9 H 8 O 4 ) (conocido popularmente como aspirina), es un frmaco de la familia de los salicilatos, usado frecuentemente como antiinflamatorio, analgsico (para el alivio del dolor leve y moderado), antipirtico (para reducir la fiebre) y antiagregante plaquetario (indicado para personas con riesgo de formacin de trombos sanguneos, principalmente individuos que han tenido un infarto agudo de miocardio). Los efectos adversos de la aspirina son principalmente gastrointestinales, es decir, lcera ppticas gstricas y sangrado estomacal. En pacientes menores de catorce aos se ha dejado de usar la aspirina para reducir la fiebre en la gripe o la varicela debido al elevado riesgo de contraer el sndrome de Reye. La corteza del sauce blanco (nombre latinoSalix alba) ha sido usada desde tiempos inmemoriales para el alivio de la fiebre y deldolor, incluso en el siglo V a. C., Hipcrates de Cos, padre de la medicina Griega, usaba un brebaje extrado de hojas y corteza de sauce para aliviar los dolores y la fiebre de sus pacientes, as tambin los antiguos egipcios y los amerindios, contndose con algn posible ejemplo de su uso y sacralidad entre los pueblos hispanorromanos. Los efectos medicinales del sauce blanco continuaron siendo mencionados por autores antiguos como el polgrafo y naturalista Plinio el Viejo, el mdico y farmacutico Dioscrides o el clebre mdico Galeno.
HISTORIA Durante la Edad Media se herva la corteza del sauce y la daban a beber a la gente que sufra de dolencias. Sin embargo este brebaje divino paso al olvido debido a una ley que restringi el descortezamiento y corte de hojas de este sauce, ya que eran utilizadas en la industria cestera. En la poca post renacentista (1763) Edward Stone, reverendo de la Iglesia de Inglaterra, present un informe a Lord Macclesfield, quien presida la Real Sociedad de Ciencia Inglesa, referente a estas propiedades teraputicas de la corteza de sauce blanco destacando su efecto antipirtico. Stone describi en su trabajo que haba administrado el extracto en forma de t o cerveza a 50 pacientes febriles, alivindoles el sntoma. Investigaciones posteriores condujeron al principio activo de esta planta, que los cientficos llamaron salicilina, un derivado del cido saliclico y del cido acetilsaliclico. El principio activo de la corteza de sauce fue aislado en 1828 por Johann Buchner, profesor de Farmacia en la Universidad de Mnich, quien relat que se trataba de una sustancia amarga y amarillenta, en forma de agujas cristalinas que llam salicina. Sin embargo, dos aos antes, los italianos Brugnatelli y Fontana aislaron ese mismo extracto, pero en forma muy impura, y no lograron demostrar que la sustancia era la causante de los efectos farmacolgicos de la corteza de sauce blanco. En 1829 un farmacutico francs, Henri Leroux, improvis un procedimiento de extraccin del que obtuvo 30 gramos de salicilina a partir de 1,5 kg de corteza. En 1838 Raffaele Piria (qumico italiano), trabajando en La Sorbona de Pars logr separar la salicina en azcar y un componente aromtico llamado salicilaldehdo. A este ltimo compuesto lo convirti, por hidrlisis y oxidacin, en cristales incoloros a los que puso por nombre cido saliclico.
El cido acetilsaliclico fue sintetizado por primera vez por el qumico francs Charles Frdric Gerhardt en 1853, queriendo mejorar el sabor amargo y otros efectos secundarios del cido saliclico como la irritacin de las paredes del estmago, al combinar el silicato de sodio con cloruro de acetilo; y luego en forma de sal por Hermann Kolbe en 1859. No obstante, hubo que esperar hasta 1897 para que el farmacutico alemn Felix Hoffmann, qumico de los laboratorios Bayer y que, buscando un alivio eficaz contra los dolores que su padre sufra por un reumatismo crnico tratado con cido saliclico adems de importantes efectos secundarios, consiguiera sintetizar al cido acetilsaliclico con gran pureza. Sus propiedades teraputicas como analgsico y antiinflamatorio fueron descritas en 1899 por el farmaclogo alemn Heinrich Dreser, lo que permiti su comercializacin. En 1949, el jefe directo de Hoffmann, Arthur Eichengrn publica un artculo reivindicando el descubrimiento. Esta reivindicacin es ignorada por los historiadores cientficos hasta 1999, fecha en la que las investigaciones de Walter Sneader de la Universidad de Strathclyde, Glasgow, concluyen que efectivamente es Eichengrn quien tuvo la idea de sintetizar el cido acetilsaliclico. Bayer, en un comunicado de prensa, refuto esta teora, pero la controversia sigue abierta. Aspirina fue el nombre comercial acuado por los laboratorios Bayer para esta sustancia, convirtindose en el primer frmaco del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos, AINE. Posteriormente, en 1971, el farmaclogo britnico John Robert Vane, entonces empleado del Royal College of Surgeons ("Colegio Real de Cirujanos") de Londres, pudo demostrar que el AAS suprime la produccin de prostaglandinas y tromboxanos, lo que abri la posibilidad de su uso en bajas dosis como antiagregante plaquetario, ampliando enormemente su campo comercial y compensando el hecho de que, en la actualidad, su uso como antiinflamatorio de eleccin haya sido desplazado por otros AINE ms eficaces y seguros. En 1985 la secretaria del Servicio de Salud norteamericano Margaret Heckler, anunci que la dosis de una Aspirina diaria ayudaba en personas que haban sufrido un infarto de miocardio a prevenir nuevos ataques de isquemia coronaria. Tras la primera Guerra Mundial, la marca "aspirina" fue expropiada en los pases ganadores, fundamentalmente Inglaterra, Estados Unidos y Francia; de tal manera que en estos pases Aspirin pas a ser el nombre genrico de la sustancia. La Aspirina hoy es un frmaco registrado en ms de pases de todo el mundo. Desde su comercializacin se han consumido ms de trescientos cincuenta billones de comprimidos y se estima que el consumo diario es de unos cien millones de aspirinas. Consecuentemente, es uno de los frmacos ms usados en el mundo, con un consumo estimado de 40.000 toneladas mtricas anuales. Actualmente, el 100% de la produccin mundial de cido acetilsaliclico manufacturada por Bayer se realiza en Langreo, Espaa, en una planta qumica de esta empresa multinacional. Desde all se enva a diferentes partes del mundo donde se preparan los comprimidos y diferentes formas farmacuticas en las que se vende Aspirina.
Frente a un dolor de cabeza se prefiere beber una taza de corteza de sauce o tomar dos aspirinas. Los ingredientes activos de los 2 remedios tienen estructuras qumicas semejantes y los dos son eficaces contra el dolor de cabeza, pero el cido saliclico, el compuesto qumico de la corteza del sauce, produce varios efectos colaterales dainos, como dolor de estmago, por ejemplo. Con la aspirina ocurre lo mismo pero es un analgsico ms eficaz y se puede tomar en dosis ms bajas. Despus de aos de investigacin, los cientficos produjeron aspirina en el laboratorio a partir de cido saliclico y anhdrido actico. La aspirina contiene un solo ingrediente activo, el cido acetilsaliclico. La aspirina no es tan solo una sustancia pura, sino que su estructura es distinta y no produce el dolor de estmago tan agudo que provoca el cido saliclico.
PROPIEDADES FSICAS Punto de ebullicin La aspirina, un derivado de acetilo de cido saliclico, es un blanco, cristalino, sustancia dbilmente cido, con un punto de fusin de 136 C, y un punto de ebullicin de 140 C. Sntesis La sntesis de la aspirina se clasifica como una reaccin de esterificacin. El cido saliclico se trat con anhdrido actico, un derivado de cido, que causa una reaccin qumica que convierte el grupo hidroxilo del cido saliclico en un grupo ster. Este proceso produce cido actico y aspirina, que se considera un subproducto de esta reaccin. Pequeas cantidades de cido sulfrico se utilizan casi siempre como un catalizador. Este mtodo se emplea comnmente en laboratorios de enseanza de pregrado.
Mecanismo de Reaccin Las formulaciones que contienen altas concentraciones de aspirina a menudo olor a vinagre porque la aspirina puede descomponer a travs de hidrlisis en condiciones de humedad, produciendo cido saliclico y cido actico. La constante de disociacin del cido acetilsaliclico cido es 3,5 a 25. En 1971, el farmaclogo britnico John Robert Vane, entonces empleado por el Colegio Real de Cirujanos de Londres, mostr aspirina suprime la produccin de prostaglandinas y tromboxanos. Por este descubrimiento fue galardonado con el Premio Nobel 1982 de Fisiologa o Medicina, junto con Sune K. Bergstrm y Bengt I. Samuelsson. En 1984 fue nombrado Caballero de Bachelor. Supresin de las prostaglandinas y tromboxanos Capacidad de la aspirina para suprimir la produccin de prostaglandinas y tromboxanos se debe a su inactivacin irreversible de la enzima ciclooxigenasa requerido para sntesis de prostaglandinas y tromboxano. La aspirina acta como un agente de acetilacin, donde un grupo acetilo se une covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la enzima PTGS. Esto hace que la aspirina diferente de otros AINE, que son inhibidores reversibles. En dosis bajas, el uso de aspirina a largo plazo irreversible bloquea la formacin de tromboxano A2 en las plaquetas, produciendo un efecto inhibitorio sobre la agregacin plaquetaria. Esta propiedad hace que la aspirina antitrombtico til para reducir la incidencia de ataques cardacos. 40 mg de aspirina al da es capaz de inhibir una gran proporcin de la mxima liberacin de tromboxano A2 provocado aguda, con la sntesis de la prostaglandina I2 siendo poco afectada, sin embargo, se requieren dosis ms altas de aspirina para alcanzar la inhibicin ms. Las prostaglandinas, hormonas locales producidos en el cuerpo, tienen diversos efectos, incluyendo la transmisin de la informacin del dolor al cerebro, la modulacin del termostato hipotalmico, y la inflamacin. Tromboxanos son responsables de la agregacin de las plaquetas que forman los cogulos de sangre. Los ataques cardacos son causados principalmente por los cogulos de sangre, y las dosis bajas de aspirina son vistos como una intervencin mdica eficaz para el infarto de miocardio agudo. Un efecto secundario no deseado de la accin anticoagulante de la aspirina es efectiva que pueda causar sangrado excesivo.
COX-1 y la inhibicin de la COX-2 Hay al menos dos tipos diferentes de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2 - La aspirina inhibe de forma irreversible de la COX-1 y modifica la actividad enzimtica de la COX-2 - COX-2 produce normalmente prostanoides, la mayora de los cuales son proinflamatorias. Aspirina modificado PTGS2 produce lipoxinas, la mayora de los cuales son anti-inflamatorios. Frmacos AINE ms nuevos, inhibidores de la COX-2, se han desarrollado para inhibir slo PTGS2, con la intencin de reducir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales. Sin embargo, varios de los nuevos inhibidores de la COX-2, como rofecoxib, se han retirado recientemente, surgieron pruebas que demostraron que los inhibidores PTGS2 aumentan el riesgo de ataque cardaco y accidente cerebrovascular. Las clulas endoteliales que recubren la microvasculatura en el cuerpo se proponen para expresar PTGS2, y, por la inhibicin selectiva de PTGS2, la produccin de prostaglandinas est regulado por disminucin con respecto a los niveles de tromboxano, como PTGS1 en las plaquetas no se ve afectada. Por lo tanto, se elimina el efecto anticoagulante de proteccin de PGI2, aumentando el riesgo de ataques al corazn trombo o asociadas y otros problemas circulatorios. Dado que las plaquetas no tienen ADN, que son incapaces de sintetizar nuevos PTGS una vez que la aspirina ha inhibido irreversiblemente la enzima, una diferencia importante con inhibidores reversibles.
Polimorfismo Polimorfismo, o la capacidad de una sustancia para formar ms de una estructura cristalina, es importante en el desarrollo de ingredientes farmacuticos. Muchos medicamentos estn recibiendo la aprobacin regulatoria para slo una forma de cristal simple o polimorfo. Durante mucho tiempo, slo se conoca una estructura cristalina para la aspirina. Que la aspirina podra tener una segunda forma cristalina se sospechaba desde 1960. El escurridizo segundo polimorfo fue descubierto por primera vez por Vishweshwar y compaeros de trabajo en 2005, y finos detalles estructurales fueron dadas por Bond et al. Un nuevo tipo de cristal se encontr despus del intento de co-cristalizacin de la aspirina y el levetiracetam en acetonitrilo caliente. La forma II es slo estable a 100K y vuelve a la forma I a la temperatura ambiente. En la forma I, dos molculas saliclico formar dmeros centrosymmetric a travs de los grupos acetilo con el protn de metilo a enlaces de hidrgeno de carbonilo, y en la forma recin reivindicado II, cada molcula saliclico formas los mismos enlaces de hidrgeno con dos molculas vecinas en lugar de uno. Con respecto a los enlaces de hidrgeno formados por los grupos de cido carboxlico, los dos polimorfos forman estructuras dmero idnticos.
PROPIEADES QUMICAS Cmo reaccionan las sustancias con otros qumicos El cido acetilsaliclico se descompone rpidamente en soluciones de acetato de amonio o de los acetatos, citratos, carbonatos o hidrxidos de los metales alcalinos. ASA es estable en aire seco, pero hidroliza gradualmente en contacto con la humedad a los cidos actico y saliclico. En solucin con lcalis, la hidrlisis transcurre rpidamente y las soluciones claras formadas puede consistir enteramente de etilo y salicilato.
OBTENCIN O FUENTE Salix alba, una de las 11 especies del gnero Salix usadas en la antigedad por sus propiedades antipirticas. El cido acetilsaliclico ( C9H8O4 (s)) ,comnmente conocido como aspirina, es un compuesto orgnico de uso corriente. Se utiliza principalmente como analgsico (alivia el dolor)y como antipirtico (disminuye la fiebre)Se puede preparar por reaccin del cido saliclico ( C7H6O3 (s)) con anhdrido actico (C4H6O3 (l) en medio cido. La aspirina es un slido blanco muy poco soluble en agua. Por ello se puede separar de la mezcla de reaccin por cristalizacin y posterior filtracin. El cido sulfrico se emplea como catalizador de la reaccin.
USOS Ciertos estudios epidemiolgicos sugieren que el uso a largo plazo de la aspirina a bajas dosis se asocia con una reduccin en la incidencia del cncer colorrectal,
as como el cncer de pulmn, posiblemente por su asociacin con efectos inhibitorios sobre la COX producida por adenocarcinomas, efectos supresores de prostaglandinas o incluso efectos directamente antimutagnicos. Tambin se ha estudiado el papel que juega la aspirina en reducir la incidencia de otras formas de cncer. En varios estudios se demostr que la aspirina no reduce la aparicin del cncer de prstata.
Sus efectos en la prevencin del cncer de pncreas son mixtos, un estudio de 2004 encontr un aumento estadsticamente importante en el riesgo de contraer cncer pancretico en mujeres que tomaban aspirina, mientras que un meta anlisis de varios estudios publicado en 2006 no encontr evidencias concluyentes de que la aspirina u otros AINEs estuvieran asociados a un riesgo aumentado de esta forma de cncer. Es posible que la aspirina tambin tenga efectos positivos sobre el cncer del tracto digestivo superior, pero las evidencias siguen an siendo inconclusas. Se ha hipotetizado que la aspirina es capaz de reducir la formacin de cataratas en pacientes diabticos, aunque en al menos un estudio se demostr que no es eficaz en esa accin. Segn cientficos del Instituto de Neurociencia y Fisiologa de la Universidad de Goteborg, en Suecia, una dosis diaria de aspirina puede ayudar a reducir el deterioro cerebral en personas de edad avanzada. No obstante Los expertos subrayan que debido a los efectos secundarios peligrosos que puede tener la 'Aspirina', no se puede recomendar su uso masivo a fin de proteger la memoria.
Mecanismos adicionales La aspirina se ha demostrado que tiene al menos tres modos de accin adicionales. Se desacopla la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias cartilaginoso, por difusin desde el espacio de la membrana interna como un portador de vuelta de protones a la matriz mitocondrial, donde se ioniza una vez ms para liberar protones. En resumen, los buffers aspirina y transporta los protones. Cuando se dan dosis altas de aspirina, en realidad puede causar fiebre, debido al calor liberado de la cadena de transporte de electrones, en oposicin a la accin antipirtica de la aspirina visto con dosis ms bajas. Adems, la aspirina induce la formacin de NO-radicales en el cuerpo, que se ha demostrado en ratones para tener un mecanismo independiente de la reduccin de la inflamacin. Esto redujo la adhesin de leucocitos, que es un paso importante en la respuesta inmune a la infeccin, sin embargo, actualmente no hay pruebas suficientes para demostrar que la aspirina ayuda a combatir las infecciones. Datos ms recientes tambin sugieren cido saliclico y sus derivados modulan la sealizacin a travs de NF-? B. NF-kappa B, un complejo de factor de transcripcin, juega un papel central en muchos procesos biolgicos, incluyendo la inflamacin. La aspirina se descompone fcilmente en el cuerpo al cido saliclico, que a su vez tiene propiedades antiinflamatorias, antipirticas, y analgsicas efectos. En 2012, se encontr que el cido saliclico para activar la protena quinasa activada por AMP, y esto ha sido sugerido como una posible explicacin de algunos de los efectos tanto de cido saliclico y cido acetilsaliclico. La porcin de acetilo de la molcula de la aspirina no es sin sus propios objetivos. La acetilacin de las protenas celulares es un fenmeno bien establecido en la regulacin de la funcin de protenas a nivel postraduccional. Estudios recientes han informado de la aspirina es capaz de acetilar varios otros objetivos, adems de isoenzimas de la COX. Estas reacciones de acetilacin puede explicar muchos efectos hasta ahora inexplicables de la aspirina.
Actividad hipotlamo-pituitario-adrenal La aspirina, al igual que otros medicamentos que afectan a la sntesis de prostaglandinas, tiene profundos efectos en la glndula pituitaria, que afecta indirectamente a un nmero de otras hormonas y funciones fisiolgicas. Efectos sobre la hormona de crecimiento, prolactina y TSH se observaron directamente. La aspirina reduce los efectos de la vasopresina y aumenta los de la naloxona sobre la secrecin de ACTH y cortisol por el eje hipotlamo- pituitario-adrenal, que se ha sugerido que se produzca a travs de una interaccin con las prostaglandinas endgenas y su papel en la regulacin del eje HPA.
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