Papel de los macrfagos y la sustancia P en la patognesis de la pancreatitis

aguda
Resumen
La inflamacin desempea un papel importante en la fisiopatologa de la pancreatitis
aguda (PA). Es un proceso inflamatorio agudo del pncreas, con afectacin variable de
otros tejidos regionales o sistemas de rganos remotos. El proceso de la inflamacin
aguda implica clulas que ya estn presentes en todos los tejidos, principalmente
macrfagos residentes y otras clulas. Los mediadores inflamatorios que se cree que
participar en la fisiopatologa de esta enfermedad incluyen: factor de necrosis tumoral-,
interleucina (IL) -6, IL-1, IL-10, factor activador de plaquetas, molcula de adhesin
intercelular-1, IL-8, quimiotctica de monocitos protena-1, del componente complemento
C5a, sulfuro de hidrgeno, la endopeptidasa neutra y el factor kappa B nuclear. Aparte de
estos mediadores, el papel de la sustancia P (SP) en la patognesis de la AP se ha
descrito. SP es un neuropptido que se libera de las terminaciones nerviosas en muchos
tejidos y acta como un mediador pro-inflamatorio en muchos estados inflamatorios,
incluyendo AP. Esta revisin se centra en el papel de los macrfagos y SP en la
patognesis de la AP.
Palabras clave
macrfagos
sustancia P
la pancreatitis aguda

Introduccin
La inflamacin es un tipo de respuesta inmune no especfica en la que el cuerpo
reacciona a una infeccin, irritacin u otras lesiones y la tecla caracterstica de ser
enrojecimiento, calor, hinchazn y dolor.1
Por lo tanto es considerarse como un mecanismo de la inmunidad innata en lugar
adaptativa la inmunidad, que es especfico para cada pathogen.2
La inflamacin es importante de muchas maneras y sin inflamacin, heridas y
infecciones nunca sanara. Del mismo modo, la destruccin progresiva del tejido podra
comprometer la supervivencia del organismo. Sin embargo, la inflamacin crnica
tambin puede conducir a una serie de enfermedades. Es por esa razn que la
inflamacin es normalmente estrechamente regulada por el cuerpo.
La inflamacin puede ser aguda o crnica. Agudo la inflamacin es la respuesta inicial del
cuerpo a perjudiciales estmulos y se logra por el aumento de circulacin de plasma y
leucocitos de la sangre a los tejidos lesionados. A cascada de eventos bioqumicos se
propaga y madura la respuesta inflamatoria, que implica el sistema vascular local, el
sistema inmune, y varias clulas en el tejido lesionado.
La inflamacin crnica conocida como inflamacin prolongada, conduce a un cambio
progresivo en el tipo de clulas presentes en el sitio de la inflamacin y se caracteriza por
la destruccin simultnea y la curacin del tejido del proceso inflamatorio.
La causa exacta de la inflamacin no est definida y puede ser debido para quemaduras,
trauma, toxinas, lesiones fsicas, reacciones inmunes debido a la hipersensibilidad, la
radiacin, productos qumicos irritantes, infeccin por patgenos, entre otros.
El proceso de la inflamacin aguda implica clulas ya presentar en todos los tejidos,
principalmente macrfagos residentes, clulas dendrticas (DCS), histiocitos, clulas de
Kupffer y las clulas cebadas. La pancreatitis aguda (AP) es un proceso inflamatorio
agudo del pncreas, con afectacin variable de otros tejidos regionales o de rganos
remoto sistemas. Es un trastorno inflamatorio comn con incidencias que han
aumentado significativamente en los ltimos decades.3
La mayora casos se desarrollan como resultado de una enfermedad biliar o el exceso
de alcohol consumo. La gravedad de esta enfermedad vara de leve,
inflamacin pancretica localizada autolimitada a fatal sistmica sndrome de respuesta
inflamatoria (SIRS). SIRS excesivas en AP lleva a dao en rganos distantes y disfuncin
orgnica mltiple sndrome de (MODS), que es la causa principal de morbilidad y
mortalidad en esta condicin. Leve AP es autolimitante, pero hasta al 25% de los
pacientes sufren un ataque severo y alrededor de 30% de ellos morirn.
Aproximadamente la mitad de las muertes en AP se producen dentro de las primeras 2
semanas de la enfermedad y generalmente se atribuyen a insuficiencia de rganos. El
resto de las muertes se producen semanas o meses ms tarde, caracterizado por una
extensa necrosis pancretica retroperitoneal y septicemia.4 AP implica una compleja
cascada de eventos en la inicializacin clulas acinares pancreticas. Un disparador
desconocido dentro del pncreas lleva a la conversin de proenzimas digestivas en su
participacin activa formar, iniciando auto-digestin de la hemorragia de la glndula
causando, necrosis, edema y la destruccin completa de pncreas parnquima.
Activacin de tripsingeno intrapancretica por hidrolasas lisosomales es un evento de
activacin temprana en Ap.5


Curiosamente, tanto farmacolgico y la eliminacin gentica de hidrolasas lisosmicas
como la catepsina B pueden reducir la gravedad de pancreatitis.6
Otros agentes farmacolgicos que bloquean la activacin de tripsingeno tambin
puede modular el resultado de AP.7,8 Las clulas inmunes que intervienen en la
elaboracin del inflamatoria mediadores en AP son las clulas acinares pancreticas,
endoteliales clulas, neutrfilos, linfocitos, monocitos y macrfagos. Los mediadores
inflamatorios que se cree que participar en la fisiopatologa de esta condicin incluyen:
necrosis tumoral factor de (TNF) -, interleucina (IL) -6, IL-1, IL-10, de plaquetas factor
de activacin, molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), IL-8, protena quimiotctica
de monocitos-1 (MCP-1), el crecimiento relacionada oncogn- / neutrfilos inducida por
citoquinas quimioatractiva (GRO- / CINC), componente del complemento C5a, sulfuro de
hidrgeno (H2S), y endopeptidase.3 neutral
En los ltimos aos, se ha convertido claro que el factor nuclear kappa B (molcula NF-
kB) obras de sealizacin un papel central en la iniciacin y progresin de AP.9

La sustancia P (SP)
Aparte de los mediadores anteriormente, el papel de la SP en el patognesis de AP ha
sido described.10 SP es un cido amino 11 neuropptido que se libera de las
terminaciones nerviosas en muchos tejidos. SP y neuroquinina (NK): una son productos
neuropptido de la preprotachykinin-A (PPT-A) gen. El transcrito de ARN primario del
PPT-Un gen se empalma para producir tres formas diferentes de ARNm denomina
formas , , y . La , , y -mRNAs PPT-A cdigo para la sntesis de SP, mientras que
, y-PPT-A ARNm cdigo para la sntesis tanto de SP y NKA. Se ha sugerido SP que
puede actuar como un neurotransmisor para los nervios aferentes sensoriales en el
pncreas. Los receptores para la SP tambin se han detectado en cobaya clulas
acinares pancreticas y los actos de neuropptidos como un secretagogo, estimulando la
secrecin de amilasa a partir de clulas acinares a travs una protena G, phospholipase-
, inositol fosfato, y calciummediated mecanismos en que el pncreas de la rata
species.11-13 no expresar los receptores para SP. Por el contrario, la presencia de SP
en el pncreas de ratn y el receptor de NK1 en ratn acinar pancretica clulas ha sido
reported.14
SP acta como un mediador proinflamatorio en muchas enfermedades inflamatorias
states.15-17 Con posterioridad a su liberacin de las terminaciones nerviosas, se une SP
NK-1R en las clulas efectoras, aumenta la permeabilidad microvascular, y promueve la
extravasacin de plasma desde el intravascular a la espacio extravascular. Clulas
acinares pancreticas son conocidos para expresar NK-1R, SP y se ha detectado dentro
de la pancreas.18-20 Se se ha sugerido que este neuropptido podra desempear un
papel en la la evolucin de una enfermedad inflamatoria pancretico tal como AP.15
Estudios15 han encontrado que los niveles pancreticos de SP y la expresin de NK-1R
en las clulas acinares pancreticas se incrementan durante AP experimental. Tambin
se ha demostrado que la eliminacin gentica de NK-1R reduce la severidad de la
pancreatitis y pancreatitisassociated pulmn injury.14,15 Estas observaciones indican que
la SP, actuando a travs de NK-1R, juega un importante proinflamatoria papel en la
regulacin de la gravedad de la PA y la lesin pulmonar asociada. NK-1R, sin embargo,
se une a otros pptidos, adems de SP, y
No todos ellos son productos de la A-PPT gen. Adems, el PPT-A productos gnicos SP
y NKA se unen a otros receptores, aunque con una menor afinidad, adems de NK-1 y
NK-2 receptors.


SP producida por las clulas acinares pancreticas puede contribuir a inflamacin en AP.
Adems, SP induce quimioquinas la sntesis en las clulas acinares pancreticas. La
sealizacin propuesta va a travs de la cual media la SP AP es a travs de SP / NK-1R
[fosfo-lipasa C (PLC)-protena quinasa C (PKC) / II-Ca2 +] / [Activada por mitgenos
protena PKC-quinasa quinasa (MEKK) 1] / [Src quinasas de la familia, (SFKs)] - [seal
extracelular-quinasa regulada (ERK), quinasa c-Jun N-terminal (JNK)] - [transductores de
seal y activadores de la transcripcin (STAT) 3, NFkB, AP-1] - [MCP-1, protena
inflamatoria de macrfagos (MIP) -1, MIP-2]. SP se ha demostrado para aumentar la
produccin de citoquinas (TNF-) por los monocitos / macrfagos humanos. induce la
produccin de xido ntrico, y el estallido oxidativo de los macrfagos resultando en la
produccin de intermediarios reactivos de oxgeno. Es estimula la sntesis y liberacin de
metabolitos del cido araquidnico, prostaglandina E2, el tromboxano B2, y los radicales
de oxgeno txicos en macrfagos peritoneales. Hemos demostrado que la SP, a travs
de NK-1R, ejerce un efecto estimulador directo sobre quimiocinas (MCP-1, MIP 1 y
MIP-2) de produccin. SP desencadena una cascada de molecular eventos en estas
clulas. Una molcula de sealizacin clave implicada era el factor de transcripcin NF-
kB. SP inducida tanto clsica como vas atpicas de la activacin de NF-kB en
macrfagos de ratn. La inhibicin de NF-kB aboli la produccin de quimioquinas
inducidas-SP por los macrfagos. Adems, ERK 1/2 se encuentran aguas arriba de NF
kappa B en cascada de transduccin de seales inducida por SP. A ERK especfico
Medio inhibidor impidi la activacin de NF-kB y quimiocinas la produccin inducida por
SP. Dos vas quinasa, PKC y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / protena quinasa B
(AKT) han sido identificados como importantes para mediar SP-inducida ERK 1/2 de
activacin. Isoformas de PKC, incluyendo el convencional PKCa y novedoso PKC y , se
han activado selectivamente por SPNK- 1R. La inhibicin de la PKCa, , atenuada o
SP-NK-1Rindcued ERK 1/2, la activacin y la produccin de quimioquinas NF-kB. Va
PI3K-Akt se activa en un momento ms tarde de PKC y tambin se procedi a travs de
ERK 1/2 y la activacin de NF-kB a inducir la produccin de quimioquinas en los
macrfagos. PKC y PI3KAkt eran dos vas independientes y actuado sinrgicamente
para activar eventos aguas abajo. PKC era probable para inducir temprana ERK media la
activacin de PI3K-Akt, mientras que contribuy a la va en momentos posteriores.
Colectivamente, estos datos mostraron que SP-NK 1R desencadena dos vas
convergentes sealizacin, uno liderado por PKC isoformas y el otro por PI3K-Akt, que
inducen ERK 1/2 y la activacin de NF-kB, que conduce a la expresin de quimioquinas
upregulated en los leucocitos.
Monocitos / macrfagos
Los macrfagos durante mucho tiempo han sido considerados como importantes clulas
efectoras inmunes y estn presentes en prcticamente todos los tejidos. Ellos se
diferencian a partir circulantes clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMCs), que
migran en el tejido en el estado estacionario o en respuesta a inflammation.38 Estos
PBMCs desarrollan a partir de una clula progenitora mieloide comn en la mdula sea
que es el precursor de muchos tipos de clulas diferentes, incluyendo neutrfilos,
eosinfilos, basfilos, DCS, macrfagos y mastocitos.
Durante el desarrollo de monocitos, clulas progenitoras mieloides (unidades formadoras
de colonias de granulocitos / macrfagos denominado) secuencialmente dar lugar a
monoblastos, promonocitos y, finalmente, monocitos, que son liberados de la mdula
sea en el torrente sanguneo. Los monocitos migran desde la sangre hacia el tejido para
reponer los macrfagos especficos de tejido y de larga duracin del hueso (osteoclastos),
los pulmones (alvolos), del sistema nervioso central (clulas microgliales), del tejido
conectivo (histiocitos), tracto gastrointestinal, hgado (clulas de Kupffer) , el bazo y
peritoneo.

Los macrfagos son responsables tanto para la iniciacin y la resolucin de la inflamacin
y el grado de activacin de los macrfagos, podra ser uno de los factores que determinan
finalmente la gravedad del proceso. Macrfagos Basado en los agentes activantes y
respuestas, los macrfagos se pueden activar clsicamente (M1) o macrfagos activados
alternativamente (M2). La respuesta inflamatoria inicial es mediada por macrfagos M1,
mientras que la fase de resolucin se lleva a cabo por los macrfagos M2. Macrfagos
activados Clsicamente son inducidos por interfern (IFN) o lipopolisacrido (LPS) y
sintetizar y liberar cantidades constitutivos de mediadores inflamatorios tales como TNF-,
IL-1, IL-6 y el xido ntrico (NO). Las actividades biolgicas de los macrfagos M1 se
caracterizan por sus propiedades antimicrobianas y citotxicos, relacionados con su papel
en las respuestas del husped a la infeccin o enfermedades autoinmunes. Mientras que
los macrfagos alternativamente activados son inducidos por IL-4 o IL-13, no generan
estos mediadores pero promover procesos proliferativos y angiognicos.
Estos macrfagos M2 juegan un papel en la modulacin de la cicatrizacin de heridas, la
supresin de la respuesta inflamatoria y synthesing matriz extracelular. Las caractersticas
de AP sugieren que la activacin de los macrfagos se corresponde con el fenotipo
clsico M1.
Liberacin regulada de quimioquinas y expresin y la activacin de las molculas de
adhesin celular recluta leucocitos en el sitio de la inflamacin. El reclutamiento de
leucocitos es un paso crtico en el proceso inflamatorio. Unida a la membrana molcula de
adhesin celular vascular-1 (VCAM-1), ICAM-1, molcula de adhesin de leucocitos
endotelial-1 y E-selectina se expresan en las clulas endoteliales, clulas musculares
lisas y los macrfagos del tejido. Estas molculas de adhesin en la coordinacin con los
dems, por ejemplo, selectinas, permitir la unin de los ligandos en los leucocitos para
mediar la rodadura, el apego firme y la migracin transendotelial. Las clulas endoteliales
son la interfaz entre el tejido y la circulacin juegan un papel importante en las clulas
inflamatorias e inmunes relevantes.
Actualmente, se cree que la patognesis de la AP que se asocia con los siguientes
factores: tripsina auto-digestin, produccin de especies de oxgeno de radicales libres, el
trastorno de la microcirculacin, la sobrecarga de calcio, la produccin de mediadores
inflamatorios y citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin, apoptosis, etc . Ms o
menos estos factores estn asociados con los monocitos / macrfagos. Teniendo en
cuenta la importancia de los macrfagos y SP en los ltimos aos en la patognesis de la
AP, esta revisin pone de relieve el papel de la SP y los macrfagos y su asociacin en
AP.
Los macrfagos y citocinas en AP
Las citoquinas son protenas secretadas por las clulas de la inmunidad innata y
adaptativa que median muchas de las funciones inmunes. Las citocinas se producen en
respuesta a los microbios, antgenos y otros factores de estrs. La sobreproduccin de
citoquinas puede desencadenar un sndrome peligroso conocido como tormenta de
citoquinas. Los niveles de varias citoquinas en el plasma pueden dar informacin sobre la
presencia, o el valor predictivo incluso de los procesos inflamatorios implicados en
diseases.50 Li et al.51 demostrado que durante las primeras etapas de la AP, la expresin
del receptor de tipo Toll (TLR) 4 es aumentada en PBMC con un aumento simultneo de
la expresin de TNF- que sugiere un papel importante de TLR-4 en la patognesis de la
AP. TNF- y la IL-1 se consideran ms importantes citoquinas "de primera lnea".
Durante el curso de la pancreatitis, inicialmente IL-1 y TNF- se producen en el pncreas
por las clulas acinares, en un proceso mediado por leucocitos, y rganos tales como los
pulmones, el hgado y el bazo que tienen grandes poblaciones de macrfagos, sirven
como fuentes posteriores de la produccin de proinflamatorias cytokines.52 El pncreas
en s contiene una proporcin desconocida de los macrfagos residentes. El hgado y el
pulmn son susceptibles a las lesiones y la insuficiencia de rganos durante el AP. Los
macrfagos de diferentes rganos tales como el hgado, los pulmones, el pncreas y el
juego peritoneal un papel fundamental en el control de la progresin de la AP, debido a su
capacidad para generar mediadores pro-y anti-inflamatorias.
La liberacin de IL-1 y TNF- por los macrfagos peritoneales en etapas tempranas de
AP induce una cascada de otras citoquinas inflamatorias, la activacin de neutrfilos, y la
induccin de la respuesta pro-inflamatoria mientras que la respuesta anti-inflamatoria es
principalmente de naturaleza sistmica. La prevencin de la actividad de ambas
citoquinas simultneamente no tiene ningn efecto adicional sobre el grado de
pancreatitis, pero no atenuar la respuesta al estrs sistmico y se asocia con una
disminucin adicional pero modesto en la mortalidad. Sin embargo, el principal sitio de
TNF- transcripcin de genes en los macrfagos AP es pancreticas activado.
Recientemente, los trabajos de Sorli et al.54 sugiri que los macrfagos peritoneales
mostraron un fenotipo M1 clsica en AP, caracterizado por una alta expresin de TNF- y
la falta de cambios en el receptor de manosa. TNF- puede a su vez activar los
macrfagos para la liberacin de otras citoquinas inflamatorias de macrfagos derivados
exagerando as la respuesta inflamatoria. Su estudio tambin indica que los macrfagos
peritoneales podran ser reprogramados in vitro para reparativa activados
alternativamente (M2) por los macrfagos de IL-4 e IL-13 abriendo as la posibilidad de
que la modulacin teraputica de la activacin de macrfagos puede ayudar en el
tratamiento de AP.
La liberacin de citoquinas desde el hgado representa alrededor del 50% de la liberacin
total de citoquinas del cuerpo. TNF- liberada por el pncreas desencadena los eventos
tempranos en AP, como pancreatitis progresa TNF- llega al hgado, que se manifiesta
an ms el resultado de la enfermedad causando una tormenta de citocinas. Esta
citoquina se considera como uno de los mediadores ms importantes de las
complicaciones sistmicas asociadas con AP. Los macrfagos alveolares secretan TNF e
IL-1 , Citocinas que desempean un papel central en la fisiopatologa AP.
IFN es una citoquina Th1 y es producida principalmente por clulas asesinas naturales
(NK), clulas T y tiene mltiples efectos en los macrfagos, clulas NK y T
lymphocytes.Thus, IFN se presume que tienen un papel crucial en diversas respuestas
inmunes, particularmente los mediada por las clulas Th1. Tanto la insulina-promotor
especfico de la sobreexpresin de IFN por el pncreas y la eliminacin gentica de
supresor de la sealizacin de citoquinas-1, un transductor de seal de antagonista de
IFN, conduce a un desarrollo espontneo de pancreatitis crnica grave con una infiltracin
de linfocitos predominante de Estas observaciones sugieren que puede inducir IFN
pncreas lesin tisular principalmente por la activacin de los linfocitos T en estos
ratones. Varias lneas de evidencia indican la participacin esencial de IFN en modelos de
enfermedades inflamatorias agudas, influyendo en la infiltracin de neutrfilos. Demols et
al. demostr que la administracin de clulas T CD4-positivos en ratones desnudos
exagerada en parte la severidad del inducido cerulein-AP, presumiblemente debido a la
produccin de IFN por las clulas adoptiva transferidos, pero no aclar los efectos de la
transferencia adoptiva de la infiltracin de neutrfilos. Hayashi et al. demostr que IFN
tiene los efectos anti-inflamatorios en AP por deprimiendo las consecuencias
proinflamatorios de la activacin de NF-kB.
Los macrfagos y quimiocinas en AP
Las quimiocinas son una familia de pequeas (8-10 kDa) con citoquinas de activacin y
efectos quimiotcticos en subconjuntos de leucocitos. Las quimiocinas se clasifican en
cuatro grupos: quimiocinas C, quimiocinas CC, quimiocinas CXC y quimiocinas CX3C
dependiendo del espaciamiento de los dos primeros residuos de cistena. Quimiocinas
CC, tales como MCP-1, afectar principalmente a los monocitos, mientras que las
quimiocinas CXC que poseen el motivo Glu-Leu-Arg (ELR) en el terminal amino tienden a
actuar sobre los neutrfilos. IL-8 es el mejor caracterizado de las quimiocinas CXC ELR-
positivas. Sus niveles en plasma son elevados temprano en el curso de AP y se
correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que
el tratamiento con un anticuerpo IL-8 anti-humano monoclonal (WS-4) disminuye la lesin
pulmonar aguda en la pancreatitis experimental en conejos. La participacin de
quimiocinas CC en AP es sugerido por el dao pulmonar disminuido en los receptores de
quimioquinas (CCR) ratones knockout 1 receptor despus de la induccin de AP.
La activacin y el trfico de clulas inflamatorias implica quimiocinas y sus receptores.
Curiosamente supresin del receptor de MIP-1 y reguladas en la activacin, clulas T
normales expresadas y secretadas (RANTES), el receptor CCR1, se asoci con la
proteccin de la inflamacin pulmonar, pero no redujeron la severidad de la pancreatitis
inducida caerulein. Esta proteccin de la lesin pulmonar se asocia con disminucin de
los niveles de TNF- en una secuencia temporal que indica el papel crtico de los
receptores CCR1 en la extensin de la lesin pancretica a la respuesta sistmica. El
CCR1 se puede activar en los macrfagos peritoneales, ya sea o pulmonares, lo que lleva
a un proceso mediante el cual autocrina aumento de los niveles de TNF- impulsar an
ms la induccin de ambas quimiocinas y , lo que resulta en el reclutamiento de
clulas inflamatorias al pncreas y pulmn. Sin embargo, en el mismo modelo, la
inhibicin de quimiocinas (CXC motivo) ligando 2 (CXCL2) (MIP-2) parcialmente protegida
contra tanto injury.Attenuation de pncreas y de pulmn de la lesin pancretica en este
estudio puede ser debido al hecho de que CXCL2 (MIP -2), en contraste con quimiocina
(motivo CC) ligando 5 (CCL5) (RANTES) y CCL3 (MIP-), tambin atrae neutrfilos
adems de monocitos. El factor inhibidor de la migracin de macrfagos (MIF), una
citoquina proinflamatoria liberada por los macrfagos y linfocitos, se est convirtiendo en
un actor importante en la patognesis de la AP. Pre-tratamiento con anticuerpos anti MIF
mejora la supervivencia en ratas con AP.
En los ltimos aos, el neuropptido SP ha ganado considerable atencin como un
mediador de la regulacin de la inflamacin neurognica. Un trabajo anterior de Sun et al.
ha sugerido que el neuropptido SP es un mediador proinflamatorio implicados en la
pancreatitis y durante la inflamacin aguda, SP induce la liberacin de quimiocinas de los
macrfagos que infiltran en los tejidos daados locales y distantes. Los ratones que
carecen NK-1R que se unen a SP estn protegidos contra inducida caerulein pancreatitis
y la lesin pulmonar asociada. Los macrfagos tienen receptores para SP.
Los macrfagos y factor de transcripcin NF-kB en AP
NF-kB es un factor de transcripcin comn. Normalmente, NF-kappa B, en combinacin
con su inhibidor IkB, existe en el citoplasma, pero entra en el ncleo despus de la
activacin y se combina con genes diana para inducir la transcripcin de muchos otros
factores. En los ltimos aos, se ha hecho evidente que la molcula de sealizacin de
NF-kB desempea un papel central en la iniciacin y progresin de la AP. Rakonczay et
al. considerado que la activacin excesiva de NF-kappa B puede causar la
sobreproduccin de factores inflamatorios, que pueden conducir a una lesin inflamatoria.
La activacin de NF-kB fue significativamente alta cuando los macrfagos fueron
estimulados con caerulein in vitro.
La activacin de NF-kappa B ha salido como un mediador clave de la respuesta
inflamatoria en la pancreatitis. La importancia de la respuesta de NF-kB se deriva de su
capacidad para regular al alza la expresin de quimioquinas / citoquinas y otras molculas
inflamatorias que son inducidos en la pancreatitis humana y experimental.
El cuerpo de evidencia emergente sugiere que el bloqueo de la activacin de NF-kB
puede reducir notablemente la gravedad de la PA. Estos hallazgos han abierto una
ventana de oportunidad para el uso de inhibidores selectivos de NF-kB en la regulacin
del proceso inflamatorio en AP. Los niveles de expresin de diversos mediadores
proinflamatorios como TNF- e IL-1 en AP estn regulados positivamente por NF-kB.
Amplificacin sistmica de AP se asocia con la liberacin excesiva de estos mediadores
de la inflamacin del tejido local y sistmicamente. Esta amplificacin sistmica es
responsable de la mayor parte de la mortalidad asociada a la AP. Los estudios indican
que ambos de pncreas pncreas y adicional (pulmn, hgado, monocitos, macrfagos y
clulas endoteliales) la activacin de NF-kappa B se asocia con el desarrollo de MODS en
AP. Liu et al. sugirieron que la activacin de NF-kB y p38 activada por mitgenos protena
quinasa (MAPK) en monocitos / macrfagos de animales con AP pueden desempear un
papel en la transcripcin y biosntesis de TNF- e IL-6.
Los macrfagos y las especies reactivas de oxgeno (ROS) / especies reactivas de
nitrgeno (RNS) en AP
ROS es un trmino colectivo utilizado por los bilogos para incluir no slo los radicales de
oxgeno, sino tambin algunos derivados de oxgeno que no contienen electrones
desapareados, tales como perxido de hidrgeno, oxgeno singlete, y cido hipocloroso.
ROS y RNS son grupos de molculas relacionadas con distinta forma individual las
propiedades qumicas y biolgicas. Tanto ROS / RNS son partes integrales de la
sealizacin intracelular, pero se hacen dao en los altos niveles de produccin. ROS /
RNS jugar un papel importante en diversas formas de patologa pancretica incluyendo
pancreatitis crnica y AP. El dao de las clulas acinares es seguido en pocos minutos en
la produccin de ROS. La produccin primaria de radicales libres puede exacerbar el
dao de las clulas, causando lesiones de las membranas de clulas y citoesqueleto,
perjudicando funciones de las protenas intracelulares, que daa el ADN, que evoca la
peroxidacin lipdica, reduciendo el nivel de antioxidantes y la activacin de NF-kB. La
translocacin de NF-kappa B en el ncleo resulta en la transcripcin intra-acinares de las
quimioquinas y citoquinas. Estas molculas conducen a la invasin y activacin de clulas
inflamatorias, que producen ms ROS / RNS y son responsables de la necrosis acinar y la
amplificacin de la inflamacin en el pncreas. Se demostr que la produccin de ROS
artificial o deplecin de glutatin intracelular, que conduce a estrs oxidativo similar a la
observada en los modelos de AP, no podan provocar daos en las clulas acinares igual
y necrosis. Por lo tanto, ROS / RNS puede desempear un papel secundario en la
patognesis de la AP.
Terapia eliminador de ROS tambin se encontr eficaz en varios modelos de pancreatitis.
Sin embargo, en otros estudios de modelos de dieta / etionina enriquecido deficiente en
colina de la pancreatitis en roedores y caerulein, la administracin de eliminadores de
ROS y la supresin de la produccin de ROS fue incapaz de reducir el grado de la lesin
de las clulas acinares. Los antioxidantes tambin inhiben la activacin de NF-kB inducida
caerulein-rata aislados en clulas acinares pancreticas.
Las principales fuentes celulares de ROS a nivel molecular incluyen la oxidasa nucletido
triphosphopyridine (NADPH), la cadena de transporte de electrones mitocondrial,
citocromo 450 isoenzimas y la xantina oxidasa. Fosfato de nicotinamida adenina
dinucletido (NADH) oxidasa se expresa fuertemente en las clulas inflamatorias y es
capaz de producir grandes cantidades de superxido. La exposicin de las clulas
acinares pancreticas aisladas con el estrs oxidativo in vitro causado dao celular rpido
y la muerte. Un enlace entre ROS y MAPK, JNK / estrs activa la protena quinasa
(SAPK) y p38 MAPK cascadas de sealizacin se ha establecido en las clulas acinares
pancreticas. Se encontr que el perxido de hidrgeno y menadiona fuertemente activan
estas vas en las clulas aisladas.
Los gases de NO y dixido de nitrgeno son los radicales libres y el papel de NO en la
inflamacin ha sido estudiado mediante el uso de la NO sintasa inducible (iNOS) knockout
(KO) los ratones y los inhibidores de la NO sintasa (NOS) en diversos tipos de modelos de
inflamacin. El NO es producido por tres formas diferentes de NOS, es decir, la NO
sintasa neuronal (nNOS) (o NOS1), NO sintasa endotelial (eNOS) (o NOS3), y iNOS
(NOS2 o). Los dos primeros son formas constitutivas y existen como protenas
preformadas que producen una pequea cantidad de NO sobre la elevacin de la
concentracin de calcio intracelular, mientras que el tercero puede producir una gran
cantidad de NO a travs de la sntesis de novo de la protena NOS. Debido a la gran
diferencia en la cantidad de NO producido, se ha asumido generalmente que la nNOS y
eNOS son crticos para una fisiologa normal, mientras que iNOS se asocia con lesiones.
En apoyo de esta hiptesis, los ratones iNOS-KO eran menos susceptibles a las de sodio
de sulfato de dextrano (DSS) lesin intestinal inducida de nNOS-KO, eNOS-KO, o los
ratones WT.
iNOS se expresa en muchos tipos de clulas, incluyendo macrfagos, neutrfilos, DCS,
clulas endoteliales, y clulas epiteliales, aumentando la posibilidad de que el efecto de
NO derivado de iNOS puede depender del tipo de clula.
NO endgeno puede estar implicado en la regulacin de la homeostasis de las clulas
acinares pancreticas en trminos de control de la expresin gnica, la organizacin del
citoesqueleto y el metabolismo energtico, la sntesis de protenas, el crecimiento y la
apoptosis. Bloqueo no selectiva de NOS conduce generalmente a una disminucin en el
flujo sanguneo de pncreas, aumento de peso pancretico, elevacin de las enzimas
pancreticas y la degeneracin de las clulas acinares de pncreas in vivo. Sin embargo,
estos cambios pancreticos parecen ser slo transitoria, lo que sugiere una adaptacin
progresiva a la inhibicin de NOS. La administracin de altas dosis de L-arginina provoca
estrs oxidativo y nitrosativo en el pncreas y conduce a tejido pancretico damage.It se
demostr que los pacientes con AP han reducido los niveles de suero de L-arginina y L-
citrulina. Esto indica la importancia potencial de metabolismo de la arginina y el NO en la
patognesis de esta enfermedad. El papel del NO producido por constitutiva o inducible
de la NOS en modelos experimentales de AP es controvertida. Generalmente, NO
generado por iNOS, que durante el AP es inducido en la infiltracin de neutrfilos y
macrfagos y tambin en las otras clulas de tejido pancretico, tiene efectos
perjudiciales. La forma inducible de la ciclooxigenasa, produciendo monxido de carbono
(CO) de una manera similar a la produccin de NO por iNOS, tambin exacerba la
severidad de la pancreatitis. Un efecto beneficioso de la iNOS en el curso de la
pancreatitis fue, sin embargo, se muestra en el modelo de AP causada por la infeccin por
virus coxsackie B4 y en un estudio de ratones knockout iNOS.
La accin protectora de NO en el tejido acinar pancretica se produce principalmente a
nivel extra-acinar, como se ve de la comparacin de los estudios in vitro e in vivo, incluye
la mejora del flujo sanguneo de pncreas y de inhibicin de la adhesin de leucocitos. En
contraste con la accin protectora de los bajos niveles de NO, exceso de NO provoca
efectos perjudiciales por la potenciacin de estrs oxidativo.
Los macrfagos y las molculas de adhesin en AP
Las molculas de adhesin son las protenas localizadas en la superficie celular que son
necesarios para la adhesin de leucocitos durante la inflamacin. La adhesin de
leucocitos a las clulas endoteliales conduce a la inflamacin y la extensin de la lesin
celular.
El reclutamiento de leucocitos es un rasgo distintivo de la inflamacin y se caracteriza por
una secuencia de eventos que dan lugar a la extravasacin de leucocitos a travs de
interacciones leucocito-endotelial. Tras la activacin, los leucocitos rollo y se adhieren al
endotelio a travs de interacciones entre selectinas (E-selectina y P-selectina) o
molculas de adhesin (ICAM-1 y VCAM-1) con sus respectivos contra-ligandos. Esto es
seguido por la emigracin de leucocitos al sitio de la lesin bajo la influencia de agentes
quimiotcticos. Se ha demostrado que los niveles y las expresiones de ICAM-1, VCAM-1,
P-selectina y E-selectina se upregulated y mejorados en AP. Inmunoneutralizacin de
molculas de adhesin se ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de AP. La
administracin de anticuerpo monoclonal contra ICAM-1 a ratas con pancreatitis grave
mejorado significativamente el flujo de sangre capilar aguda en el pncreas, reducida a la
rodadura de leucocitos, y se estabiliz la permeabilidad capilar. Por otra parte, el bloqueo
de VCAM-1 disminuy la adhesin de leucocitos y el reclutamiento en el pulmn, por lo
tanto, la reduccin de la lesin pulmonar severa en AP.
En el pncreas, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, y el ARNm de P-selectina y expresin de
la protena se upregulated durante inducida por cerulena AP. Se conocen ICAM-1 y
VCAM-1 expresin para vincular a la gravedad de la lesin de rganos en modelos
animales de AP. ICAM-1, en particular, juega un papel crucial en la adhesin de
neutrfilos al endotelio. Se ha informado de que ambos tratamientos profilcticos y
teraputicos con CP-96345 redujeron significativamente ARNm y protenas expresin de
E-selectina y P-selectina, con la administracin profilctica de la produccin de un efecto
ms fuerte antagonista. Las selectinas se han identificado como importantes marcadores
de AP. El nivel de E-selectina se ha demostrado que se correlaciona bien con el grado de
disfuncin de rganos en pacientes de AP, mientras que el nivel de P-selectina es
significativamente mayor en el antagonista no survivors.The NK-1R CP-96345 es eficaz
en la reduccin de pncreas y expresin pulmonar de molculas de adhesin implicadas
en AP. SP y NK-1R juegan un papel importante en el AP, y el antagonista de NK-1R
representa una herramienta teraputica prometedora para el tratamiento de esta
condicin, una condicin clnica incurable. La regulacin diferencial de la expresin de
molculas de adhesin en el pncreas y los pulmones en AP se ha descrito.
Los macrfagos y apoptosis en AP
La apoptosis es un proceso altamente coordinado y se cree generalmente que estar
mediada por mecanismos intrnsecos activos, aunque los factores extrnsecos pueden
contribuir. La apoptosis es controlado genticamente y se define por la retraccin
citoplasmtica y nuclear, marginacin de la cromatina y la fragmentacin, y la ruptura de
la clula en mltiples cuerpos esfricos que retienen factores integrity.The membrana que
contribuyen a la necrosis son en su mayora de naturaleza extrnseca, como osmtica,
trmica, txica , hipxico-isqumica, y daos traumticos. Necrosis se caracteriza por
prdida progresiva de la integridad de la membrana citoplasmtica, la rpida afluencia de
Na +, Ca2 +, y el agua, lo que resulta en la hinchazn citoplasmtica y nuclear
pyknosis.The ltima caracterstica lleva a la fragmentacin celular y la liberacin de
lisosomas y los contenidos granulares en el espacio extracelular circundante, con
inflamacin posterior.
La necrosis es clnicamente ms importante con respecto a las clulas acinares
pancreticas, ya que estas clulas contienen una variedad de enzimas digestivas; por lo
tanto, fugas de estas enzimas puede conducir directamente a los daos de las clulas
adyacentes y para la autodigestin del pncreas. Ms importante, la fuga de contenido de
la celda puede reclutar y activar clulas inflamatorias, tales como macrfagos,
inducindolos a secretar factores inflamatorios excesivos en la sangre, causando daos
de rganos distantes, o incluso que conduce a SIRS, MODS.
Clnica, as como experimental AP se caracteriza por la muerte celular progresiva, los
mecanismos de los que siguen siendo poco conocidos. Necrosis clsicamente se ha
considerado la principal forma de muerte celular en AP, mientras que la apoptosis se
propuso para mediar la atrofia en el organ.However, examen bioqumico y morfolgico
detallado de los modelos experimentales de AP ha demostrado que PA severa (por
ejemplo, la inducida por la ligadura del conducto pancretico en la zarigeya, por la dieta
de colina-deficiente y etionina-complementado en el ratn, y por cerulena hiper-
estimulacin en el ratn) se asocia principalmente con necrosis pero poco apoptosis,
mientras que PA leve (por ejemplo, la inducida por la ligadura del conducto pancretico y
por caerulein hiperestimulacin en la rata) se asocia principalmente con la muerte celular
por apoptosis y necrosis poco.
En cualquier respuesta inmune clulas normalmente son fagocitados por los macrfagos
morir; esta eliminacin de las clulas que mueren se asocia con la conmutacin anti-
inflamatoria de citoquinas. Recientes observaciones por Liang et al. han sugerido que
existe una estrecha relacin entre los modos de muerte celular acinar pancretica, la
liberacin del contenido celular y la reaccin inflamatoria de las clulas inflamatorias
peritoneales.
Los macrfagos y las enzimas en AP
El gatillo dentro del pncreas conduce a la conversin de proenzimas digestivas en su
forma activa, iniciando la digestin automtico de la glndula causando hemorragia,
necrosis, edema y la destruccin completa de parnquima pancretico. Activacin de
tripsingeno intrapancretica por hidrolasas lisosomales es un hecho desencadenante
temprano en AP. Las clulas acinares pancreticas mueren por diferentes modos de
liberacin de las enzimas digestivas pancreticas. Cuando se produce AP, la tripsina est
anormalmente activado y esencialmente digiere tejidos pancreticos; al mismo tiempo, las
clulas inflamatorias en el pncreas se reclutan y activan, la liberacin de una variedad de
mediadores y citoquinas que pueden causar un SIRS y MODS.165 Si la liberacin de
enzimas puede reducirse, la reaccin inflamatoria puede ser inhibida en la fuente. El nivel
de las enzimas pancreticas se relaciona segn los modos de muerte celular acinar de
pncreas.
Lundberg et al. mostr que la tripsina estimula la produccin de citoquinas en los
macrfagos peritoneales y que la inyeccin de la tripsina en la cavidad peritoneal induce
lesin pulmonar. Liang et al. observaron que las clulas AR42J tratadas con caerulein
producen amilasa y la cantidad de la apoptosis y oncosis aumentaron significativamente.
Adems, utilizaron el lipopolisacrido de endotoxina para imitar AP agravado y octreotida
para imitar el alivio de la AP y encontraron que la apoptosis, oncosis y la liberacin del
contenido celular bajo diferentes condiciones. Hay resultados indicaron que oncosis
aumentado, mientras que la apoptosis disminuy en el grupo agravacin lipopolisacrido,
mientras que aument la apoptosis y oncosis disminuy en el grupo alivio de la octreotida.
El aumento de la liberacin de los contenidos en las clulas acinares pancreticas, tales
como la amilasa y la lactato deshidrogenasa, cambiar directamente con la ocurrencia de
oncosis.
Conclusin
En conclusin, los datos recientes sugieren un papel clave de los macrfagos y SP en la
patognesis de AP (Fig. 1). Se necesita ms investigacin para definir claramente su
contribucin exacta a esta enfermedad. Esperamos que este conocimiento, en el largo
plazo, conducir al desarrollo de nuevos enfoques teraputicos para la AP, una condicin
clnica hasta ahora incurables.


Figura 1. Sustancia P contribuye a la patognesis de la pancreatitis aguda mediante la
activacin de vas de sealizacin intracelular en los macrfagos y las clulas acinares
pancreticas. Esto resulta en la sntesis de quimioquinas, que, a su vez, conduce a daos
de leucocitos reclutamiento y el rgano en el pncreas, as como rganos distantes. AP-1,
protena activada 1; NK-1R, receptor de neuroquinina 1; PKC, la protena quinasa Cs;
Quinasas de la familia SFKs, Src; ERK, seal extracelular-quinasa regulada; NF-kappa B,
el factor nuclear kB; STAT3, transductores y activadores de la transcripcin 3; PI3K / AKT,
fosfatidilinositol 3-quinasa / protena quinasa B.