Aula Mecanismos de A+º+úo PDF

FARMACOLOGIA I
Curso: Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas

29 de Setembro a 2 de Outubro de 2014

OBJETIVOS:
MECANISMO GERAL DE AO DOS FRMACOS
Perceber e saber exemplos de frmacos com mecanismo de ao no especfico.
Distinguir os alvos teraputicos mediados por recetores fisiolgicos pelos no mediados por
recetores.
Classificar e distinguir recetores fisiolgicos e os mecanismos gerais de transduo do sinal
envolvidos.
Conhecer e identificar frmacos que atuam em cada um desses alvos teraputicos.
ANA CRISTINA FORTUNA
Laboratrio de Farmacologia
Faculdade de Farmcia
Universidade de Coimbra
FARMACODINMICA
Estuda o que o frmaco faz ao corpo.
Efeito Farmacolgico
( Teraputico Lateral Toxicolgico)
Estudo dos mecanismos de ao e efeitos
dos frmacos no organismo.
Laboratrio de Farmacologia, FFUC
Mecanismo Exemplo de Frmacos
Qumico inespecfico Anticidos
Biofsico Anestsicos Gerais Volteis
Fsico-qumico Manitol
Quelao Penicilamina
Ao por mecanismos no especficos
Carbonato de Ca e
Carbonato de Mg
COMO EXERCEM AS SUAS AES?

HAVER SEMPRE ENVOLVIMENTO DE
MOLCULAS BIOLGICAS ou COMPONENTES CELULARES ESPECFICOS?
Pode implicar interao com componentes celulares, designados de alvos teraputicos:
Mediados por recetores
No mediados por recetores (*)
Transportadores
Membranares*
Material Gentico*

Canais Inicos*
Enzimas*
Recetores Fisiolgicos
ALVOS
TERAPUTICOS
Representao esquemtica dos principais alvos teraputicos. As molculas podem alterar a funo de vrios
componentes celulares existentes no citoplasma ou superfcie da membrana. H vrias famlias de recetores
fisiolgicos que atravessam a membrana celular emitindo sinais para o interior da clula aps estimulao.
ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS
NO MEDIADOS POR RECETORES

MEDIADOS POR RECETORES FISIOLGICOS
1. CANAIS IONICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM ex.: AEDs, BECs
2. ENZIMAS ex.: AAS, AINEs, Estatinas
3. TRANSPORTADORES MEMBRANARES
4. MATERIAL GENTICO (DNA, RNA) ex.: 5-fluorouracilo ( pirimidina)

1. IONOTRPICOS
2. METABOTRPICOS
3. COM ATIVIDADE CINASE INTRNSECA ou ASSOCIADOS A CINASES
4. NUCLEARES

Todos os alvos teraputicos primrios so protenas, com exceo do material genrico.
CANAIS DE SDIO SENSVEIS VOLTAGEM
CANAIS INICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM
Gerao de potenciais de ao;

Msculo esqueltico e crebro.

CANAIS DE SDIO SENSVEIS VOLTAGEM
So o alvo teraputico de: Bloqueadores de canais de sdio

Antiepilticos/ Anticonvulsivantes
(Carbamazepina; Fenitona; Oxcarbazepina; Lamotrigina; Acetato de Eslicarbazepina)

Anestsicos locais (Lidocana)
CANAIS INICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM
Ligao direta do frmaco m. interna do canal inico;
Alterao da configurao deste;
Impede a gerao/propagao de potenciais de ao.
CANAIS INICOS
Ligao direta do frmaco m. interna do canal inico de clcio;
Alterao da configurao deste;
Reduo da frequncia de abertura dos canais de Ca
2+
;
Provocam assim:
Relaxamento do msculo liso vascular;
Efeito inotrpico negativo sobre o msculo cardaco;
Efeito cronotrpico negativo sobre o nodulo SA;
Efeito dromotrpico negativo sobre o ndulo AV.
Exemplos: verapamil, diltiazem, nifedipina
CANAIS DE CLCIO SENSVEIS VOLTAGEM
So o alvo teraputico de: Bloqueadores de canais de clcio
CANAIS INICOS
CANAIS DE POTSSIO SENSVEIS VOLTAGEM
MacKinnons laboratory (2003)
The voltage-gated K
+
channels are composed of four
subunits each containing six transmembrane
segments (S1-S6) and a conducting pore (P) between
S5 and S6 with a voltage sensor (positive charge of
amino acid residues) located at S4. Some of the
voltage-gated K
+
channels include an auxiliary -
subunit (Kv), which is a cytoplasmic protein with
binding site located at the N terminus of the -
subunit. The inset shows the general assembly of K
+

channels. The homotetrameric K
+
channel consists of
four identical subunits while different -subunits form
heterotetrameric K
+
channels.
CANAIS INICOS
CANAIS DE POTSSIO SENSVEIS VOLTAGEM
Retigabina (antiepiltico)
Ligao do frmaco prximo do poro;
Mantm o canal de K+ aberto;
Estabiliza o potencial de repouso da membrana;
Controla o sub-limiar eltrico de excitabilidade dos neurnios.
CANAIS INICOS
CANAIS DE POTSSIO DEPENDENTES DE ATP
Sulfonilureias e Glinidas

1. CANAIS IONICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM
2. ENZIMAS

1. IONOTRPICOS
2. METABOTRPICOS
4. NUCLEARES

ENZIMAS

Estatinas
AINEs
ENZIMAS

Inibidores da MAO-A Inibidores da MAO-B

2. ENZIMAS

1. IONOTRPICOS
2. METABOTRPICOS
4. NUCLEARES

TRANSPORTADORES

Transporte Inibidores
Bomba de protes H
+
/K
+
ATPase Omeprazol
Co-transportador Na
+
/Cl
-
Diurticos tiazidas
Glicoprotena-P Verapamil
Transporte normal
Inibidor
Transporte normal bloqueado
TRANSPORTADORES

Inibidores seletivos da recaptao da noradrenalina

Inibidores seletivos da recaptao da 5-HT
TRANSPORTADORES

Inibidores seletivos da recaptao da 5-HT e noradrenalina (ISRSN)

2. ENZIMAS

1. IONOTRPICOS
2. METABOTRPICOS
4. NUCLEARES

Estruturas macromoleculares
funcionais do organismo
INTERAO FRMACO-RECEPTOR
Resposta farmacolgica
Modificao no recetor
Alteraes bioqumicas
Alteraes fisiolgicas
Protena?

Ligao Reversvel?
Ligao esteroseletiva?

Saturvel?
Seletivo?
Especfico?
Sensvel?
Magnitude do sinal varivel?
TRANSDUO NUM SINAL
Protena: lipoprotena, glicoprotena;

Normalmente ligao reversvel e
esteroselectiva;

Saturvel;
Seletivo;
Especificidade no absoluta;
Sensvel;
Magnitude do sinal depende do grau
de ligao.
AO MEDIADA POR RECETORES FISIOLGICOS
RECETORES CARACTERSTICAS DOS RECETORES
Afinidade
Atividade Intrnseca (0<1)
EFEITO AGONISTA VERSUS ANTAGONISTA
DESSENSIBILIZAO
Diminuio da afinidade frmaco-recetor
Down regulation
REGULAO DE RECETORES FISIOLGICOS
D
o
w
n

R
e
g
u
l
a
t
i
o
n

Ex.: agonistas -adrenrgicos
HIPER-REATIVIDADE OU SUPERSENSIBILIDADE
Aumento da afinidade frmaco-recetor
Up regulation

REGULAO DE RECETORES FISIOLGICOS
Ex.: antagonistas -adrenrgicos
Up Regulation
CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS
Recetores acoplados a canais inicos
Ionotrpicos
Recetores acoplados protena G
Metabotrpicos
Recetores com atividade de cinase intrnseca
ou associados a cinases
Recetores nuclerares
= Canais inicos dependentes de ligandos
R
e
c
e
t
o
r
e
s

M
e
m
b
r
a
n
a
r
e
s

Recetores ionotrpicos;

Protenas membranares com canal inico central;

Com regio para ligao especfica s molculas que controlam
a atividade/abertura do canal

Mecanismo de transduo do sinal: Aumentam a
permeabilidade da membrana a ies especficos;

Alteram o potencial de membrana (hiperpolarizao,
despolarizao, libertao de neurotransmissores)

Controlam eventos sinpticos muito rpidos (milisegundos).
Recetores colinrgicos nicotnicos;
Recetores do Glutamato;
Recetores GABA-A;
Recetores Gly.
A abertura dos canais regulada por ligandos!
Cl
-

Na
+
Ca
2 +

K
+
RECETORES ACOPLADOS A CANAIS INICOS
RECETORES COLINRGICOS NICOTNICOS
Poro
Despolarizao
Agonista parcial:
Vareniclina (Champix)
Juno neuro-muscular do
SNP Autnomo e do SNC.
RECETORES GABA-A
RECEPTORES GABA-A
Barbitricos
Benzodiazepinas
Propofol
Neuroesteroides
Etanol
Anestsicos
BENZODIAZEPINAS
BARBITRICOS
Ionotrpicos
Metabotrpicos
Recetor colinrgico muscarnico
Recetor adrenrgico

Recetor dopaminrgico
Recetor adenosnico
Recetor serotoninrgico
Protena G
Reguladora
Recetores metabotrpicos;

7 segmentos transmembranares;

Ligado Protena G (3 subunidades).

Protena G excitatrias (Gs) ou
inibitrias (Gi)

Ativao de 2
os
mensageiros que
desencadeiam uma cascata de
eventos intracelulares

RECETORES ACOPLADOS PROTENA G
Cerca de 30% dos frmacos comercializados
atuam neste tipo de recetores!!!
Mecanismo de transduo do sinal: ligao a protenas G que modulam a atividade de outras protenas,
nomeadamente:
Os trs mecanismos efetores major associados aos recetores metabotrpicos so:

Sistema Adenil ciclase/AMPc
Sistema Fosfolipase C/trifosfato inositol/diacilglicerol
Regulao de canais inicos
Recetores
Adenil
Ciclase
Fosfolipase C Fosfolipase A
2
Sistemas
Efetores
Segundos
Mensageiros
AMPc IP
3
DAG

AA
Protenas
Cinases
Efeitos
[Ca
2+
]
PKA PKC
Eicosanoides
Ativao de Enzimas
Abertura ou Fecho
de Canais Inicos
Contrao, secreo,
despolarizao, ativao
de enzimas
Abertura ou
Fecho de Canais
Inicos
AA cido araquidnico; AMPc Adenosina monofosfato cclico; DAG diacilglecerol; IP3 1,4,5-trifosfato de inositol;
PKA proteina cinase A; PKC proteina cinase C
Protena G
Canais
Inicos
(Ca
2+
e K
+
)
Excitabilidade
membranar;
Libertao de nts;
Contrao.
Ativao de
enzimas
PKA
C
Ionotrpicos
Metabotrpicos
RECETORES COM ATIVIDADE DE CINASES
Recetores com atividade de cinase intrnseca Recetores associados a protenas cinases
Mecanismo de transduo do sinal:
domnio intracelular com atividade enzimtica
(cinases de tirosina ou serina/treonina, guanil ciclase)
domnio intracelular associado a enzimas intracelulares
que ativam cascatas de sinalizao especficas.
MAPK, mitogen activated protein kinase; STAT, signal transducers and activators of transcription; TK, tyrosine kinase.
Recetores de vrias hormonas;

Dois domnios: ligao e cataltico;

Dimerizao do recetor;

Autofosforilao;

Fosforilao de protenas cinase
(tirosina-cinase, serina/tirosina-
cinases, guanil ciclase).

Controle de processos celulares
bsicos: diviso e diferenciao
celulares, autofagia e apoptose;
interao entre diferentes tipos de
clulas: reparao e cicatrizao dos
tecidos, resposta imune.
Recetores da insulina
Recetores de fatores de crescimento (IGF, VEGF, EGF)
RECETORES COM ATIVIDADE DE TIROSINA CINASE
Ex.: Imatimib
RECETORES ASSOCIADOS A CINASES
Receptores de citocinas: desprovidos de atividade cinase intrnseca. Associam-se
a cinases intracelulares, diretamente ou atravs de protenas adaptadoras.
IFNR, TNFRs,, etc.
Hormonas de crescimento e vrias citocinas (IFNR, TNFR)

Ex.: Pegvisomant e imunomudeladores
Ionotrpicos
Metabotrpicos
Recetores dos esterides (ex. tamoxifeno)
Recetores da tiride (tiroxina)
RECETORES NUCLEARES
Induzem diferenciao e proliferao das clulas
alvo e expresso de genes importantes na
regulao metablica.
Os recetores ativados por ligao da hormona,
formam homo ou heterodmeros e funcionam
como fatores de transcrio, que modulam a
transcrio de genes especficos.
Recetores sensveis a:
-lpidos (retinides, vit. D)
-hormonas lipossolveis (estradiol, progesterona,
testosterona, glucocorticides, mineralocorticides)

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