Asignatura :

Saneamiento Ambiental
Tema : Niveles de ALA en
orina y Hb en nios expuestos
a plomo.
Profesor : Mg. !sar "uerrero
#arrantes
$ntegrantes :
Becerra Martinez ,Camilo.
Poma Castre, Roger
Gutierrez Flores , Martn
Espino Narciso , Jorge
Mamani Casafranca, Maribel
PERFIL DE PROYECTO DE INVESTIGACIN
TEMA
NIVELES DE ALA EN ORINA Y HEMOGLOBINA EN NIOS
PROBLEMA
NIVELES DE ALA EN ORINA Y HEMOGLOBINA EN NIOS EXPUESTOS A PLOMO
CAPITULO I
. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
I.1 Realidad de la problemtica:
.1.1 Descripcin de la Realidad
Debido a la conocida contaminacin por plomo en la zona de Puerto Nuevo-
Provincia constitucional del Callao y ante la premisa de que el grupo etreo mas
propenso es la de los nios.
.1.2 Delimitacin del Problema
- Delimitacin Espacial
Se realizar en la zona de Puerto Nuevo-Provincia Constitucional del Callao.
- Delimitacin Temporal
La investigacin se centrar entre los meses de Julio de 2002 a Julio del
aos 2003.
- Delimitacin de Muestra
La investigacin se realizar en nios de 6 8 aos de la zona mencionada.
.2 FORMULACIN DEL PROBLEMA
CULES SON LOS NVELES Y CORRELACN DE -ALA EN ORNA Y
HEMOGLOBNA EN NOS EXPUESTOS A PLOMO DEL CENTRO EDUCATVO DE
MENORES MARA RECHE DE LA PROVNCA CONSTTUCONAL DEL CALLAO, EN
LA ZONA DE PUERTO NUEVO?
.3 JUSTIFICACIN E IMPORTANCIA
Sabiendo que las alteraciones en los niveles de -ALA en orina y Hemoglobina
en nios se pueden observar antes que aparezcan otros signos y sntomas, por
exposicin al plomo.
Se podra deducir que tan afectados se encuentran fisiolgicamente; por
ejemplo, dao neurotxico.
Dando una idea de cuanto hay que avanzar para el desarrollo de la salud publica
en el pas.
I.3.1.1.1 OBJETIVO
.4 OBJETIVO GENERAL
Determinar los niveles de -ALA en orina y Hemoglobina en nios expuestos a plomo que
se encuentra entre las edades de 6 8 aos del Centro Educativo de Menores Mara
Reiche, en la zona de Puerto Nuevo-Callao.

.5 OBJETVOS ESPECFCOS
- Determinar los niveles de -ALA en orina y Hemoglobina en nios , con relacin al tiempo
de exposicin .
- Determinar los niveles de -ALA en orina y Hemoglobina, relacionados con la variable
sexo.
II. HIPTESIS
Los nios que oscilan entre los 6-8 aos de edad , que estudian y viven en la zona de
Puerto Nuevo , tendrn niveles txicos de plomo que producir una disminucin en la
actividad de la enzima ALA- deshidratasa (D-ALA) que aumenta los niveles de -ALA
que ser analizada en orina y altera la formacin de hemoglobina, ambas directamente
relacionadas con el tiempo de exposicin.
III. VARIABLES
.1 VARIABLES INDEPENDIENTES
Sexo
Edad
Tiempo de exposicin
.2 VARIABLE DEPENDIENTE
Niveles de -ALA en orina y hemoglobina en sangre.
CAPITULO II
I.1.1.1.1.1 METODOLOGA
I.2 Tipo de invesi!"#i$n
La investigacin que se pretende llevar a cabo es Descriptivo, longitudinal y corre por el
nivel de estudio Especiales de Anlisis de cohortes.
I.% Dise&o de invesi!"#i$n
El modelo del diseo de investigacin utilizado es de tendencia no experimental, por
cuanto analizamos las variaciones de -ALA en orina y Hemoglobina en nios
expuestos a niveles de plomo en el ambiente.
I.' Unid"des de "n()isis* +,es-"s
Se estudiar las muestras de orina dosando -ALA en orina y Hemoglobina en sangre
por el mtodo de cianometahemoglobina.
CAPITULO III
MARCO TERICO
I. ANTECEDENTES
Histricamente en el Per, la intoxicacin por plomo estuvo asociada a los centros de explotacin
minera e industrial mediante los relaves y/o emanaciones propios de sus actividades, lo cual
situaba este fenmeno como una enfermedad de tipo ocupacional.
Sin embargo, debido a un fenmeno socioeconmico; que data de la dcada del 60
aproximadamente; la ciudad de Lima recibi una gran migracin provinciana que la hizo crecer
horizontalmente de manera desordenada y excenta de toda planificacin urbana.
Debido a este fenmeno, las zonas industriales ubicadas en la periferia de la ciudad, han
quedado rodeadas de zonas urbanas o asentamientos humanos. Se podra decir que las zonas
urbanas invadieron las zonas industriales.
Asimismo, durante la dcada del 90` se ha acentuado una etapa econmica recesiva que ha
generado el colapso de muchas empresas incrementndose el problema del desempleo y
subempleo, lo que se ha traducido en una informalizacin de las empresas, puesto que muchos
trabajadores han implementado talleres en sus propios hogares, es decir en este caso las
industrias invaden las zonas urbanas.
Como sabemos las emanaciones vehiculares tambin son una fuente de contaminacin
importante sobre todo para las zonas urbanas muy transitadas. En 1999 se realiza un trabajo de
tesis, de ttulo "INCIDENCIA DE INTO.ICACIN PL/MBICA EN NI0OS RESIDENTES EN
1REAS PERIF2RICAS A LA F1BRICA DE PRODUCTOS MET1LICOS PUERTO NUEVO".
Debido a su afinidad a varios grupos funcionales, particularmente grupos sulfhdricos el plomo
inhibe enzimas de muchas vas metablicas, las enzimas de la sntesis del HEM han resultado de
gran utilidad diagnstica: la D-ALA y la ferroquelatasa o Hem-sintetasa, la exposicin al plomo
produce una acumulacin de sus substratos el -ALA y la protorpofirina. La gran sensibilidad del D-
ALA a la inhibicin por el plomo (50% de inhibicin con plomo en sangre de 15g/dl y mucho mayor
con cifras de 30 g/dl), no nos permite distinguir entre exposiciones moderadas o severas. En esta
revisin el 89,2% presentaba inhibicin importante de la actividad de la D-ALA, el 7.2% inhibicin
leve y slo el 3.6% estaba entre los valores normales (POLA, J.C.; EZPELETA, D.).
La tasa de excrecin de -ALA en orina a sido altamente usado como una medida de los efectos
Biolgicos. Los recientes estudios de la relacin en los sujetos expuestos industrialmente indican
que el logaritmo que la concentracin de -ALA en orina incrementa linealmente con los niveles de
plomo en sangre de 40mg/100ml, (SELANDER & CRAMER, 1970; HAEGER-ARONSEN, 1971;
SOLMAN ET AL., 1973).
CHSOLM (1973); report una buena correlacin logartmica de -ALA en nios, excretado en orina
de 24 horas por metro cbico de superficie corporal y de niveles de plomo en sangre sobre un
rango amplio de plomo en sangre. En exposicin ocupacional se observa que la excrecin de -
ALA en orina es mayor en mujeres embarazadas que en varones.
La relacin entre los niveles de plomo en sangre y la actividad de ALA-D fue reportado primero
por MAKAO et al. en 1968 en un grupo de 12 hombres expuestos industrialmente a plomo.
GRANK et al. 1973 sugiri una interesante posibilidad de corregir la razn del ALA-D entre la
actividad y la no actividad, la reactivacin de la enzima se hizo usando el dithiothreitol como un
reactivador. Ellos encontraron que el promedio del nivel de plomo sanguneo de 15g/100ml no
produce efectos txicos en nios.
TOLA (1973); obtuvo similar conclusin en un estudio realizado en 1370 trabajadores. Su
observaciones tuvieron un promedio de 10 g/100ml -20 g/100ml de plomo en sangre.
En estudios de NORDMAN & HERNBERG que obtuvieron en 1975 una correlacin estadstica
significativa entre la actividad de ALA-D y el valor de plomo sanguneo ya que los valores no
exceden de 10 g/100ml (plomo en sangre valor promedio 8.4 g/100ml)
II. MARCO CONCEPTUAL
A) EN RELACN A PLOMO.
El plomo es de color azul grisceo, pesado, muy blando y maleable. Un 9.0% se
encuentra en la tierra y se obtiene a partir de la galena. Su smbolo es Pb, funde a 327 C,
cuando se calienta por encima de los 550 560 C emite vapores txicos, que en contacto
con el aire, se transforma en xido de plomo. Su punto de ebullicin es de 1,525 C y ocupa el
lugar nmero 82 en la tabla peridica.
Su utilizacin puede ser en forma metlica, formando compuestos qumicos orgnicos o
inorgnicos. Los principales compuestos inorgnicos que se usan en la industria son: xidos,
sulfuros, cloruro, carbonatos, cromato, arseniato, acetato; los compuestos orgnicos: el
naftenato, estearato, plomo tetraetilo y plomo tetrametilo. Adems de usarse como anti
detonante, antioxidante, en acumuladores de energa, soldadura y fabricacin de utensilios.
B) EN RELACN A FUENTES DE CONTAMNACN EN EL AMBENTE GENERAL
a) ROCAS
El plomo se encuentra en la corteza terrestre a una concentracin de aproximadamente 13
mg/kg, aunque esta se eleva ms en los yacimientos minerales de plomo. El contenido de
plomo en esquistos y arenisca son similares, pero en las rocas fosfticas es ms elevada y
puede superar los 100 mg/kg. En los sedimentos marinos profundos la concentracin es
ms elevada de 100 a 200 mg/kg. Los suelos cidos tienen generalmente un contenido de
plomo inferior al de los suelos alcalinos.
b) AGUA
La exposicin al plomo a travs del agua, es, sin embargo es mnima, debido a que forma
esencialmente compuestos insolubles de tipo carbonato y sulfatos.
"El consumo humano de agua sobre la base de 2 litros diario puede significar un aporte
habitual al organismo humano variable de 10 g1 mg o ms al da". Se ha comprobado
que la concentracin en el agua de mar es ms baja que en el agua de ros y lagos.
El agua al igual que el aire se transforma en una fuente de contaminacin para la flora,
fauna (acutica y terrestre) y para el hombre en la medida que sea contaminada por
actividades antropognicas.
c) ARE
La presencia de plomo en el aire adquiere inters por la facilidad con que pueda penetrar
por la va respiratoria y ser absorbido por el organismo. Alrededor del 50.0% ms del
plomo emitido al aire por fuentes antropognicas, corresponden al proveniente de vehculos
automotrices, debido a la utilizacin de gasolina con aditivos de plomo.
"El aire representa para un ambiente urbano un promedio de 69 g de plomo al
organismo". La concentracin atmosfrica de plomo medida en lugares muy alejados de la
civilizacin es de 0.0010.0001 g/m3.
d) PLANTAS
El plomo existe de manera natural en todas las plantas. Warren y Delovault (1962) han
concluido que la concentracin normal de plomo en hojas y ramas de plantas leosas es de
2.5 mg/kg de peso en seco y en legumbres y cereales de 0.1 a 1.0 mg/kg de peso en seco.
Cuando las concentraciones de plomo superan un estndar de 20 g/dl. el plomo puede
contaminar alimentos; el metal que se encuentra en la tierra es absorbido a travs de las
races de los vegetales y el plomo que se encuentra en la atmsfera puede caer en las
hojas de los mismos.
e) MNERA DEL PLOMO
El plomo se obtiene a partir de minerales metalferos y mediante su recuperacin en
productos plumbferos. Se encuentra en distintos minerales, de los cuales el ms
importante es la galena, que es la fuente ms importante de plomo primario. Otros son la
plata y en menor importancia son el oro, bismuto, el antimonio. El proceso de fundicin
presenta el mayor riesgo para la salud de entre todas las actividades de la industria de este
metal, ya que durante la fundicin el plomo calentado desprende vapores con partculas del
tamao respirable (<5 m) a concentraciones altas, su influencia en el aire y suelo
circulante depende en gran medida, de la altura de las chimeneas, los dispositivos de
depuracin de las mismas, la topografa y otras caractersticas locales.
C) EN RELACN A LA TOXCOCNETCA
a) ABSORCN, DSTRBUCN Y ELMNACN
El plomo es absorbido por ingestin, inhalacin y a travs de la piel. La va de ingreso, el
tamao, de la partcula y el tipo de compuesto de plomo (orgnico o inorgnico) determinan
la concentracin y la posibilidad de difusin de plomo hacia el organismo. Tambin,
depende de la edad, el estado fisiolgico y la integridad de los tejidos. Las sales inorgnicas
de plomo se absorben por ingestin o inhalacin, las orgnicas pueden tambin absorberse
a travs de la piel.
La va pulmonar es la ms significativa. La penetracin del plomo est en funcin de varios
factores:
b) TAMAO DE LA PARTCULA: las partculas de 10 no pasan las vas respiratorias altas,
las menores de 10 pueden alcanzar los alvolos, y aquellos que tienen 1 menos
pasan de los alvolos a la sangre con extraordinaria facilidad.
c) CANTDAD DE PLOMO EN EL AMBENTE: a mayor concentracin en el aire, mayor
absorcin.
d) SOLUBLDAD DEL COMPUESTO PLMBCO.
e) DURACN A EXPOSCN.
f) VOLUMEN DE ARE RESPRADO.
g) ESTADO ANATMCO Y FUNCONAL DEL APARATO RESPRATORO: todo aquello
que disminuya las barreras defensivas, naturales facilitar la infeccin y la intoxicacin
(tabaquismo, infeccin, etc.)
"Slo un 35% del total inhalado sea ste inorgnico u orgnico se deposita en las vas
areas. Slo, entre un 3550% del plomo que alcanza el tracto respiratorio inferior es
reabsorbido y pasa al torrente sanguneo".

D) EN RELACN A VAS DE NGRESO DEL PLOMO
a) LA VA DGESTVA :
"La absorcin gastrointestinal es aproximadamente un 10.0% de la dosis ingerida, pero en
los nios pueden ser hasta un 50.0%". Aumenta cuando existe dficit de hierro, calcio, cinc
y protenas. "La grasa de los alimentos pueden favorecer a la absorcin del plomo".
Los compuestos orgnicos son los que se absorben ms extensivamente. En condiciones
normales ingerimos 100 g en las comidas y agua. Hay problemas si la eliminacin es
menor del 80.0%.
b) LA VA CUTNEA :
Es la ruta ms comn en el caso de compuesto orgnicos. La presencia de herida y
excoriaciones, facilita la absorcin del plomo, sobre todo el plomo tetraetilo y naftenato de
plomo, presentes en grasas y aceites industriales. Se estima que la absorcin diaria de
plomo en la poblacin no ocupacionalmente expuesta varia de 150300 mg, siendo un bajo
porcentaje de esto por el aire inhalado y el restante por los alimentos.
El plomo traspasa fcilmente la placenta y su concentracin en la sangre del recin nacido
es similar a la de la madre. Tambin traspasa la leche materna, la barrera
hematoenceflica, pero el cerebro no acumula plomo de manera significativa. La
acumulacin del plomo en el cuerpo humano comienza desde la vida fetal. La carga
corporal del plomo se incrementa desde el nacimiento hasta la vejes. El plomo inorgnico
se acumula en el hgado, los riones y los msculos estriados; los compuestos orgnicos,
tales como el tetrametilo y el tetraetilo tienden a acumularse en el hgado.
Este metal es transportado por la sangre por 3 mecanismos o formas distintas: en los
glbulos rojos, unido a protenas y una pequea cantidad en forma libre (es responsable de
las alteraciones biolgicas y daos que se producen en el organismo). Despus de la
absorcin el plomo se distribuye en los tejidos blandos, en particular el epitelio tubular renal
y el hgado. Luego es redistribuido y depositado en el hueso, dientes y pelo, con el tiempo
en el hueso se encuentra cerca del 95.0% de la carga corporal total.
"Slo pequeas cantidades de plomo inorgnica se acumulan en el cerebro la mayor parte
en la sustancia gris y los ganglios basales"."La vida media del plomo en el organismo es en
general y variable segn los tejidos, en la sangre va desde 34 semanas, en los tejidos
blandos 4 semanas y huesos de 2027 aos aproximadamente".
La eliminacin del plomo ingerido se hace principalmente por las heces de un 80.090.0%,
en cambio la eliminacin del absorbido se hace principalmente a travs de la orina
especialmente 75.0%, por las secreciones gastrointestinales 6.0%; por cabellos, uas y
sudor un 8.0%. El mecanismo txico del plomo est dado por tres modalidades: una es
compitiendo con los mtales esenciales, especialmente el calcio y el zinc en sus sitios de
insercin; otro es mediante su afinidad por los grupos sulfidrilos (SH) de las protenas, lo
que significa alteracin de la forma y de la funcin de ellas y dado que numerosas protenas
entre ellas diversas enzima poseen grupos SH, las alteraciones fisiolgicas pueden ser muy
generalizadas en el organismo; finalmente, tambin acta alterando el transporte de iones
esenciales.
E) EN RELACON A NDCADORES DE EFECTO:
La AALU (la enzima deshidratasa del cido delta aminolevulnico en orina).
ZNPPC (zinc protoporfirina), CPU (coproporfirina en la orina), hemoglobina, punteado basfilo de
eritrocitos, protoporfirina eritrocitaria, AAL-D la enzima deshidratasa del cido delta
aminolevulnico.
F) TOXICOCINTICA
A nivel celular el plomo reacciona con grupos sulfidrilos interfiriendo con enzimas de la sntesis del
HEM necesarias para la produccin de hemoglobina y citocromos . El plomo bloquea la conversin
de cido delta aminolevulnico (ALA) a protoporfibiringeno y de coproporfiringeno a
protoporfirina X a travs de la interferencia con la enzima delta ALA deshidratasa y
coproporfirinogeno descarboxilasa. El plomo bloquea la ferroquelatasa que incorpora el hierro a la
protoporfirina para formar el HEM. El plomo tambin interfiere con la 1,2,5-vitamina D
descarboxilasa , adenilato ciclasa cerebral y citocromos cerebrales . El plomo tambin interacta
con el calcio y puede tener efectos negativos sobre la regeneracin celular .
El plomo interfiere tambin con la bomba ATPasa y afecta la membrana de los glbulos
rojos, incrementando la fragilidad de los mismos y disminuyendo su sobre vida. Tambin inhibe el
transporte de hierro a travs de la membrana mitocondrial.
La mdula sea tiende a compensar la anemia resultante. Se incrementa la produccin de
glbulos rojos con liberacin de formas inmaduras como reticulocitos. Puede aparecer tambin
punteado basfilo que representa ribosomas anormalmente agrupados causados por inhibicin de
la 5 pirimidonucleotidasa.
Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin crnica por plomo son polimorfas y abarcan
prcticamente todos los rganos y sistemas, en particular el sistema hematopoytico, nervioso
(central y perifrico) y renal . Tambin se pueden afectar el sistema gastrointestinal y cardaco .
Se consideran sntomas habituales: prdida de apetito, anemia, malestares inespecficos,
insomnio, cefalea, irritabilidad, dolores musculares y articulares, temblores, parlisis flccida sin
anestesia, alucinaciones y otros disturbios de la percepcin, debilidad muscular, gastritis y
alteraciones hepticas.
F) EN RELACN AL EFECTO DEL PLOMO EN SANGRE:
La concentracin de plomo en sangre es considerada el indicador biolgico ms
conveniente para evaluar tanto la exposicin al plomo (en la poblacin laboral y general) como el
riesgo de efectos adversos en la salud. Es un indicador de equilibrio entre la cantidad del metal que
es absorbido, la que esta siendo transportada por la sangre y la que se deposita en los tejidos
indica exposicin reciente. Puede usarse para evaluar la evolucin teraputica.
Los valores para un adulto no ocupacionalmente expuesto es habitualmente menos de 20 g/dl. El
plomo en orina es un indicador de dosis interna, refleja bien la exposicin reciente, cada vez es
menos recomendada ya que no parece existir una buena concentracin entre ella y la
concentracin del metal en la sangre, se recomienda para evaluar la evolucin y la eficacia del
tratamiento quelante.
"La AALD tiene mucha correlacin con el plomo en sangre, es el mtodo ms indicado por su
especificidad y sensibilidad a los niveles de plomo sanguneo y biolgicamente activo". Tambin se
utiliza para el diagnstico precoz , es inhibida por el alcohol.
El cido delta aminolevulnico en la orina, aparece en la orina cuando la concentracin de plomo en
sangre alcanzan los 40 g/100 ml, por lo tanto ste mtodo es eficaz . Los niveles medios
encontrados en la poblacin no ocupacionalmente expuesta son de menos de 4.5 mg/g de
creatinina y en poblaciones rurales alrededor de 2 mg/g de creatinina.
La coproporfirina en orina (CPPU) refleja una intoxicacin activa, esta indicado para evaluar la
intoxicacin de tipo ocupacional, no sirve para el diagnstico precoz en la poblacin en general ya
que el umbral de eliminacin es alto y puede ser alterado por afecciones metablicas. La
protoporfirina eritrocitaria tiene buena correlacin con plomo en sangre, sirve para evaluar
exposiciones pasadas.
En estudios epidemiolgicos longitudinales tienen valor el hemograma, no obstante el examen de
la hemoglobina no esta recomendado como una prueba de diagnstico precoz, pues la disminucin
en su sntesis ocurre a niveles elevados de plomo en sangre por sobre los 40 g/100 ml de sangre.
Adems otras patologas comunes en Amrica como el parasitismo intestinal y la desnutricin
pueden interferir en la interpretacin del hemograma". Es necesario evaluar las deficiencias de
hierro de los nios con niveles elevados a plomo en sangre ya que pueden darse sin que exista
anemia.
Las lneas de plomo en las radiografas de huesos y el punteado basfilo de los eritrocitos suelen
asociarse a exposicin crnica, pero tambin pueden resultar negativos an en presencia de
graves exposiciones al plomo, la radiografa es til en casos de ingestin elevada del metal. Dado
que las pruebas de pelo y uas estn expuestas a las contaminaciones externas, resulta una
estimacin poco confiable del contenido del metal en el cuerpo.
G) EN RELACN A LOS VALORES DE REFERENCA:
Concentracin de plomo en sangre determinada por absorcin atmica por horno de grafito.
Resultados de laboratorios: !"#$ %&'!() * 1+ ,-.1++ /$ 0# 12-3#4 !"#$ ) %&'!() 5 1+ ,-.1++
/$ 0# 12-3#.
Tres marcadores pueden resultar tiles para valorar la exposicin en pacientes:
- exposicin (plombemia);
- medicin de la actividad de la delta ala dehidratasa (D-ALA)
- medicin de la protoporfirina X .
En la actualidad la academia norteamericana de pediatra ha establecido como ) %&'!()1 en
nios la presencia 0# /#)1 0# 1+ ,-.0$4 en vista de que el desajuste de la funcin cognitiva
empieza en niveles por #(!/2 0# 1+ ,-.0$, an cuando los sntomas no sean perceptibles.
PRESUPUESTO
1. KT determinacin cido Amino Levulnico
(40 determinaciones). __________________________________________ $295.00
2. Determinacin de hemoglobina
Mtodo DRABKN (50 determinaciones)____________________________ S/. 100.00
Mtodo Hematocrito (50 determinaciones) __________________________ S/. 50.00
3. Agujas 20x1 marca terumo (100 unidades) _________________________ S/. 10.00
4. Guantes (una caja) ____________________________________________ S/. 30.00
5. Alcohol (un litro) ______________________________________________ S/. 7.00
6. Algodn (dos bolsas) __________________________________________ S/. 5.00
7. Cinta maskesteing (2) __________________________________________ S/. 6.00
8. Hojas bond 75 g (100) _________________________________________ S/. 6.00
9. Fotocopias (100) ______________________________________________ S/. 10.00
10. mpresiones _________________________________________________ S/. 30.00
11. Tipeos ______________________________________________________ S/. 30.00
12. Pasajes (5 personas) __________________________________________ S/. 100.00
13. Men (5 personas) ____________________________________________ S/. 200.00
14. Lpiz para vidrio (5) ___________________________________________ S/. 10.00
15. Cuaderno Apuntes __________________________________________ S/.5.00
16. Plastilina para capilares (2)______________________________________ S/. 6.00
17. Leja (3 cojines) ______________________________________________ S/. 2.10
18. Materiales de aseo ____________________________________________ S/. 5.00
19. Papel toalla (1) _______________________________________________ S/.10.00
20. detergente ------------------------------------------------------------------------------------ S/. 5.00
Total_________________________________________ S/. 1 703.85

BBLOGRAFA
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