Curso 20112012 !"#D TEMA 5: Psicofarmacologa de la Psicosis. Caps 10 y 11 Captulo 10: Psicosis y esquizofreia 1. !escripci" clica de la psicosis Lectura La psicosis es un sndrome, que puede asociarse a muchos trastornos psiquitricos diferentes, pero que no constituye un trastorno especfico por s mismo en esquemas diagnsticos como el DSM IV !sicosis significa delirios y alucinaciones, incluye sntomas como el ha"la desorgani#ada, conducta desorgani#ada y distorsiones groseras en la e$aluacin de la realidad Los trastornos que requieren presencia de psicosis como caracterstica definitoria del diagnstico incluyen la esqui#ofrenia, el trastorno psictico inducido por sustancias, el trastorno esqui#ofreniforme, el trastorno esqui#oafecti$o, el trastorno delirante, el trastorno psictico "re$e, el trastorno psictico compartido %o inducido& y el trastorno psictico de"ido a una afeccin m'dica general #. Cico dimesioes sitom$ticas e la esquizofreia Lectura %. &as cuatro 'as dopami(rgicas cla'e y la )ase )iol"gica de la esquizofreia La "ase "iolgica de la esqui#ofrenia sigue siendo desconocida Sin em"argo, el neurotransmisor monoamin'rgico dopamina %D(& ha desempe)ado un papel cla$e en di$ersas hiptesis so"re ciertos aspectos de las dimensiones sintomticas de la esqui#ofrenia *ig +,- Las cuatro $as dopamin'rgicas del cere"ro La neuroanatoma de las $as neuronales dopamin'rgicas en el cere"ro puede e.plicar tanto los efectos terap'uticos como los efectos secundarios de los agentes antipsicticos conocidos/ Va dopamin'rgica nigroestriada / se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios "asales %situados en el cuerpo estriado&, forma parte del sistema ner$ioso e.trapiramidal, y controla los mo$imientos Va dopamin'rgica mesolm"ica / se proyecta desde el rea tegmentaria $entral del mesenc'falo al n0cleo accum"ens, parece estar implicada en muchas conductas, como las sensaciones placenteras, la euforia de las drogas de a"uso, y los delirios, y las alucinaciones de la psicosis 1s decir, los sntomas positi$os de la psicosis Va dopamin'rgica mesocortical / se proyecta desde el rea tegmentaria $entral del mesenc'falo y en$a sus a.ones a la corte#a lm"ica, donde es posi"le que estos desempe)en un papel en la mediacin de los sntomas negati$os y cogniti$os de la esqui#ofrenia Va dopamin'rgica tu"eroinfundi"ular / se proyecta desde el hipotlamo a la glndula pituitaria anterior 2ontrola la secrecin de prolactina 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D %.1 &a 'a dopami(rgica mesolm)ica y la *ip"tesis dopami(rgica de los stomas positi'os de la psicosis 1sta $a desempe)a un importante papel en las conductas emocionales, especialmente en las alucinaciones auditi$as, pero tam"i'n en los delirios y el trastorno del pensamiento Se ha o"ser$ado que los frmacos/ 3ue incrementan la dopamina / aumentan o producen sntomas psicticos positi$os 14emplo/ anfetamina y cocana que si se administran repetidamente, pueden causar una psicosis paranoide prcticamente indistingui"le de la esqui#ofrenia 3ue disminuyen la dopamina / reducen o interrumpen lo sntomas positi$os 5loquean los receptores dopamin'rgicos, particularmente los dopamin'rgicos D6 7iptesis dopamin'rgica mesolm"ica de los sntomas psicticos positi$os / Se cree que es la hiperacti$idad de esta $a dopamin'rgica la que media en los sntomas positi$os de las psicosis La hiperacti$idad de la $a dopamin'rgica mesolm"ica e.plica/ *ig +,8 Los sntomas psicticos positi$os tanto si dichos sntomas forman parte de la enfermedad de la esqui#ofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas psicticos positi$os acompa)an a la mana, la depresin o la demencia Sntomas agresi$os y hostiles de la esqui#ofrenia y otras enfermedades relacionadas, especialmente si el control serotonin'rgico de la dopamina es a"errante en pacientes que carecen del control de impulsos %.# &a 'a dopami(rgica mesocortical Sus cuerpos celulares surgen en el rea tegmentaria $entral del tronco cere"ral, cerca de los cuerpos celulares de las neuronas dopamin'rgicas de la $a dopamin'rgica mesolm"ica 1sta $a est relacionada con la $a dopamin'rgica mesolm"ica y se proyecta a di$ersas #onas de la corte#a cere"ral, especialmente a la corte#a lm"ica 1l papel de 'sta $a en la mediacin de los sntomas negati$os y9o cogniti$os de la esqui#ofrenia sigue siendo una cuestin discutida (lgunos in$estigadores creen que los sntomas negati$os, y pro"a"lemente los cogniti$os pueden de"erse a un d'ficit de dopamina en las reas de proyeccin mesocorticales, como la corte#a prefrontal dorsolateral *ig +,+, y +,++ 1l estado de deficiencia dopamin'rgica de las neuronas dopamin'rgicas mesocorticales/ Implica d'ficit conductual sugerido por sntomas negati$os y cogniti$os de la esqui#ofrenia, que se traducen en/ 7ipoacti$idad 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D (gotamiento de los sistemas neuronales Las causas de estos sntomas negati$os y9o cogniti$os pueden ser/ Deficiencia dopamin'rgica primaria / :n d'ficit de D( en las reas de proyeccin, como la corte#a prefrontal dorsolateral 3ue puede estar relacionado con hiperacti$idad e.citot.ica de los sistemas glutamat'rgicos/ 1s un proceso neurodegenerati$o que puede e.plicar el progresi$o empeoramiento de los sntomas y un estado de d'ficit en continuo aumento en algunos pacientes con esqui#ofrenia Deficiencia dopamin'rgica secundaria a un "loqueo del receptor de dopamina D6, en concreto se produce por/ :n e.ceso de serotonina %;7<& en esta $a, es decir, si es hiperacti$a, causa una deficiencia relati$a de D( por inhi"icin de la li"eracin de D( :n "loqueo de los receptores de dopamina %D6& por frmacos antipsicticos/ <ericamente, aumentar la D( en la $a dopamin'rgica mesocortical podra me4orar los sntomas negati$os o, posi"lemente, incluso los sntomas cogniti$os Sin em"argo, dado que hipot'ticamente e.iste ya un e.ceso de D( en la $a dopamin'rgica mesolm"ica, cualquier nue$o incremento de la D( en esa $a en realidad empeorara los sntomas positi$os (s pues, esto plantea un dilema terap'utico/ =2mo se puede incrementar la D en la $a mesocortical al mismo tiempo que se reduce la acti$idad dopamin'rgica en la $a dopamin'rgica mesolm"ica> %.% &a 'a dopami(rgica igroestriada Se proyecta desde los cuerpos celulares dopamin'rgicos de la sustancia negra del cere"ro hasta los a.ones que terminan en los ganglios "asales o estriados *ig +,+6 *orma parte del sistema ner$ioso e.trapiramidal y desempe)a un papel cla$e en la regulacin de mo$imientos Las deficiencias de D( en la $a dopamin'rgica nigroestriada causan trastornos motores, incluyendo la enfermedad de !ar?inson, que se caracteri#a por rigide#, acinesia o "radicinesia y tem"lores Las deficiencias de D( en los ganglios "asales, puede producir acatisia y distona La hiperacti$idad de D( en la $a D( nigroestriada/ son la "ase de $arios trastornos motores hipercin'ticos, como la corea, las discinesias y los tics 1l "loqueo crnico de los receptores D6/ dan como resultado un trastorno motor hipercin'tico conocido como @Discinesia tarda inducida por neurol'pticosA %.+ &a 'a dopami(rgica tu)eroifudi)ular 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Se proyectan desde el hipotlamo a la pituitaria anterior Bormalmente estas neuronas son acti$as e inhi"en la li"eracin de prolactina *ig +,+C 1n el estado de porsparto, el ni$el de acti$idad de la $a se reduce, y por lo tanto, durante la lactancia los ni$eles de prolactina pueden aumentar para que se produ#ca la secrecin de la leche Los ni$eles de prolactina altos pueden ser/ De"ido a lesiones o por la accin de determinadas sustancias que interrumpen el funcionamiento de las neuronas dopamin'rgicas tu"eroinfundi"ulares (sociados a galactorrea %secreciones mamarias&, amenorrea, y posi"lemente otros pro"lemas, como disfunciones se.uales Se pueden dar despu's del tratamiento con muchos frmacos antipsicticos que "loquean los receptores de D6 +. ,ip"tesis euroe'oluti'a de la esquizofreia La esqui#ofrenia tiene su origen en anomalas en el desarrollo cere"ral fetal durante las primeras etapas de la seleccin y la migracin neuronales (unque normalmente los sntomas de la esqui#ofrenia no se hacen e$identes hasta alrededor de los 6, a)os, es posi"le que @la suerte est' echadaA desde mucho antes 1s decir, puede que se @acti$eA gen'ticamente un proceso degenerati$o anormal en una fase muy temprana del desarrollo fetal del cere"ro Sin em"argo, los sntomas no se dan hasta que el cere"ro re$isa e.tensamente sus sinapsis en la adolescencia, e hipot'ticamente es este proceso normal de reestructuracin el que desenmascara los pro"lemas de la seleccin y la migracin neuronales que pre$iamente esta"an ocultos Datos que sustentan esta hiptesis/ La esqui#ofrenia se incrementa en quienes presentan una historia fetal de complicaciones o"st'tricas, que $an desde las infecciones $ricas hasta la inanicin, pasando por otros pro"lemas autoinmunes y otros pro"lemas parecidos en la madre em"ara#ada 1stas o"ser$aciones sugieren que una ofensa al cere"ro en las primeras fases del desarrollo fetal podra contri"uir a causar la esqui#ofrenia <odos estos factores de riesgo podran tomar la $a final com0n de reducir los factores de crecimiento ner$ioso, as como estimular ciertos procesos noci$os que destruyen neuronas fundamentales, como las citoquinas, la infeccin $rica, la hipo.ia, el trauma, la inanicin o el estr's 1sto puede estar mediado por la apoptosis o la necrosis *ig +,+D 2uyo resultado podra ser/ +& anomalas estructurales manifiestas, 6& otros pro"lemas ms sutiles, incluyendo la seleccin de neuronas errneas para que so"re$i$an en el feto, la migracin neuronal a lugares equi$ocados, la iner$acin neuronal de dianas errneas y 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D la confusin de se)alas de crecimiento de modo que lo que iner$e a esas neuronas sea tam"i'n catico 1studios con gemelos apoyan que la esqui#ofrenia tiene una "ase gen'tica Los factores de riesgo de la esqui#ofrenia son/ Eenes anormales/ es pro"a"le que haya m0ltiples anomalas gen'ticas, cada una de las cuales contri"uya de formas comple4as a la $ulnera"ilidad a la esqui#ofrenia y otras enfermedades psicticas *ig +,+; a +,+8 *actores am"ientales crticos !ro"a"lemente en la causa de la esqui#ofrenia est' la actuacin con4unta o en la secuencia, de los factores gen'ticos y am"ientales de riesgo Si la esqui#ofrenia est causada por un desarrollo cere"ral anmalo en sus primeras fases puede resultar prcticamente imposi"le re$ertir dichas anomalas en la edad adulta Sin em"argo, es posi"le que alg0n da se puedan compensar estas supuestas dificultades neuroe$oluti$as por medio de otros mecanismos, o interrumpir un mecanismo que toda$a est' presente en el paciente sintomtico 5. ,ip"tesis eurodegeerati'a de la esquizofreia Durante la e$olucin de la esqui#ofrenia puede e.istir un proceso neurodegenerati$o con p'rdida progresi$a de funcin neuronal. Datos que corro"oran la hiptesis/ La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en los estudios de neuroimagen del cere"ro de pacientes con esqui#ofrenia La esqui#ofrenia es un trastorno con un carcter progresi$o, en el que se pueden distinguir distintas etapas/ *ig +,6, 1tapa I %asintomtica&/ Desde los , hasta la adolescencia !rogresa desde un estado en gran medida asintomtico anterior a la adolescencia !aciente funciona al +,,F 1tapa II %*ase prodromal&/ Desde la adolescencia hasta los 6, a)os !rogresa a un estado prodromal de @e.centricidadA e inicio de sntomas negati$os sutiles 1tapa III %*ase aguda&/ De 6, a D, a)os/ *ase acti$a de la enfermedad, con sntomas positi$os destructi$os, caracteri#ados por una e$olucin con alti"a4os cuando hay tratamiento, por las recadas, y porque el paciente ya no recupera del todo el mismo ni$el de funcionamiento tras las recadas o e.acer"aciones agudas 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 1tapa IV %*ase final&/ De D, a)os en adelante/ Bi$el en su mayora esta"le de funcionamiento social po"re con sntomas negati$os y cogniti$os prominentes, con algunos alti"a4os, pero con un considera"le descenso del ni$el de funcionamiento "asal, lo que sugiere una fase ms esttica de la enfermedad que a $eces se denomina @agotamientoA La respuesta de un paciente esqui#ofr'nico a un tratamiento antipsictico puede cam"iar %disminuir& con la e$olucin de la enfermedad, es decir, con el tiempo el paciente responde menos al tratamiento antipsictico, de forma que quedan sntomas residuales despu's de los episodios o e.arce"aciones, a la $e# que se reducen las capacidades funcionales del paciente 1ste desarrollo de resistencia al tratamiento durante los sucesi$os episodios de la enfermedad sugiere que la psicosis es peligrosa para el cere"ro !arece posi"le, que los pacientes que reci"en un tratamiento continuo temprano y efica# se puede e$itar el progreso de la enfermedad o, al menos, el desarrollo de resistencia al tratamiento 5.1 E-citoto-icidad Los acontecimientos neurodegenerati$os pueden estar mediados por un tipo de accin e.cesi$a de neurotransmisor glutamato, que ha pasado a conocerse como e.icitoto.icidad La hiptesis propone que las neuronas degeneran de"ido a la e.cesi$a neurotransmisin e.citadora en las neuronas glutama'rgicas 1ste proceso/ 2onstituye una hiptesis para la esqui#ofrenia 1.plica la neurodegeneracin de di$ersas patologas neurolgicas y psiquitricas, incluyendo la enfermedad de (l#heimer y otras demencias degenerati$a, la enfermedad de !ar?inson, la esclerosis lateral amiotrfica %enfermedad de Lou Eehrig&, e incluso la apople4a 5.# .eurotrasmisi" glutamat(rgica Sntesis del glutamato / 1l aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque su funcin predominante es la de ser$ir como aminocido esencial en la "iosntesis de protenas 2uando funciona como neurotransmisor, se sinteti#a a partir de la glutamina / *ig +,6+ 3ue se con$ierte en glutamato por la accin de la en#ima mitocondrial @glutaminasaA Despu's se almacena en las $esculas sinpticas para su posterior li"eracin durante la neurotransmisin 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D La propia glutamina se puede o"tener de las c'lulas gliales adyacentes a las neuronas del glutamato Las c'lulas gliales contri"uyen a sustentar a las neuronas tanto estructural como meta"licamente 1n este, el glutamato procedente de las reser$as meta"licas de la gla se con$ierte en glutamina a tra$'s del en#ima glutamnGsintetasa 1ntonces la glutamina se transporta hacia la neurona para su con$ersin en glutamato que se utili#ar como neurotransmisor 1liminacin del glutamato / Las acciones del glutamato/ no se detienen de"ido a una destruccin en#imtica, como ocurre en otros sistemas neurotransmisores *ig +,66 Se detienen mediante su eliminacin por medio de 6 "om"as de transporte/ 5om"a de transportador presinptico de glutamato , que funciona como todos los dems transportadores de neurotransmisores, es decir, se produce una recaptacin del glutamato en el espacio sinptico a la neurona presintpica 5om"a locali#ada en la gla cercana a la neurona del glutamato , elimina el glutamato del a sinapsis y termina con sus acciones en este lugar, lle$ando el glutamato dentro de la gla %captacin del glutamato& Heceptores de glutamato / 1.isten $arios tipos de receptores de glutamato, incluyendo BMD(, el (M!( %cido alfaGaminoGCGhidro.iG;Gmetiliso.a#olpropinico& y el ?ainato, denominados todos ellos a partir de los agonistas a los que se ligan selecti$amente Itro tipo es el meta"otrpico de glutamato Se e.plica alguno de ellos *ig +,6C/ BMD( %BGmetilGDGaspartato&/ 1l comple4o glutamato BMD(, es un canal de calcio que posee m0ltiples receptores dentro y alrededor que act0an con4untamente como moduladores alost'ricos 1st controlado por ligando/ !ara que el canal se a"ra se necesita/ glutamato y un coGagonista %modulador alost'rico positi$o& <res de estos sitios moduladores estn locali#ados alrededor del receptor BMD(/ *ig +,6D Modulacin alost'rica positi$a, es decir, fa$orece el flu4o de 2alcio/ glicina y las poliaminas Modulacin alost'rica negati$a es decir, no fa$orece el flu4o de 2alcio/ con el #inc 1l in Magnesio puede "loquear el canal de calcio en uno de esos sitios moduladores, que supuestamente se haya dentro del canal inico o cerca de 'l Itro sitio modulador inhi"idor, dentro del canal inico, reci"e el nom"re de !2!, dado que el agente psicotomim'tico fenciclidina se una a este sitio 1l !2! induce un estado psictico que tiene algunas seme4an#as con la esqui#ofrenia, por ello es posi"le que en la esqui#ofrenia dichos sntomas psicticos est'n modulados por una disfuncin en el su"tipo BMD( del receptor de glutamato Heceptores meta"otrpicos de glutamato / son receptores $inculados a la protena E y que pueden mediar se)ales el'ctricas de larga duracin en el cere"ro a tra$'s de un 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D proceso denominado potenciacin a largo pla#o, que parece desempe)ar un papel cla$e en las funciones de memoria La e.citoto.icidad y el sistema glutamat'rgico en enfermedades neurodegenerati$as como la esqui#ofrenia/ Se cree que el su"tipo BMD( de receptor de glutamato media en la neurotransmisin e.citatoria normal *ig +,6; as como en la e.citoto.icidad neurodegenerati$a en el espectro de e.citacin del glutamato *ig +,6J La idea es que el proceso normal de neurotransmisin e.citadora se des"oca, y en lugar de darse una neurotransmisin e.citadora normal, se descontrola y la neurona es literalmente e.citada hasta la muerte 1ste mecanismo se inicia con un proceso patolgico que desencadena una e.cesi$a acti$idad glutama'rgica, lo que causa la apertura de los canales de calcio, inicindose el proceso de en$enenamiento de la c'lula al permitir que entre demasiado calcio en ella *ig +,6- y De esta manera acti$ando los en#imas intracelulares *ig +,6K que forman radicales li"res potencialmente peligrosos *ig +,68 ( la larga, un e.ceso de radicales li"res inundara a la c'lula de acciones t.icas en las mem"ranas y orgnulos celulares *ig +,C, :na forma limitada de e.citoto.icidad, podra ser un "uen mecanismo de @podaA para el mantenimiento normal del r"ol dendrtico %1l r"ol dendrtico, constituye la parte recepti$a de la neuronaL y son esenciales en la transmisin del impulso ner$ioso&, as se eliminaran las dendritas que necesitan ser podadas *ig +,6J 1spectro de e.citacin por el glutamato 1l espectro $a desde el canal de calcio con una apertura normal hasta una gran apertura e.cesi$a/ 1.citacin normal/ la neurotransmisin es normal 1.citacin e.cesi$a, que causa sntomas patolgicos como mana o pnico 1.cito.icidad ms le$e, con el canal de calcio muy a"ierto Icasiona da)os menores a las dendritas 1.cito.icidad implaca"le, lenta y progresi$a %pe4L Icasiona 1squi#ofrenia, (l#heimer& 1.cito.icidad repentina y catastrfica %pe4L apople4a& /. M(todos terap(uticos e-perimetales /.1 0loqueo de la eurodegeeraci" y de la apoptosis: atagoistas del glutamato1 2)arrederos3 de radicales li)res e i*i)idores de la caspasa Se estn desarrollando $arios m'todos terap'uticos "asados en el glutamato, la e.cito.to.icidad y los radicales li"res 1s posi"le que los antagonistas del glutamato, especialmente los antagonistas del BMD(, $arios antagonistas de los sitios alost'ricos en el receptor de BMD( %pe4L el sitio de la 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D glicina&, uni'ndose en el sitio agonistas del BMD(, puedan "loquear la neurotransmisin e.citot.ica y as e4ercer acciones neuroprotectoras/ Dichos frmacos detienen la entrada e.cesi$a de calcio y sus consecuencias *ig +,C6 en e$aluacin e.perimental Se estn desarrollando frmacos que act0an como "arrenderos de los radicales li"res, es decir que tienen la propiedad de a"sor"er y neutrali#ar los radicales li"res t.icos 14emplos de estos @"arrenderosA son/ *ig +,CC Vitamina 1/ es d'"il Ma se ha e$aluado en la enfermedad de !ar?inson y en la discinesia tarda La#aroides/ con4unto muy poderoso Denominados as por sus supuestas propiedades consistentes en rescatar de la muerte, como a L#aro, a las neuronas que degeneran 1n#imas caspasa/ "loquean el sistema en#imtico que posi"lemente sea necesario para que se produ#ca la apoptosis /.# Tratamieto presit"matico <ratamiento que inter$iene en una fase temprana de la e$olucin de la esqui#ofrenia mediante un tratamiento con agentes antipsicticos atpicos durante la fase prodromal, anterior al inicio de los sntomas psicticos acti$os Dado que tericamente es posi"le que la propia psicosis sea per4udicial para el cere"ro como resultado de la destruccin neuronal e.citot.ica durante la psicosis aguda, e.iste la interesante posi"ilidad de que se pudiera a"ortar la enfermedad y modificar su e$olucin natural por medio de una inter$encin temprana Los pacientes que estn enfermos durante un perodo ms corto antes de iniciar el tratamiento con frmacos antipsicticos la pro"a"ilidad de que respondan a ellos es mayor que aquellos otros en los que la duracin de los sntomas pre$ios al tratamiento es ms larga 4. ,ip"tesis mi-ta euroe'aluati'a5eurodegeerati'a !uede ser que la esqui#ofrenia sea un proceso degenerati$o superpuesto a una anomala neuroe$oluti$a *ig +,CD Las proyecciones dopamin'rgicas a la corte#a y las proyecciones glutamat'rgicas que $uel$en de la corte#a a las estructuras su"corticales, es posi"le que/ Sean lugares de degenaracin Se d' la e.cito.icidad cuando se producen los sntomas positi$os durante las recadas psicticas 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Captulo 10: Agetes atipsic"ticos 1. 6$rmacos atipsic"ticos co'ecioales Los primeros descu"rimientos fueron casuales 1n la d'cada de +8;,, la clorpromacina %un antihistamnico& present efectos antipsicticos en pacientes esqui#ofr'nicos La accin antipsictica de este medicamento no tiene que $er con su accin antihistamnica Se encontr que la clorpromacina causa"a neurolepsis %e.trema lentitud o ausencia de mo$imientos motores, por eso se denominaron neurol'pticos& 1stos frmacos antipsicticos con$encionales, causan un equi$alente humano de la neurolepsis, caracteri#ado por retardo psicomotor, sosiego emocional e indiferencia afecti$a 1.1 El )loque de los receptores dopami(rgicos !# como mecaismo de acci" de los atipsic"ticos co'ecioales ( finales de los a)os J, y principios de los -, se reconoci que la propiedad farmacolgica cla$e de todos los neurol'pticos con propiedades antipsicticas era su capacidad para "loquear los receptores D6 <a"la +++ 1l pro"lema es que estos medicamentos tienen efectos secundarios Las acciones terap'uticas de los frmacos antipsicticos con$encionales se de"en al "loqueo de los receptores D6 en la $a mesolm"ica *ig ++6, pero por desgracia, no es posi"le "loquear slo esos receptores D6 en la $a mesolm"ica, ya que, tras su ingesta oral, el frmaco se reparte por todo el cere"ro y "usca todos los receptores D6 "loquendolos !or eso, el "loqueo de los receptores D6 mesolm"icos tiene un ele$ado precio Vamos a $er los efectos de los antipsicticos con$encionales, en cada una de las $as so"re las que act0an/ Va mesolm"ica / <rata los sntomas psicticos positi$os/ Se ha planteado que el "loqueo de los receptores D6 postsinpticos por la accin de un antagonista D6 en la $a mesolm"ica media en la eficacia antipsictica de los frmacos antipsicticos y en su capacidad para disminuir o "loquear los sntomas positi$os *ig ++6 Va mesocortical / Se ha planteado que el "loqueo de los receptores D6 postsinpticos por la accin de un antagonista D6 en la $a mesocortical, ello puede producir em"otamiento emocional y pro"lemas cogniti$os que imitan los sntomas negati$os y cogniti$os de la esqui#ofrenia ( $eces esos efectos secundarios cogniti$os de los antipsicticos reci"en el nom"re de @Sndrome deficitario inducido por neurol'pticosA 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D !or lo tanto, la medicacin con frmacos que "loquean dichos receptores puede empeorar sus sntomas negati$os *ig ++C Va nigroestriada / 1l "loqueo a largo pla#o de los receptores D6 por la accin de antagonista D6 en la $a nigroestriada, produce trastornos motores, que pueden parecerse mucho a los de la enfermedad del par?inson, por eso a $eces se ha"la de par?insonismo inducido por frmacos Dado que esta $a se proyecta a los ganglios "asales, una parte del denominado sistema ner$ioso e.trapiramidal, a $eces los efectos secundarios asociados al "loqueo de los receptores D6 en esta parte se denominan sntomas e.tramiramidales S1! :na consecuencia clnica de ello puede ser el trastorno motor hipercin'tico conocido como discinesia tarda %inducida por neurol'pticos& 1sta regulacin al al#a puede ser consecuencia de un $ano intento por parte de la neurona por superar el "loqueo inducido farmacolgicamente de sus receptores (lrededor del ;F de los pacientes que mantienen el tratamiento con antipsicticos con$encionales desarrollan cada a)o discinesia tarda *ig ++D y ++; Va tu"eroinfundi"ular / controla la secrecin de prolactina 2uando los receptores D6 de esta $a se "loquean por la accin de un antagonista dopamin'rgico D6, los ni$eles de prolactina aumentan, generando un afeccin denominada hiperprolactinemia, a $eces hasta el punto de que en las mu4eres se puede iniciar una lactancia inapropiadamente, una afeccin conocida como galactorrea <am"i'n puede aparecer amenorrea !uede interferir en la fertilidad %especialmente en las mu4eres& y una desmielini#acin de los huesos %so"re todo en mu4eres posmenopusicas& que no reci"an tratamiento con estrgenos Itros pro"lemas son disfuncin se.ual y ganancia de peso *ig ++J 1.# El dilema del )loqueo de los receptores dopami(rgicos !# e las + 'as dopami(rgicas Las medicaciones antipsicticas con$encionales tienen acciones terap'uticas espectaculares en los sntomas positi$os de la psicosis al "loquear las neuronas dopamin'rgicas hiperacti$as en la $a dopamin'rgica mesolm"ica (unque los delirios y alucinaciones se reducen al "loquear los receptores D6 en la $a mesolm"ica, los efectos secundarios en las otras $as son muy negati$os/ Si se "loquean los receptores D6 mesocorticales los sntomas negati$os y cogniti$os de la psicosis pueden empeorar Si se "loquen los receptores D6 nigroestriados se pueden producir S1! y discinesia tardia Si se "loquean los receptores D6 tu"erinfundi"ulares se puede producir hiperprolactinemia y sus complicaciones 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D !or lo tanto el dilema es, encontrar unos frmacos que act0en so"re los receptores D6 mesolm"icos, pero no so"re los receptores de las otras tres $as, para e$itar sus efectos secundarios !arece que con los antispsicticos atpicos puede ha"er quedado parcialmente solucionado este dilema 1.% 7iesgos y )eeficios del tratamieto a largo plazo co atipsic"ticos co'ecioales Los antipsicticos con$encionales reducen los sntomas psicticos positi$os en la mayora de los pacientes despu's de $arias semanas de tratamiento, sin em"argo, en los pacientes esqui#ofr'nicos la interrupcin de estos frmacos causa la recada de la psicosis en una proporcin apro.imada del +,F por mes/ a los J meses de ha"er interrumpido el tratamiento, el ;,F ha recado 1sto podra ser un incenti$o para que los pacientes no a"andonen el tratamiento, pero los gra$es efectos secundarios hacen que duden de los "eneficios a largo pla#o, no compensa los "eneficios de los pro"lemas que causan 1sto lle$a a muchos pacientes a a"andonar el tratamiento, por lo que recaen y lle$an una $ida tipo @puerta giratoriaA, entrando y saliendo del hospital 2on demasiada frecuencia, los pacientes prefieren los riesgos de recaer que sufrir los gra$es efectos secundarios, so"re todo los pacientes con inquietud motora o rigide#, el em"otamiento, el retraimiento social, la anhedonia y la apata <am"i'n e.iste el riesgo de una rara pero fatal complicacin, el sndrome neurol'ptico maligno, que se asocia con una rigide# muscular e.trema, fie"re alta, coma e incluso la muerte 1.+ Propiedades )loqueates coli(rgicas muscaricas de los atipsic"ti'os co'ecioales Los antipsicticos con$encionales no slo "loquean los receptores D6 tam"i'n, poseen otras propiedades farmacolgicas/ *ig ++- 5loqueo de los receptores muscarnicosGcolin'rgicos %M+& 5loqueo de los receptores adren'rficos (lfa + 5loque de los receptores histamnicos %7+& Su capacidad de "loquear los receptores colin'rgicos muscarnicos, es importante 1ste "loqueo puede causar efectos no desea"les como/ sequedad de "oca, $isin "orrosa, estre)imiento y em"otamiento cogniti$o *ig ++K 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Los antipsicticos con$encionales que causan ms S1! son los agentes que slo tienen propiedades anticolin'rgicas d'"iles, mientras que los antipsicticos con$encionales que causen menos S1! son los agentes que poseen propiedades anticolin'rgicas ms fuertes =!or qu' el "loqueo de los receptores M+ reducen S1! causados por "loqueo de D6 en la $a nigroestriada> La D( y la (cetilcolina %(ch& e4ercen una relacin recproca en la $a nigroestriada/ Las neuronas D( esta"lecen cone.iones postsinpticas con las neuronas colin'rgicas Bormalmente, la D( inhi"e la li"eracin de (ch de las neuronas colin'rgicas nigroestriadas postsinpticas, suprimiendo as la acti$idad de la (ch en esta #ona *ig ++8 Si la D( ya no puede suprimir la li"eracin de (ch de"ido a que los receptores D( estn siendo "loqueados por un frmaco antipsictico con$encional, entonces la (ch se $uel$e demasiado acti$a 1sto se asocia a la aparicin de sntomas e.trapiramidales %S1!& 1l mecanismo farmacolgico del los S1! parece ser una deficiencia relati$a de D( y un e.ceso de (ch *ig +++, :na forma de compensar la hiperacti$idad de la (ch producida cuando se "loquean los receptores dopamin'rgicos consiste en "loquear tam"i'n los receptores de (ch con un agente anticolin'rgico !or lo tanto, los anticolin'rgicos superan el e.ceso de acti$idad de la (ch causado por la eliminacin de la inhi"icin dopamin'rgica cuando los receptores de D( son "loqueados por los antipsicticos con$encionales 1sto comporta tam"i'n la reduccin de los S1! *ig ++++ Si las propiedades "loqueantes D6 estn presentes en el mismo frmaco con propiedades "loqueantes D6, 'stas tendern a mitigar los efectos del "loqueo D6 en la $a nigroestriada (s, los antipsicticos con$encionales con propiedades anticolin'rgicas potentes tienen menos S1! que los que tienen propiedades anticolin'rgicas d'"iles Los efectos del "loqueo D6 en el sistema nigroestriado tam"i'n se pueden mitigar administrando con4untamente un agente con propiedades anticolin'rgicas 1sto ha conducido a la estrategia com0n de administrar agentes anticolin'rgicos 4unto con antipsicticos con$encionales De todas formas, este uso concomitante, no reduce la capacidad de causar discinesia tarda, as como los efectos secundarios de los agentes anticolin'rgicos/ sequedad de "oca, $isin "orrosa, estre)imiento, retencin de orina y disfuncin cogniti$a 1.5 8tras propiedades farmacol"gicas de los agetes atipsic"ticos co'ecioales Los antipsicticos con$encionales tienen otros efectos no deseados en/ (cti$idad no deseada en los receptores adren'rgicos alfa + La porcin alfa + %antagonista alfa +& se inserta en los receptores adren'rgicos alfa +, lo que causa 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D efectos secundarios como el mareo, disminucin de la presin arterial y somnolencia *ig +++C (cti$idad no deseada en los receptores histamnicos 7+ La porcin 7+ %antihistamnica& se inserta en los receptores de histamina, lo que causa efectos secundarios como ganancia de peso y somnolencia *ig +++6 !or eso, los antipsicticos con$encionales pueden diferir en sus perfiles de efectos secundarios aunque no difieran en sus perfiles terap'uticos 1s decir/ algunos antipsicticos con$encionales son ms sedantes que otrosL algunos tienen mayor capacidad de causar efectos secundarios cardio$asculares que otros y algunos son ms potentes que otros (s por e4emplo, el haloperidol, tiene poca acti$idad anticolin'rgica o antihistamnica *ig+++; #. 6$rmacos atipsic"ticos atpicos: el atagoismo serotoi(rgico9 dopami(rgico y lo que 'arios f$rmacos atipsic"ticos tiee e com: Los frmacos antipsicticos atpicos se pueden definir desde dos perspecti$as/ !erspecti$a farmacolgica / en parte como antagonistas serotonin'rgicosGdopamin'rgicos %(SD& *ig +++J !erspecti$a clnica / por las propiedades clnicas que distinguen a tales frmacos de los antipsicticos con$encionales Los atpicos tienen caractersticas comunes y otras que los diferencian entre s 2riterios farmacolgicos y clnicos de los ; antipsicticos atpicos %2lo#apina, Hisperidona, Ilan#apina, 3uetiapina, Niprasidona&/ !oseen propiedades farmacolgicas antagonistas ;7<6( y D6 2ausan menos S1! que los con$encionales Me4oran los sntomas positi$os %lo mismo que lo hacen los con$encionales&, pero son ms eficaces con los sntomas negati$os #.1 El atagoismo serotoi(rgico9dopami(rgico y el cotrol serotoi(rgico de la li)eraci" de dopamia e las cuatro 'as dopami(rgicas cla'e La Serotonina %;7<& tiene una importante influencia en D(, diferente en cada $a dopamin'rgica 1s decir, la ;7< inhi"e la li"eracin de D( en los terminales a.nicos dopamin'rgicos, pero el grado de control difiere de una $a dopamin'rgica a otra 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D #.# ;teraccioes serotoia9dopamia e la 'a igroestriada La ;7< inhi"e la li"eracin de D(, tanto en el ni$el de los cuerpos celulares dopamin'rgicos como en el de los terminales a.nicos dopamin'rgicos *ig +++- Las neuronas serotonin'rgicas del rafe del tronco cere"ral in$er$an a los cuerpos celulares dopamin'rgicos de la sustancia negra y tam"i'n se proyectan a los ganglios "asales, donde los terminales a.nicos dopamin'rgicos *ig +++- ++6, 1n am"as reas, la ;7< interact0a con los receptores ;7<6( postsinpticos de la neurona D(, y eso inhi"e la li"eracin de la dopamina 1s decir, cuando la ;7< ocupa su receptor ;7<6( en la neurona D( eso inhi"e la li"eracin de D(, de modo que no hay D( en la sinapsis 1n la $a dopamin'rgica nigroestriada la ;7< e4erce un fuerte control so"re la li"eracin de la D( de"ido a que se da en dos ni$eles/ 1n el ni$el de la iner$acin serotonin'rgica de la sustancia negra , los terminales a.nicos llegan de la sinapsis del rafe con los cuerpos celulares y las dendritas de las c'lulas dopamin'rgicas *ig ++K a ++66 1n el ni$el de los terminales a.nicos La interaccin serotonin'rgica con las neuronas D( tam"i'n puede darse a tra$'s de las sinapsis a.oa.nicas o a tra$'s de la neurotransmisin por $olumen %no sinptica& de la ;7<L que se difunde a los terminales a.nicos dopamin'rgicos desde los terminales a.nicos serotonin'rgicos *ig ++K a ++6, #.% &a 'a igroestriada y la farmacologa de stomas e-trapiramidales reducidos 1l antagonismo ;7<6( re$ierte el antagonismo D6 en la $a dopamin'rgica nigroestriada Dado que la estimulacin de los receptores ;7<6( inhi"e la li"eracin de D( *ig ++66, lo contrario tam"i'n es cierto, es decir, el "loqueo de los receptores ;7<6( fa$orece la li"eracin de D( *ig ++6C y ++6D 2uando la li"eracin de D( resulta potenciada por un antipsictico atpico a tra$'s del "loque de los receptores ;7<6(, permite que la D( e.tra compita con el antipsictico atpico para re$ertir el "loqueo de los receptores D6L *ig ++6D es decir, 1sto da como resultado la reduccin, o incluso, la ausencia de S1! y de discinesia tarda, dado que e.iste una reduccin del "loqueo de los receptores D6 en 'sta $a Las propiedades antagonistas serotonin'rgicdasGdopamin'rgicas %(SD& de todos los antipsictiocs atpicos e.plotan esta capacidad de antagonismo ;7<6( de desempe)ar el papel de una especie de @tira y aflo4aA en relacin al antangonismo D6, causando la li"eracin de D(, que a su $e# mitiga o re$ierte el antagonismo D6 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D !or lo tanto hay dos alternati$as +& antagonismo D6 y 6& estimulacin dopamin'rgica 2ual de ellas resulte $encedor dependera del frmaco %para los con$encionales el antagonismo D6&, de la dosis %en dosis ms altas de antipsicticos atpicos $ence el antagnismo D6& y de la $a del cere"ro *ig ++6D 1l <1! re$ela que en los pacientes esqui#ofr'nicos, los antipsicticos atpicos se unen a menos receptores D6 en los ganglios "asales que los antipsicticos con$encionales con eficacias antipsicticas compara"les/ Las dosis antipsicticas de los frmacos antipsicticos con$encionales, saturan la capacidad de unin de receptores D6 postsinpticos 1l 8,F de los receptores D( son "loqueados a la dosis antipsictica, por lo que tales dosis causan S1! *ig ++6; 2on los antipsicticos atpicos, Slo el -,GK,F de los receptores D( son "loqueados, por eso causan menos S1! *ig ++6J #.+ &a 'a mesocortical y la farmacologa de la me<ora de los stomas egati'os 1l (ntagonismo ;7<6(/ Va D( nigroestriada Va D( mesocortical He$ierte el (ntagonismo D6 %como hemos $isto& !redominan los receptores D6 so"re la ;7<6( Incremento de la acti$idad D( !redomina la ;7<6( so"re los receptores D6 Los antipsicticos atpicos con propiedades (SD/ 5loquean los receptores corticales ;7<6(, densamente po"lados, que da como resultado la unin de una cantidad considera"le de antagonista ;7<6(, dando lugar a una considera"le li"eracin de D( !or lo que podemos o"ser$ar, la li"eracin de D( $ence de nue$o so"re el "loqueo de la D( en el @tira y aflo4a mesocorticalA 5loquean los receptores corticales D6, que al estar escasamente po"lados, que da como resultado una unin poco antagonista D(, por lo que no se produce li"eracin de D( La $a dopamin'rgica mesocortical puede mediar en los d'ficit del funcionamiento cogniti$o y en los sntomas negati$os de la esqui#ofrenia a causa de una deficiencia relati$a de D(, de"ida "ien a una deficiencia primaria, o "ien a $arias causas secundarias, como un e-ceso de 5,T 1n cada caso, el "loqueo de los receptores ;7<6( con un antipsictico atpico de"era producir la li"eracin de D(, lo que podra compensar la deficiencia dopamin'rgica y me4orar los sntomas negati$os y cogniti$os De hecho los antipsicticos atpicos me4oran los sntomas negati$os me4or que los place"os y que los antipsicticos con$encionales 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D La naturale#a de los (SD en la $a mesocortical ha ayudado a los antipsicticos atpicos a resol$er el dilema de cmo incrementar el terico d'ficit de D( en la $a mesocortical para tratar los sntomas negati$os y, sin em"argo, reducir la D( en la $a mesolm"ica para tratar los sntomas positi$os *ig ++6- La <1! re$ela que una dosis antipsictica de un frmaco antipsictico con$encional no "loquea los receptores ;7<6(, ya que dichos fmacos carecen de propiedades de unin *ig ++6K !ero una dosis antipsictica de un antipsictico atpico produce un "loqueo casi completo de los receptores ;7<6(, por lo que se li"erar D( Lo cual e.plica porque los antipsicticos atpicos me4oran los sntomas negati$os me4or que los con$encionales #.5 &a 'a tu)eroifudi)ular y la farmacologa de reducci" de la *iperprolactiemia 1l (ntagonismo ;7<6( 1n $a tu"eroinfundi"ular puede re$ertir el antagonismo D6/ La D( inhi"e la li"eracin de prolactina al estimular los receptores D6 *ig ++C, La ;7< fa$orece la li"eracin de prolactina al estimular los receptores ;7<6( *ig ++C+ 2uando los receptores D6 son "loqueados por los antipsicticos con$encionales , la D( ya no puede inhi"ir la li"eracin de prolactina, de modo que los ni$eles de prolactina incrementan *ig ++C6 2uando los receptores D6 son "loqueados por un antipsictico atpico , se da la inhi"icin de los receptores ;7<6(, de modo que la ;7< ya no puede estimular la li"eracin de prolactina *ig ++CC 1sto tiende a mitigar la hiperprolactinemia del "loqueo de los receptores D6 7ay algunos antagonistas serotonin'rgicosGdopamin'rgicos que no reducen en a"soluto la secrecin de prolactina #./ &a 'a mesolm)ica y la farmacologa de me<ora de los stomas positi'os Osta es la 0nica $a en la que no queremos que se re$ierta el antagonismo D6 y, afortunadamente, el antagonismo ;7<6( no lo re$ierte =M por qu' sucede esto>/ 1l antagonista por parte de le ;7< so"re los efectos de la D( es esta $a no es lo "astante fuerte como para causar la re$ersin de los D6 por parte de los antipsicticos atpicos o para mitigar las acciones de los antipsicticos atpicos so"re los sntomas positi$os de la psicosis #.4 7esume de las accioes de los atipsic"ticos atpicos como clase 1n el caso de los antipsicticos con$encionales, el "loqueo de la D( $ence el @tira y aflo4aA en todas las $as dopamin'rgicas, dando como resultado acciones antipsicticas 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D so"re los sntomas positi$os, pero al precio del empeoramiento de los negati$os, la produccin de S1! y discinesia tarda e hiperprolactinemia 1n el caso de los antipsicticos atpicos, permiten @nadar y guardar la ropa3/ el "loqueo de la D( $ence a la li"eracin de D( en la $a mesolm"ica %. Atipsic"ticos atpicos: =>arios f$rmacos :icos1 o ua clase itegrada por 'arios f$rmacos? (SD es un concepto cla$e para e.plicar algunas acciones clnicas atpicas se algunos antipsicticos atpicos, pero no e.plican suficientemente todas las propiedades de esos agentes terap'uticos 0nicos (lgunos (SD %lo.apina& no poseen las propiedades clnicas atpicas de los ; antipsicticos atpicos ya mencionados 1s importante considerar otros factores farmacolgicos para comprender los di$ersos antipsicticos actualmente considerados atpicos %clo#apina, risperidona, olan#apina, quetiapina y #iprasidona& (lgunos frmacos con escasos S1! %amisulpride& no son (SD Los antipsicticos atpicos no son simplemente (SD 1n realidad, presentan algunas de las ms comple4as me#clas de propiedades farmacolgicas de la psicofarmacologa (parte del antagonismo de los receptores ;7<6( y D6, algunos agentes de esta clase interact0an con otros muchos su"tipos de receptores, tanto de la D( como de la ;7<, incluyendo ;7<+(, ;7<+D, ;7<62, ;7<C, ;7<J, ;7<-, y D+, DC y DD <am"i'n participan otros sistemas de neurotransmisores, incluyendo el "loque de recaptacin de norepinefrina como de serotonina, adems del "loqueo antimuscarnico, antihistamnico y adren'rgico alfa + y alfa 6 Sin em"argo, no hay 6 antipsicticos atpicos con id'nticas propiedades de unin, lo que pro"a"lemente contri"uya a e.plicar por qu' todos ellos poseen propiedades clnicas diferenciadas *ig ++CD Los antipsicticos atpicos poseen crecientes acciones farmacolgicas adems de las acciones (SD, adems presentan propiedades clnicas adicionales fa$ora"les y desfa$ora"les/ *a$ora"les Me4oran sntomas negati$os en pacientes esqui#ofr'nicos me4or que los antidepresi$os con$encionales Me4oran sntomas positi$os en pacientes esqui#ofr'nicos resistentes a los antidepresi$os con$encionales 2ausan poco incremento de los ni$eles de prolactina Me4oran estado de nimo y reduce suicidios en pacientes esqui#ofr'nicos y "ipolares Desfa$ora"les 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Eanancia de peso Sedacin (taques con$ulsi$os (granulocitosis 2ada uno de los principales antipsicticos atpicos difiere de los dems en el grado en que se han esta"lecido las di$ersas caractersticas clnicas fa$ora"les y desfa$ora"les Los pacientes indi$iduales pueden presentar respuestas distintas de la media predicha Bo est claro por qu' los di$ersos antipsicticos atpicos difieren entre sL lo ms pro"a"le es que la respuesta est' en las propiedades distintas del antagonismo ;7<6( y D6 que no tienen en com0n =Son los antipsicticos atpicos con m0ltiples mecanismos me4ores que aquellos que poseen menos mecanismos terap'uticos> *ig ++C;/ Los antipsicticos originarios "asados en la fenotiacina se clasifican como antidepresi$os con$encionales con la desea"le propiedad farmacolgica del antagonismo D6, mientas que sus otras propiedades farmacolgicas se consideran no desea"les y son causa de efectos secundarios 1n consecuencia, cuando se introdu4eron los antagonistas D6 de mayor potencia y con menores propiedades secundarias, como el haloperidol, se consider un a$ance Durante esa 'poca, la idea era que los agentes ms desea"les eran los que tenan mayor selecti$idad y slo una accin primaria %antagonismo D6& Despu's, en la 'poca de los (SD, se desarroll el concepto de que se de"era com"inar el antagonismo ;7<6( y el D6 %al menos& para conseguir un antipsictico efica# y me4or tolerado1 el antipsictico atpico 1l siguiente paso es la propuesta de que se puede o"tener una eficacia a0n mayor con una nue$a me#cla de propiedades farmacolgicas, especialmente para la esqui#ofrenia refractaria al tratamiento y para tratar las adicionales dimensiones sintomticas de la esqui#ofrenia aparte de los sntomas positi$os y negati$os, como los sntomas relacionados con el estado de nimo y la cognicin La idea de la sinergia entre m0ltiples mecanismos farmacolgicos constituye la "ase lgica de la com"inacin de frmacos de distintas acciones terap'uticas en pacientes que no responden a los di$ersos antidepresi$os con mecanismos farmacolgicos 0nicos 1l me4or antipsictico atpico para un paciente indi$idual se descu"re por ensayo y error %.1 Clozapia 1s el ms efica# pero tam"i'n el que ms efectos secundarios tiene Se trata del prototipo de los antipsicticos atpicos porque fue el primero en el que se o"ser$ que, aspectos positi$os/ <ena pocos efectos secundarios e.trapiramidales 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Bo causa"a discinesia tarda Bo ele$a"a los ni$eles de prolactina !articularmente efica# cuando han fracasado los agentes antipsicticos con$encionales Se puede dar un 2despertarA %en el sentido de Ili$er Sachs& 1stos despertares se han o"ser$ado en raras ocasiones asociados tam"i'n al tratamiento con antipsicticos atpicos, pero casi nunca con antipsicticos con$encionales 1s el 0nico antipsictico atpico asociado al riesgo de una complicacin peligrosa/ 1n concreto, al riesgo de agranulacitosi s !or eso, los pacientes de"en controlar sus recuentos sanguneos semanalmente durante los primeros J meses de tratamiento, y luego cada 6 semanas hasta el fin del tratamiento <am"i'n entra)a un mayor riesgo de ataques con$ulsi$os, so"re todo a dosis ele$adas Muy Sedante Eanancia de peso Las propiedades (SD de la clo#apina/ 1.plican / los reducidos S1!, la reducida discinesia tarda, la falta de aumento de prolactina, lo mismo que la me4ora de los sntomas de la esqui#ofrenia, Bo e.plican / las acciones terap'uticas en los casos resistentes al tratamiento , puesto que la clo#apina es superior a otros agentes que comparten esa propiedad, la ganancia de peso, la sedaci $, los ataques con$ulsi$os %slo es pro"lemtico en la clo#apina& y la agranulacitosis %e.clusi$o de la clo#apina& 1n general la clo#apina no se considera un agente de primera lnea para el tratamiento de la psicosis, sino solo una opcin a tener en cuenta cuando han fallado $arios otros agentes La clo#apina es 0til para sofocar la $iolencia y la agresin en pacientes difciles, puede reducir los ndices de suicidio y puede reducir la gra$edad de la discinesia tarda, especialmente en los perodos largos de tratamiento %.# 7isperidoa La risperidona se usa preferentemente en la esqui#ofrenia en dosis moderadas, en afecciones en las que en el pasado se utili#a"an dosis "a4as de antipsicticos con$encionales como por e4emplo, ancianos con psicosis, agitacin, trastornos conductuales asociados con demencia y en los ni)os y adolescentes con trastornos psiquatricos 1s un antipsictico atpico positi$o por/ Su eficacia con los sntomas positi$os y negati$os de la esqui#ofrenia me4or que los antidepresi$os con$encionales 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 5a4a incidencia de discinesia tarda con su uso a largo pla#o Me4ora el funcionamiento cogniti$o en esqui#ofrenia y (l#heimer Me4ora estado de nimo en esqui#ofrenia y trastorno "ipolar Menor ganancia de peso que con otros (( porque no "loquea 7+ 1fica# cuando fracasan antidepresi$os con$encionales %aunque menos que la clo#apina& 1ste agente es especialmente atpico en dosis "a4as, pero en dosis altas puede $ol$erse ms @con$encionalA y si la dosis es demasiado alta pueden darse S1! (dems en dosis altas ele$a los ni$eles de prolactina, aunque no se sa"e por qu' %.% 8lazapia Ms potente que la clo#apina y con caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales Suele carecer de S1! %incluso en dosis altas&, por lo que tiende a utili#arse en casos difciles de esqui#ofrenia y trastorno "ipolar y otros tipos de psicosis en los que se desea un "uen control de la psicosis sin que se produ#can S1! 2arece de la sedacin e.trema como la clo#apina %aunque puede producir un poco de sedacin& Bo ele$a los ni$eles de prolactina Muy "a4a incidencia de discinesia tarda Me4ora sntomas positi$os y negati$os de la esqui#ofrenia Me4ora el estado de nimo en la esqui#ofrenia, en las fases manacas y depresi$as del trastorno "ipolar, podra constituir un tratamiento de primera lnea para el < 5ipolar 2uando fracasan los antipsicticos con$encionales algunos pacientes me4oran, pero no tanto como la clo#apina La olan#apina se asocia a la ganancia de peso, qui#s por las propiedades antihistamnicas y antagonistas ;7<62 %.+ @uetipia !osee una estructura qumica afn a la de la clo#apina, pero presenta $aras caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales 1s muy atpica en que/ !rcticamente no causa ning0n S1! %por eso se prefiere para !ar?inson y psicosis, lo mismo que esqui#ofrenia, "ipolar& Bo ele$a los ni$eles de prolactina 1fica# en sntomas positi$os y negati$os de la esqui#ofrenia Me4ora estado de nimo en la esqui#ofrenia y trastorno "ipolar Me4ora el funcionamiento cogniti$o en la esqui#ofrenia y la demencia 1fica# cuando fracasan antipsicticos con$encionales %aunque menos que la clo#apina& 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D La quetiapina puede causar ganancia de peso, ya que "loquea los receptores histminicos 7+ %.5 Aiprasidoa 1ste agente parece ser atpico, en los siguientes hechos/ !ocos S1! !oco o ning0n aumento de prolactina Su principal caracterstica diferencial dentro de su clase puede ser poca o ninguna ganancia de peso, el 0nico, porque no tiene propiedades antihistamnicas, aunque si tiene acciones antagonistas ;7<62 1s el 0nico antipsictico atpico (ntagonista ;7<+D y agonista ;7<+(, por eso es antidepresi$o y ansioltico Inhi"e la recaptacin tanto de serotonina como de norepinefrina (lgunos estudios sugieren que puede ser efica# para los sntomas positi$os y me4ora los sntomas negati$os de la esqui#ofrenia, as como en el funcionamiento cogniti$o tanto de la esqui#ofrenia como de la demencia 1fica# cuando fracasan antipsicticos atpicos %aunque menos que la clo#apina& +. Cosideracioes farmacoci(ticas so)re los f$rmacos atipsic"ticos atpicos Bo entra 5. &os atipsic"ticos atpicos e la pr$ctica clica La informacin so"re nue$os frmacos est disponi"le en un primer momento a partir de las prcticas clnicas y luego se modifica en funcin de las o"ser$aciones de la prctica clnica La prctica clnica ha confirmado que los C antipsicticos atpicos %risperidona, olan#apina y quetiapina& son aplica"les a pacientes con una amplia $ariedad de trastornos psicticos 1l (( ms reciente es la #iprasidona, y se sa"e menos so"re 'l (ntipsicticos de +P lnea / risperidona, olan#apina, quetiapina y #iprasidona (ntipsicticos de 6P lnea / clo#apina y los antipsicticos con$encionales 7ay D halla#gos importantes, los antipsicticos atpicos/ 1B !roducen menos S1! que los antipsicticos con$encionales #B Heducen me4or sntomas negati$os de la esqui#ofrenia que antipsicticos con$encionales %B Heducen los sntomas afecti$os de la esqui#ofrenia y los trastornos "ipolares 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D +B (ntipsicticos atpicos reducen los sntomas cogniti$os de la esqui#ofrenia y el (l#heimer !ercepciones de la e.periencia a largo pla#o deri$ada de la prctica clnica que difieren de las primeras indicaciones/ Diferentes antipsicticos atpicos pueden tener efectos clnicos di$ersos en distintos pacientes %no ocurre con los antipsicticos con$encionales& Las dosis ptimas $aran de las sugeridas en los ensayos clnicos (ntipsicticos atpicos no funcionan tan rpido como los antipsicticos con$encionales en pacientes muy psicticos que requieren sedacin, para ellos es me4or antipsicticos con$encionales o "en#o sedantes Bormalmente, los pacientes no reci"en un 0nico frmaco, sino 6 antipsicticos, lo que puede resultar racional y 4ustificado pero no siempre lo es 5.1 Cso de atipsic"ticos atpicos para los stomas positi'os de la esquizofreia y los trastoros relacioados Los antipsicticos atpicos se han con$ertido en tratamientos de primera lnea, tanto para episodios agudos como de mantenimiento, para los sntomas positi$os de la psicosis, no slo en la esqui#ofrenia, sino tam"i'n en las fases manaca aguda y mi.ta manacoGdepresi$a del trastorno "ipolarL en la psicosis depresi$a y el trastorno esqui#oafecti$oL en la psicosis asociada a alteraciones del comportamiento en trastornos cogniti$os como la enfermedad de (l#heimer, la enfermedad de !ar?inson y otras psicosis orgnicasL y en los trastornos psicticos en ni)os y adolescentes :na situacin en la que contin0a el uso de los antipsicticos con$encionales es cuando se da un entorno especialmente agudo en un paciente que no coopera, donde puede resultar preferi"le no slo un frmaco con una accin de inicio rpido, sino tam"i'n una formulacin de posologa intramuscular 1n la prctica, esto puede significar la utili#acin de "en#odiacepinas sedantes adems de algunos de los antiguos antipsicticos con$encionales disponi"les para su administracin intramuscular, como el haloperidol y la lo.apina Itra situacin en la que contin0a el uso de antipsicticos con$encionales es en los pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento, que pueden requerir inyecciones mensuales de un antipsictico depot <oda$a no hay ning0n antipsictico atpico disponi"le para su administracin depot 2omo alternati$a, la mayora de los clnicos generalmente prue"an $arios antipsicticos atpicos distintos antes de recurrir a pro"ar la clo#apina, los antipsicticos con$encionales o $arias terapias de com"inacin de antipsicticos atpicos con otros agentes *ig ++;6 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 5.# Cso de atipsic"ticos atpicos para tratar los trastoros del estado de $imo e la esquizofreia y e los trastoros relacioados Los profundos efectos esta"ili#adores del estado de nimo de los frmacos antipsicticos atpicos se o"ser$aron una $e# documentados sus efectos antipsicticos Lo ms espectacular es el impresionante efecto que los antipsicticos atpicos estn demostrando tener en el tratamiento del trastorno "ipolar (unque el efecto me4or documentado de dichos frmacos consiste en reducir los sntomas psicticos en la fase manaca aguda del trastorno "ipolar, esos agentes tam"i'n esta"ili#an el estado de nimo y pueden ayudar en algunos de los casos ms difciles *ig ++;C Los sntomas afecti$os de la depresin estn asociados a numerosas afecciones adems del trastorno depresi$o mayor, incluyendo los sntomas afecti$os y de ansiedad en la esqui#ofrenia, el trastorno esqui#oafecti$o, los estados "ipolares manacos9depresi$os9mi.tos9de ciclos rpidos, los trastornos afecti$os orgnicos, la depresin psictica, los trastornos afecti$os de la infancia y la adolescencia, los trastornos efecti$os resistentes al tratamiento, y muchos ms Los antipsicticos atpicos tam"i'n pueden ser 0tiles tratamientos coadyu$antes de los antidepresi$os para el trastorno "ipolar en pacientes no psicticos cuando han fracasado $arios otros antidepresi$os 5.% Cso de atipsic"ticos atpicos para los stomas cogiti'os de la esquizofreia y e los trastoros relacioados La gra$edad de los sntomas cogniti$os se corresponde con el pronstico a largo pla#o de la esqui#ofrenia Los antipsicticos atpicos pueden me4orar la cognicin en $arios trastornos, y lo hacen independientemente de su capacidad para reducir los sntomas positi$os de la psicosis 1n la esqui#ofrenia, puede ha"er me4oras en la fluide# $er"al, el aprendi#a4e en serie y el funcionamiento e4ecuti$o 1n la enfermedad de (l#heimer, puede ha"er me4oras en la memoria y en el comportamiento, que podran resultar aditi$as, o incluso sin'rgicas, con la me4ora o"tenida por medio de un tratamiento concomitante con otros tipos de potenciadores cogniti$os, como los inhi"idores de la colinesterasa *ig ++;D 5.+ Cso de atipsic"ticos atpicos para stomas egati'os de la esquizofreia Se cree que los sntomas negati$os de la esqui#ofrenia constituyen un rasgo particularmente 0nico 2ualquier me4ora en los sntomas negati$os que se puede o"tener por medio del tratamiento con antipsicticos atpicos resulta de gran importancia, ya que el resultado a largo pla#o de la esqui#ofrenia se halla ms estrechamente relacionado con la 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D gra$edad de los sntomas negati$os que con la gra$edad de los sntomas positi$os 7ay dos m'todos para me4orar los sntomas negati$os a corto pla#o/ Los sntomas negati$os secundarios a los antipsicticos con$encionales se pueden reducir inmediatamente sustituy'ndolos por antipsicticos atpicos Los antipsicticos atpicos realmente me4oran los sntomas negati$os 1n la olan#apina y la risperidona ya se ha documentado una mayor me4ora de los sntomas negati$os que en los antipsicticos con$encionales *ig ++;; 5.5 Cso de atipsic"ticos atpicos para tratar la *ostilidad1 la agresi" y el escaso cotrol de impulsos e la esquizofreia y los trastoros relacioados Los pacientes con esqui#ofrenia pueden mostrarse hostiles y agresi$os consigo mismos, con el personal, con la familia y con la propiedad 1sto puede adoptar la forma de intentos de suicidio, automutilacin, escaso control de impulsos, a"uso de drogas, agresin $er"al, agresin fsica, y9o conducta amena#adoraL y es posi"le que no se correlacione directamente con los sntomas positi$os Dichos pro"lemas suelen constituir una dimensin sintomtica en muchos trastornos psiquitricos adems de la esqui#ofrenia, incluyendo numerosos trastornos de la infancia y la adolescencia, como el trastorno conductual, el trastorno oposicional desafiante, el autismo, el retraso mental y el trastorno de hiperacti$idad por d'ficit de atencin, as como el trastorno "orderline de la personalidad, los trastornos "ipolares y di$ersos tipos de trastornos orgnicos y da)os cere"rales, incluyendo los traumatismos craneales, las apople4as y la enfermedad de (l#heimer <anto los antipsicticos con$encionales como los atpicos reducen dichos sntomas, pero e.isten muchos ms estudios so"re la hostilidad y la agresin en las enfermedades psicticas que en las no psicticas 5./ Polifarmacia atipsic"tica y gesti" de la resistecia al tratamieto e la esquizofreia Los pacientes esqui#ofr'nicos normalmente responden al tratamiento con un solo frmaco antipsictico, sea con$encional o atpico, me4orando sus sntomas positi$os al menos en un C, o D,F al ca"o de un mes o dos de tratamiento Si no se o"ser$a un efecto despu's de una prue"a con el primer agente antipsictico, la mayora de los clnicos cam"ian a otro frmaco antipsictico atpico 2uando se pasa de un antipsictico atpico a otro, con frecuencia suele ser prudente utili#ar la sustitucin gradual, es decir, disminuir la dosis del primer frmaco a la $e# que se aumenta la dosis del segundo *ig ++;- 1sto lle$a a una administracin transitoria de am"os frmacos, pero se 4ustifica con el fin de reducir los efectos secundarios y el riesgo de un re"ote de los sntomas, adems de acelerar la 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D administracin del segundo frmaco Sin em"argo, es posi"le quedar atrapado en la sustitucin gradualL *ig ++;K 1ste tipo de polifarmacia no est 4ustificada, ya que las actuales directrices de tratamiento %pe las de la (!(& recomiendan que slo despu's de $arios fracasos con monoterapias secuenciales, incluyendo la posi"ilidad de la clo#apina y los antipsicticos con$encionales, se de"era administrar la polifarmacia con dos antipsicticos a largo pla#o De todas formas, se pueden a)adir antipsicticos con$encionales a los antipsicticos atpicos para @prepararA el inicio de la administracin de estos 0ltimos en el tratamiento de los sntomas positi$os, cuando se necesita tam"i'n la accin de inicio rpido de los antipsicticos con$encionalesL luego se pueden retirar los antipsicticos con$encionales de una manera escalonada mientras se introducen, tam"i'n de forma escalonada, los antipsicticos atpicos para el mantenimiento en una situacin menos aguda *ig ++;8 La utili#acin de dos frmacos antipsicticos parece ser uno de los fenmenos ms practicados y menos in$estigados de la psicofarmacologa clnica Icasionalmente podra resultar 0til com"inar dos agentes cuando ning0n agente por s solo resulta efica# (unque los pacientes deprimidos se recuperan con frecuencia, los pacientes esqui#ofr'nicos raramente alcan#an el "ienestar independientemente del frmaco o de la com"inacin de frmacos que se les administre *ig ++J, /. 8tros atipsic"ticos1 y atipsic"ticos futuros Lectura, en el foro de la asignatura en orientaciones, $iene que no entra, en otras guas que si, el profesor Qos' Mara 2ales, en el foro del tema ;, de"ido al error en la diferentes guas esta"lece que este a)o no pondrn preguntas de e.amen de este apartado, pero que recomienda encarecidamente su lectura