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14 May 2007
1. Resumen
A diferencia de la producción farmacéutica, donde los residuos en la superficie
de los equipos puede ser 100% transferidos al próximo producto, en la
producción de API el riesgo de traspaso es mucho menor por razones de
manufactura técnicas y químicas. Un grupo de expertos de empresas del VFA
discutió el capítulo "validación de Limpieza" de la Directriz ICH Q7A "Guía de
Buenas Prácticas de Fabricación de ingredientes farmacéuticos activos", y
recomienda límites los cuales son 10 veces superiores a los límites en la
producción farmacéutica. Esto se justifica con ejemplos de un adecuado
análisis de riesgo.
2. Guías regulatorias
En los últimos 10 años, se han publicado numerosas guías y artículos sobre el
tema de validación de limpieza.
En 1993 la FDA publicó la “Guía de inspecciones: Validación de proceso de
limpieza”. En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus
siglas en inglés), publicó su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations
PI 006-1 con fecha de 3 de agosto del 2003) la cual provee una cuenta
detallada de los principios fundamentales de calificación y validación y, en un
capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías
regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente
influenciada por la experiencia de la producción farmacéutica.
En 1997, por lo tanto, un grupo de proyecto de "GMP para ingredientes
farmacéuticos activos" consistiendo de expertos de las empresas miembros de
VFA publicó un comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PIC
PH 1 / 96, teniendo en cuenta la naturaleza especial de la fabricación del API.
La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients” fue la
primer guía reconocida a nivel mundial para GMP para API para regular, entre
otras cosas, la fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue
adoptada por la comisión europea como Anexo 18 a la guía EC GMP y desde
mediados del 2001 ha formado la base para las inspecciones para API.
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En él se establecen requisitos concretos para la validación de los
procedimientos de limpieza donde el residuos de materiales poseen el mayor
riesgo para la calidad de la API.
El remanente de los residuos del producto debe cumplir con los criterios
definidos, por ejemplo, con el más estricto de los siguientes tres criterios:
a) No más de 0.1% (1/1000) de la dosis terapéutica normal diaria de cualquier
producto debe aparecer en la dosis máxima diaria del siguiente producto.
b) No más de 10 ppm de cualquier producto debe aparecer en otro producto.
c) No debe ser visible ninguna cantidad de residuo en el equipo después de
que se realicen los procedimientos de limpieza.
En los últimos 10 años el cálculo basado en la dosis (por ejemplo 1/1000 de la
dosis) ha prevalecido en la fabricación de productos farmacéuticos. Donde no
se obtiene la dosis, se prescribe un valor absoluto (por ejemplo, 10 ppm).
Para residuos donde los datos de la dosis no se obtiene pero si los datos
toxicológicos (por ejemplo tensoactivos), es normal realizar el cálculo basado
en el valor NOEL/ADI (no effect level/aceptable daily intake (nivel sin efecto /
ingesta diaria admisible)) junto con un factor de seguridad (SF, safety factor).
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En la producción farmacéutica un residuo que permanece en la superficie del
equipo después de la limpieza es, en el siguiente ciclo de producción,
distribuido en una mezcla de sustancia activa y excipientes si no permanece en
la superficie. En el peor caso este se transferirá al 100% en el primer lote del
siguiente producto.
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El paso final en una síntesis química de múltiples pasos es la purificación
selectiva del API (por ejemplo, mediante cristalización), durante la cual los
contaminantes son removidos del proceso y/o los residuos insolubles son
removidos mediante separaciones físicas.
De la mezcla de reacción original, permanece solo una fracción de la masa
original de los agentes y solventes en el API al final del proceso químico.
También es de señalar que, durante la producción farmacéutica posterior, la
API se diluye aún más a través de los excipientes que se agregan.
Conclusión:
Suponiendo que no hay intención de imponer criterios más estrictos en la
producción de la API que en la producción farmacéutica, pero que debe ser
aproximadamente la misma, la conclusión lógica es que los límites de la
producción química deben ser mayores que en la producción farmacéutica.
Con base en este razonamiento, un factor de 10 en comparación con los límites
establecidos en la producción farmacéutica es plausible y, en términos de
riesgo farmacéutica, aceptable.
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producción farmacéutica y de productos químicos, los siguientes métodos de
cálculo, basados científicamente, se proponen para las APIs.
Principios:
• En todos los casos, el equipo de producción, donde se pueda
inspeccionar, tiene que estar visiblemente limpio.
• El residuo aceptable nunca debe exceder 1000 ppm, aún si se basó en
datos de dosificación o toxicológicos.
Además, se recomienda el siguiente procedimiento para el establecimiento de
valores límites:
• Los límites en producción química puede ser 10 veces más alto que la
producción farmacéutica.
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En consecuencia, se recomienda en este caso que los métodos de cálculo
aplicados deben esos normalmente usados en la producción farmacéutica, por
ejemplo, dosis de una milésima (1/1000), NOEL/ADI con factor de seguridad
100 y criterio de 10 ppm.
Si, sin embargo, estos equipos están conectados directamente con el equipo
de síntesis química, la limpieza de validación debe tener en cuenta el equipo
para la ruta de síntesis completa. En este caso no es práctico ver los procesos
físicos por separado.
En consecuencia, para el equipo en su totalidad, se utiliza ya sea el criterio de
una centésima (1/100), factor de seguridad de 10 para el cálculo con datos
toxicológicos, o el criterio absoluto de 100 ppm.
Por la limitación o la comparabilidad de los riesgos debe tenerse en cuenta
que, en el (último paso) de los procesos físicos de fabricación de la API, las
piezas de los equipos que se utilizan pueden contener un máximo del 10% de
los residuos permitidos para el equipo en su totalidad. Así, la manipulación de
la API de acabado, prácticamente los valores de la producción farmacéutica
son adoptados.
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Para 1000 kg de tabletas como Para 1000 kg de tabletas al final de
siguiente producto se permitirá un la cadena del proceso, un máximo
máximo de 10 g de residuo del de 1 g de residuo del producto
producto anterior (API). anterior (API) se debe permitir en el
equipo de producción química.
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Este documento de debate también será presentado por uno de los autores de los
documentos de debate de VFA (Peter Mungenast, Merck) en el evento siguiente:
• Cleaning Validation, 19 - 20 June 2007, Munich, Germany
Appendix 1
Members of the Cleaning Validation Expert Group
Company Name
Aventis Dr. Friedhelm Adam
Bayer Dr. André Littek
Bayer Dr. Wieland Kausler
Bayer Dr. Andreas Fromm
Boehringer Dr. Stefan Barth
Degussa Simone Roch
Merck Peter Mungenast *
Roche Dr. Erhard Reinholz
Schering Dr. Stefan Scholz
Schering Christine Kubiak
(* in charge)
Bibliographic reference:
Pharm. Ind. 66, No. 9, pp. 1142-1145 (2004).
The ECA and the VFA would be happy to receive your comments regarding the
discussion papers. Please send your feedback to info@gmp-compliance.org.
You can also discuss this paper during the above mentioned ECA Education Course
"Cleaning Validation". If you are further interested in a discussion via Webinar, please
let us know (info@gmp-compliance.org).
http://www.gmp-compliance.org/eca_news_928.html