ALD

DESCRIPCION:
Adrenoleucodistrofia es un trastorno ligado al cromosoma X, que es secundaria a
una mutacin en el gen y da como resultado un defecto en la oxidacin
peroxisomal beta ABCD1 y la acumulacin de los cidos grasos de cadena muy
larga saturado (VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. ABCD1 es una protena
de unin de casete ATPasa en la misma categora de las protenas de transporte,
tales como las protenas CFTR y MDR.
En esta enfermedad, la cubierta grasa (vaina de mielina) en las fibras nerviosas
del cerebro se pierde, y los degenerados de las glndulas suprarrenales, lo que
lleva a la discapacidad neurolgica progresiva y muerte.
Las personas con ALD acumulan altos niveles de, cidos grasos saturados de
cadena muy larga en el cerebro y en la corteza adrenal debido a que los cidos
grasos no se descomponen por una enzima de la manera normal. As que, cuando
el gen ALD fue descubierto en 1993, fue una sorpresa que la protena
correspondiente era de hecho un miembro de una familia de protenas
transportadoras, no una enzima. Las manifestaciones de la enfermedad se
producen principalmente en la corteza suprarrenal, la mielina del sistema nervioso
central, y las clulas de Leydig de los testculos.
Es todava un misterio en cuanto a cmo afecta el transportador de la funcin de la
enzima cido graso y, para el caso, cmo altos niveles de cidos grasos de
cadena muy larga causan la prdida de mielina en las fibras nerviosas.
Ms recientemente, todos los transportadores relacionados con la protena ALD se
han encontrado en la levadura Saccharomyces cerevisiae, y un modelo de ratn
para la enfermedad humana ha sido desarrollado. Estos y otros mtodos de
biologa molecular deberan mejorar nuestra comprensin de la ALD y acelerar
nuestro progreso hacia terapias eficaces.


SINOPSIS CLINICA:
Categora Subcategora CARACTERSTICAS
Herencia - Recesivas ligadas al cromosoma X
Cabeza y
cuello
Orejas Hipoacusia
Ojos Prdida de la visin
Abdomen Gastrointestinal La incontinencia fecal
Genitourinario Genitales externos
(Hombre)
Impotencia
Vejiga La incontinencia urinaria
Neurolgico Sistema Nervioso
Central
Neurodegeneracin, Deterioro cognitivo, Prdida del
habla, Demensia, Parlisis bulbar, Convulsiones,
Paraparesia, Incordinacin, Ataxia, Alteraciones en la
sustancia blanca,
Desmielinizacin e inflamacin cerebral
Sistema Nervioso
Perifrico
Prdida sensorial
Axonopata Distal (adrenomieloneuropata)
Comportamiento
psiquitricos
Cambios de comportamiento por dficit de atencin
con hiperactividad, Autistas destacados, Psicosis
Endocrinos - Insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
Anormalidades
de laboratorio
- Acumulacin sistmica de cidos grasos de cadena
muy larga (AGCML)
Varios - Fenotipo altamente variable, desde asintomtica
hasta la muerte por los 3 aos
Inicio va desde la infancia (fenotipo grave) a la edad
adulta (fenotipo limitado)
Trastornos progresivos
Los heterocigotos portadores de malla
Mujer sntomas palpables
La incidencia estimada de 1 en 17.000
Bases
Moleculares
- Causado por una mutacin en el ATP vinculante
cassette, subfamilia D, miembro 1 gen (ABCD1,
300371.0001 )

Bases bioqumicas.

Una observacin importante fue la de Igarashi (1976). Encontr que los steres
de colesterol en el cerebro y las glndulas suprarrenales de estos pacientes tenan
una inusualmente elevada proporcin de cidos grasos con una longitud de
cadena de 24-30 tomos de carbono, en lugar de la longitud habitual de menos de
20 esto podra interferir con la formacin de la mielina en el CNS y la
esteroidognesis en la glndula suprarrenal.

Los estudios bioquimicos de la materia blanca cerebral mostraron aumento de
cantidades de cidos grasos de cadena larga saturados en los esteres de
colesterol un. La ALD se caracteriza por la acumulacion de cidos grasos
saturados no ramificados con una longitud de cadena de 24 a 30 carbonos,
particularmente hexacosanoato (c26), en los esteres de colesterol de la materia
blanca del cerebro y en la corteza suprarrenal y en ciertos esfingolpidos de
cerebro. El defecto de esta en el catabolismo de los cidos grasos los de cadena
muy larga. En paralelo a la enfermedad de Refsum en la que un cido graso de
origen diettico se acumula debido a la deficiencia de una enzima, por su
catabolismo se sugiere que los cidos grasos de cadena larga que se acumulan
son de origen exgeno ( Moser , 1980 ). Este hallazgo y la analoga sugieren que
la modificacin de la dieta puede ser beneficiosa en la ALD.

Hashmi (1986) y de Singh (1988) sugirieron que el defecto el bsico en la ALD es
ligada al cromosoma X es una actividad deficiente de la ligasa lignocerol-CoA.
Singh et al. (1988) y Lazo (1988) presentaron datos que demuestran que la
acumulacin de cidos grasos de cadena muy larga de la ALD es el resultado de
la deficiente actividad de la ligasa lignoceroyl-CoA peroxisomal. Anteriormente se
habia pensado que la misma ligasa fue el responsable de la activacin del c16
(cido palmtico) y c24 (cido lignocrico) , datos posteriores indicaron que la
anormalidad metablica primaria de la ALD consiste en una acumulacin de
VLCFAs (cidos grasos de cadena muy larga) debido a la inca inpacidad, de
origen gentico, de degradarlos a travs de la betaoxidacin. Esta ruta
degradativa, debido a la larga longitud de estos cidos grasos, se localiza en unos
orgnulos subcelulares denominados peroxisomas, en lugar de en las
mitocondrias. La ALD est asociada a una deficiencia de la enzima CoA ligasa
peroxisomal de cidos grasos de cadena muy larga, enzima que activa los cidos
grasos libres a las formas ster de acil-CoA antes de la degradacin oxidativa.
Estudios ms recientes sugieren que el defecto gentico de la ALD no radica en la
enzima en s misma, sino ms bien en una protena de la membrana peroxisomal,
denominada protena-ALD, la cual es necesaria para introducir la enzima dentro
del peroxisoma. Se trata de una protena de 75 kDa, perteneciente al grupo de las
protenas transportadoras dependientes del ATP. Por ello, en ausencia de una
oxidacin peroxisomal normal, los VLCFAs se acumulan, siendo sta la causa que
conlleva la aparicin de los sntomas clnicos.
Esta protena defectuosa est codificada por un gen situado en la zona q28 del
brazo largo del cromosoma X, por lo que la ALD es una enfermedad ligada al
sexo, de modo que es transmitida por las mujeres, aunque es en los hombres
donde se desarrolla.

Bases genticas.
El gen defectuoso es el ABCD1 (tambin conocido como el gen ALD) se encuentra
en el cromosoma X en la posicin Xq28 (NCBI, 2011). Este gen abarca 21 kb de
ADN genmico, se compone de 10 exones, y los cdigos de la protena ALD
(ALDP) que se compone de 745 aminocidos (NCBI, 2011). El producto del gen
ABCD1 es una protena crucial, ya que es un casete de unin a ATP (ABC)
transportador que ayuda en el transporte peroxisomal de cidos grasos (NCBI,
2011). La protena ALD reside en la membrana de los peroxisomas, y es un medio
transportador, por lo que requiere un "socio-media" para convertirse funcional
(NCBI, 2011). El dimerizada, el transportador ABC funcional continuacin, importa
los cidos grasos en el peroxisoma, donde los cidos grasos son catabolizados
(NCBI, 2011).

Imagen 1. Localizacin del gen en el cromosoma X.


Nombres y taxonoma:

GEN:
NOMBRES:
NOMBRE: ABCD1
SINNIMOS: ALD
Organismo: Homo sapiens (humano)
Taxonmica
identificador:
9606 [ NCBI ]
Proteomas
i
UP000005640 : Cromosoma X
Localizacin subcelular:
Membrana de peroxisomas; protena de membrana Multi-pass


Secuencia:
Longitud: 745
Masa (Da):82.937

MPVLSRPRPW RGNTLKRTAV LLALAAYGAH KVYPLVRQCL APARGLQAPA 50
GEPTQEASGV AAAKAGMNRV FLQRLLWLLR LLFPRVLCRE TGLLALHSAA 100
LVSRTFLSVY VARLDGRLAR CIVRKDPRAF GWQLLQWLLI ALPATFVNSA 150
IRYLEGQLAL SFRSRLVAHA YRLYFSQQTY YRVSNMDGRL RNPDQSLTED 200
VVAFAASVAH LYSNLTKPLL DVAVTSYTLL RAARSRGAGT AWPSAIAGLV 250
VFLTANVLRA FSPKFGELVA EEARRKGELR YMHSRVVANS EEIAFYGGHE 300
VELALLQRSY QDLASQINLI LLERLWYVML EQFLMKYVWS ASGLLMVAVP 350
IITATGYSES DAEAVKKAAL EKKEEELVSE RTEAFTIARN LLTAAADAIE 400
RIMSSYKEVT ELAGYTARVH EMFQVFEDVQ RCHFKRPREL EDAQAGSGTI 450
GRSGVRVEGP LKIRGQVVDV EQGIICENIP IVTPSGEVVV ASLNIRVEEG 500
MHLLITGPNG CGKSSLFRIL GGLWPTYGGV LYKPPPQRMF YIPQRPYMSV 550
GSLRDQVIYP DSVEDMQRKG YSEQDLEAIL DVVHLHHILQ REGGWEAMCD 600
WKDVLSGGEK QRIGMARMFY HRPKYALLDE CTSAVSIDVE GKIFQAAKDA 650
GIALLSITHR PSLWKYHTHL LQFDGEGGWK FEKLDSAARL SLTEEKQRLE 700
QQLAGIPKMQ RRLQELCQIL GEAVAPAHVP APSPQGPGGL QGAST 745


Secuencia de ADNc
Este gen tiene 3 transcripciones (variantes de corte y empalme)



TRATAMIENTO
Para el tratamiento de la ALD y de la AMN se han investigado diferentes lneas
teraputicas, aunque los estudios llevados a cabo muestran resultados dispares,
la mayora poco alentadores. Las principales lneas estudiadas son:
1. Terapia conjunta de aceite de lorenzo con restriccin diettica de VLCFAs.
2. Trasplante de mdula sea. Esta lnea teraputica parece ser beneficiosa en
determinadas circunstancias. As ha tenido xito en un nio con sntomas
tempranos de desmielinizacin cerebral. Adems en un estudio ms amplio de
Moser sobre 14 pacientes tratados mediante trasplante de mdula sea, los
resultados muestran, aunque de forma an prematura, cmo esta terapia frena la
progresin de la enfermedad en pacientes con moderados sntomas neurolgicos.
3. Terapia inmunosupresora. Su finalidad es reducir la respuesta inflamatoria en la
materia blanca, ya que sta parece ser la causa de la rpida progresin de la
incapacidad neurolgica y que puede estar mediada por citoquinas, tales como el
factor de necrosis tumoral (TNF), principalmente en la ALD.
4. Terapia inmunoestimuladora. Se han ensayado altas dosis de inmunoglobulinas
intravenosas junto con la terapia diettica, siendo los resultados decepcionantes.
As un estudio de Cappa, desarrollado durante veinte meses sobre seis pacientes
a los que se les aplic una terapia inmunomoduladora con altas dosis de
inmunoglobulinas intravenosas en conjuncin con la terapia diettica y aceite de
Lorenzo, muestra la incapacidad de las inmunoglobulinas para detener la
enfermedad, obtenindose los mismos resultados tanto en estos pacientes
tratados como en los que no recibieron la terapia inmunomoduladora. En otros
estudios, Wong tambin muestra la falta de eficacia de esta terapia y Murai
presenta el caso de dos pacientes, uno de los cuales no respondi a la terapia
inmunoestimuladora y el otro s.
5. Terapia gentica. Se basa en el reciente aislamiento del gen defectuoso
causante de la ALD. Esta terapia, en combinacin con el trasplante de mdula
sea u oligodendrocitos, puede ser la mayor esperanza para el tratamiento de los
pacientes sintomticos.

Bibliografas:
Tomado de las siguientes pginas:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22230/
http://omim.org/entry/300100
http://omim.org/clinicalSynopsis/300100
http://www.uniprot.org/uniprot/P33897
http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?db=hg19&position=chrX%3A152990322-
153010215&hgsid=392415167_HnhtMzNxc2H6daSiQq2PdanAosCN
http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Transcript/Sequence_cDNA?db=core;g=E
NSG00000101986;r=X:153724868-153744762;t=ENST00000218104