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LA BIOLOGIA Y EL CANCER
I. EL DESCUBRIMIENTO
Fue Peyton Rous en 1911 quien plante la
hiptesis de la existencia de un agente infeccioso
que podra causar la formacin de tumores en
gallinas, describiendo el Virus del Sarcoma de
Rous (RSV) como un retrovirus transformante ,sin
embargo en 1976,Michael Bishop, descubri que
las clulas normales de pollo contienen un gen src
similar al encontrado en el SRV por lo que desde
entonces los oncogenes procedentes de virus llevan
el prefijo v y el gen celular normal el prefijo c,
ej: v-src, c-src .Ambos genes son similares ,se
encuentran en el mismo sitio en el cromosoma,
pero el v-src no posee intrones.
Hace aproximadamente 10 aos, la comunidad cientfica conoci un elaborado
concepto acerca de la transformacin maligna, su aval ms consistente parti de los
resultados obtenidos al comparar parte del genoma de las clulas de mamferos y el de
algunos virus que producen cncer, constatndose estrecha similitudes en muchos
casos. Tal vez en aquel entonces, Harold Eliot Varmus y John Michael Bishop,
galardonados en 1989 con el Premio Nbel en Medicina y Fisiologa por sus
investigaciones acerca de los oncogenes, no sospecharon cuan vertiginosamente
crecera la lista de genes con actividad dominante sobre el crecimiento en los canceres
humanos.
La propiedad de causar cncer de los retrovirus probablemente provee la ms comn
motivacin para el trabajo con estos agentes. Los retrovirus oncognicos aislados de
vertebrados comos los peces, aves, roedores, gatos, primates sub-humanos y humanos
inducen Sarcomas (tumores de origen mesenquimal), varios tipos de Leucemias y en
ocasiones tumores epiteliales (el cncer ms comn en humanos), incluyendo el
carcinoma de mama, rin e hgado. Debido a su pequeo genoma y la regularidad con
que pueden inducir las formas caractersticas de cncer en animales de laboratorio, los
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retrovirus se convirtieron en los instrumentos para conocer como las clulas normales
podan ser convertidas en una clula cancerosa. Un grupo tipificado por el RSV que
porta un oncogen responsable de la induccin de tumores en mamferos y la eficiente
transformacin de clulas en cultivo; otros ejemplificados por el Virus de la Leucosis
de las Aves (AVL) y el Virus del Tumor Mamario de los Mamferos (MMTV) causan
tumores despus de un largo periodo de latencia que parece ser un proceso
multiescalonado.
Los genes virales insertados y activados
contribuyen al cambio canceroso por lo que son
llamados oncogenes y sus progenitores normales
proto-oncogenes. Las evidencias generalmente
afirman que los proto-oncogenes son importantes
reguladores del crecimiento celular. Muchos de
los proto-oncogenes descubiertos a travs del uso
de los retrovirus son en ocasiones dianas de
mutaciones somticas no virales que se cree
provoquen cncer en el humano.

II. LA BIOLOGA CANCERGENA:
La transformacin maligna de las clulas normales
consiste en la adquisicin progresiva de una serie
de cambios genticos especficos que actan
desobedeciendo los fuertes mecanismos
antitumorales que existen en todas las clulas
normales. Estos mecanismos incluyen:
1. La regulacin de la transduccin de seales:
La transduccin de seal es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma
concatenada por el que una clula convierte una determinada seal o estmulo exterior, en
otra seal o respuesta especfica.
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En muchos tipos de cncer se han detectado alteraciones en la actividad tirosina kinasa del
receptor y mutaciones, por lo que estas molculas son dianas teraputicas muy importantes.
2. La diferenciacin celular:
La diferenciacin celular es el proceso, en virtud del cual, las clulas sufren modificaciones
citolgicas dando lugar a una forma y una funcin determinada durante el desarrollo
embrionario o la vida de un organismo pluricelular, especializndose en un tipo celular.
1

Cualquier clula que presente capacidad de diferenciacin es lo que se denomina clula
madre(stem cell). stas pueden clasificarse segn su capacidad de diferenciacin
en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes. En los mamferos, slo el cigoto
y las clulas embrionarias jvenes son totipotentes, mientras que en las plantas y hongos,
muchas clulas son totipotentes. Los ltimos avances cientficos estn consiguiendo inducir
clulas animales diferenciadas a ser totipotentes.
Mecanismos Generales de Control de la Diferenciacin celular:
Como cualquier proceso celular, la diferenciacin celular se debe a reacciones
bioqumicas que tienen lugar en el interior de la clula, y est promovida por complejas
cascadas de sealizacin.
Cabe destacar la importancia de las sustancias denominadas morfgenos. stos son
sustancias, normalmente protenas que aparecen en un gradiente de concentracin en la
clula o en el medio que la rodea, de forma que controla el destino durante la
diferenciacin. Estos morfgenos sern clave en la sealizacin que lleve a la expresin de
unos u otros genes.
La diferenciacin celular, al igual que otros tantos procesos celulares, estn controlados por
mecanismos de regulacin gnica como control genmico, control transcripcional, control
posttranscripcional, control traduccional y control posttraduccional.
3. La apoptosis:
La apoptosis es una forma de muerte celular, que est regulada genticamente. La muerte
celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas como de
animales pluricelulares (metazoa). En animales, la forma de muerte celular programada
ms corriente es la "apoptosis". Cuando una clula muere por apoptosis, empaqueta su
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contenido citoplasmtico, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria
caracterstica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de hincharse o reventar y por lo
tanto, derramar su contenido intracelular daino enzimtico, hacia el espacio extracelular-,
las clulas en proceso de apoptosis y sus ncleos se encogen, y con frecuencia se
fragmentan conformando vesculas pequeas que contienen el material citoplasmtico. De
esta manera, pueden ser eficientemente englobadas va fagocitosis y, consecuentemente,
sus componentes son reutilizados por macrfagos o por clulas del tejido adyacente.
La apoptosis ha sido tema de creciente atencin en la Biologa celular y en el estudio del
desarrollo de los organismos, as como en la investigacin de enfermedades tales como
el cncer: linfoma no Hodgkin folicular (Bcl-2 +), carcinoma (p53 +), tumores hormono-
dependientes. As lo demuestra el hecho que el premio Nobel ao 2002 para Fisiologa y
Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaa), H. Robert Horvitz (EE. UU.)
y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulacin gentica del
desarrollo de rganos y la muerte celular programada.







4. La reparacin del ADN:
La reparacin del ADN es un conjunto de procesos por los cuales una clula identifica y
corrige daos hechos a las molculas de ADN que codifican el genoma. En las clulas
humanas, tanto las actividades metablicas como los factores ambientales, como los rayos
UV o la radiactividad, pueden causar daos al ADN, provocando hasta un milln de
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lesiones moleculares por clula por da.
1
Muchas de estas lesiones causan daos
estructurales a la molcula de ADN, y pueden alterar o eliminar la capacidad de la clula
de transcribir el gen que codifica el ADN afectado. Otras lesiones producen mutaciones
potencialmente nocivas en el genoma de la clula, lo que afecta la supervivencia de sus
clulas hijas a la hora de la mitosis. Por consiguiente, el proceso de reparacin del ADN
es constantemente activo, respondiendo a daos a la estructura del ADN.
2

3

La velocidad de la reparacin del ADN depende de muchos factores, como el tipo de
clula, su edad, y el ambiente extracelular. Una clula que haya acumulado una gran
cantidad de daos en el ADN, o que no pueda reparar eficazmente los daos producidos en
su ADN, puede entrar en uno de tres estados posibles:
Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.
Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.
Carcinognesis, o formacin de cncer.
La capacidad de reparacin del ADN es vital para la integridad de su genoma, y por tanto,
de su funcionamiento normal y el del organismo. En el caso de muchos de los genes que se
haba demostrado que influan en la longevidad, ms tarde se ha revelado que tienen un
papel en la reparacin y proteccin del ADN.
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La incapacidad de corregir lesiones
moleculares en las clulas que forman gametos pueden introducir mutaciones en el genoma
de sus descendientes, influyendo en el ritmo de la evolucin.
5. La progresin del ciclo celular:
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de
la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las clulas que no estn en divisin no se
considera que estn en el ciclo celular. Se cree que muchos tumores son el resultado de una
multitud de pasos, de los que una alteracin mutagnica no reparada del ADN podra ser el
primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las clulas inicien un proceso de
proliferacin descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno
requiere de muchas transformaciones genticas. La alteracin gentica progresa,
reduciendo cada vez ms la capacidad de respuesta de las clulas al mecanismo normal
regulador del ciclo.
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Los genes que participan de la carcinognesis resultan de la transformacin de los genes
normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparacin de daos en el ADN y
la adherencia entre clulas vecinas. Para que la clula se transforme en neoplsica se
requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un
protooncogn, que d lugar, entonces, a un oncogn.







6. La angiognesis:
La angiognesis es el proceso fisiolgico que consiste en la formacin de vasos
sanguneos nuevos a partir de los vasos preexistentes. La angiognesis es un fenmeno
normal durante el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en
la cicatrizacin de las heridas. Sin embargo tambin es un proceso fundamental en la
transformacin maligna del crecimiento tumoral.
Las clulas cancerosas o malignas son unas clulas que han perdido el control en la forma
de dividirse. Un tumor maligno consiste en una poblacin de clulas cancerosas que se
dividen rpidamente y cada vez con mayor velocidad. Las mutaciones ocurren con mayor
frecuencia dentro de este tumor que adquiere cada vez ms clulas. Estas mutaciones
permiten que las clulas cancerosas adquieran resistencia a los citotxicos y a
la radioterapia. Los tumores no pueden crecer ms all de un cierto tamao, generalmente
uno o dos milmetros, debido a carencia de oxgeno y de otros nutrientes esenciales.
Los tumores inducen el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) por medio de la
secrecin de varios factores del crecimiento, por ejemplo el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF:Vascular Endothelial Growth Factor). Los factores del crecimiento, como
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el bFGF y VEGF pueden inducir el crecimiento capilar en el tumor, proveer los nutrientes
que necesita y as crece el tumor. Por lo tanto la angiognesis es un paso necesario y
requerido para la transicin de un grupo inofensivo pequeo de clulas, a un tumor de gran
tamao. La angiognesis tambin es imprescindible para la diseminacin de un cncer,
o metstasis. Las clulas cancerosas pueden desprenderse de un tumor slido determinado,
entrar en un vaso sanguneo, y trasladarse a un sitio distante, donde pueden implantarse y
comenzar el crecimiento de un tumor secundario o metstasis. Est demostrado que los
vasos sanguneos en un tumor slido dado pueden estar mezclados como clulas
endoteliales y clulas malignas. Este mosaico de clulas permite la infiltracin de clulas
tumorales en la vascularizacin sangunea. El crecimiento subsecuente de estas metstasis
tambin requerir una fuente de alimentos y de oxgeno.

Las clulas endoteliales son mucho ms estables genticamente que las clulas del cncer, y
tienen un periodo de duplicacin de aproximadamente 120 das. La estabilidad genmica
junto a su longevidad (comparada con las clulas tumorales), pueden ser un blanco ideal
para las terapias dirigidas contra ellas. Las clulas endoteliales no escaparn a la terapia,
pues no experimentarn mitosis con una tasa tan rpida y no desarrollarn ninguna
mutacin de resistencia a la droga en la generacin siguiente.









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La investigacin de la angiognesis es un campo amplio en la investigacin del cncer, y se
sugiere que las terapias tradicionales, como radioterapia, puedan actuar ms eficazmente en
parte apuntando hacia el compartimiento endotelial genmicamente estable de la clula,
ms que en el compartimento genmicamente inestable de la clula tumoral. Las clulas
tumorales desarrollan resistencia rpidamente debido al tiempo de generacin rpido (das)
y a la inestabilidad genmica (variacin), mientras que las clulas endoteliales son un buen
blanco debido a un periodo de duplicacin largo (meses) y estabilidad genmica (variacin
baja).
El resultado final de atacar a las clulas endoteliales es la extincin de una especie o
poblacin de las clulas (clulas endoteliales), seguida por el derrumbamiento del
ecosistema (el tumor).
La terapia basada en la angiognesis tumoral confa en la existencia de los inhibidores
naturales de la angiognesis como la angiostatina, endostatina y tumstatina. stas son las
protenas que proceden de protenas estructurales preexistentes de fragmentos especficos
como el colgeno o plasmingeno.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el VEGF como el bevacizumab pueden
ser frmacos prometedores en el tratamiento de determinados cnceres como el de recto.
7. La adhesin celular:
La adherencia celular o adhesin celular es la capacidad que tienen las clulas tanto en los
seres unicelulares como pluricelulares de unirse a elementos del medio externo o a otras
clulas. La adhesin celular se produce tanto por fuerzas electrostticas y otras
interacciones inespecficas como por molculas de adhesin celular, que son especficas.
Actualmente se sabe que este proceso est basado en la presencia de molculas especficas,
denominadas "Molculas de Adhesin Celular" (CAMS, trmino anglosajn), las cuales
forman parte de un conjunto muy complejo cuyas funciones van ms all del simple
reconocimiento y adherencia celular y que poseen enorme importancia en mltiples
procesos biolgicos tanto normales como patolgicos que estn en plena etapa de
investigacin.
Los CAMs son glicoprotenas ubicadas en la superficie celular que constituye receptores
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celulares, aunque tambin se encuentran en la matriz tisular, y mediante las cuales se
efectan las interacciones especficas clula-clula y clula-matriz. Estas glicoprotenas
tienen en un extremo un grupo carboxilo, el llamado carboxi-terminal, que se encuentra fijo
en el citoplasma y en el cito-esqueleto. Inmediatamente despus del carboxi-terminal se
encuentra la regin transmembrana, que atraviesa la membrana celular. El resto de la
glicoprotena se ubica extracelularmente y termina en un grupo amino, el amino-terminal
que da la especificidad a la molcula para unirse a otras CAMS. En cuanto a las
caractersticas generales las CAMs pueden ser "homoflicas" o "heteroflicas". Son
"homoflicas" aquellas que se unen especficamente a otras CAMs idnticas a ellas mismas,
y "heteroflicas" las que lo hacen con otros receptores o CAMS diferentes. Una
determinada CAM puede unirse en forma homotpica, si lo hace con receptores ubicados en
el mismo tipo de clulas que en el que ella se encuentra. La unin de CAMs de clulas
diferentes se llama heterotpica. Hay CAMs que son constitutivas de una clula y otras que
requieren activacin previa antes de expresarse. Estructuralmente existen cinco familias de
CAMS:
Cadherinas
Del supergen inmunoglobulinas
Integrinas
Selectinas
Proteoglicano
III. CARCINOGNESIS
La carcinognesis es la formacin del cncer por medio de los carcingenos o de
enfermedades genticas.






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Mecanismos genticos y epigenticos:
Lo expuesto anteriormente, anticipa de alguna manera algunos de los mecanismos
intrnsecos celulares que podran estar afectados en el proceso de la carcinognesis.
Para que una clula normal cambie su fenotipo y se convierta en una clula neoplsica, se
requieren varias mutaciones en varios genes y eso ocurre a travs de mucho tiempo, a veces
de aos, de estar expuesto a un agente carcinogentico.
El cncer comienza en una clula, es decir que es de origen monoclonal. Esa clula
alterada, escapa a los controles que anteriormente habamos mencionado y se vuelve
anrquica, iniciando una generacin de ms clulas anrquicas, que a su vez pueden
inducir a cambios similares, en las clulas vecinas.
Pero no slo afectan a la clula las mutaciones inducidas por los carcingenos, sino que a lo
largo de cada divisin celular (recordemos que pueden llegar a 50 divisiones) se producen
errores espontneos en cada duplicacin y los mismos se van acumulando constituyendo un
factor intrnseco de riesgo; aqu vale la pena sealar, que los radicales libres, son productos
normales del metabolismo celular pero un exceso de los mismos, pueden acarrear efectos
genotxicos por lo que toma vigencia el valor de los suplementos dietarios con
antioxidantes.
La mutacin gentica conduce a la modificacin de los productos que codificara el gen
normal y en la va de la carcinognesis darn origen a:
A) Los cnceres heredables, por mutaciones en uno o ambos alelos de las clulas
germinales El anlisis citogentico ha permitido individualizar algunos genes cuyas
mutaciones han demostrado ser de predisposicin familiar.
B) Los cnceres espordicos, donde las alteraciones genticas dependen de los
mutgenos ambientales (virus, radiaciones o substancias qumicas)
En la predisposicin no heredable la mutacin de algunos genes, conduce a consecuencias
metablicas que podra significar una ruta hacia la carcinognesis.
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El 80% de los cnceres espordicos, se deben a exposicin ambiental, esto sustentado por la
gran cantidad de carcingenos qumicos existentes y los distintos tipos de cnceres que
promueven. Por ejemplo: el cigarrillo predispone al cncer de pulmn y de vejiga; las
aminas aromticas al cncer de vejiga; la aflatoxina al cncer de hgado; el benceno a las
leucemias.
Los carcingenos qumicos pueden actuar como inhibidores o activadores de enzimas que a
su vez podran facilitar la accin de esos carcingenos en el dao genmico y activar
algunos oncogenes. En la dieta diaria se ingieren diferentes txicos y mutgenos y los
organismos han desarrollado un sistema de adaptacin relacionado a su capacidad
individual de detoxificacin;
Cabe sealar que existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:
a) Gentico: donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la
disposicin
de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones,
b) Epigentico: en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos
de las mismas, tal el caso de la metilacin de las bases.
Este mecanismo generalmente compromete simultneamente los dos alelos y la
hipometilacin conduce a la mayor expresin de los genes, por lo tanto, una mayor cantidad
de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilacin, puede conducir a la mayor expresin
de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos tumorales.
Para una mejor comprensin de los mecanismos epigenticos deben tenerse en cuenta tres
enzimas que juegan un rol importante en la susceptibilidad al cncer: Citocromo p 450
mono-oxigenasa; Gluta -tin- transferasa y Acetil-transferasa. No nos referiremos a sus
acciones moleculares, considerando que ese aspecto escapa a la intencin genrica de este
trabajo.
Mecanismos Moleculares de Defensa
La clula expuesta a tantos factores que pueden daar el genoma, cuenta sin embargo con
mecanismos de defensa , de los cuales dependen la normal replicacin celular. Ya hemos
mencionado algunos de ellos pero consideramos de inters insistir sobre los mismos:
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La apoptosis, o muerte celular programada
Las protenas anticiclinas que enlentecen el ciclo celular y dan tiempo a actuar a
los mecanismos reparadores del genoma.
Las protenas del complejo NER (nucleotide-excisin-repair) tambin
denominadas MMR (mismatch repair genes) que localizan los sectores daados,
devanan la hlice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las
secuencias correctas.
El acortamiento fisiolgico de los telmeros.
Los telmeros, son secuencias del genoma que se encuentran el los extremos de los
cromosomas y no se ha constatado hasta ahora, que codifiquen seales de proliferacin.
Impiden la prdida y alteracin espontnea de las secuencias de ADN y al mismo tiempo
son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con cada divisin y
llega un punto que ellos mismos inducen el suicidio de la clula.
Cuando los telmeros son repuestos por accin de una telomerasa , no llega ese final
conveniente para el porvenir del clon, de ah, que la presencia de telomerasas, constituya
un signo desfavorable. Las telomerasas se sobreexpresan en los tejidos neoplsicos.
Sin embargo, esta enzima puede estar aumentada tambin en clulas normales que
requieren reproduccin activa til, como son las germinales y algunas hematopoyticas.

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS Y ACCION DE LOS
CARCINOGENOS
Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la carcinognesis que son:





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1. LA INICIACIN: ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los
tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de
progresin, es exclusiva de la transformacin maligna. Los agentes que actan en la
primer etapa pueden ser: FSICOS - QUMICOS o VIRALES.

a. Los carcingenos fsicos: estn constituidos por las radiaciones que daan,
ionizando las bases, deprimen el gen de la protena p53, pueden estimular citoquinas
como la IL 1 y 6, que actan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la
formacin de radicales libres y pueden lesionar el gen que codifica para el
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6.
Las fuentes radiantes pueden surgir de la metodologa diagnstica o teraputica
como as tambin por exposicin a los rayos solares en forma persistente o por
emanaciones de radn de los suelos.

b. Los carcingenos qumicos: tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la
guanina (alquilantes, aminas aromticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas)
produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos
contaminados con un tipo de hongo) se considera oncognica para la clula
heptica. Se atribuyen afectos genotxicos a los compuestos policlorados
contenidos en insecticidas y plaguicidas, as como tambin productos de la
manufactura de materiales elctricos y plsticos formando parte de los
contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a travs del aire, del agua y
de los alimentos.

c. Los carcingenos virales: actan introduciendo sus propias oncoproteinas al
genoma de la clula afectada con lo que la misma cambiar su cdigo normal, por el
que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del
Epstein Bar y de las hepatitis B y C. Los oncogenes virales se ubican generalmente
en las proximidades de proto-oncogenes o de oncogenes supresores, activando a los
primeros y desactivando a los segundos.


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2. LA PROMOCIN: representa la etapa de crecimiento tisular con la formacin del
tumor. Participan: los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento,
como as tambin la angiognesis y degradacin de las matrices extracelulares.
Los factores de crecimiento (FC), son pptidos producidos por las mismas clulas o por las
vecinas y actan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas clulas
que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada. Los FC se sintetizan en una clula y luego
migran al espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las clulas vecinas.
Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal ( NGF) y el epidrmico
(EGF), a los que se sumaron muchos ms, entre ellos el derivado de plaquetas( PDGF) ,el
de hepatocitos (HGF), el de crecimiento de fibroblastos (FGF) el estimulante de
crecimiento de colonias, el simil insulina IGF-1).
Algunas hormonas ejercen acciones similares a estos factres peptdicos una vez que fueron
captadas por los receptores de membrana o intracitoplasmticos. Es reconocido el efecto
proliferativo de los estrgenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las
gonadotrofinas hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovrico; la prolactina ejerce
su accin en el mbito de la mama y tambin del ovario; la insulina de origen pancretico y
el factor smil insulina, de origen heptico, son verdaderos factores de crecimiento. Merece
un comentario aparte la accin de los estrgenos, tan vinculados a cnceres
hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de reemplazo, ha originado
controversias al respecto.
a) estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS
b) estimulan la accin de otros factores de crecimiento (FC) y los receptores
para FC.
c) Facilitan la sntesis y liberacin de prolactina
d) Estimulan la sntesis de receptores de PG
e) Aumentan el AMP cclico que participa en la transduccin de seales
activando la replicacin celular.
f) Eleva los niveles de ciclinas (especialmente la E) posiblemente por
mecanismos indirectos.(va estimulacin de proto-oncogenes por el AMPc
responsive elements)

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Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se unen a los factores de
crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones
transmembrana. Algunas veces, la sobreexpresin de stos receptores los hace
autoinducibles es decir, que se encuentran en accin permanente an en ausencia del factor
de crecimiento. Algunas citocinas, que son productos de distintos tipos de clulas, pueden
ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la proliferacin; tal es el caso del factor TGF
beta, del interfern y del TNF o factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores
de crecimiento.
3. LA PROGRESIN: implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por
parte de la clula tumoral maligna. Esa capacidad est codificada tambin en los genes de la
misma con modificaciones estructurales y funcionales.
Las clulas normales, se encuentran ancladas en un hbitat que le es propio. El contacto
con las clulas vecinas controla su propia divisin celular y existen molculas de adhesin
que las mantienen prximas y permiten la transmisin de seales de una a otra; las clulas
normales son incapaces de atravesar la membrana basal que las separa del tejido conjuntivo
sub-basal de donde obtiene los materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de
introducirse a los capilares sanguneos o linfticos, aunque los linfocitos, hacen excepcin a
esta particularidad.










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IV. GENTICA DEL CNCER
El cncer es una enfermedad gentica producida por la mutacin de determinados genes en
una clula determinada, que adquiere las caractersticas del cncer. Estos genes son de tres
tipos:
a. Oncogenes: Son genes mutados que proceden de otros llamados protooncogenes,
encargados de la regulacin del crecimiento celular. Su herencia sigue un patrn
autosmico dominante. Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de
la mutacin o activacin de un gen normal llamado protooncogn.
1
Los oncogenes son
los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que
desarrollar un determinado tipo de cncer. En el hombre se han identificado y
secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando
un conjunto muy heterogneo de genes.
En un individuo sano, existen ms de 30 trillones de clulas que viven en un
condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferacin, para asegurar
que el tamao de los diferentes rganos est coordinado y de acuerdo a la talla del
individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando reciben seales muy especficas
que provienen de otras clulas vecinas. Las clulas cancerosas, sin embargo, violan este
esquema: ignoran todas las seales que reciben del exterior, y siguen sus propios
esquemas de proliferacin, invadiendo no slo los espacios adyacentes, sino tambin
sitios alejados del lugar de origen, a travs del proceso de metstasis.
2
Desde este punto
de vista, las clulas cancerosas pueden considerarse como clulas "asociales", que no
siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia.
Todas las clulas de un tumor proceden de una nica clula (pertenecen a un
mismo clon), un ancestro comn que en un momento dado (puede que dcadas antes de
la deteccin del tumor) inici un programa inadecuado de proliferacin. Esta
21

transformacin maligna se produce por acumulacin de mutaciones en un conjunto
de genes muy especfico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una
proporcin muy pequea del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en
el inicio de la progresin tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la
regulacin del ciclo vital de la clula: el conjunto de sucesos que definen cundo una
clula debe crecer y proliferar.
b. Genes supresores tumorales: Son los encargados de detener la divisin celular y de
provocar la apoptosis. Cuando se mutan estos genes la clula se divide sin control.
Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una clula en un
organismo multicelular se transforme en una clula cancergena.
1
Los genes supresores
de tumores se encuentran en las clulas normales y normalmente inhiben la
proliferacin celular excesiva. Una mutacin o una delecin de un gen supresor
tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin.
De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogn.
En las clulas normales, las protenas codificadas por los genes supresores de tumores
detienen la progresin del ciclo celular en respuesta a un dao en el ADNo a seales de
supresin del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes
supresores de tumores estn mutados o son inactivos, las clulas no pueden responder
normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de
realizar muerte celular programada si el dao del ADN es demasiado importante. Esto
conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la clula de dejar el
ciclo celular cuando debera convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen
supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen
creciendo y dividindose, las clulas pueden convertirse en tumorignicas.
2
En
muchos tumores, estos genes estn ausentes o inactivados, por lo que no intervienen
reguladores negativos de la proliferacin celular, lo que contribuye a la proliferacin
anormal de las clulas tumorales. A diferencia de los oncogenes (que producen tumores
por activacin de los protooncogenes normales presentes en la clula), los genes
supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que
los inactivan, es decir, si se produce una prdida de funcin; este tipo de mutacin tiene
un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos
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alelos (ver tambin Hiptesis de Knudson). Por esta razn, los genes supresores de
tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos.
c. Genes de reparacin del ADN: Cuando el sistema de reparacin es defectuoso como
resultado de una mutacin adquirida o heredada, la tasa de acumulacin de mutaciones
en el genoma se eleva a medida que se producen divisiones celulares. Segn el grado en
que estas mutaciones afecten a oncogenes y genes supresores tumorales, aumentar la
probabilidad de padecer neoplasias malignas.

V. NATURALEZA CLONAL DEL CNCER (TEORA MONOCLONAL)
Los cnceres se originan a partir de una clula nica, tras la suma de mltiples mutaciones
(de cinco a diez) en el genotipo para que se transforme en un fenotipo maligno en el
transcurso de varios aos, dando lugar a un clon de clulas, que es el tumor.
Actualmente se acepta la teora de Sell y Pierce, que promueve que la mutacin, iniciacin
y la transformacin maligna ocurre en la clula progenitora o "stem cell", debido a un
bloqueo de su maduracin. Las mutaciones en clulas somticas no resultaran en cncer,
ya que son clulas maduras con vida corta y que normalmente van a la apoptosis antes que
nuevas mutaciones puedan desdiferenciarlas.
La agresividad y poder metastsico del tumor va a depender de la etapa de maduracin
celular en que se produce la mutacin. Los tumores derivados de una clula madre en
maduracin precoz metastizarn rpidamente y tendrn un fenotipo ms heterogneo.
Aquellos derivados de una clula madre en etapa ms tarda sern menos metastizantes y de
fenotipo ms homogneo.
VI. DIAGNOSTICO DEL CANCER
Biopsia
El diagnstico del cncer se basa en la biopsia del tumor para un estudio histolgico, con
grado de diferenciacin y de invasin, y para un estudio molecular que determine sus
marcadores biolgicos y genticos.

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Estadificacin del cncer
Determina la extensin de la enfermedad basada en que el cncer se extiende en tres niveles
que son el local, regional y a distancia. Existen dos tipos de estadificcin:
La estadificacin clnica basada en la exploracin fsica, las radiografas, el TAC,
la RMN, la gammagrafa y otras tcnicas de imagen.
La estadificacin anatomopatolgica o quirrgica que consiste en el anlisis
histolgico de todos los tejidos extirpados durante la ciruga, durante la extirpacin
definitiva del tumor primitivo, o como un procedimiento aparte de estadiaje.
VII. GRADACION Y ESTADIFICACION
La gradacin se usa para clasificar las clulas cancerosas en cuanto a su diferencia de las
clulas normales cuando se ven al microscopio y a la rapidez probable de diseminacin del
tumor. El grado histolgico, tambin llamado diferenciacin, se refiere a la semejanza que
tengan las clulas del tumor con las clulas normales del mismo tipo de tejido.
Grado:
GX No es posible asignar un grado (Grado indeterminado).
G1 Bien diferenciado (Grado bajo).
G2 Moderadamente diferenciado (Grado intermedio).
G3 Mal diferenciado (Grado alto).
G4 Indiferenciado (Grado alto).

VIII. CONCLUSIONES

El cncer es desarrollado a partir de la activacin de oncogenes (en estado normal
eran protooncogenes) y consiste en la proliferacin descontrolada y relativamente
autnoma de clulas malignas.
En el cncer, una clula modifica su composicin gentica, de manera que ese
cambio genera un clon que se multiplica y forma la masa tumoral, pudiendo
metastatizar por va linftica o sangunea.
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Pese a que subsiste la asociacin cncer-muerte en algunos sectores, los ensayos
clnicos y los adelantos en oncologa, gentica, hematologa e inmunologa han
permitido el desarrollo y aplicacin de nuevas tcnicas, pudiendo obtener un mayor
nmero de remisiones, supervivencia a largo plazo y reduccin de la mortalidad.
El estudio de los mecanismos bsicos de la transformacin maligna, la ontognesis
y la bioqumica de la clula tumoral han permitido no solo una mejor comprensin
de la patologa del cncer, adems han permitido e impulsado el desarrollo del
diseo de herramientas para el diagnostico y evaluacin de los pacientes con cncer
y la elaboracin de estrategias biofarmacuticas que han incrementado la
expectativa y calidad de vida del paciente axial como la reversin total del fenotipo
tumoral.
A pesar de estos logros existen mecanismos moleculares que por su
conocimiento limitado aun no contribuyen del todo a lo antes expuesto. Sin
embargo podran convertirse en un futuro en potentes fuentes de herramientas para
el diagnostico y la teraputica del cncer

IX. BIBLIOGRAFIA

http://www2.udec.cl/~ofem/remedica/VOL1/cams.htm
http://www.med.unne.edu.ar/catedras/cirugia_i/clases/carcinog.PDF








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ANEXOS







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EL CANCER Y LA BIOLOGIA











CANCER DE COLON









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