Los eicosanoides son productos de la oxigenacin de c. grasos poliinsaturados de cadena larga.
Ampliamente distribuidos son compuestos muy potentes con un espectro de actividad biolgica amplsimo.
C. ARAQUIDNICO Acido 5,8,11,14 eicosatetraenoico El c. Araquidnico (AA ) es el ms abundante de los precursores eicosanoides. c. graso de 20 carbonos. Para su sntesis es necesario que AA se libere de los fosfolpidos de la membrana, por accin de una o ms lipasas del tipo de la fosfolipasa A2 (PLA2). Por lo menos tres fosfolipasas median la liberacin de AA: Fosfolipasa citoslica (cPLA2) F. Secretora (sPLA2) F. Independiente del calcio (iPLA2) Estmulos fsicos y qumicos activan PLA2 (c, s, i) y permiten la liberacin de araquidonato. Despus de su movilizacin, AA se oxigena a travs de cuatro vas separadas: Ciclooxigenasa (COX) Lipooxigenasa Epooxigenasa P450 Isoeicosanoides. Las sustancias derivadas del AA se inactivan muy rpidamente, se trata de hormonas locales
SNTESIS DE EICOSANOIDES PRODUCTOS DE LAS SINTASAS DE ENDOPERXIDO DE PROSTAGLANDINA (COX)
CICLOOXIGENASAS 2 isoenzimas transforman el AA en endoperoxidasa de prostaglandina: Sintasa H1 de prostaglandina (COX-1) Sintasa 2PGH (COX-2) Cada enzima trabaja de modo privativo pero existen situaciones que trabajan coordinadamente
COX-1 Sintasa H1 (COX1) Se expresa en forma constitutva en casi todas las clulas Genera prostanoides para funciones de mantenimiento interno: Citoproteccin de epitelio gstrico (PGE2) Mantenimiento del flujo renal Agregacin plaquetaria Migracin de neutrfilos
COX-2 Sintasa 2PGH (COX2) Es inducible y su expresin vara con el estmulo Producto de respuesta temprana aumenta por: Fuerzas de cizallamiento Factores de crecimiento Oncoestimulantes Citocinas Fuente principal de prostanoides en inflamacin y cncer y sensibilizacin de nociceptores Fiebre
AA + COOX1 y 2 = captacin de 2 O = PGG2 PGG2 + grupo hidroxilo= PGH2 Prostsanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) son generados a partir de PGH2 Existe citoespecificidad (clulas elaboran 1 o 2 prostanoides predominantes)
Prostanoides PROSTAGLANDINAS Difieren entre si de dos formas: Sustituyentes de anillo pentano (E , F) Nmero de dobles ligaduras en cadenas laterales (1,2)
Prostaglandinas: PGE2: Inhibe la formacin de cido en el estmago Aumenta la formacin de moco gstrico
PGF2: Incrementa la motilidad uterina
PGI2: Vasodilatador Aumenta le eliminacin renal de sodio Prostaciclina: Secretada por clulas endoteliales Tiene efecto vasodilatador Impide agregacin plaquetaria Antagonista funcional del tromboxano
Tromboxano: Hormona local producida por las plaquetas Promueve la agragacin plaquetaria
Efecto de prostanoides en msculo liso VASOS: TXA2: vasoconstrictor potente, mitgeno de clulas del musculo liso. PGF2@: vasoconstrictor Isoprostano F2: vasoconstrictor Vasodilatadores: PGI2 y PGE2, producidas por clulas endoteliales PGD2 podra ser vasodilatador
Productos de la lipooxigenasa
Leucotrienos: Producidos por leucocitos y mastocitos Pueden unirse al glutatin y luego se separan en cido glutmico y glicina originando varias hormonas locales Leucotrienos promueven procesos inflamatorios Estimulan migracin de leucocitos y aumentan su actividad En anafilaxia tienen un efecto vasodilatador Aumentan la permeabilidad de los vasos Provocan broncoconstriccin
AA + (5, 12- y 15)Lipooxigenasas (LOX)= HPETE Hidroperoxieicosatetraenoicos HPETE derivado hidroxi = HETE y Leucotrienos Los leucotrienos ms estudiadosse producen por 5-LOX Presentes en leucocitos (PMN n,b y e; monocito - macrfago)y otras clulas inflamatorias como mastocitos y cl. Dendrticas: Aumenta Ca intracelular y libera araquidonato + 5 Lox = incorporacin de O = LTA4 + LTB4 = LTC4 LTD4 y LTE4 = Cistenil leucotrienos
La va del 5-LOX es de sumo inters porque se relaciona con el asma, choque anafilctico y enfermedad cardiovascular LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores Se reconocen como elementos principales de la sustancia de reaccin lenta de anafilaxia
PRODUCTOS DE LA EPOXIGENASA
Isoenzimas de las monooxigenasas del citocromo P450 convierten el AA en ac. Hidroxi o epoxieicosatetraenoico Hidrolasas CYP forman 20-HETE CYP epoxigenasa = c. Epoxieicosatetraenoicos EET
EET se sintetizan en cl. Endoteliales y causan vasodilatacin e hiperpolarizacin del msculo liso, lo que reduce la presin sangunea En la musculatura pulmonar causan vasoconstriccin Hay reportes que EET tienen actividad antiinflamatoria
ISOEICOSANOIDES
Familia de ismeros de eicosanoides Se forman por mecanismos no enzimticos, por accin directa de radicales libres (peroxidacin de AA) Los ISOPROSTANATOS son estereoismeros de la PG Se almacenan en la membrana Potente efecto vasoconstrictor cuando se introducen por goteo en lecho vascular renal Interacciones de adhesin de leucocitos y plaquetas Angiognesis
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS EN INFLAMACIN Tratamiento de pacientes con inflamacin supone 2 objetivos primarios: 1. Alivio de sntomas y mantenimiento de la funcin 2. Disminucin de la progresin del dao hstico o su detencin
AINES (NSAID) produce alivio del dolor por perodos significativos Uso apropiado para trastornos inflamatorios agudos y crnicos Glucocorticoides tienen potentes efectos antiinflamatorios Toxicidad en tratamiento crnico, limita su utilizacin
AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS) Cuando se diferenci las 2 isoformas de COOX se comprendi que: COX-1 constitutiva cumple una funcin homeosttica COX-2 se induce durante la inflamacin y facilita la reaccin inflamatoria Se busca desarrollar inhibidores selectivos de la COOX-2 Salicilatos y otros frmacos similares comparten la capacidad de suprimir los signos y sntomas de la inflamacin. Ejercen efectos antipirticos y analgsicos Dolor tiene relacin con la intensidad del proceso inflamatorio Los efectos adversos del ASA, el AINES original llevaron al desarrollo de varias clases qumicas en intento por disminuir su toxicidad
QUMICA Y FARMACOCINTICA AINES agrupan una diversidad de clases qumicas y caractersticas farmacocinticas Propiedades generales: Son cidos orgnicos dbiles (excepto nabumetona-profrmacocetona) Son bien absorbidos y no se modifica (sustancialmente) su biodisponibilidad por los alimentos La mayora se degrada por mecanismos fase I y luego II (P450 - CYP3A - CYP2C - pocos solo x fase II-glucuronizacin directa) en el hgado Excrecin renal va mas importante Se unen con intensidad a las protenas (albmina) ^98%
Farmacodinamia Actividad antiinflamatoria de los AINES x inhibicin de biosntesis de Pg Adems algunos pueden inhibir quimiotaxis, disminucin de IL-1, Selectividad por COX-1 en comparacin con COX-2 es variable Inhibidores selectivos de COX-2 no afectan agregacin plaquetaria
Inhibidores de COX-2: celecoxib y meloxicam eficacia equivale a otros AINES mejora seguridad gastrointestinal puede aumentar incidencia de edema e hipertensin rofecoxib y valdecoxib retirados del mercado por eventos trombticos-cardiovasculares celecoxib tiene advertencia
AINES atenan sensibilidad de vasos sanguneos a la bradicinina y la histamina Afectan produccin de linfocinas por Linfocitos T Revierten vasodilatacin de la inflamacin Todos son analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos Excepto selectivos de COX-2 y salicilatos no acetilados inhiben agregacin plaquetaria Puede haber nefro y hepatotoxicidad Parecen reducir la incidencia de cncer de colon Efectos adversos SNC: cefalea, acfenos y mareo CARDIOVASCULARES: retencin de lquidos, hipertensin, edema. Rara vez insuficiencia cardaca congestiva HEMATOLGICOS: trombocitopenia ocasional, neutropenia o anemia aplsica HEPTICOS: pruebas de funcin anormales, rara vez insuficiencia heptica PULMONARES: asma DRMICOS: exantemas de todos los tipos, prurito RENALES: insuficiencia renal, hiperpotasemia y proteinuria
CIDO ACETILSALICLICO En la actualidad no se usa como antinflamatorio pero si por sus efectos antiplaquetarios
FARMACOCINTICA cido orgnico simple Se absorbe con rapidez en el estmago y la porcin superior de i. Delgado. Concentracin plasmtica mxima en 1 - 2h Asa se absorbe como tal y se hidroliza con rapidez hasta cido actico y salicilato por estearasas en tejidos y la sangre Se une de manera no lineal a la albmina Alcalinizacin de la orina aumenta velocidad de excrecin del salicilato libre y sus conjugados hidrosolubles Mecanismo de accin Inhibe de manera irreversible la COX plaquetaria Su efecto antiplaquetario dura de 8 a 10 das En otros tejidos la enzima nueva COX sustituye a la enzima inactivada por lo que la dosis ordinara es de 6 a 12 h
Usos clnicos Disminuye la incidencia de isquemia cerebral transitoria, angina inestable, trombosis de arterias coronarias con infarto de miocrdico y trombosis Estudios sugieren que el uso a largo plazo en dosis bajas se vincula con menor incidencia de cncer de colon
Efectos adversos Intolerancia gstrica, lcera gstrica y duodenal Rara vez en dosis antitrombticas hepatotoxicidad, asma, exantemas, hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal Contraindicado en pacientes con hemofilia Puede ser til para tratar eclampsia y preclamsia
Inhibidores selectivos de la COX-2
Conocidos como coxibs se desarrollaron para inhibir la sntesis de prostaglandinas en los sitios de la inflamacin Se unen de forma selectiva a los sitios de la COX-2 y la bloquean con mayor eficacia que la COX-1 Tienen efectos antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos similares a los AINES no selectivos pero con la mitad de efectos adversos gastrointestinales A dosis usuales no tienen efecto sobre la agregacin plaquetaria
Inhiben la sntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio vascular; como resultado no ofrecen los efectos cardioprotectores de los AINES no selectivos
Celecoxib Inhibidor de COX-2 casi 10 veces ms selectivo que para COX-1 Semivida de 11 horas Eliminacin por la orina del 27% sin cambios Dosis recomendada como antiin"amatorio de 100 a 200 mg cada 12 h Se vincula con menos lceras gstricas que ningn otro AINES Se trata de una sulfonamida y puede causar exantema No afecta agregacin plaquetaria INTERACTA de manera ocasional con Warfarina por su degradacin a travs de CYP2C9 Efectos adversos similares que para otros AINES
Meloxicam Es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam que inhibe de manera preferencial la COX-2; en particular a dosis de 7,5 mg/da que es su dosis teraputica ms baja. No es tan selectivo como el celecoxib y puede considerarse preferencial ms que selectivo Se vincula con menos sntomas gastrointestinales que los AINES no selectivos (piroxicam, diclofenaco, naproxeno) Inhibe la sntesis de tromboxano A2 pero an a dosis supraterapeticas no alcanza la disminucin de la funcin plaquetaria Semivida de 20 horas No hay datos de excrecin urinaria del frmaco sin cambios Dosis recomendada como antiinflamatorio de 7,5 a 15 mg diarios
Inhibidores no selectivos de la cox
Diclofenaco Derivado del cido fenilactico Semivida de 1,1 horas Excrecin urinaria del frmaco sin cambios menor al 1% Dosis recomendada como antiinflamatorio de 50 a 75mg cada 6 horas Puede producir lcera gastrointestinal con menos frecuencia que otros AINES Se intent combinar diclofenaco con omeprazol siendo eficaz en reduccin de lceras pero los efectos adversos renales fueron comunes en pacientes de riesgo El diclofenaco en dosis de 150 mg/da parece alterar el riego sanguneo renal y la tasa de "filtracin glomerular. La acumulacin de aminotransferasas sricas ocurre ms a menudo que con otros AINES Disponible en distintas formas farmacuticas como preparado oftlmico, gel tpico, supositorio, etc.
Ibuprofeno Derivado simple del cido fenilpropinico A dosis de 2400 mg/da es equivalente a 4 g de ASA en su efecto antiinflamatorio Semivida de 2 horas Excrecin urinaria de menos del 1% del frmaco sin cambios Dosis recomendada como antiinflamatorio de 600 cada 6 horas Ibuprofeno oral se prescribe en dosis bajas con las que tiene eficacia analgsica pero no antiinflamatoria Disponible sin receta con varios nombres comerciales efectos adversos raros incluyen agranulocitosis y anemia aplsica Preparados tpicos parecen absorberse por aponeurosis y msculo. Preparado en gel (400 mg) provee alivio para el dolor dental post quirrgico Contraindicado en individuos con plipos nasales, angioedema y reactividad broncoespstica ante cido acetilsaliclico Se ha comunicado meningitis asptica en pacientes con lupus eritematoso sistmico Frecuente la interaccin con anticoagulantes Antagoniza la inhibicin plaquetaria por el cido acetilsaliclico y puede disminuir el efecto antiinflamatorio total
Naproxeno Derivado del acido naftilpropinico El nico AINES disponible como enantimero solo fraccin libre mayor en mujeres que en hombres, pero su semivida es similar en ambos sexos Semivida de 14 horas Excrecin del menos del 1% del frmaco sin cambios por la orina Dosis recomendada de 375 mg cada 12H Eficaz para indicaciones reumatolgicas comunes y est disponible en frmula de liberacin prolongada y otras formas farmacuticas. Baja incidencia de hemorragia digestiva alta pero mayor que el ibuprofeno Efectos adversos comunes de los AINES
Ketorolaco Derivado hetrocclico del acido actico Primer AINE para uso endovenoso Indicado para tratamiento a CORTO PLAZO del dolor moderado a severo Metabolismo heptico Vida media de hasta 9,50 horas Excrecin renal de ms del 91% y biliar de mas del 6% Alta incidencia de efectos adversos principalmente tras el uso prolongado Retencin de lquido y edema por lo que debe usarse con precaucin en pacientes hipertensos
SELECCIN DE AINES Todos los AINES tienen e"cacia equivalente tienden a diferenciarse en base a su toxicidad y rentabilidad El diclofenaco y sulindac se vinculan con ms anomalas en las pruebas de funcin heptica que el resto de AINES Inhibidores selectivos de COX-2 tienen menor riesgo de hemorragia gastrointestinal pero son ms costosos Inhibidores selectivos de COX-2 tienen ms riesgo de toxicidad cardiovascular Ponderar: Eficacia - rentabilidad - seguridad y factores individuales SI SE NECESITA SOLO ANALGESIA UTILIZAR PARACETAMOL