocitaria T en
la periferia. La existencia de linfocitos
T potencialmente autoagresivos con
especifcidad para diferentes antgenos de
la mielina se ha demostrado en sistemas
inmunolgicos normales. Los resultados
experimentales ilustran diferentes modelos
explicativos. Estos no se excluyen mutua-
mente, pudiendo actuar sucesivamente
en diferentes estadios de la enfermedad.
Estas posibilidades incluyen activacin de
clulas T autorreactivas por mecanismos
de similitud molecular durante una
infeccin bacteriana o viral, activacin
por superantgenos virales o bacterianos
y otros mecanismos no especfcos an
no dilucidados. En pacientes con EM,
existen determinantes linfocitarios T
que reaccionan en forma cruzada con la
protena bsica de mielina y con eptopes
tan frecuentes como aquellos del virus
del Epstein Bar o de la infuenza. Dado
que los virus efectivamente activan los
linfocitos autorreactivos a travs de la
estimulacin cruzada (mimetismo mole-
cular), la actividad viral puede quebrar
la tolerancia e inducir autoinmunidad.
Si embargo, hasta el presente no se ha
podido aislar ningun virus en tejidos de
pacientes con EM.
ANTGENOS POTENCIALES EN
LA ESCLEROSIS MLTIPLE
Mientras la patognesis inmunomediada
en la EM se acepta universalmente, existe
poca certeza acerca de los antgenos
blanco de la respuesta inmunopatolgica.
Una de las teoras ms aceptadas es que
las clulas T se encuentren dirigidas
hacia antgenos virales expresados
dentro del SNC secundariamente a una
infeccin viral latente, en forma similar
a lo que se observa en el modelo animal
a consecuencia de encefalitis alrgica
experimental (EAE). Sin embargo
muchos de los estudios que apoyan esta
teoria, no han logrado reproducirse, por
lo cual en la acualidad la participacin
viral en la inmunopatognesis de la EM
sigue en discusin.
La protena bsica de mielina (PBM),
el componente proteico mayoritario de
la mielina, fue el primer autoantgeno
descrito en la EM, basndose en estudios
de EAE. El estudio de la respuesta
de la clula T humana contra la PBM
sin embargo presenta un patrn de
reconocimiento complejo. De hecho
ciertas secuencias de la PBM son
reconocidas con mayor frecuencia que
otras y existe una gran heterogeneidad
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en los receptores antgeno-especfcos
expresados por estos clones de clulas
T autorreactivas.
Estudios posteriores han incorporado
muchas otras protenas de mielina,
tales como la protena proteolipdica
(PLP), la glicoprotena asociada con
la mielina (MAG) y la glicoprotena
mielnica oligodendrocitaria (MOG)
como potenciales autoantgenos en la
EM. En el pasado reciente, un autoan-
tgeno no mielnico, la S100, una
protena astroglial fjadora del calcio, fue
incorporada a la lista de autoantgenos
(Tabla 1 ).
DE LINFOCITOS A CLULAS
EFECTORAS
Se acepta, que la activacion inicial
de las celulas T tiene lugar en el
compartimento inmune, fuera del SNC,
donde los linfocitos interactan con
un autoantgeno especfco, presentado
por un tipo especial de celulas inmunes
llamadas presentadoras de antgenos
(CPA).
Las interacciones antgeno-especfcas
entre las CPA y los linfocitos T (sinapsis
inmunitaria) estn mediadas por tres
tipos de seales esenciales. La seal 1
TABLA 1. ANTGENOS POTENCIALES EN LA ESCLEROSIS MLTIPLE.
Protenas (% relativo) Tamao (kDa) Localizacin
Glycoprotena mielnica 54 Membrana mielnica en la superficie de los
oligodendrocitaria oligodendrocitos
(MOG; 0.05-0.1%)
Protena bsica de mielina 18,5 Citoplasma de clulas oligodendrogliales y
(PBM: 30%) membrana de mielina
Protena proteolipdica (PLP; 50%) 30 Membrana de mielina
DM20 es ismero de tamao
Glicoprotena asociada a la mielina 100 Vaina de mielina (espacio periaxonal)
(MAG; 1%)
2, 3-Nucletido cclico 46 Citoplasma de oligodendrocitos, membrana
3-Fosfodiesterasa de mielina
(CNPase; 4%)
Transaldolasa (0.1-0.5%) 38 Oligodendrocitos, Vaina de mielina
S100 (autoantgeno no mielnico) 21 Protena de unin al calcio citoslico en
astrocitos
Claudina 22 Protena de las uniones estrechas
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FIGURA 1. Los linfocitos T activados en los rganos linfticos secundarios.
La interaccin entre la CPA y los linfocitos antgeno-especficos, en presencia de las seales
coestimuladoras apropiadas desencadena la activacin de los clones T especficos. En ausencia de
estimulacin antignica las protenas que participan en la seal de transduccin del receptor T se
encuentran en reposo. Una vez completada la instancia de la primera seal, la unin de CD28 a
B7 de la clula presentadora de antgeno desencadena la segunda seal, que determina proliferacin
y secrecin de citocinas. Como resultado de la activacion, proliferacin y diferenciacin el linfocito
expresa una gran variedad de molculas que intervienen en el contacto clula-clula (CD40);
integrinas (p.ej. VLA-1, VLA-5); citocinas (IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL10, IL11, quimiocinas (IL8 y
RANTES), TGF . La seal 1 implicada en el reconocimiento por el RT de los pptidos antignicos
asociados al complejo mayor de histocompatibilidad de la CPA, la seal 2 o seal de coestimulacin,
mayoritariamente provista por la molcula CD28 (B7L) que interacta con la molcula B7 en la CD
y la seal 3 o seal de polarizacin ( IL12 para Th1) que comanda la diferenciacin linfocitaria T hacia
distintos tipos de clulas efectoras (Th1 y Th2).
suministrada por el pptido asociado a
la MHC (reconocimiento antignico), la
seal 2 implicada en la coestimulacin
y una tercera seal lo est con la
diferenciacin. La secrecin de IL2
induce proliferacin autocrina de los
clones especfcos que, en presencia de
determinadas citocinas, se diferencian
a Th1 (Figura 1).
TRANSMIGRACIN
LINFOCITARIA
Para iniciar una respuesta inmune local
dentro del SNC, las clulas T ya activadas
en la perifrica, necesitan atravesar la
BHE, una interfase anatmicamente
estrecha entre la pared del vaso sanguneo
y el parenqima neural.
Los mecanismos de migracin transen-
dotelial a travs de la BHE pueden
agruparse en tres pasos:
Expresin de molculas de adhesin
celular (MAC) en la superfcie de las
clulas endoteliales y leucocitos dando
lugar al enlentecimiento y unin de las
clulas circulantes a la pared vascular.
Ejemplos de dichas molculas son las de
adhesin de clulas vasculares (VCAM
- vascular cell adhesive molecules) y
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las molculas intercelulares de adhesin
(ICAM - intercelular adhesive molecule),
las cuales se expresan principalmente
en las clulas endoteliales, y la 4
integrina (VLA-4 - Very late antigen
4)) y el antgeno funcional de leucocitos
(LFA-1 - Leukocyte function asociated
antigen 1), las cuales se expresan
en los linfocitos T (Figura 2). Es de
considerar tambin la expresin de
MAC en las clulas gliales, sugiriendo
su participacin en los procesos de
presentacin antignica dentro del
SNC.
Las quimiocinas aumentan la unin entre
la MACs y dirigen la infltracin leucoci-
taria, apoyada en la ya irreversible unin
de la clula T con el endotelio mediante
los complejos VCAM-1/VLA-4 e ICAM-
1/LFA-1. De esta manera el linfocito
queda frmemente adherido a la clula
endotelial para iniciar su proceso de
migracin.
Las metaloproteasas de la matriz se
liberan por los leucocitos invasores
para disgregar la BHE, facilitando la
migracin hacia el espacio endoneural.
FIGURA 2. Trfico leucocitario a travs de la barrera hematoenceflica
En una primera fase, las selectinas interactan con ligandos constituidos por carbohidratos generando
adhesin dbil al endotelio y posterior desplazamiento sobre la superficie (rolling). En la segunda fase
las quimiocinas liberadas de la clula endotelial actan sobre receptores linfocitarios, desencadenando
la activacin de las integrinas, las cuales poseen afinidad por por los miembros de la superfamilia
de immunoglobulinas espresadas en la superficie endotelial. Este tipo de interaccin constituye una
fuerte unin al endotelio y desencadena la transmigracin linfocitaria (diapdesis transendotelial)
abriendose paso a travs de las uniones intercelulares, produciendo protelisis limitada y reorganizando
el citoesqueleto. Las clulas T localmente reactivadas secretan citoquinas que estimulan a la microglia
y a los astrocitos, que contribuyen al reclutamiento de clulas inmunes y amplifican los mecanismos
de dao tisular.
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Una vez superada la BHE, las clulas T
que reconocen el autoantgeno especfco
en el SNC, se reactivan y expanden
clonalmente amplifcando la respuesta
inmune.
Los macrfagos perivasculares son las
clulas potencialmente implicadas en
la iniciacin de la respuesta inmune
secundaria, pudiendo reactivar a los
linfocitos que son reclutados al SNC.
La interaccin de las clulas Th1
patognicas y las CPA (principalmente
macrfagos perivasculares) inicia la
liberacin de citocinas, quimiocinas
y otros mediadores solubles de infama-
cin. Las citocinas inducen la expresin
de las molculas de adhesin endotelial
y de los mediadores inflamatorios
permitiendo cambios estructurales de la
BHE con el consecuente infujo secun-
dario de clulas inmunes, reforzando y
perpetuando de esta manera la respuesta
infamatoria
RESPUESTA INMUNE
EFECTORA Y DAO TISULAR
Una vez que las clulas inmunes alcanzan
el SNC son reactivadas localmente
desencadenando una cascada de eventos
infamatorios, que involucra la liberacin
de citocinas, quimiocinas, proteasas y
mediadores txicos. El infltrado celular
comienza una serie de eventos que llevan
a la desmielinizacin y dao axonal.
Las clulas TCD4+ reconocen los
autoantgenos a travs de las CPA, en
especial macrfagos, y liberan IFN,
linfotoxina y TNF que son capaces
de activar e inducir el reclutamiento
de macrfagos inmigrantes desde la
periferia. Las clulas residentes, en
particular clulas de la gla, participan
activamente en la presentacin del
antgeno a los linfocitos T colaboradores,
pero su signifcado patognico es incierto
y la microgla si bien puede contribuir al
proceso patognico mediante la provisin
de citocinas, su papel esencial estara
orientado a inactivar e inducir la muerte
celular de los clones autoreactivos.
La activacin de los macrfagos por los
linfocitos Th1 desencadena la liberacin
de citocinas tales como TNF, proteasas,
xido ntrico y radicales libres del
oxgeno. Algunos de estos mediadores
infamatorios patognicos, en particular
el TNF y la linfotoxina, pueden
ocasionar dao per se de las estructuras
nerviosas, principalmente la mielina.
Estos mediadores producen mielinolisis
promoviendo la fagocitosis de los
productos degradados de la mielina por
los macrfagos.
En el pasado reciente nuevas lneas de
evidencia han demostrado que las enfer-
medades autoinmunes mediadas por
Th1 son producidas por las poblaciones
Th17 comandadas por IL23 (Figura
3) pero no por las poblaciones Th1
comandadas por IL12, como se ha
descrito en la EAE. El tratamiento con
anticuerpos monoclonales anti-IL17
disminuye la expresin clnica de la
enfermedad y la severidad de la misma
correlaciona con los niveles sricos
de IL17. Sin embargo el tratamiento
con anti-IL17 no es suficiente para
prevenir el establecimiento ni las recaidas
de la EAE con la misma eficiencia
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FIGURA 3. Regulacin de la diferenciacin linfocitaria por miembros de la familia IL12 e IL4. IL27
programa a las clulas CD4+ T para diferenciarse a Th1 induciendo la expresin de IL12R2 (1).
La IL12 actuara sobre las clulas programadas diferencindolas a Th1 (2). Las propiedades efectoras
estn mediadas principalmente por el IFN. La IL23 promueve el desarrollo de una subpoblacin
caracterizada por la produccin de IL17 (ThIL17), que posee una participacin crtica en la inflamacin
crnica. La IL23 tambin produce la proliferacin de clulas Th1 de memoria. Las flechas rojas indican
la diferenciacin a Th1, Th2 y Th17 inducida por IL12, IL4, e IL23 respectivamente, y los efectos
anti-inflamatorios de IL27 (flechas azules). IL27 posee actividad tanto iniciadora como inhibidora sobre
la respuesta inmunoinflamatoria.
que el tratamiento con anticuerpos
monoclonales anti-IL23p19 o anti-
IL12/IL23p40, sugiriendo que la IL23 no
acta unicamente a traves de la IL17.
En relacin al dao mediado por autoan-
ticuerpos, anteriormente se les asignaba
una participacin secundaria y poco
protagnica en la patogenia de la
EM. Hoy sabemos que su actividad
especialmente en ciertos subtipos de EM
es relevante, si bien existen controversias
en cuanto a su relativa contribucin al
dao tisular global. Luego de la unin de
los anticuerpos a los autotantgenos, las
clulas natural Killer (NK) reconocen
la fraccin Fc a travs de receptores Fc,
guiando a los macrfagos hacia la vaina
de mielina y activando mecanismos
de ADCC (antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity). Se observan
depsitos de anticuerpos y de comple-
mento sobre la mielina. Las clulas B
se diferencian a plasmocitos y liberan
las inmnunoglobulinas que actan
tambin sobre blancos moleculares
no causando desmielinizacin por
medio de la activacin del sistema del
complemento, con unin subsecuente
e insercin en la mielina del llamado
complejo de ataque a la membrana
(Figura 4).
Colectivamente los autoanticuerpos
pueden tener un papel prominente en
presencia de un amplio nmero de
constituyentes antignicos del SNC,
en particular a la MOG (glicoprotena
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mielnica oligodendrocitaria), elevadas
en suero y LCR de pacientes de EM.
Los mecanismos efectores solubles y
celulares, ocasionan la destruccin de
la mielina y consencuentemente, se
observa desmielinizacin y prdida de
oligodendrocitos.
REGULACIN DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA
Se ha demostrado la existencia de
diversos mecanismos regulatorios que
actan en la perifrica sobre la accin
de las clulas T autorreactivas dirigida
hacia antgenos del SNC.
El reclutamiento de clulas T reguladoras
y la liberacin de citocinas, tales
como IL4, IL10 y TGF y, en menor
FIGURA 4. Linfocitos T efectores y reguladores implicados en la EM. Se requieren los mecanismos
reguladores perifricos para la proteccin contra la respuesta autoreactiva y en el bloqueo de la
iniciacin de la respuesta inmune patognica. La contrarregulacin Th2, las clulas reguladoras Th1 y
los linfocitos Th3 contribuyen a restituir temporalmente la homeostasis. La supresin activa mediada
por CD4+, CD25+ (no representados en la figura) est asociada con la regulacin en menos de las
citoquinas Th1 y la regulacin positiva de la secrecin de IL10 y de otras citocinas supresoras, en
particular TGF.
medida, la accin de las clulas TCD8+
supresoras regulan negativamente a la
clula T patognica (Figura 5). Esta
etapa reguladora pone fn a la cascada
inflamatoria iniciando el proceso de
reparacin (proliferacin oligodendroc-
tica, remielinizacin y restauracin de las
estructuras moleculares daadas).
Dos grupos celulares regulatorios de
clulas CD4+ se han documentado
de manera adecuada: 1. Las clulas
T CD4+ CD25+ FOXP3+ cuyo rol
fundamental es la inhibir la activacin
de clulas T autoreactivas, a travs de
un proceso supresivo que depende fun-
damentalmente del contacto celular. Si
bien los estudios realizados sugieren que
los niveles circulantes de CD4+CD25+
no se encuentran alterados en pacientes
con EM, la actividad de las clulas
CD4+CD25+ circulantes estara dismi-
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)
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nuida comparada con la de individuos
sanos. Los estudios experimentales
sealan que las clulas T CD4+ CD25+
suprimen las clulas T autoreactivas
patognicas en la EAE inducida y
sugieren que pueden tener una importante
funcin reguladora natural asociada con
la regulacin negativa de las citocinas
Th1 y la regulacin positiva de la secre-
cin de IL10 y de citocinas supresoras,
en particular TGF. Estos mecanismos
estaran orientados a restablecer la
homeostasis.
El segundo grupo regulatorio de CD4+
lo constituyen las clulas Treg (Tr1 y
Tr3) cuyo funcin fundamentalmente
radica en la produccin de citocinas de
perfl anti-infamatorio, tales como la
IL-10 y TGF-.
Otro grupo celular a considerar son las
clulas NKT. Esta es una poblacin
linfocitaria nica que expresa marcadores
de la clula T y NK. Una caracterstica
esencial de las clulas de NKT es el
reconocimiento de glicolpidos asociados
a -galactoselceramida de la molcula
de CD1d. La estimulacin de las clulas
NKT conducira a la produccin del
citocinas Th2 y a la reduccin de la
enfermedad en el modelo de EAE.
Los componentes celulares endoneurales
tambin participan en esta situacin
reguladora. El TGF 1 y TGF 2 liberados
por los astrocitos y las clulas de la
microgla se encontraran implicados en
la regulacin negativa. La IL10 liberada
por clulas de la microgla, clulas T
reguladoras e incluso los propios macr-
fagos pueden interferir con la expresin
de citocinas infamatorias (Figura 4),
pudiendo regular negativamente la
expresin inducida de MHC II por
IFN. Esta citocina ejercera importantes
funciones inmunorreguladoras en el SNC,
reduciendo la capacidad presentadora de
la astro y microgla e interfriendo con
la proliferacin linfocitaria T antgeno-
especfca. Paralelamente interfera con
la liberacin de citocinas infamatorias de
las clulas parenquimatosas residentes,
los macrfagos y los monocitos infltran-
tes. La IL10 producira la reduccin
de la expresin de genes de citocinas
inflamatorias activados por bacterias
o sus constituyentes (LPS, superantge-
nos), pero no con aquellos mecanismos
inducidos por virus. Si bien la IL6 tiene
efectos infamatorios y antiinfamatorios,
el balance neto de la IL6 en el SNC
parecera ser inflamatorio. La IL10
disminuye la produccin de citocinas
infamatorias y la expresin del receptor
de las mismas.
Por ltimo debe considerarse a la
apoptosis como otro mecanismo capaz
de infuir en la regulacin de la respuesta
infamatoria. La apoptosis de clulas
infamatorias en el SNC estara orientada
a preservar la homeostasis, eliminando
los clones T patognicos. Los meca-
nismos especfcos e inespecfcos de
produccin de apoptosis son esenciales
para preservar la homeostasis en el
SNC. Dos mecanismos de eliminacin
de clulas T han sido descriptos en la
EAE: apoptosis especfca y la apoptosis
inespecfca. La muerte celular inducida
por activacion (AICD d.i. Activation-
Induced Cell Death) es un proceso
de induccin de apoptosis (especfca)
luego de la activacin linfocitaria T (Va
CD95-Fas- o TNFR) que se produce
como consecuencia de la interaccin
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de CD95 y del receptor de TNF con
sus ligandos en la misma clula T
o en otras clulas (probablemente
microgla, astrocitos y neuronas). La
estimulacin inapropiada de clulas T
por CPA de la gla puede desencadenar
AICD. Contrariamente la interaccin
del receptor T con antgenos asociados
a MHC en la superfcie de CPA que
presentan coestimuladores induce su
supervivencia, presumiblemente por la
expresin de la protena Bcl-2, va CD28.
El mecanismo inespecfco de induccin
de apoptosis incluye la produccin de
glucocorticoides, la deprivacin de
IL2 y la liberacin de xido ntrico de
macrfagos o la gla. Sin embargo, su
importancia relativa es controvertida.
LECTURAS RECOMENDADAS
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Blackwell Science, Malden, 1998: 423.
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Fas are expressed constitutively in human astrocytes and the expresion inreases with IL1,IL6,TNFa,
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myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science 1985, 230: 1043-5.
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synthesis of alpha- and beta-chemokines by cells of diverse lineage in the central nervous system
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REFERENCIAS SMBOLOS CLULAS
ABREVIATURAS
EM: esclerosis mltiple
SNC: sistema nervioso central
BHE: barrera hemato-enceflica
MHC: complejo mayor de
histocompatibilidad
EAE: encefalitis alrgica experimental
PBM: protena bsica de la mielina
PLP: protena proteolpidica
MAG: glicoprotena asociada con la
mielina
MOG: glicoprotena mielnica
oligodendrocitaria
S100: autoantgeno no mielnico
CPA: clulas presentadoras de
antgenos
Il2: interleuquina 2
ICAM: molculas intercelulares de
adhesin
MAC: molculas de adhesin celular
VCAM: molculas de adhesin
vascular
V1A:very late antigen
TNF: factor de necrosis tumoral
IFN: interfern
NK: natural killer
ADCC: antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity
LCR: lquido cefalorraqudeo
Trl: clulas Treg
AICD: activation-induced-cell death