INHIBIDORES DEL CICLO DE KREBS

El clico tiene 3 inhibidores clsicos: Fluoracetato

El fluoracetato en forma de fluor acetil CoA reacciona con el oxalacetato y produce fluorcitrato, pero el
fluorcitrato la aconitasa no lo reconoce y se paraliza el ciclo.
El arsenito que es la forma trivalente del arsnico inhibe todos aquello compuestos multienzimaticos
que usan lipoamida como coenzima, y en el caso del ciclo el que usa lipoamida es el complejo
enzimtico de cetoglutarato deshidrogenasa. Pero ojo la piruvato deshidrogenasa tambin usa
lipoamida y tambin es inhibida por el arsenito pero esa primera reaccin ocurre
intramitocondrialmente pero no hace parte del ciclo, pero tambin es inhibda por el arsenito.
El arsenito inhibe piruvato deshidrogenasa, cetoglutarato deshidrogenasa, alfa cetoacidos de
cadenaramificada deshidrogenasa que tiene que ver con la catabolia de leucina, isoleucina y valina.
El malonato es inhibidor competitivo de la succinato deshidrogenasa.
REGULACIN DEL CICLO
Primero el aporte de sustratos (acetil CoA y oxalacetato), un punto importante en el aporte de sustratos
lo juega el complejo multienzimatico de la piruvato deshidrogenasa, ella es la que transforma piruvato a
Acetil CoA, aqu el NAD entra oxidado y sale reducido. La piruvato deshidrogenasa es inhibida por
sus productos (Acetil CoA y NAD reducido). Cuando intramitocondrialmente aumente los niveles de
Acetil CoA y NAD reducido, baja la actividad de la piruvato deshidrogenasa y se frena la velocidad del
ciclo por que no se produce acetil CoA. Adems ella es regulada covalentemente tambin, asi que la
piruvato deshidrogenasa existe en dos formas: una forma carente de fosofato y otra desfosforilada,
entonces resulta que el cambio conformacional es inducido por una protein quinasa pero esta protena
quinasa es dependiente de ATP y calcio, no de AMPc. Cuando el ATP aumenta intramitocondrialmente la
protena quinasa sew activa y ella fosforila a la piruvato deshidrogenasa inactivandola. La
desfosforalizacion de la enzima es catalizada por fosfoprotenas fosfatasa, entonces esta fosfoprotenas
fosfatasa es dependiente de calcio y de magnesio; cuando se activa la fosfoprotenas fosfatasa lo que
hace es desfosforilar la piruvato deshidrogenasa activndose, y si ella se activa, aumentando la
produccin de Acetil Coa y a su vez la velocidad del ciclo.
Pero resulta que las enzimas propias del ciclo tambin pueden ser reguladas. La citrato sintetasa es
inhibida por exceso de succinil CoA, de citrato (producto), NAD reducido, ATP y Acil CoA de cadena larga.
Otro punto de regulacin isocitrato sintasa, inhibido por exceso de NAD reducido y ATP; estimulado por
exceso de NAD oxidado y ADP.
Y luego el complejo de cetoglutarato deshidrogenasa uqe tambin es inhibido por el producto de la
reaccin que es succinil CoA y por exceso de NAD reducido.
Entonces que estamos viendo all, que los metabolitos que indican a la clula defecto energtico NAD
oxidado, ADO, Pi, etc. operan como estimuladores. Y los metabolitos que indican exceso de energa son
inhibidores.
Pero adems el ciclo esta regulado por la cadena respiratoria, por que si la cadena respiratoria se
paraliza, no ocurrir la reoxidacion de las enzimas para que se pueda perpetuar el ciclo. Otro punto
entonces es la velocidad de la cadena respiratoria.
Entonces los inhibidores de la cadena respiratoria tambin van a inhibir al ciclo por que el impiden a la
clula respirar, si la clula no reoxida las enzimas frena el ciclo, por que se cae la disponibilidad de NAD
oxidado y FAD oxidado y el ciclo se paraliza.
El ciclo juega un papel dual (antibolico): una catablico por que permite la oxidacin de glcidos, lpidos
protenas y anablico o de sntesis por que el ciclo permite que le sean sustrado metabolitos para
usarlos como sustratos en rutas biosintetica. Por ejemplo se puede sustraer del ciclo succinil CoA para
utilizarla como sustrato junto con la glicina en la biosntesis del hemo. Resulta que la biosntesis se inicia
con acciones de succinil CoA y glicina, la delta aminolevulinato sintasa hace que se produzca un
complejo que es el Delta aminolevulinato y a partir de esre se genera el hemo.
Si nosotros le extraemos metabolitos al ciclo para usarlo como sustrato en rutas biosinteticas y no
rellenamos de metabolitos al ciclo entonces cabe la probabilidad que el ciclo se afecta en su velocidad.
Para eso existen
reacciones anapleroticas (de relleno): piruvato carboxilasa, Piruvato a oxalacetato y rellena el ciclo por
aqu. Otra reaccin es la cataliza por la fosfoenol piruvato carboxiquinasa que transforma fosfoenol
piruvato en oxalacetato.
Otra reaccin es la que cataliza L-glutamato deshidrogenasa transforma glutamato en cetoglutarato,
desamina oxidativamente al glutamato.

LANZADERA ASPARTATO - MALATO
El oxalacetato a nivel citosolico entra a formar por una malato deshidrogenasa citosolica en malato. El
problema es que estos equivalentes de reduccin estn siendo producidos en el citosol celular y hay que
llevarlos a la matriz mitocondrial.
Los equivalentes de reduccin se entregan al oxalacetato y es convertido en malato, el malato aislado
por un sistema de transporte mitocondrial entra del citosol a la matriz y en la matriz la entra de malato
es compensada con la salidade cetoglutarato, osea que para que el malato pueda entrar, debe salir
del citosol cetoglutarato. El malato deshidrogena usando una malato deshidrogenasa
intramitocndrial, entonces el NAD entra oxidado y sale reducido. Los equivalentes de reduccin que
estaban en el citosol ahora estn en la matriz y entonces el malato se transforma en oxalacetato.
En el citosolo: el oxalacetato se convierte en malato para eso necesito que el NAD entre reducido y salga
oxidado, y ese NAD fue el que produjo el gliceraldehido 3P deshidrogenasa, entonces se perpetuar el
proceso glicolitico en condicin de aerobiosis.
Ahora si el malato entra a la membrana y usando a la malato deshidrogenasa se convierten en
oxalacetato en la matriz, y el NAD entra oxidado y sale reducido.
Pero como el oxalacetato no es permeable a las membranas el no puede salir al citosol otra vez,
entonces la clula lo transamina, por medio el oxalacetato aspartato aminotransferasa fosfato piridoxal
setransamina aaspartato pero para que se transamina a aspartato necesita el concurso de glutamato
que proviene del cytosol y que llega a la matriz ayudado por un sistema de transporte, entonces el
glutamato le da el grupo amino aloxalacetato y lo convierte en aspartato pero el glutamto se convierte
en cetoglutarato, que es precisamente el que sale para compensar la entrada de malato.
El aspartato sale de la matriz al citosol, la salida de aspartato al citosol la compensa la entra de
glutamato.Ahora en el citosolse invierte la reaccin entonces el aspartato transamina aspartato
aminotransferasafosfato piridoxal para eso necesita del cetoglutarato que sali, cuando el aspartato
le entre el grupo aminoal cetoglutarato lo convierte en glutamato y el se convierte otra vez en
oxalacetato cerrando el ciclo.
Se mantiene en equilibrio lo que hay citosolicamente con lo que hay intramitocondrialmente. El objetivo
ha sido llevar los equivalentes de reduccin producidos en el citosol a la matriz mitocondrial.
LANZADERA DEL GLICEROL FOSFATO
El objetivo va hacer el mismo.
La dihidroxiacetona fosfato es convertida en glicerol 3P usando una glicerol 3P deshidrogenasa citisolica
que esta ligada al NAD, entonces se oxida y los equivalente de reduccin los tiene el glicerol 3P. Aqu en
la membrana esta ubicado un sistema enzimtico que es glicerol 3P deshidrogenasa de membrana con
el centro activo mirando al citosol, que el glicerol 3P no tiene por qu entrar, l es deshidrogenado y
vuelto a convertir en dihidroxiacetona fosfato. Y del lado interno la enzima esta ligada al FAD acepta los
electrones y sale reducida. Glicerol 3P deshidrogenasa de membrana esta ligada al FAD y no al
NAD, entonces los equivalentes de reduccin quedan en la membrana interna en forma de FAD
reducido. Hay clulas que prefieren lanzadera de malato aspartato como las clulas hepticas pero hay
otras que prefieren lanzadera de - glicerol fosfato como en el caso del cerebro