12-09-2013

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1904- Paul Ehrlich- Bala mgica
Princpio da quimioterapia
Toxicidade seletiva
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QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
Utilizao de frmacos para combater (matar ou inibir o
crescimento) de organismos estranhos (bactrias, parasitas, vrus,
protozorios, metazorios) e clulas aberrantes (clulas
cancergenas).
ANTIBACTERIANOS
ANTIFNGICOS
ANTIPARASITRIOS
ANTIVRICOS
ANTICANCERGENOS
IMUNOMODULADORES
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Deficincia / Excesso metabolito
Infeo por organismos estranhos
Crescimento de clulas aberrantes
NORMALIZAO / DESTRUIO
MELHORIA DO ESTADO DE SADE
INIBIO DE
ENZIMAS ESPECFICAS
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INIBIDOR IDEAL/INIBIO SELETIVA
Explorar diferenas entre as enzimas do microrganismo e do hospedeiro
Diferenas qualitativas
Diferenas cinticas
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TOXICIDADE SELETIVA

Enzimas nicas

Enzimas compartilhadas

Propriedades farmacolgicas diferentes

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AGENTE QUIMIOTERPICO IDEAL
Toxicidade seletiva para o parasita (especificidade
total para uma enzima alvo)
Incuo para o hospedeiro
NDICE
QUIMIOTERPICO
Dose mxima tolerada pelo hospedeiro
Dose mnima teraputica
5
NDICE TERAPUTICO
LD
50
ED
50
EFEITO CIDA / STTICO
concentrao do frmaco
temperatura, pH
espcie organismo estranho
fase de crescimento desse organismo
REAES ADVERSAS
Alrgicas
Biolgicas
Txicas
ESPECTRO DE AO
Largo
Estreito
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AGENTE QUIMIOTERPICO
PARASITA HOSPEDEIRO
fagocitose
produo anticorpos
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infeo
infestao
MECANISMOS DE RESISTNCIA
Alterao no uptake do frmaco
Sobreproduo da enzima alvo
Alterao da enzima alvo
Produo de uma enzima destruidora do frmaco
Depleo da enzima que ativa o pro-frmaco
Sobreproduo do substrato para a enzima alvo
Nova via de formao de um metabolito para enzima alvo
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SINERGISMO
Mecanismos:
Inibio de enzima(s) destruidora(s) do frmaco
Bloqueio sequencial
Inibio de enzimas em diferentes fases metablicas
Uso de vrios frmacos para o mesmo alvo
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NSCLC, non-small-
cell lung cancer
NHL: linfoma non-
Hodgkins
Mortalidade por ano (1975-2001)
CANCRO/ NEOPLASMA
> 200 tipos de doenas
CRESCIMENTO CELULAR ANMALO
cell suicide - Apoptose
COMPORTAMENTO
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INVASIVO
METSTASES
=
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Invaso e metstases
Invaso dos tecidos
circundantes
Angiognese
e transporte de
clulas
Metstases
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NEOPLASIA / ORIGEM
Externos
Produtos qumicos carcinognicos no fumo, alimentao
e ambiente
Xenobiticos (frmacos, aromatizantes e antioxidantes)
Viroses
Radiaes e radioterapia
Internos
Falhas genticas:
proto-oncogenes oncogene (ras)
Inativao dos genes da supresso do tumor (TP53)
Predisposio gentica
Deficincias do sistema imunitrio
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Rcio de sucesso no desenvolvimento clnico (1991-2000)
Requisitos para um anticancergeno eficaz e seguro
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LIMITAES DA QUIMIOTERAPIA
Diferenas subtis entre as clulas normais e tumorais
Clulas tumorais no so totalmente estranhas ao hospedeiro
Desenvolvimento de resistncia
Deficincias de irrigao sangunea na zona tumoral
Antitumorais altamente txicos
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MECANISMOS DE RESISTNCIA
Diminuio do uptake do frmaco pela clula
Mutaes podem aumentar a expresso da glicoprotena P
Aumento da sntese da enzima alvo
Alterao da afinidade para a enzima alvo
Diminuio da ativao do frmaco
Aumento da desativao do frmaco
Utilizao de vias alternativas para a biossntese de metabolitos
Diminuio da necessidade de determinado produto metablico
Aumento da capacidade de reparao do DNA
Diminuio de receptores hormonais
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Classificao dos anticancergenos
Quimioterapia
convencional
mitose
sntese DNA
sistemas de
reparao
Clulas em crescimento rpido
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Quimioterapia convencional
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Quimioterapia convencional
Classificao dos anticancergenos
Teraputica alvo-dirigida
Proliferao celular
Apoptose
Angiognese
Invaso
Metstases
Rede de vias de sinalizao celular
Ligandos extracelulares
Recetores transmembranares
Cnases de protenas de
sinalizao intracelulares
Factores de transcrio
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Vias de transduo do sinal em clulas cancergenas
Alvos moleculares
sobre-expressados
teraputica alvo-
dirigida
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apoptose
sinalizao
invaso/metstases
senescncia
angiognese
protenas da memb. assoc. a tumores
replicao/citocinese
metabolismo
turnover protico
epigentica
resposta a stress
BCL2
BCL-ABL
Catepsina K
telomerase
VEGF
CD20
microtbulos
sntase do timidolato
proteossoma
desacetlase da histona
HSP90
Classificao dos mecanismos de ao
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