ALFA Y BETA BLOQUEADORES ADRENERGICOS

EN SU RELACION CON LA TERAPEUTICA *

Prof. J. A. SALV
Catedrtico de Farmacologa
ICdiz)
U
NA de las fuentes ms impor-
tantes de conocimiento de la
fisiologa del sistema nervioso ve-
getativo, ha sido el estudio farma-
colgico de substancias activas
frente a los mediadores qumicos.
A su vez, y como consecuencia del
mejor conocimiento de los meca-
nismos de la transmisin vegeta-
tiva, se ha podido desarrollar la
sntesis y estudio de nuevas subs-
tancias de importancia teraputica.
En este caso, como ocurre siempre,
el desarrollo de las ciencias bsi-
cas ha contribuido poderosamente
al progreso de la tcnica aplicada,
proporcionando al mdico utilsi-
mos instrumentos de diagnstico y
teraputica.
Es bien conocido el hecho de que
la respuesta en el dominio vegeta-
tivo se produce por la liberacin
de una substancia qumica: Esta
substancia, que se libera en el lu-
gar y momento adecuado, acta
sobre unas localizaciones especfi-
cas celulares, que se han denomi-
nado receptores. Las substan-
cias transmisoras tienen una vida
limitada por la accin de fermen-
tos que las inactivan, y en deter-
minados casos tambin por su re-
ingreso o uptake en la propia
terminacin vegetativa de la que
proceden.
La actividad vegetativa puede
ser influida farmacolgicamente
por muchos medios y en muchos
puntos. Puede estimularse la libe-
racin del mediador o frenarla.
Puede acelerarse o inhibirse la des-
truccin del mediador por los fer-
mentos especficos. Pueden hacerse
actuar substancias mimticas no
fisiolgicas. Puede bloquearse el
uptake y pueden finalmente ex-
cluirse funcionalmente los recep-
tores mediante substancias que los
ocupan, evitando que el mediador
fisiolgico pueda actuar.
El concepto de receptor es la
consecuencia de interpretar una
sede de fenmenos que se produ-
cen de forma especfica, mensura-
ble y reproducible. Esta idea, aun
siendo una hiptesis de trabajo a
escala molecular, ha permitido ex-
plicar la accin de muchas drogas
y poner orden en la confusin pro-
ducida por la multiplicidad de ac-
ciones de un mismo mediador. El
receptor, es una zona en la clula
efectora, cuya morfologa le per-
mite combinarse con el agente es-
* Comunicacin explanada en la Sesin del da 21-IV-66. Presentado por el Prof. F. Garca Val-
decasas, Acadmico Electo.
326 ANALES DE MEDICINA Y ClRUGIA
Vol. XLVI. - N.o 197
timulante, que, ste s, conocemos
perfectamente. Una serie de fuer-
zas de carcter electrosttico mo-
tivan la unin del mediador con
el receptor, lo que provoca las mo-
dificaciones biofsicas locales, que
originan la respuesta. De Johgh,
en su Molecular Pharmacology,
explica poticamente su idea de los
receptores. Dice as:
Para la mayora de Farmaclo-
gos modernos, el receptor es como
una bella, pero lejana mujer. Le
ha escrito muchas cartas, y con
frecuencia ha recibido contesta-
cin. De estas respuestas, ha cons-
truido su propia imagen de esta be-
lla seora. No puede, no obstante,
decir que la ha visto, pero puede
que algn da lo consiga.
La teora de los receptores ha
contribuido, de esta manera, a dar
nos una visin de los mecanismos
vegetativos, conforme con los he-
chos, explicando fenmenos de in-
terpretacin difcil y ha tenido el
mrito de ser rica en consecuen-
cias prcticas de gran valor. En
el dominio colinrgico, hace ms
aos que nuestros conocimientos
son bastante amplios, pero en el
adrenrgico slo recientemente la
diferenciacin de los receptores
nos ha llevado a la explicacin sa-
tisfactoria de oscuros fenmenos y
a la obtencin de nuevas series de
medicamentos. No nos ocuparemos
en esta exposicin de los recepto-
res colinrgicos, que son funda-
mentalmente de dos tipos, los blo-
queados por la atropina y substan-
cias similares (receptores para la
accin muscarnica) y los blo-
queados por los curarizantes y si-
napticalticos ganglionares (recep-
tores para la accin nicotnica).
Sera de desear que al igual que
se ha hecho con los receptores
adrenrgicos, se utilizase para los
colinrgicos una nomenclatura ms
sencilla.
Para comprender los motivos
que han llevado a la clasificacin
actual de los receptores adrenrgi-
cos, ser conveniente hacer un po-
co de historia. Ya en 1904 Elliot
sugiri la teora de la transmisin
qumica en el sistema simptico,
cuya excitacin sera mediada por
la liberacin de una substancia se-
mejante a la adrenalina. En 1921,
mientras Loewi describa la subs-
tancia vagal, Cannon sealaba que
la estimulacin de los nervios sim-
pticos provocaba la secrecin de
un mediador qumico que denomi-
n simpatina, y que aos ms tar-
de dividi en dos tipos, excitante
(simpatina E) e inhibidor (simpa-
tina I) para explicar las diferen ..
cias observadas. En 1946, Von Eu-
ler complet el cuadro de los me-
diadores adrenrgicos al demostrar
que la accin del transmisor libe-
rado al estimular el simptico, era
idntica a la de la noradrenalina,
substancia que con el nombre de
arterenol haba sido introducida en
teraputica haca muchos aos y
abandonada posteriormente. A par-
tir de este momento, nos encon-
tramos con dos substancias adre-
Septiembre-Octubre 1966 ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA 327
nrgicas, la adrenalina, de carc-
ter predominantemente hormonal,
y la nora-drenalina, transmisor
simptico especfico.
El primero que observ la dife-
rente calidad de las respuestas
adrenrgicas segn las circuns-
tancias, fue Dale en 1906. La adre-
nalina, que es hipertensora, se
vuelve hipotensora despus de ad-
ministrar alcaloides del cornezue-
lo. Este fenmeno de la inversin
de Dale ha venido preocupando a
fisilog-os y farmaclogos durante
muchos aos. Con una visin pro-
ftica, supuso que habra varios
tipos de enlaces mio-neurales (en
la fibra lisa vascular, naturalmen-
te) y que algunos de ellos seran
de tipo mixto, excitante e inhibi-
dar, resultando inhibidor puro al
bloquear el cornezuelo el compo-
nente motor. La clasificacin de
Cannon supona no distintos tipos
de enlace adrenrgico, sino distin-
tas simpatinas con accin exci-
tante o inhibidora. En 1935, Val-
decasas y Rein describieron las
distintas acciones de la adrenalina
sobre los vasos del msculo en re-
,
lacin con su estado fisiolgico y
con la concentracin de adrenalina.
Fue la primera vez que se descri-
bi la vasodilatacin adrenaInica
en la circulacin esqueltica. He-
mos ido, pues, adquiriendo la idea
de que las respuestas a la adrena-
lina y a la estimulacin simptica
pueden ser de muchos tipos, de-
pendiendo de la localizacin de los
receptores, de la accin de drogas,
del estado fisiolgico, etc. El paso
importante en la clasificacin de
los receptores 10 da Ahlquist, en
1948, estudiando las respuestas a
un grupo de lminas simpticas y
postulando la existencia de dos ti-
pos de receptores. Uno denomina-
do alfa, estara asociado habitual-
mente con las respuestas excitan-
tes, y otro denominado beta, con
las inhibidoras. Existen no obs-
tante, dos importantes excepcio-
nes. La inhibicin de la fibra lisa
intestinal est relacionada con una
estimulacin de los alfa recepto-
res, y la excitacin cardaca con
la estimulacin de receptores beta.
El punto diferencial entre los
receptores alfa y beta, reside en
las substancia.s transmisoras que
los estimulan preferentemente, y
en el tipo de bloqueadores farma-
colgicos, que son capaces de in-
hibirlos.
El estimulante principal de los
receptores alfa es la nor-adrenali-
na o arterenol. La adrenalina es-
timula simultneamente a los re-
ceptores alfa y beta. El estimulan-
te ms especfico que se conoce de
los receptores beta, es una subs-
tancia farmacolgica, la isoprena-
lina (aleudrina) perteneciente a
una serie de catecolaminas N-sus-
tituidas, que desarroll en Austria,
Konzett, en 1940. La isoprenalina
tiene unas acciones que luego se
ha visto coincidan iCon ,las Ide la
estimulacin de los receptores beta.
Los efectos de la estimulacin de
328 ANALES DE MEDICINA Y CIR.UGIA
Vol. XLVI. N.o 197
los receptores alfa, son los siguien-
tes:
Vasoconstriccin en todos los le-
chos vasculares, ms manifies-
ta en la piel y rin.
Midriasis.
Relajacin de la fibra lisa intes-
tinal.
Los receptores alfa son bloquea-
dos por los alcaloides liposolubles
del cornezuelo y por los adrenol-
ticos clsicos como la fentolamina
(regitina), la fenoxibenzamina (di-
bencllina) y otros. El fenmeno de
inversin de Dale, corresponde al
bloqueo de los receptores alfa, con
lo cual nicamente se manifiesta la
accin de la adrenalina sobre los
receptores beta.
Los efectos de la estimulacin de
los receptores beta son los siguien-
tes:
Vasodilatacin, especialmente en
el msculo esqueltico.
Relajacin del msculo bron-
quial.
Relajacin de la fibra lisa intes-
tinal (igual accin alfa y be-
ta).
Aumento de la fuerza y ritmo
cardaco.
Incremento de la liplisis (au-
mento cidos grasos libres,
FFA).
Incremento de la gliclisis (hi-
perglicemia) .
Segn Burn, todos estos efectos
se producen a travs de las accio-
nes sobre el metabolismo.
Vemos, por lo tanto, que la ex-
citacin de los receptores alfa es
vehiculada tanto por mecanismo
nervioso como hormonal, mientras
la de los receptores beta es funda-
mentalmente hormonal (secrecin
del sistema cromafn).
El descubrimiento de bloqueado-
res especficos de los receptores
beta ha sido el apoyo ms decisivo
que ha recibido la clasificacin de
Ahlquist y ha abierto un nuevo ca-
ptulo de la teraputica, del que
nos ocuparemos con mayor detalle.
En los animales, la reaccin de-
fensiva o agresiva comporta una
liberacin de mediadores adrenr-
gicos que producen por accin so-
bre los receptores alfa un aumento
de la presin sangunea general,
con lo que se logra una mayor irri-
gacin de los lechos vasculares di-
latados por efecto beta, especial-
mente msculo esqueltico y cora-
zn. Los efectos beta disponen al
organismo para el esfuerzo y la
lucha, gracias a la mejor ventila-
cin (dilatacin bronquial), aumen-
to del ritmo y tono cardaco y
efectos metablicos que ponen a
disposicin del organismo materia-
les energticos (lipo y gluclisis).
Esta reaccin, tan til en los ani-
males, lo es menos en el hombre
civilizado y, como seala Raab,
constituye uno de los factores pa-
tognicos ms importantes de las
lesiones miocrdicas y de los ata-
ques coronarios agudos.
Papel teraputico de los
estimulantes alfa y beta
La estimulacin teraputica de
L
Septiembre-Octubre 1966
ANALES DE MEDICINA Y CIR.UGIA 329
los receptores alfa, provocada con
la nor-adrenalina, encuentra apli-
cacin como medio de sostener la
presin sangunea general, en de-
terminados tipos de colapso circula-
torio. Prcticamente la estimula-
ci n alfa no tiene otras aplicacio-
nes teraputicas de inters, salvo
la produccin de isquemia local
en mucosas o la vasoconstriccin
local acompaando a la anestesia
de infiltracin. Tambin para este
propsito es mejor la nor-adrena-
lina, carente de efectos metabli-
cos, pero pueden usarse un gran
nmero de drogas mimticas en
que predomina la estimulacin alfa.
La estimulacin de los recepto-
res beta, tiene una aplicacin muy
importante en la broncodilatacin
con isoprenalina o drogas afines,
especialmente en pulverizacin, ya
que la ingestin va acompaada
de molestos efectos beta sobre el
corazn (taquicardia). Se emplean
tambin los estimulantes beta pa-
ta combatir la tendencia al blo-
queo cardaco y para antagonizar
las alteraciones de conduccin
producidas por la Ajmalina u otros
antiarrtmicos.
Muchos simpaticomimticos in-
directos producen efectos varia-
bles por acciones alfa y beta. Los
reductores del apetito, por ejem-
plo, producen una liplisis, que es
un efecto metablico beta tpico.
Papel teraputico de los
bloqueadores alfa y beta
El bloqueo de los receptores al-
fa se viene utilizando teraputica-
mente desde muchos aos antes de
establecerse esta clasificacin. Los
bloqueadores alfa son los clsicos
adrenoJticos, capaces de antago-
nizar o invertir la accin presora
de la adrenalina. Su utilidad tera-
putica ms importante es dilatar
los lechos vasculares, contrados
por las catecolaminas, lo que en-
cuentra aplicacin en los trastor-
nos originados por una reduccin
del riego perifrico. Sirven, tam-
bin, especialmente la Fentolami-
na y la fenoxibenzamina, para el
diagnstico del feocromocitoma, tu-
mor secreto de catecolaminas. La
hipertensin del feocromocitoma se
reduce rpidamente con los blo-
queadores alfa, mientras estos in-
fluyen mucho menos sobre la hiper-
tensin de otros orgenes.
Los bloqueadores beta, son de
introduccin reciente, y es todava
difcil predecir su alcance tera-
putico real, pero no cabe duda de
que se trata de un captulo de ex-
cepcional inters. El primer blo-
queador beta fue el dicloroisopro-
terenol, descubierto por Powell y
Slater, de los laboratorios de in-
vestigacin LilIy, en 1957, que po-
sea unas propiedades adrenolti-
cas de un tipo hasta entonces des-
conocido. El siguiente ao, Moran,
a base de las acciones cardacas
del Del, lo clasific como bloquea-
dor beta. Rpidamente se estable-
cieron las exigencias estructurales
qumicas para la accin beta blo-
queadora, y desde entonces un
330 ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA Vol. XLVI. - N.o 197
gran nmero de estas drogas han
sido sintetizadas y estudiadas.
El Del no pudo ser utilizado te-
raputicamente por tener una ac-
tividad simpaticomimtica directa
molesta. En 1962, Black y Ste-
phenson produjeron el primer blo-
queador beta especfico, denomina-
do pronetalol o Alderlin. Se en'Sa-
y teraputicamente, pero al o ~
servarse que produca neoplasias
en el ratn, se abandon su em-
pleo. Posteriormente el mismo
equipo ha introducido un nuevo
bloqueador beta, el propranolol, In-
deral o Sumial, que es ms activo,
mejor tolerado y no produce tumo-
res en los animales. Otros blo-
queadores beta son el Iproveratril
o Isoptin, de accin semejante a
la del propranolol, y la Butoxami-
na, que es ms activa sobre los
efectos metablicos y menos sobre
el corazn. Es propable que el n-
mero de bloqueadores beta aumen-
te todava considerablemente en
un futuro prximo.
Posicin teraputica actual de los
bloqueadores beta
Nos encontramos evidentemente
pn la etapa inicial de esta terapu-
tica, pero lo conocido es suficiente-
mente importante. Las indicacio-
nes de los beta-bloqueadores estn
relacionadas principalmente con
sus efectos cardacos, si bien las
acciones metablicas tienen tam-
bin inters. Se han descrito asi-
mismo acciones interesantes sobre
el sistema nervioso central y apli-
caciones diagnsticas.
La angina de pecho es la indi-
cacin cardaca principal de los
bloqueadores beta. Al reducir las
necesidades de oxgeno del miocar-
dio, en parte por accin sobre el
metabolismo y en parte por mode-
rar el ritmo, cede el dolor y aumen-
ta la tolerancia al esfuerzo. Estas
acciones han sido comprobadas en
pruebas de doble ciego. Despus
del infarto, los bloqueadores beta
pueden aumentar la supervivencia
reduciendo la demanda de oxgeno
e inhibiendo la produccin de arrit-
mias.
La produccin de arritmias por
accin adrenalnica, es bien cono-
cida desde hace tiempo por los
anestesistas. Un mtodo de provo-
car arritmias experimentales, es la
inyeccin de adrenalina en anima-
les anestesiados con cloroformo o
halotano. Con los beta-bloqueado-
res, pueden evitarse las arritmias
anestsicas, inducidas por cateco-
laminas endgenas o exgenas.
Tambin responden satisfacto-
riamente a los bloqueadores beta,
las arritmias digitlicas, como han
demostrado Mndez, Taylor y
otros. En otros tipos de arritmias,
los efectos son menos constantes,
pero cuando las alteraciones car-
dacas son provocadas o agravadas
por un aumento del nivel de cate-
colaminas. o por una mayor sensi-
biHdad a las mismas, el empleo de
bloqueadores beta, es de indicacin
mcional.
En el feocromocitoma se han uti-
Septiembre-Octubre 1966
ANALES DE MEDICINA Y CIR.UGIA
331
lizado clsicamente dos tests diag-
nsticos, el test de provocacin
usando histamina, y el test de blo-
queo adrenrgico alfa usando fen-
tolamina. Paton propone una prue-
ba de provocacn inyectando pro-
pranolol, con lo cual en presencia
de un feocromacitoma, se produce,
al bloquear los receptores beta,
una hipertensin intensa por la ac-
cin sobre los receptores alfa. Hay
que tener a mano fentelamina por
si la hipertensin es alarmante.
Durante la ciruga del feocro-
mocltoma, parece indicado admi-
nistrar simultneamente un inhibi-
dor alfa y un beta, evitndose los
incidentes producidos por la libe-
racin masiva de catecolamina du-
rante el acto operatorio. El blo-
queador beta protege especialmen-
te al corazn contra los niveles
anormalmente elevados de cateco-
laminas.
El aumento de cidos grasos li-
bres en el plasma, producido por
los simpaticomimticos, puede ser
reducido por los bloqueadores beta.
Esta accin frenadora de la lipli-
sis, es posible que encuentre apli-
caciones teraputicas y que contri-
buya tambin al efecto observado
en los enfermos coronarios.
Finalmente, y como detalle cu-
rioso, se ha visto que los beta-
bloqueadores, reducen el temblor
espontneo de los parkinsonianos,
as como el provocado por la in-
yeccin de adrenalina. Segn Wi-
lliams, el temblor de los parkinso-
nianos, se debera a un mecanismo
adrenrgico en el sistema nervioso
central.
Posibles efectos secundarios de los
bloqueadores beta
Los posibles efectos secundarios
de una medicacin no reducen en
nada su utilidad, mientras sean co
nocidos y pueda, en cada caso, pon-
derarse debidamente la relacin
entre el beneficio posible y los in-
convenientes eventuales. Al actuar
los bloqueadores beta sobre meca-
nismos fisiolgicos necesarios, es
posible en algunos casos provocar
alteraciones patolgicas de carc-
ter yatrgeno. Principalmente los
bloqueadores beta nos pueden pro-
ducir trastornos de la ventilacin
pulmonar, de la mecnica cardaca
y del metabolismo intermediario.
Meier y colaboradores han descri-
to la disminucin de la capacidad
vital, ms manifiesta en bronquti-
cos crnicos y en asmticos, que
puede ser compensada por el efec-
to local (nebulizacin) de estimu-
lantes beta como la isoprenalina.
La disminucin de la fuerza de
contraccin del corazn producida
por los bloqueadores beta, puede
llevar en algn caso a la insuficien-
. cia cardaca congestiva. En gene-
ral, este efecto puede compensarse
con la digitalizacin simultnea,
pero si no se consigue la compen-
sacin hay que suspender la tera-
putica beta bloqueante. En la ad-
ministracin de beta bloqueadores
por va venosa, puede aparecer una
bradicardia intensa por estmulo
332 ANALES DE MEDICINA Y CIRUGIA Vol. XLVI. - N.o 197
vagal no compensado, que se so-
luciona con la inyeccin de atro-
pina. Finalmente, se recomienda
precaucin en el empleo de beta-
bloqueadores en la acidosis meta-
blica, la diabetes descompensada
y el shock hemorrgico.
COMENTARIO
El antiguo grupo farmacolgico
de los adrenolticos se ha amplia-
do en los ltimos aos. Por una
parte, se han separado las subs-
tancias simpaticolticas, que impi-
den la liberacin del mediador sin
actuar sobre la reaccin mediador-
receptor. Por otra parte, los adre-
nolticos se han dividido en alfa-
bloqueadores (adrenolticos clsi-
cos) y beta-bloqueadores. Desde el
punto de vista teraputico, los al-
fa-bloqueadores tienen utilidad co-
mo tratamiento de las vasculopa-
tas por deficiente riego perifrico
y en el diagnstico del feocromoci-
toma. Los bloqueadores beta, son
medicamentos adecuados para el
tratamiento de la insuficiencia co-
ronaria y de ciertas arritmias, ade ..
ms de otras indicaciones meno-
res. Una vez ms, la farmacologa
ha contribuido al mejor conocimien-
to de los mecanismos fisiolgicos y
ha puesto a disposicin de los cl-
nicos instrumentos que debidamen-
te manejados aumentan las posi-
bilidades de una teraputica eficaz
en importantes y frecuentes pro-
cesos patolgicos.
BIBLIOGRAFIA
BURN, J. H.: The Autonomic Nervous Sys-
tem. Oxford, 1965.
MEIER, J. Y col.: The action of adrenergic
beta-receptor blockers on ventilatory func-
tions in obstructive lung diseases. Ger-
man Medical Monthly, 11: 1-3 (1963).
HODGE, R. L.: Adrenergic beta-receptor-
blocking drugs. The Practitioner, 193:
816-820 (1964).
WETTE, K. y col.: Einfuss von Iproveratril
auf EKG-V eranderungen bei Hochdruck-
patienten mit Angina pectoris. Muench.
Med. Woch., nm. 22, 1.238-1.242 (1966).
GILLAM, P. M. S. y PRICHARD, B. N. C.:
Use of Propanolol in Angina Pectoris.
British Med. Jour., 2: 337-339 (1965).
EDITORIAL: Drugs that block Epinephrine.
The Sciences, 5; 1-4 (abril, 1966) .
PA110N, D. M.: Beta receptor blockade in
the diagnosis of phaeochromocitoma. Lan-
cet, 2: 1.125 (1964).
OWEN, D. A. L. Y MARSDEN, C. D.: Effect
of adrenergic beta-blockade on Parkinso-
nian T remor. Lancet, 21 1.259-62 (1965).
PILKKINGTON, T. R. E. Y cal.: Effect of
Sympathomimetic compounds with Beta-
Adrenergic Efects on plasma Free Fatty
Acids in Man. Jour. Lip. Res., 7: 73-76
(1966)
DE JONGH, D. K.: Molecular Pharmacolo-
gy. New York (1966).
SNOW, P. J. D.: Effect of Propanolol in
myocardial infraction. Lancet, 2: 551-553
(1965).
SRIVASTAVA, S. C. y col.: Double blind trial
of Propranolol (Inderal) inangina of ef-
fort. British Med. Jour., 2: 724-725, (1964).
SCHROEDER, G. y WERKO, L. l.: Hemody-
namic studies and clinical experience. with
nethalide, a beta-adrenergic blocking
agent. Amer. Jour. CardioI., h 58-65
(1965) .
AHLQUIST, R. P.: The adrenotropic recep-
tor-detector. Arch. Intern. Pharmacod.
Ther .. 139: 39-41 (1962).
Discusin. - El profesor F. G:-Valdecasas destaca el valor tera-
putico real de los alfa y beta bloqueadores. Ha seguido muy de cerca,
en sus laboratorios, las investigaciones del profesor Salv, que son
dignas de elogio por los resultados obtenidos y por la magnfica sntesis
expositiva que acaba de hacer.