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GESIANE G. FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA I
Antagonistas Muscarínicos e Metilxantínicos no Aparelho Respiratório.

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga

2009
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GESIANE G. FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA I
Antagonistas Muscarínicos e Metilxantínicos no Aparelho Respiratório.

Trabalho apresentado pela aluna do 4º

período de Farmácia.

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga

2009
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ÍNDICE

RESUMO...........................................................................................................................3
ABSTRACT..................................................................................................................…5
1. SISTEMA RESPIRATÓRIO........................................................................................7
1.1 DOENÇAS RESPIRATÓRIAS.......................................................................7
2. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS.........................................................................9
2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES.............................................................10
2.2 FARMACOCINÉTICA.................................................................................10
2.3 MECANISMO DE AÇÃO ...........................................................................10
2.4 INIDICAÇÕES TERAPÊUTICAS ..............................................................12
2.5 EFEITOS ADVERSOS.................................................................................12
2.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES...............................................13
2.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA............................................................14
2.8 POSOLOGIA.................................................................................................14
3. METILXANTÍNICOS ................................................................................................15
3.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES.............................................................16
3.2 FARMACOCINÉTICA.................................................................................16
3.3 MECANISMO DE AÇÃO............................................................................17
3.4 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS.................................................................18
3.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES...............................................19
3.6 EFEITOS ADVERSOS.................................................................................19
3.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS........................................................20
3.8 POSOLOGIA.................................................................................................21
4. CONCLUSÂO.............................................................................................................22
5. BIBLIOGRAFIA.........................................................................................................23
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RESUMO

Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das vias aéreas recebem
inervação vagal e contêm receptores muscarínicos
Os antagonistas muscarínicos são antagonistas competitivos. Os dois compostos
mais conhecidos são a atropina e a escopolamina encontrados em plantas solanáceas. A
escopolamina é usada como parte da medicação pré-operatória e partos por também
produzir amnésia significativa, um efeito colateral que era considerado desejável. Por
outro lado, a retenção urinária e a hipomotilidade intestinal após a cirurgia podiam ser
significativamente exacerbadas. Com o desenvolvimento de anestésicos inalatórios
eficazes e não-irritantes, foi eliminada a prescrição destes antimuscarínicos como
medicação pré-anestésica.
A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da Datura stramonium é
utilizada, há séculos, como remédio para a asma brônquica e que eram usados sem
prescrição médica para essa indicação.
Os antagonistas muscarínicos podem bloquear efetivamente a contração do
músculo liso das vias aéreas e o aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à
atividade vagal e são indicados para distúrbios respiratórios e rinossinusites.
Os efeitos adversos que surgem em consequência da absorção sistêmica e
geralmente causam desde a retenção urinária, perda da acomodação visual e agitação,
taquicardia até vertigem, aumento da pressão intra-ocular e anorexia mental.
Os antimuscarínicos não são tão efetivos quantos os β-adrenérgicos, mas podem
ser associados à estes para melhores efeito ou até mesmo substituí-los em caso de
intolerância.
As metilxantinas são estimulantes psicomotores. A estimulação do SNC provoca
modificações do comportamento desde discreta elevação da vigília, aumento do
nervosismo e da ansiedade até convulsões. Mesmo assim, existe uma grande exposição
ao público destes compostos através das bebidas que contêm xantinas, incluindo café,
chá, chocolate e bebidas que contêm cola.
Foram propostos diversos mecanismos de ação para as metilxantinas, porém
nenhum deles foi estabelecido como responsável por seu efeito broncodilatador. Dentre
as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais eficiente, podendo também ter uma
relação positiva no processo antiinflamatório (Ward et al., 1993).
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As xantinas oferecem ação broncodilatadora de longa duração diminuindo a
frequência da administração do fármaco, principalmente favorecendo o tratamento do
broncoespasmo noturno.
O brometo de ipratrópio, antimuscarínico, demonstrou produzir broncodilatação
efetiva em pacientes recebendo agentes derivados xantínicos.
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ABSTRACT

The smooth muscle and the secretory glands in the respiratory system receive
vagal innervation and contain muscarinic receptors.
The muscarinic antagonists are competitive antagonists. The two compounds that
are most popular are the atropine and the scopolamine. Both can be found in the
Solanaceae plants. The scopolamine is used together with preoperative medication and
also for births in the reason of the significant amnesia that it can induce, the side effect
was considered desirable for that procedure. But, the urinary retention and intestinal
hypomotility, that usually happen after the surgery, could be significantly exacerbated.
After the development of effective and nonirritating inhaled anesthetics, the
scopolamine was eliminated from the preoperative prescribing.
The inhalation of the smoke from burning leaves of Datura stramonium is used
since centuries ago as a remedy for bronchial asthma, without a prescription.
The muscarinic antagonists can, effectively block the contraction of the smooth
muscle in the respiratory system and decrease the secretion of mucus that occurs in
response to the vagal activity and also, they are indicated for respiratory disorders
and rhinosinusitis.
The adverse effects emerge in the consequence of absorption. The signs of these
effects include the loss of visual accommodation, agitation, tachycardia, dizziness,
increased intraocular pressure and anorexia.
The antimuscarinics are not effective as β-adrenergic receptor agonist but it can be
associated with each other to a better effect or it can even replace them in case
of intolerance.
The methylxanthines are psychomotor stimulants. The stimulation in the central
nervous system causes behavior changes from a mild increase of the wakefulness,
increased nervousness and anxiety until convulsions. Despite all opposition, there is
a high exposure of compounds which contains xanthine, such as beverages including
coffee, tea, chocolate and cola drinks.
Several mechanisms of action for the methylxanthines were been proposed, but
none of them was established as responsible for its bronchodilator effect. Between
the xanthines, the theophylline is the more efficient bronchodilator and it can also have
a positive relation in the inflammatory process (Ward et al., 1993).
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The xanthine as bronchodilator offers a long duration that decreases the frequency
of the drug administration, and mainly, favoring the treatment of the bronchospasm on
the night.
The ipratropium bromide, an antimuscarinic, demonstrated that it can produce an
effective bronchodilation in patients medicated with derived compounds from xanthine.
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1. SISTEMA RESPIRATÓRIO

Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das vias aéreas recebem
inervação vagal e contêm receptores muscarínicos. Mesmo em indivíduos normais, é
possível detectar alguma broncodilatação e diminuição das secreções após a
administração de atropina. O efeito é muito mais drástico em pacientes portadores de
doenças das vias aéreas, embora as drogas antimuscarínicas não sejam tão úteis quanto
os estimuladores dos receptores β-adrenérgicos no tratamento da asma. Entretanto, os
agentes antimuscarínicos mostram-se valiosos em alguns pacientes com asma ou com
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A localização dos subtipos de receptores
muscarínicos e sua função possuem importantes efeitos sobre a utilidade dos
antagonistas muscarínicos. A eficácia de drogas não-seletivas no tratamento da DPOC é
limitada, visto que o bloqueio dos receptores M2 auto-inibitórios nos nervos
parassimpáticos pós-ganglionares pode opor-se à broncodilatação produzida por
bloqueio dos receptores M3 no músculo liso das vias aéreas. Além disso, as drogas
antimuscarínicas são frequentemente utilizadas antes da administração de anestésicos
inalatórios, a fim de diminuir o acúmulo de secreções na traquéia e a possibilidade de
laringoespasmo.

1.2 DOENÇAS RESPIRATÓRIAS

As principais são: a asma e DPOC

Clinicamente caracterizam-se por episódios recorrentes de tosse, dispnéia,
sensação de constrição no tórax. Na maioria dos casos, os indivíduos acometidos de
asma, apresentam uma forma leve da doença de ocorrência ocasional, por exemplo,
após exposição a alérgenos ou certos poluentes, em consequência de exercício físico ou
após infecção viral nas vias respiratórias.
As formas mais graves de asma estão associadas a ataques frequentes de dispnéia,
sobretudo à noite, ou até mesmo a uma limitação crônica da atividade. A doença crônica
é mais comum na infância, apesar de afetar todos os grupos etários.
Fisiologicamente, a asma caracteriza-se por um aumento da sensibilidade da
traquéia e dos brônquios a diversos estímulos e por um estreitamento generalizado das
vias aéreas, cuja intensidade de alterna espontaneamente ou em consequência da terapia.
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Patologicamente caracteriza-se na contração do músculo liso das vias aéreas,
espessamento da mucosa por edema e infiltração celular. A causa mais facilmente
revertida pela terapia atual é a contração do músculo liso. A reversão do edema e da
infiltração celular exige um tratamento prolongado com antiinflamatórios. Assim a
terapia para a asma é divida em “alívio a curto prazo” e “controle a longo prazo”.

Inervação parassimpática
Broncoconstritor neural hiperativo, presente na maioria dos indivíduos portadores
de asma, é mediado pelo vago, atuando sobre receptores muscarínicos nas células
musculares lisas brônquicas.
A inervação parassimpática dos músculos lisos brônquicos predomina e está
imersa nas paredes dos brônquios e bronquíolos, e as fibras pós-ganglionares inervam
os músculos lisos das vias aéreas. Estão presentes três tipos de receptores muscarínicos
(M), porém os M3 são farmacologicamente mais importantes. Estão localizados no
músculo liso e nas glândulas dos brônquios e medeiam a constrição brônquica e a
secreção de muco.

Receptores sensitivos e vias aferentes

Estímulos físicos e químicos, como ar frio e irritante, fumaça de cigarro e amônia,
atuando sobre receptores de irritantes em fibras mielinizadas nas vias aéreas superiores
e/ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores, causam tosse, broncoconstrição e
secreção de muco.
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2. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Com base em sua afinidade por receptores específicos, os antagonistas que atuam
sobre os receptores colinérgicos são classificados em: antimuscarínicos e
antinicotínicos.
Os fármacos bloqueadores muscarínicos são compostos que antagonizam
seletivamente as respostas à acetilcolina (ACh) e outros parassimpaticomiméticos que
são mediadas pela ativação dos receptores muscarínicos. Esses agentes são também
denominados drogas antimuscarínicas e anticolinérgicos. Os alcalóides da beladona,
como a atropina, são os agentes bloqueadores muscarínicos mais conhecidos, e seu uso
medicinal precedeu o conceito de transmissão neuroquímica.
A escopolamina também tornou-se parte da medicação pré-operatória e partos por
também produzir amnésia significativa, um efeito colateral que era considerado
desejável. Por outro lado, a retenção urinária e a hipomotilidade intestinal após a
cirurgia podiam ser significativamente exacerbadas pelo uso da droga antimuscarínica.
Com o advento de anestésicos inalatórios eficazes e não-irritantes, foi eliminada a
prescrição destes antimuscarínicos como medicação pré-anestésica.
A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da Datura stramonium é
utilizada, há séculos, como remédio para a asma brônquica. Até pouco tempo, dispunha-
se de cigarros “Asthmador” contendo D. Stramonium, que eram usados sem prescrição
médica para essa indicação.
O ipratrópio, um análogo sintético da atropina, é utilizado como droga inalada na
asma. A administração por aerossol tem a vantagem de concentração máxima no tecido-
alvo brônquico, com efeitos sistêmicos reduzidos. O ipratrópio também tornou-se útil na
DPOC, uma condição que ocorre com maior frequência em pacientes idosos,
particularmente em fumantes crônicos. Os pacientes com DPOC beneficiam-se com o
uso de broncodilatadores, sobretudo agentes antimuscaríncos como o ipratrópio. Um
agente dessa categoria, em fase de investigação inclui o tiotrópio, uma droga
antimuscarínica quaternária de ação prolongada, duração de ação até 24 horas, (de 10-
15 horas para outros autres), administrada em aerossol. Início de ação 1,5-2 horas.
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2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES

Nome genérico Nome fantasia

Atropina Sulfato de atropina, Atropine
Escopolamina União escopolamina, Scopolamina
Ipratrópio Alvent, Combivent, Atrovent

2.2 FARMACOCINÉTICA

Tanto a atropina quanto a escopolamina são aminas terciárias que atravessam

facilmente as membranas biológicas. São bem absorvidas pelo trato gastrintestinal e
conjuntiva e têm a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Após a injeção
intravenosa de atropina (DL-hiosciamina), o isômero biologicamente inativo, a D-
hiosciamina, é excretado de modo inalterado na urina. Todavia, o isômero ativo pode
sofrer desalquilação, oxidação e hidrólise.
Os derivados de amônio quaternário dos alcalóides da beladona , (por exemplo, o
Ipratrópio), bem como os compostos sintéticos de amônio quaternário, sofrem absorção
incompleta pelo trato gastrintestinal. Por conseguinte, são eliminadas maiores
quantidades desses compostos nas fezes após a sua administração oral. A barreira
hematoencefálica impede o acesso significativo dos bloqueadores muscarínicos de
amônio quaternário ao SNC.

2.3 MECANISMO DE AÇÃO

Os antagonistas muscarínicos inibem competitivamente o efeito da acetilcolina

nos receptores muscarínicos. Nas vais aéreas, a acetilcolina é liberada por terminações
eferentes dos nervos vagos, e os antagonistas muscarínicos podem bloquear
efetivamente a contração do músculo liso das vias aéreas e o aumento da secreção de
muco que ocorre em resposta à atividade vagal. São necessárias concentrações muito
altas – bem acima daquelas obtidas, mesmo em terapia máxima – para inibir a resposta
do músculo liso das vias aéreas à estimulação não-muscarínica. Essa seletividade dos
antagonistas muscarínicos é responsável pela sua atividade como recurso de
investigação no estudo do papel das vias parassimpáticas nas respostas broncomotoras,
 12
porém limita sua atividade na prevenção do broncoespasmo. Nas doses administradas,
os agentes antimuscarínicos inibem apenas a parte da resposta mediada pelos receptores
muscarínicos, e a participação das vias parassimpáticas nas respostas
broncoespasmáticas parece variar entre indivíduos. Quando administrados por via
intravenosa, a atropina e o ipratópio causam broncodilatação em dose menor do que a
necessária para produzir aumento da frequência cardíaca. A seletividade do efeito da
atropina pode ser ainda aumentada pela administração da droga por inalação. Estudos
do sulfato de atropina na forma aerossol mostram que a droga pode causar aumento do
calibre das vias aéreas com persistência do efeito durante 5-6 horas, com início de ação
em 1-2 horas.
Quando se utiliza nebulizador é comum a ocorrência e efeitos sistêmicos ao serem
inalados 2 mg. Por conseguinte, a dose inicial deve ser de 1 mg ou menos.
A dose de uma droga antimuscarínica que produz alteração máxima no calibre das
vias aéreas em repouso é menor do que aquela necessária para inibir ao máximo as
respostas broncoespásticas, provavelmente pela quantidade de acetilcolina liberada em
condições normais ser menor do que a quantidade liberada em resposta a um agente
irritante inalado.
Os efeitos adversos sistêmicos limitam a quantidade de sulfato de atropina que
pode ser administrada. Porém, o desenvolvimento de um derivado de amônio
quaternário mais seletivo da atropina, o brometo de ipratrópio, permitiu a administração
de altas doses aos receptores muscarínicos das vias aéreas, visto que o composto é
pouco absorvido e não penetra facilmente no sistema nervoso central.
Estudos comprovam que o grau de envolvimento das vias parassimpáticas nas
respostas broncomotoras varia de indivíduo para indivíduo. Todavia, a broncodilatação
e a inibição parcial da broncoconstrição provocada tem efeito clínico potencial, e os
antimuscarínicos mostram-se úteis para pacientes que não toleram os agente β-agonistas
inalados.
A diciclomina, a oxibutinina e a tolterodina são relaxantes não-seletivos do
músculo liso que produzem relativamente pouco antagonismo nos receptores
muscarínicos em concentrações terapêuticas. O mecanismo de relaxamento não é
conhecido.

2.4 INIDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

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Em distúrbios respiratórios
Durante muito tempo, os agentes bloqueadores dos receptores muscarínicos
ocuparam um lugar de destaque no tratamento da asma; todavia, foram substituídos, em
grande, pelos agentes adrenérgicos. Os problemas associados ao uso de alcalóides
antimuscarínicos em distúrbios respiratórios consistem no seu baixo índice terapêutico e
redução da expectoração. Este último problema resulta da inibição da secreção mucosa,
atividade ciliar e transporte mucoso.
Por outro lado, o brometo de ipratrópio é um agente bloqueador muscarínico
sintético que, nestes últimos anos, passou a ser amplamente utilizado no tratamento de
distúrbios respiratórios. Trata-se de um composto de amônio quaternário que é aplicado
topicamente às vias aéreas através de inalador dosimetrado. Uma fração significativa da
dose é deglutida, porém a absorção pelas vias aéreas e pelo trato gastrintestinal é
insignificante, e a maior parte do fármaco é eliminada nas fezes. Consequentemente,
não se observa a ocorrência de efeitos adversos significativos. O ipratrópio não afeta o
transporte mucociliar nem o volume e a viscosidade do escarro.
Os ensaios clínicos realizados demonstraram a eficácia do ipratrópio na doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), para a qual apresenta eficácia igual ou superior
aos agonistas β2-adrenérgicos. São obtidas respostas broncodilatadoras máximas ao
ipratrópio dentro de 1,5 a 2 horas. Por conseguinte, o ipratrópio é menos apropriado do
que um agonista β-adrenérgico de ação rápida para emergências.
O ipratrópio é menos eficaz do que os agonistas dos receptores β2 na asma, mas
pode ser útil quando associado a outros broncodilatadores.

Em rinossinusites
O brometo de ipratrópio nasal age bloqueando os receptores muscarínicos,
promovendo o controle da rinorréia, podem ser útil quando esse sintoma é a principal
queixa. Não bloqueia os espirros, o prurido nem a obstrução nasal.

2.5 EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos que surgem em consequência da absorção sistêmica incluem,

geralmente, a retenção urinária, perda da acomodação visual e agitação, sensação de
secura da boca, taquicardia, vertigem, aumento da pressão intra-ocular, nervosismo,
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sonolência ou insônia, fraqueza, tontura, anorexia mental e ou excitação especialmente
em idosos; diminuição da transpiração.
Ainda pode ocorrer envenenamento por antimuscarínicos, por ingestão de doses
excessivas de alcalóides da beladona, agentes antimuscarínicos sintéticos e drogas de
outros grupos farmacológicos que possuem atividade antimuscarínica significativa.
Os sinais de bloqueio muscarínico periférico (por exemplo, distúrbios da fala,
dificuldade de deglutição, aceleração cardíaca e dilatação das pupilas) são mais comuns
com doses mais baixas, enquanto os efeitos sobre o SNC (por exemplo, cefaleia,
agitação, ataxia e alucinações) tornam-se mais aparentes após a ingestão de grandes
doses. As drogas antimuscarínicas podem provocar arritmias atriais, taquicardia e
fibrilação ventriculares. Todavia, qualquer efeito potencialmente fatal (isto é,
convulsões, hipertensão grave, alucinações ou arritmias potencialmente fatais) deve
justificar o uso de terapia específica como composto inibidor da colinesterase, a
fisostigmina. É preciso ter muita cautela se o paciente tiver qualquer distúrbio passível
de ser agravado pela estimulação colinérgica resultante do uso da fisostigmina.

2.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Os agentes bloqueadores muscarínicos são contra-indicados no glaucoma de

ângulo fechado. Além disso, é preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de
ângulo aberto não-tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou hipertrofia prostática. Os
antagonistas dos receptores muscarínicos podem agravar a esofagite de refluxo ao
diminuírem o tônus do esfíncter esofágico inferior. Os lactentes e as crianças são
particularmente sensíveis à ação hipertérmica dos bloqueadores muscarínicos. Os
pacientes idosos mostram-se especialmente sensíveis aos efeitos antimuscarínicos no
SNC, como comprometimento da memória. Os antimuscarínicos não devem ser
administrados a pacientes com infecções gastrintestinais, visto que essas drogas
diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismo infecciosos
no trato gastrintestinal.
A possibilidade dos distúrbios visuais transitórios devem ser levados em
consideração para prevenir ao paciente a não conduzir veículos ou lidar com máquinas.

2.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

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O brometo de ipratrópio demonstrou produzir broncodilatação efetiva em

pacientes recebendo agentes beta- adrenérgicos e derivados xantínicos. Pode ser
utilizado em associação com corticosteróides sem resultar em interações
medicamentosas prejudiciais.
A escopolamina pode aumentar a ação taquicárdica dos agentes beta-adrenérgicos.
O uso concomitante de antagonistas da dopamina, como, por exemplo, metoclopramida,
com a escopolamina, pode resultar numa diminuição da atividade de ambos os fármacos
no trato gastrintestinal.

2.8 POSOLOGIA

A utilização da atropina em caso de pré-anestesia, no tratamento de

parkinsonisom, ou arritmias e bradicardia sinusal severa e intoxicações por inibidores
da colinesterase, a posologia será estabelecida a critério médico. Em geral, nestes casos,
quando administrada a injeção intravenosa, ela deve ser feita lentamente.
O ipatrópio para o tratamento da asma brônquica e da DPOC, como bronquite
crônica e enfisema pulmonar, geralmente recomenda-se 2 inalações do aerossol, 4 vezes
ao dia. Para uso com nebulizador, adultos e crianças acima de 14 anos: 2 ml, 1 a 2 vezes
ao dia. De acordo com a gravidade da doença, a posologia pode ser aumentada, segundo
orientação médica, caso necessário, a solução para nebulização pode ser diluída com
solução fisiológica estéril na proporção 1:1.

3. METILXANTÍNICOS
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Os fármacos metilxantínicos também são denominados como xantinas e fazem

parte do grupo de estimulantes do SNC.
Tabela 1. Estimulantes do Sistema Nervoso Central.

Estimulantes do SNC
Categoria
Exemplos Mecanismo de ação Significado clínico

Usos clínicos
não relacionados à
atividade
Inibição da estimulantes,
fosfodiesterase embora a cafeína
Antagonismo esteja incluída em
Metilxantinas
Estimulantes dos receptores A2 da vários “tônicos”.
(ex.: cafeína,
psicomotores adenosina (não é A teofilina é
teofilina)
clara a relevância usada pela sua
destas ações para ação dobre os
efeitos centrais) músculos cardíacos
e brônquicos
Constituintes
de bebidas

A estimulação do SNC é a principal ação de um grupo de diversos agentes

farmacológicos e um efeito adverso associado à administração de um grupo ainda maior
de medicamentos. A estimulação do SNC provoca um espectro de comportamentos
incluindo discreta elevação da vigília, aumento do nervosismo e da ansiedade e
convulsões.
Os compostos conhecidos como xantinas, metilxantinas ou derivados das xantinas
constituem uma classe particularmente interessante de medicamentos, por possuírem
diversas propriedades farmacológicas. As xantinas são claramente estimulantes do SNC,
embora nem todas tenham essa característica de maneira idêntica. Enquanto as xantinas
têm usos terapêuticos autênticos, de longe a maior exposição do público a eles é nas
bebidas que contêm xantinas, incluindo café, chá, chocolate e bebidas que contêm cola.
A popularidade das bebidas que contêm xantinas parece estar relacionada ao seu efeito
súbito como estimulantes do SNC.

3.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES

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Nome genérico Nome fantasia

Elixophyllin, Slo-Phyllin, Uniplyl,
Teofilina
Theo-Dur, Theo-24, Aminofilina
Cafeína
Café, Cafcit
Teobromina Chocolate

3.2 FARMACOCINÉTICA

Três xantinas são farmacologicamente importantes: cafeína, teofilina e

teobromina. Todas as três são alcalóides, os quais ocorrem naturalmente em certas
plantas, sendo amplamente consumidas na forma de bebidas (infusões e decocções*)
derivadas dessas plantas.

* Decocção é uma técnica que consiste em manter um material vegetal em contato

durante certo tempo com um solvente (normalmente água) em ebulição. É uma técnica
de emprego restrito, pois muitas substâncias ativas são alteradas por aquecimento
prolongado, costuma-se empregá-las com materiais vegetais duros e de natureza
lenhosas. O produto obtido chama-se decocto.

O café, principalmente, contém cafeína (cerca de 100-150 mg por xícara média); o

chá contém cafeína (30-40 mg por xícara) e teofilina.
O chocolate contém cafeína (15-18 mg por xícara) e teobromina.
As bebidas com cola também contêm quantidades significativas de cafeína
(aproximadamente 40 mg/354 ml). A estimulação do SNC associada a essas bebidas é
predominante devido à cafeína.
A teobromina é encontrada em maiores quantidades em plantas como:
Theobroma cacao (chocolate)
Theobroma bicolor (Mocambo)
Ilex paraguariensis (Erva-mate)
Camellia sinensis (cha- verde/preto/vermelho)
Cola acuminata (cola)
Theobroma angustifolium
Paullinia cupana (Guaraná)
Coffea arabica (café)
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As xantinas são prontamente absorvidas pelas vias oral e retal. Embora essas
drogas possam ser administradas por injeção (a aminofilina é um sal solúvel da
teofilina), a administração intravascular está indicada apenas no estado asmático e na
apnéia em lactentes prematuros. A injeção intramuscular geralmente produz dor
considerável no local de injeção.
Os compostos são muito metabolizados, principalmente aos derivados do ácido
úrico. Não existe, entretanto, nenhuma indicação de que as metilxantinas agravem a
gota.
A broncodilatação produzida pelas metilxantinas constitui a principal ação
terapêutica desses agentes. Não ocorre tolerância; entretanto, os efeitos adversos,
especialmente o SNC, podem limitar a dose. Além desse efeito direto sobre o músculo
lido das vias aéreas, esses agentes – em concentração suficiente – inibem a liberação de
histamina no tecido pulmonar induzida antigeneticamente. Seu efeito sobre o transporte
mucociliar não é conhecido.
A teofilina é metabolizada pelo fígado, de modo que administração de doses
habituais a pacientes com hepatopatias pode resultar em concentrações tóxicas do
fármaco. Por outro lado, a depuração pode ser aumentada através da indução das
enzimas hepáticas por tabagismo ou por mudança na dieta.

3.3 MECANISMO DE AÇÃO

As bases para a estimulação do SNC por essa classe de substâncias residem no

ajuste da integração entre as influências excitatórias e inibitórias ao nível do próprio
neurônio. Uma droga que induz a estimulação do SNC parece agir por meio de um ou
mais dos seguintes mecanismos:
1. Potencialização ou intensificação do neurotransmissor excitatório;
2. Depressão ou antagonismo da neurotransmissão inibitória;
3. Controle pré-sináptico alterado da liberação de neurotransmissor.
Foram propostos diversos mecanismos de ação para as metilxantinas, porém
nenhum deles foi estabelecido como responsável por seu efeito broncodilatador. Em
concentrações elevadas, pode-se verificar em teste in vitro, que esses fármacos inibem a
enzima fosfodiesterase, consequentemente, poderia explicar a estimulação cardíaca e o
relaxamento do músculo liso produzido por essas drogas, mas não se tem certeza se
 19
podem ser obtidas concentrações suficientemente altas in vivo para inibir a
fosfodiesterase.
Outro mecanismo sugerido consiste na inibição dos receptores de adenosina na
superfície celular. Foi constatado que a adenosina provoca contração do músculo liso
isolado das vias aéreas. Esses efeitos são antagonisados pela teofilina, que bloqueia os
receptores da adenosina da superfície celular. Entretanto, foi também demonstrado que
os derivados da xantina desprovidos das propriedades antagonistas de adenosina (por
exemplo, emprofilina) podem ser mais potentes que a teofilina na inibição da
broncoconstrição em indivíduos asmáticos.
Foi também proposta uma ação antiinflamatória da teofilina (Ward et al., 1993). A
teofilina em baixas doses – inferiores àquelas para produzir broncodilatação – inibe a
resposta tardia à estimulação antigênica, e a suspensão da teofilina provoca
agravamento dos sintomas asmáticos (Kidney et al., 1995).

3.4 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Dentre as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais eficiente, tendo sido

repetidamente demonstrado que esse agente alivia a obstrução do fluxo de ar na asma
aguda e reduz a intensidade dos sintomas também em casos de asma crônica. A teofilina
base é apenas ligeiramente solúvel em água, de modo que tem sido administrada na
forma de vários sais contendo quantidades variáveis de teofilina base. As suas
preparações, em sua maioria, bem absorvidas pelo trato gastrintestinal, enquanto a
absorção de supositórios retais não é confiável.
Diversos laboratórios farmacêuticos fornecem a teofilina numa forma
microcristalina, cuja maior área de superfície facilita a solubilização para absorção
rápida e completa após a administração oral. Além disso, dispõem-se de diversas
preparações de liberação prolongada (por exemplo, Slo-Phyllin, Theo-Dur), que podem
produzir níveis sanguíneos terapêuticos de teofilina por um período de 12 horas ou
mais. Essas preparações oferecem as vantagens de menor frequência de administração
do fármaco e tratamento mais eficaz no broncoespasmo noturno.
A teofilina só deve ser utilizada se houver métodos disponíveis para determinar os
níveis sanguíneos da droga, visto que os efeitos terapêuticos e tóxicos da teofilina estão
relacionados às suas concentrações plasmáticas. A teofilina também melhora o controle
a longo prazo da asma quando prescrita como único tratamento de manutenção ou
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quando adicionado a corticosteróides inalados, por isso, é frequentemente usada como
broncodilatador no tratamento da asma.
A cafeína como sal citrato (Cafcit) é usada para o tratamento a curto prazo de
apnéia em prematuros (28-33 semanas de idade gestacional). É de baixo custo e pode
ser administrado por via oral.

3.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

As xantinas são contraindicadas em casos de hipersensibilidade aos seus

princípios ativos, arritmias não controladas hipertireoidismo, úlcera péptica, síndrome
convulsiva não controlada.
Durante o tratamento não deve comer ou beber produtos contendo xantinas: café,
chá, bebidas à base de coca e chocolate, para não haver acréscimo da concentração
plasmática além da dose terapêutica. E o paciente é prevenido a não fumar durante o
tratamento, porque haver a possibilidade de aumento da metabolização da substância
terapêutica pelo fígado.

3.6 EFEITOS ADVERSOS

Podem ocorrer efeitos adversos sistêmicos em casos de alta concentração

plasmática de 20 mg-L, próximo da faixa terapêutica, especialmente em pacientes com
mais de 60 anos. Os efeitos tóxicos das metilxantinas costumam manifestar-se com
náuseas, vômitos, dor abdominal, tremor muscular e taquicardia, nervosismo, insônia.
Em casos graves - convulsões, delírio, arritmias cardíaca, hipotensão e morte. A
estimulação cardiovascular provoca taquicardia. Estimulação respiratória excessiva
pode ocorrer, e a diurese pode ser proeminente.
A administração teofilina pode provocar alguns problemas se for rápida demais.
Em tais casos, cefaléia grave, hipotensão e palpitação acompanham a administração
medicamentosa. Subsequentemente o paciente pode mostrar sinais de estimulação
excessiva do SNC, choque e até mesmo morte. As crianças parecem ser especialmente
propensas a essa toxicidade. Se há necessidade de aumentar a dose, deve-se administrar
de forma lenta para diminuir a frequência destes efeitos colaterais, porém, em paciente
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com intoxicação pelo uso crônico da medicação, os efeitos colaterais maiores ocorrem
com concentrações menores do que em pacientes com intoxicação aguda.
Os mecanismos mais comuns que levam à intoxicação em pacientes que fazem o
uso crônico das xantinas são disfunção hepática, disfunção cardíaca, uso de doses
inadequadas ou uso de medicações que reduzem o excreção das xantinas.
Todavia, o uso de xantinas exige a determinação ocasional dos níveis plasmáticos;
com frequência, produz efeitos colaterais leves, porém desagradáveis (especialmente
insônia), e a superdosagem acidental ou intencional pode resultar em grave toxicidade
ou morte.

Abusos de xantinas

O uso de algumas bebidas contendo xantinas é habitual na maioria das culturas, e

o uso moderado dessas bebidas não parece causar problemas na maioria das pessoas. Há
poucas dúvidas, entretanto, de que tal uso crie hábito. Por exemplo, tem sido observado
que as pessoas que bebem café cronicamente e que subitamente se abstêm com
frequencia apresentam cefaléias e um sentimento geral de fadiga que pode durar por
diversos dias. Embora não tenha sido estabelecido que esses sintomas constituam
qualquer tipo de síndrome de abstinência, isso permanece uma possibilidade. Não
existem boas evidências sobre o desenvolvimento de tolerância aos efeitos estimulantes
da cafeína no SNC.

3.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uma interação de potencial importância clínica envolve as xantinas e os

anticoagulantes muscarínicos. As xantinas, por si mesmas, encurtam o tempo de
coagulação aumentando a protrombina tecidual e o fator V, e pode-se esperar que
antagonizem a efetividade dos anticoagulantes orais. Entretanto, as doses terapêuticas
usuais das xantinas não causam efeitos significativos na resposta do paciente aos
anticoagulantes orais.
Derivados xantínicos (aminofilina, teobromina, teofilina) juntamente com o uso
do cambendazol (Cambem- Um medicamento com ação vermífuga, utilizado no
tratamento da estrongiloidíase, uma parasitose causada pelo Strongyloides stercorali.)
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pode aumentar os níveis séricos dos xantínicos e, conseqüentemente, o potencial tóxico
destas substâncias.
As Xantinas também potencializam os efeitos adversos do Sulfato de terbutalina
(Adrenyl). Este é utilizado no tratamento de doenças das vias respiratórias como asma e
bronquite, para facilitar o processo respiratório e a expectoração das secreções.

3.8 POSOLOGIA

A melhora da função pulmonar está relacionada com a concentração plasmática

do fármaco na faixa de 5-20 mg/L, tornando-se comuns, na presença de concentrações
superiores a 20mg-L. Os níveis mais elevados (> 40mg/L) podem causar convulsões ou
arritmias, que podem não apresentar sintomas premonitórios gastrintestinais ou
neurológicos.
Para terapia oral, a dose habitual de teofilina é de 3-4 mg/kg a cada 6 horas.
Administração para aminofilina intravenosa deve ser lenta (pelo menos 20
minutos) - Adultos: 240mg a 480mg, 1 a 3 vezes ao dia.
Crianças: 5µg/kg, 1 a 3 vezes ao dia.
Infusão intravenosa - Adultos: 500µg/kg/h. Crianças de 6 meses a 9 anos:
1µg/kg/h. Crianças de 10 a 16 anos: 800µg/kg/h.
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4. CONCLUSÂO

Antimuscarínicos:

São broncodilatadoras com ação máximas dentro de 1,5 a 2 horas, por isso são
menos apropriados que um agonista β-adrenérgico de ação rápida para emergências.
Os antagonistas muscarínicos são a escolha para a substituição em casos de
pacientes não tolerantes aos β-adrenérgicos.
Além disso, podem ser úteis quando associados a outros broncodilatadores,
inclusive derivados xantínicos.

Metilxantinas:

São estimulantes psicomotores.

As xantinas estão expostas ao público através das bebidas que contêm xantinas,
incluindo café, chá, chocolate e bebidas que contêm cola.
Além disso, produzem broncodilatação de longa duração, que beneficia o paciente
em caso de broncoespasmo noturno. Podem influenciar na ação antiinflamatória.
O uso de xantinas exige a determinação ocasional dos níveis plasmáticos. E a
superdosagem acidental ou intencional pode resultar em grave toxicidade ou morte.
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5. BIBLIOGRAFIA

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