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ALCALOIDES
Corresponden al grupo ms numeroso de metabolitos secundarios. Desde la
identificacin del primer alcaloide, la morfina en 1806, se han descripto ms de 12.000
alcaloides y se ha dilucidado la estructura de cerca de 1.000 compuestos pertenecientes a
este grupo. Segn Pelletier (1883), alcaloide es un compuesto orgnico cclico que
contiene nitrgeno (compuesto heterocclico) en un estado de oxidacin negativo
con una distribucin limitada entre los organismo vivos.
Actualmente existe una definicin de alcaloides mucho ms amplia, que incluye a
todos los productos naturales que contienen nitrgeno que no son clasificados como
pptidos, aa no proteicos, aminas, glicsidos cianognicos, glucosinolatos, cofactores,
fitohormonas o metabolitos primarios (tales como bases pricas o pirimdicas).
Como su nombre lo sugiere, la mayora son sustancias alcalinas que a valores de
pH citoslico (pH: 7,2) o vacuolar (pH: 5 a 6), protonizan el tomo de nitrgeno, por lo
que la mayora de los alcaloides estn cargados positivamente y generalmente forman
sales solubles en agua como citratos, malatos, tartratos, benzoatos, etc.
Existen tres tipos principales de alcaloides:
1) Alcaloides verdaderos: son aquellos en los que el tomo de nitrgeno forma parte
de un anillo heterocclico, poseen una significativa actividad farmacolgica y
biosintticamente derivan de aminocidos.
2) Protoalcaloides: son aminas simples en las que el tomo de nitrgeno no forma
parte de un anillo heterocclico, son bsicos y son elaborados in vivo a partir de
aminocidos.
3) Pseudoalcaloides: Presentan las caractersticas de los alcaloides verdaderos,
tienen un anillo heterocclico con N, pero no derivan de aminocidos.



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Algunos ejemplos:
Efedrina (protoalcaloide)

Conina (seudoalcaloide)


Algunos son isoprenoides, por ejemplo la aconitina que es un diterpenoide y otros
como la conina (figura) son sustancias nitrogenadas heterocclicas que provienen del
metabolismo del acetato.
Caractersticas ms relevantes de los alcaloides
Productos naturales nitrogenados.
La mayora presenta estructura de heterocclicos.
Se encuentran fundamentalmente en plantas (insectos, bacterias, hongos, etc.).
Muchos tienen actividad farmacolgica.
Muchos son, o fueron utilizados por poblaciones indgenas con propsitos
religiosos o medicinales.
Muchos son bsicos (alcalino, debido a un par de electrones desapareados en el
N) el cual se encuentra protonizado al pH vacuolar y citoslico formando sales
solubles en agua (benzoatos tartratos, citratos).
Aquellos compuestos nitrogenados que se pueden encontrar en todos los
organismos (ej. aminocidos, cidos nucleicos, etc.) no son considerados
alcaloides.
Los alcaloides son metabolitos secundarios. No estn involucrados en el
metabolismo primario.
Derivan biosintticamente de aminocidos.


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Forman un grupo de compuestos muy numeroso (20.000 conocidos).
Representan el grupo de productos naturales ms estudiado.
Son la base del 25% de las drogas presentes en el mercado.
Son clasificados de acuerdo al aminocido a partir del cual son biosintetizados.

La morfina es un alcaloide tpico cuya estructura responde completamente a la definicin
de alcaloide verdadero.

Distribucin y localizacin
Los alcaloides se producen slo excepcionalmente en bacterias (pyocejanina en
Pseudomonas aeuruginosa) y raramente en hongos (pcylocina en hongos alucingenos
del gnero Pcilocibe). Dentro del reino vegetal encontramos alcaloides en grupos
primitivos como Lycopodium y Equisetum. Tambin estn presentes en plantas
superiores, tanto en Gimnospermas como en Angiospermas, en estas ltimas en mayor
cantidad. Ciertas familias tienen una marcada tendencia a elaborar alcaloides, esto ocurre
tanto en monocotiledneas (Amarilidceas y Lilceas) como en dicotiledneas
(Papaverceas, Berberidceas, Leguminosas, Liliceas, Solanceas y Rubiceas, entre
otras). Algunas plantas como el Catharanthus roseus tiene ms de 100 alcaloides
derivados del indol. La concentracin de alcaloides tiene una amplia variacin, desde
unas pocas ppm como en el caso del alcaloide antitumoral del Catharanthus hasta un 15


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% con respecto a todo el vegetal en el caso de la quinina. La concentracin tambin vara
en las distintas partes del vegetal, as la quinina se acumula solo en la corteza y est
ausente en las hojas. Los alcaloides se detectan en distintos tipos de tejidos,
primariamente en tejidos de activo crecimiento para luego ser translocados y acumulados
en tejidos de almacenamiento. Raramente aparecen en tejidos muertos.
Histricamente se han usado extractos de plantas como medicina, pcimas o
venenos y actualmente el 25% de las sustancias usadas en medicina derivan de
vegetales. El inters en el desarrollo de drogas provenientes de plantas medicinales, tiene
importancia desde el punto de vista de la produccin en cantidades suficientes para su
uso comercial. Por sus propiedades medicinales y toxicolgicas los alcaloides se
consideran un grupo muy importante para su estudio. Muchos alcaloides producidos por
las plantas han servido como modelo para la sntesis qumica de drogas, as la
tropicamida es un anticolinrgico derivado sintticamente de la atropina, es usado
rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum) y como herramienta para detectar
precozmente la enfermedad de Alzheimer.
Algunos alcaloides tienen una estructura compleja y no se pueden obtener por
sntesis qumica, por lo que dependen de las plantas como nica fuente natural. Para
especies fcilmente cultivables sto no constituye un problema, pero para aquellas
difciles de cultivar se necesita otra alternativa de produccin. Gracias a la Biologa
Molecular podemos lograr la expresin de genes que produzcan grandes cantidades de
enzimas heterlogas biosintticas de alcaloides, mejorando as el patrn de acumulacin
de estos compuestos en las plantas.

Biosntesis
El esqueleto de la mayora de los alcaloides deriva de los aminocidos aunque
algunos provienen de otras vas metablicas, por ejemplo de los terpenoides. En algunos
alcaloides como los esteroidales, el tomo de nitrgeno (que deriva de la glutamina o de
otras fuentes de grupos aminos) es agregado en los pasos finales de la biosntesis, es
decir el esqueleto de dichos alcaloides no se origina a partir del esqueleto de los
aminocidos.
a) Compartimentalizacin
Aunque el sitio exacto de sntesis de los alcaloides en la clula vegetal slo se
conoce en pocas especies, se dice que la mayora de estos compuestos son sintetizados


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en el citosol, membranas del RE, mitocondria y cloroplastos. As la berberina es
sintetizada en vesculas rodeadas de membranas y los alcaloides de la quinolizidina son
sintetizados en el estroma de los cloroplastos. En este caso tanto los alcaloides como el
aminocido del cual derivan (lisina) se encuentran en el mismo compartimento. Los
alcaloides no se forman en el espacio extracelular ni en la vacuola.
b) Almacenamiento
Los alcaloides son almacenados predominantemente en tejidos que son
importantes para la supervivencia y reproduccin, tejidos jvenes en activo crecimiento,
races, corteza de tallos, flores (especialmente semillas), plntulas y tejidos foto-
sintticamente activos.
La vacuola parece ser la principal estructura para almacenamiento de los
alcaloides. Como puede observarse en Tabla 1, en vacuolas de hojas se almacenan:
lupanina en Lupinus, hiosciamina en Atropa, nicotina en Nicotiana, capsaicina en
Capsicum.
El almacenamiento en vacuolas permite la compartimentalizacin que se hace
necesaria ya que los alcaloides tienen actividad antimetablica.
Para que un alcaloide cumpla la funcin de aleloqumico como sustancia de
defensa, debe almacenarse en grandes cantidades que podran interferir con el
metabolismo normal. Para evitar esto, los aleloqumicos son almacenados en vacuolas o
en clulas o tejidos especializados (como la epidermis). A las vacuolas de esas clulas
que acumulan alcaloides se las denomina compartimento txico o de defensa.
Algunas plantas poseen clulas de almacenamiento tpicas llamadas idioblastos.
Estos fueron localizados en Corydalis que almacena cordalina, sanguinarina en
Sanguinaria, rutacridona en Ruta, alcaloides del indol en Catharanthus y protopina en
Macleaya.
Numerosas plantas producen pequeas vesculas de ltex (<1 m de dimetro)
que adems de su propiedad caracterstica, a menudo contienen sustancias qumicas de
defensa, por ejemplo alcaloides (que pueden alcanzar concentraciones superiores a 1M).
En vesculas lacticferas de Papaveraceae se almacenan morfina y otros alcaloides
benzil-isoquinolnicos, en Chelidonium protoberberina y alcaloides de la benzo-
fenantridina, en Lobelia lobelina y otros alcaloides de la piperidina.



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Tabla 1. Almacenamiento de alcaloides
Alcaloides Gnero de plantas
Vacuolas de hojas
Lupanina
Espartena
Hiosciamina
Nicotina
S-scourelina
Ajmalicina
Betalaminas
Senecionina-N-oxido
Capsaicina

Lupinus
Cytusis, Lupinus
Atropa
Nicotiana
Fumaria
Catharanthus
Beta, Chenopodium
Senecio
Capsicum
Idioblastos
Coridalina
Sanguinarina
Rutacridonas
Alcaloides indlicos
Protopina

Corydalis
Sanguinaria
Ruta
Catharanthus
Macleaya
Vesculas de ltex
Sanguinarina
Berberina
Morfina y morfinanos
Alcaloides benzilisoquinolnicos
Alc. de la piperidina y lobelina

Chelidonium
Chelidonium
Papaver
Papaver
Lobelia

El contenido de alcaloides en rganos de almacenamiento puede alcanzar hasta
un 10% del peso seco del vegetal sobre todo en circunstancias en las que la funcin del
alcaloide estara involucrada en los mecanismos de defensa del vegetal que lo produce.
En plantas herbceas los alcaloides son almacenados en tejidos epidrmicos y
subepidrmicos (cocana, colchicina, aconitina, alcaloides esteroidales, nicotina, veratrina,
coniina, buxina) y actan deteniendo el ataque de insectos y microorganismos. En lupino
los alcaloides de la quinolizidina pueden alcanzar concentraciones superiores a 200 mM
en tejidos epidrmicos, mientras que en mesfilo presentan valores inferiores a 5 mM.


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c) Sitios de biosntesis
Ciertos alcaloides son sintetizados ubicuitariamente en todos los rganos
vegetales, sin embargo la sntesis rgano o tejido especfica parece ser comn para la
mayora de los alcaloides como puede verse en Tabla 2.
Tabla 2. Ejemplo de biosntesis rgano/especfica de alcaloides
Alcaloides Organo Gnero de plantas
Nicotina Races Nicotiana
Senecionina Races Senecio
Alcaloides del tropano Races Atropa, Datura Hyosciamus
Emetina Races Cephaelis
Sanguinaria Races Sanguinaria
Betalanas Races y brotes de tallo Beta vulgaris
Quinina Corteza de tallo Cinchona
Berberina Tallo y corteza de raz Berberis, Mahonia
Cafena Tejido verde Coffea
Alc. de la quinolizidina Hojas y tej. Fotosintticos Lupinus,Cystus,Laburnum

Los genes involucrados en la sntesis de alcaloides son regulados especficamente
en clulas, tejidos y rganos al igual que la mayora de los genes eucariticos Esta
conclusin es importante para interpretar los resultados obtenidos en suspensin de
cultivos celulares indiferenciados, donde la formacin de alcaloides es nula o muy
reducida. En cambio la sntesis de alcaloides es activa en sistemas diferenciados (races
o cultivo de tallo).
d) Transporte
Un gran nmero de alcaloides son sintetizados y almacenados en todas las partes
de las plantas, mientras que otros son restringidos a rganos particulares. Para llegar a
los sitios de acumulacin se requieren sistemas de transporte selectivos. Este transporte
puede ser de larga distancia por el xilema y el floema, pero adems debe considerarse la
utilizacin de sistemas de transporte de corta distancia y el transporte intracelular (Tabla
3). Generalmente, los alcaloides son sintetizados en el citosol o en las vesculas rodeadas
de membranas (retculo endoplasmtico, mitocondrias, cloroplastos), pero son


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acumulados y secuestrados en la vacuola. El almacenamiento en vacuolas o vesculas
requiere que los alcaloides pasen a travs del tonoplasto y se acumulen en la vacuola.
Existen tres mecanismos de pasajes a travs del tonoplasto:
1) Simple difusin, en el caso de los alcaloides lipoflicos por ejemplo nicotina,
ajmalicina, vinblastina, colchicina.
2) Transporte mediado por carriers en el caso de los alcaloides cargados y polares,
es el estado de la mayora de los alcaloides bajo condiciones fisiolgicas y se
realiza mediante un mecanismo protn-alcaloide antiporter, por ejemplo en el
caso de hyosciamina, lupanina, reticulina, esculerina, senecionina
3) Fusin de membrana, en los alcaloides que se forman en compartimentos
cerrados o vesculas, por ejemplo la berberina.

Tabla 3. Transporte de alcaloides (corta y larga distancia)

Debido a que los alcaloides son secuestrados en contra de un gradiente de
concentracin en vacuolas o en vesculas de ltex, los alcaloides deben estar unidos a
determinados compuestos o formando complejos con los mismos. Por ejemplo, las
vesculas de ltex de Chelidonium majus contienen cido quelidnico que forma
complejos con berberina y con alcaloides de las benzofenantridinas. Otros mecanismos
de atrapamiento pueden ser la protonacin y la unin a cidos orgnicos o pptidos
especficos.




Transporte a corta distancia Simple difusin: alc. lipoflicos
nicotina, ajmalicina, vinblastina,
colchicina.
Mediado por carriers: Alc. Polares
mecanismo antiporter protn/alc
Fusin de membranas: berberina
Transporte larga distancia por floema lupanina, espartena, citisina
Transporte larga distancia por xilema nicotina, hiosciamina, escopolamina


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e) Factores que influencian el patrn de almacenamiento de alcaloides
Usualmente los patrones de alcaloides varan entre el sitio de sntesis y el sitio de
acumulacin debido a que un nmero de sustituciones secundarias se pueden llevar a
cabo en otros tejidos. El patrn de alcaloides en semillas y plntulas difiere del de las
plantas maduras. La formacin y el almacenamiento de los alcaloides puede estar
influenciado por el estrs ambiental, lesiones o infecciones. En general los niveles de
alcaloides se reducen en forma marcada en tejidos senescentes, por lo que las hojas a
punto de caerse estn prcticamente libres de alcaloides.
El patrn y la concentracin de alcaloides usualmente cambian durante el
desarrollo y el ciclo anual de la planta. An ms, en algunos vegetales la concentracin de
alcaloides puede fluctuar en un ciclo diurno (Tabla 4).

Tabla 4. Evidencia de un ciclo de formacin diurno de alcaloides
Alcaloides Mximo de formacin Fuente vegetal
Quinolizidina Medio da, tarde. Lupinus, Cytisus, Baptisia
Tropano Noche / media noche Atropa
Nicotina Medianoche Nicotiana
Morfina Medioda Papaver

f) Reciclamiento o camino degradativo
En general los alcaloides no son productos finales del metabolismo y pueden ser
degradados, siendo sto factible dado que el nitrgeno es el nutriente limitante para la
planta. Los alcaloides almacenados en las semillas son parcialmente degradados durante
la germinacin y el desarrollo de la nueva plntula, y el nitrgeno proveniente de la
degradacin es probablemente utilizado para la sntesis de los aminocidos.
Los pasos de las vas degradativas no fueron determinados an, pero existen
evidencias acerca de que ciertos alcaloides como nicotina, alcaloides de la quinolizidina y
del tropano son metabolizados (turnover) con tiempos de vida media entre 2 y 48 horas.
Numerosos alcaloides son aleloqumicos y presentan blancos moleculares como
los receptores de neurotransmisores requirindose una determinada configuracin
estereoqumica para que ocurra esa interaccin. Los alcaloides pueden oxidarse y
racemizarse espontneamente perdiendo su actividad, pero un continuo turnover podra


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asegurar que siempre exista una concentracin de compuesto activo suficiente, similar a
la situacin del turnover de protenas.

Funcin de los alcaloides
Con respecto a su funcin, los alcaloides son compuestos secundarios que no
parecen tener a priori un rol significativo en los procesos fundamentales de la vida de los
organismos que lo sintetizan, pero cumplen funciones ecoqumicas importantes.
a) La principal funcin es la de defensa qumica de la planta contra el ataque de
herbvoros y microorganismos patgenos, actuando como fitoalexinas. Su efecto se
manifiesta an en las interacciones entre plantas (alelopata).
Los alcaloides son compuestos multipropsito, que dependiendo de la situacin,
pueden ser activos en ms de un tipo de interaccin con el entorno. Por ejemplo, los
alcaloides de la quinolizidina son los compuestos qumicos ms importantes en la defensa
qumica de Leguminosas contra insectos y otros herbvoros, pero tambin tienen cierta
influencia sobre bacterias, hongos, virus y an sobre la germinacin de otras plantas.
Un alcaloide muy estudiado es la nicotina, compuesto altamente txico que se ha
identificado en hojas, tallos y races de especies de Nicotiana. El sulfato de Nicotina es un
subproducto de la industria del tabaco y sirve comercialmente como efectivo insecticida y
fumigante. Ningn insecto ha desarrollado resistencia a este producto por lo que en la
planta tambin podra ser efectivo contra el ataque de insectos u otros fitopatgenos.
La cafena es otro alcaloide efectivo contra insectos. Se encuentra en semillas y
hojas de coca, caf, yerba mate, t y cola. Mata las larvas del tabaco (Manduca sexta) en
24 horas por inhibicin de la fosfodiestearasa que hidroliza el cAMP.
La -solanina, es un alcaloide esteroidal encontrado en tubrculos de papa, que
inhibe la colinesterasa y es responsable de la teratogenicidad de las papas en brotacin.
Los alcaloides de la pirrolizidina presentes en Asterceas (Senecionae) y
Boraginceas son altamente txicos para los mamferos. Alcaloides del gnero Senecio
son responsables de envenenamientos en el ganado y son una amenaza potencial para la
salud de los humanos. Al estado natural estos alcaloides son inofensivos, pero se vuelven
altamente txicos cuando son transformados por la citocromo P-450 mono-oxigenasa en
el hgado.


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|Los alcaloides de la quinolizidina, del gnero Lupinus son txicos para
animales, principalmente para los ovinos. La alta incidencia de prdida de ganado en
otoo se atribuye a la alta concentracin de estos alcaloides en semillas de Lupinus.
La presencia de alcaloides en ciertos vegetales les confiere sabor amargo o
picante por lo que los torna repulsivos para el hombre y los animales y en caso de ser
ingeridos, muchos de ellos provocan intoxicacin que se manifiesta por mal
funcionamiento de los rganos (hgado, corazn, pncreas, riones, SNC) lo que lleva a
una disminucin en la fertilidad y/o reproduccin de los animales e inclusive pueden llevar
a la muerte.
Los efectos visibles de la intoxicacin por alcaloides en microorganismos y plantas
competentes son antibiosis y reduccin de la tasa de crecimiento.
No se conoce con exactitud cmo se llevan a cabo dichos efectos txicos. Aunque
la mayora de los compuestos no fueron an estudiados en detalle, han sido identificados
una serie de blancos celulares o moleculares susceptibles a inhibicin selectiva o
modulacin por los alcaloides. Como puede verse en el esquema estos blancos pueden
ser cidos nucleicos, protenas, membranas, carriers, receptores de neurotransmisores,
enzimas, etc.

Esquema. Efectos aleloqumicos de los alcaloides














MECANISMOS
DE ACCION
DNA-RNA
Alquilacin
Mutacin
(-) DNA o RNA
polimerasa

Inhibicin de la
traduccin proteica
Inhibicin de Enzimas
Hidrolasas
Adenilato ciclasa
MEMBRANAS
(-) carriers
(-) establidad de
Membranas
(+) receptores de
neurotransmisores


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A pesar de que la defensa qumica funciona en contra de la mayora de los
predadores (enemigos potenciales), hay algunos organismos que presentan un
evolucionado sistema de proteccin. Este fenmeno se observa en insectos que son
predadores o huspedes altamente especficos de una determinada planta. Esos insectos
incluyen a los alcaloides en su dieta nutritiva, los almacenan y los explotan hacindolos
formar parte de su propio sistema de defensa. Otros, adicionalmente transforman los
alcaloides en feromonas o las utilizan como morfgenos. Ejemplos muy bien estudiados
lo constituyen los alcaloides de la pirrolizidina y de la quinolizidina.
b) Otra de las funciones adjudicadas e. a los alcaloides es que actuaran como reservorio
de N. Sin embargo existen estudios recientes que demuestran que la planta no recupera
nitrgeno de los alcaloides para reutilizarlos en otros procesos metablicos an en
condiciones de crecimiento de nitrgeno limitante.
c) Los alcaloides son compuestos de gran utilidad en los procesos de degradacin y
almacenamiento de compuestos nitrogenados.
d) Otra hiptesis es que actuaran como protectores del vegetal frente a la radiacin
UV, ya que se observ que la nicotina, el alcaloide ms estudiado, presenta un coeficiente
de extincin molar a 262 nm.
e) Muchos alcaloides son utilizados por el hombre como compuestos medicinales,
debido a que en concentraciones no-txicas, los aleloqumicos tendran efectos positivos.
Esto fue formulado hace mucho tiempo por Paracelso (1493- 1541) quien dijo Every thing
is a poison and nothing is without toxicity. Only the dose makes that a thing is no poison.
Como ejemplo puede citarse la codena, un antitusivo y analgsico obtenido de la
amapola.
Para que los alcaloides sean efectivos, necesitan estar presentes en el momento,
sitio y con la cantidad justa. El metabolismo de los alcaloides parecer estar optimizado y
coordinado en la mayora de los sistemas para que puedan cumplir sus funciones.
En la mayora de las plantas los alcaloides son constitutivos pero en algunos
vegetales se ha observado que la sntesis de alcaloides est acrecentada por el ataque
microbiano o por lesiones; es decir que en casos de emergencia se estimula la produccin
de compuestos de defensa como puede verse en Tabla 6. En respuesta a una lesin en
las hojas de Nicotiana aumenta el contenido de alcaloides en las hojas sanas. La


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biosntesis de novo de nicotina ocurre en las races y es transportada a las hojas por el
xilema donde la concentracin de nicotina puede incrementarse 10 veces. En esta
sntesis inducible de nicotina y de otros alcaloides parecen estar involucrados los
metiljasmonatos, reguladores vegetales voltiles que regulan la sntesis de compuestos
de defensa.

Tabla 6. Produccin de alcaloides estimulada por elicitores microbianos o lesiones.
Alcaloides Efectores Material Vegetal
Ajmalicina/catharantina Elicitor fngico Catharanthus cult cel.
Hyosciamina Lesion Atropa
Nicotina Lesin Nicotiana
Quinolizidinas Lesin/elicitores Lupinus
Sanguinarina Elicitores fngicos Papaver cult cel.


Clasificacin de los alcaloides
Pueden clasificarse en base a:
a) su estructura, diferenciando los distintos compuestos heterocclicos. En las siguientes
estructuras se ofrece ejemplos de clasificacin por tipo de anillo.

b) sus propiedades farmacolgicas
c) su distribucin botnica


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d) su origen biosinttico
Adoptaremos la clasificacin en base a este ltimo punto.

La mayora de los alcaloides se forman a partir de L-aminocidos: arginina
(ornitina), lisina, triptofano, tirosina y fenilalanina. Adems pueden estar presentes
molculas de esteroides, secoiridoides y terpenoides.



Aminocido precursor Estructura qumica
Ornitina (arginina) Alcaloides del tropano
Alcaloides pirrolidnicos
Alcaloides pirrolizidnicos
Lisina Alcaloides quinozilidnicos
Alcaloides pirrolidnicos
Alcaloides piperidnicos
Triptofano Alcaloides del indol
Alcaloides del cornezuelo de centeno
Alcaloides complejos
Tirosina Alcaloides del opio
Fenil alanina Alcaloides fenetilisoquinolnicos










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Ejemplos de anillos heterociclos que forman parte de la estructura de los alcaloides




A) ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA

Alcaloides del tropano Hiosciamina atropina
Escopolamina
Cocana

Anestesia gral, colirios
Parches transdrmicos
Hambre fatiga, Anestsico
Estimulante SNC
Alcaloides pirrolidnicos Nicotina


Ricinina
Mimosina
EstimulanteSNC, midriasis,
taquicardia, hipertensin y
fibrilacin de musc. estr.
Txico
Cada de pelo y dao
heptico en el ganado.
Alcaloides pirrolizidnicos Retrorsina, heliotrina,
senecionina
Txico para el ganado.
Transformados en N-xidos
en rumen animal.

La ornitina es la precursora de los anillos heterocclicos de 5 carbonos. Da origen
a 3 grupos de alcaloides: del tropano, pirrolidnicos y pirrolizidnicos.
a.1) Alcaloides del tropano: Es el grupo ms importante, tanto por la relevancia de sus
miembros como por la abundancia de especies vegetal es que los contienen. Se
encuentran principalmente en las Solanceas (gneros Atropa, Datura, Hyosciamus,



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Solandra, Scopolia) aunque tambin estn presentes en otras especies no relacionadas
taxonmicamente.
Biosntesis de alcaloides del tropano y de la nicotina

Biosntesis del tropanol









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Biosntesis del cido trpico



Muestran un camino biosinttico comn que se origina a partir de ornitina y
arginina sobre las que actan decarboxilasas (OrnDC y ArgDC) formndose una diamina
sinttica, la putrescina, que puede metabolizarse a formas conjugadas o a poliaminas
como espermina y espermidina. Sobre ella acta la putrescina metil transferasa (PMT)
dando N-metil putrescina. Esta es deaminada originando 4-amino-butanal que se cicliza
espontneamente dando el catin 1-metil-pirrolinium que es un compuesto muy
reactivo. Su unin imino se condensa con cido acetoactico que proviene de la acetilCoA
para dar hygrina que es precursora del anillo del tropano. Este se une con el cido
trpico que proviene de la fenilalanina para formar hiosciamina.



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Este compuesto es levgiro cuando es sintetizado por la planta, pero cuando se lo
calienta en solucin alcalina en etanol se racemiza dando la droga conocida como
atropina. Esta es usada ampliamente como premedicacin en la anestesia general ya
que disminuye la salivacin y previene el espasmo de laringe y el paro cardaco. La
tropicamidina es un anticolinrgico derivado sintticamente de la atropina, es usado
rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum) y como herramienta para detectar en
forma precoz la enfermedad de Alzheimer. La hiosciamina por hidroxilacin origina la
escopolamina usada en forma de parches transdrmicos para combatir tratornos de
movilidad.


A este grupo pertenece tambin la cocana extrada de hojas de Erythroxylon coca.



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La fraccin tropnica de la cocana deriva de la ornitina y el fragmento benzolo
proviene del metabolismo de la fenilalanina. Esta sustancia ha sido usada desde tiempos
remotos por los indgenas americanos quienes masticaban las hojas de coca con cenizas,
como paliativo del hambre y la fatiga. Este alcaloide es usado como anestsico de uso
tpico y estimulante del SNC. Produce adiccin, por lo que su estructura qumica ha sido
modificada sintticamente obtenindose derivados con menor efecto adictivo pero con
mayor accin analgsica.
En general los alcaloides del tropano actan sobre las terminaciones
parasimpticas.

a.2) Alcaloides pirrolidnicos: En este grupo se incluyen la nicotina, nor-nicotina, y
anabasina aisladas de Nicotiana tabacum, la ricinina y la mimosina.
Biosntesis de nicotina: Los pasos iniciales son los mismos que para la biosntesis de los
alcaloides del tropano. El in 1-metil-pirrolinium se une con el cido nicotnico formando
nicotina. El cido nicotnico provee el anillo piridnico y deriva del cido quinolnico. En
hongos y en animales el cido quinolnico deriva del triptofano pero en bacterias y plantas
superiores proviene de la unin del glicerol con el cido asprtico.

La nicotina en una primera fase es un estimulante ganglionar pero ms tarde
inhibe la conduccin del impulso nervioso simptico y parasimptico a nivel de los


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ganglios (gangliopjico). Estimula el SNC, produce midriasis, taquicardia, hipertensin e
induce la fibrilacin de las fibras musculares estriadas. Acta sobre el sistema respiratorio
produciendo polipnea por estimulacin de los quimiorreceptores carotdeos y en altas
dosis puede producir paro respiratorio.
Se trat de obtener nicotina sintticamente sin xito, debido a que el acoplamiento
del catin con el cido nicotnico requiere la presencia de enzimas que actan estereo-
especficamente.
La ricinina es el principal alcaloide del Ricinus communis y posee una gran
toxicidad.

La mimosina es un alcaloide presente en especies de la familia Mimosoidea
(Leucaena glauca). La ingestin de este alcaloide por los animales produce cada del pelo
y dao heptico.

a.3) Alcaloides pirrolizidnicos: Son steres formados por la combinacin de una parte
bsica (fraccin pirrolizidnica) con cidos carboxlicos. Pertenecen a este grupo
senecionina (Senecio), monocrotalina (Crotalaria), heliotrina y retrorsina. Son txicos
para el ganado debido a que son transformados en N-xidos en el rmen animal.




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B) ALCALOIDES DERIVADOS DE LISINA
Comprende 3 grupos de alcaloides: los quinolizidnicos, pirrolidnicos y los de la
piperidina.

Alcaloides
quinolizidnicos (semillas
de lupino)
Lupinina, lupanina,
angustifolina y cisticina
Txicos, nauseas, vmitos,
muerte
Alcaloides de la
piperidina
Licopodina,cernuina
anaferina
Peleterina (races y
corteza de granado)
Lobelina (Lobelia
inflata) fruto maduro


Antihelmntica

Depresin de nervios
motores y sensitivos, fibril,
convul, paro respiratorio
Alcaloides pirrolidnicos Eslaframina (hongos) Antihelmntico

b.1) Alcaloides quinolizidnicos: Son los alcaloides del gnero Lupinus como lupinina,
lupanina, angustifolina, espartena y cistisina. Tanto la lisina como la cadaverina
actan como precursores. Se acumulan en las semillas del lupino siendo extremadamente
txicos. Su ingestin produce nuseas, vmitos y an hasta la muerte. La excepcin es la
espartena que tiene propiedades oxitcicas por lo que se la us para prevenir
hemorragias posparto.







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b.2) Alcaloides de la piperidina: Se los encuentra en plantas no emparentadas
taxonmicamente (Morceas, Solanceas, Piperceas, Licopodceas). Entre ellos
nombramos a la cernuina, licopodina, anaferina, peletierina.
La peletierina aislada de raices y corteza de granado tiene propiedades
antihelmnticas.
| A este grupo tambin pertenece la lobelina aislada de Lobelia inflata y la -
conicena y conina aisladas de cicuta, planta altamente txica. Los alcaloides se
acumulan en el fruto maduro y su ingestin produce depresin de nervios motores y
sensitivos, seguidos de fibrilacin, convulsin y posterior paro cardiorrespiratorio.

Conina

b.3) Alcaloides pirrolidnicos: A este grupo pertenece la eslaframina producida por el
hongo Ryzoctonia legumincola que parasita a las Leguminosas. Es uno de los pocos
alcaloides derivados de hongos y tiene propiedades antihelmnticas, aunque su uso como
tal est poco difundido.

C) ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTOFANO
Incluye 3 grupos: los del indol, del cornezuelo de centeno y alcaloides con
estructura compleja.

Alcaloides del Indol Gramina
Psilocina, psilocibina
Aumento presin arterial
Alucingenos, midriasis,
miorelajacin
Alc. del cornezuelo del
centeno
Ncleo ergolina
Ergotamina+cafena
Constrictor msc. Uterino
Migraas, cefaleas
Alc. con estructura
compleja
Estricnina
Quinina
Vinblastina,vincristina
Catarantina, vindolina
Txico
Antimalrico
Antitumorales,
antineoplsicos



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c.1) Alcaloides indlicos: Su nmero supera el millar y presenta una complejidad
estructural muy grande. Dentro de ellos se encuentran los alcaloides alucingenos que
producen modificaciones en la percepcin o borracheras onricas. Por lo general tienen
una estructura anloga a la de los neurotransmisores mediadores del SNC (serotonina,
adrenalina) por lo que tendran un efecto agonista competitivo sobre los receptores
presinpticos especficos. Muchas de estas drogas son originarias de Amrica y fueron
usadas por los indgenas en prcticas msticas y rituales religiosos. Podemos considerar
los alcaloides -amino-alquil-triptofano que incluye la gramina, alcaloide aislado de
Gramneas especialmente de la cebada, que produce elevacin de la presin arterial. A
este grupo tambin pertenecen psilocina y psilocibina, compuestos alucingenos
aislados de hongos del gnero Psilocibe. El consumo de estos hongos produce midriasis,
miorelajacin, falta de concentracin, alucinaciones visuales y auditivas. El sujeto pierde
contacto con el medio pero conserva la conciencia.



c.2) Alcaloides del cornezuelo de centeno: Son alcaloides producidos por hongos del
gnero Claviceps (Ascomycetes), aunque tambin se los detect en Penicillium,
Aspergillus y en plantas superiores como las Convolvulceas. Este hongo parasita los
pistilos de varias Gramneas, especialmente en centeno. Mediante la forma vegetativa
(esfacelia) propaga sus hifas invadiendo el ovario de la flor. La infeccin ocurre por las
conidias que son los rganos de reproduccin del hongo. Los esclerocios (formas
resistentes del hongo) contaminan la harina del centeno usada para la fabricacin del pan.


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Debido a que los alcaloides no se destruyen con la coccin, producen graves
intoxicaciones (ergotismo)
Estos alcaloides se caracterizan por tener un ncleo fundamental: la ergolina


Parte de esta estructura deriva del triptofano, el grupo metilo de la metionina y la
cadena carbonada del metabolismo terpenoide por lo que tambin se denominan
alcalodies indol-terpnicos.
Biosntesis: Se inicia con la alquilacin del triptofano por el isopentenil-pirofosfato (IPP)
va del cido mevalnico, formando 4-dimetil-alil-triptofano. A partir de ste se forman 2
tipos de alcaloides:
1.- de la clavina (Con CH
3
o CH
2
OH en el C
8

2.- del cido lisrgico (con COOH o CONH
2
en el C
8
)


A partir del cido lisrgico por incorporacin de grupos amido-pptidos se obtienen
los ergot-alcaloides, de los cuales el ms importante es la ergotamina. Este compuesto


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asociado con cafena es muy usado para combatir todo tipo de cefaleas, jaquecas,
migraa (Migral, Tetralgin).
Los alcaloides del cornezuelo del centeno fueron usados como inductores del
parto por su efecto constrictor del msculo uterino, pero se abandon su uso porque
poda interferir en la circulacin maternofetal. Actualmente es usado para eliminar la
placenta y para evitar hemorragias posparto.
c.3) Alcaloides con estructura compleja
Son alcaloides presentes en familias como las Apocinceas, Rubiceas, Loganiceas y
Euforbiceas.
La Ajmalicina es un alcaloide indol-monoterpenoide derivado del triptofano aislado
de Rawolfia serpentina. Es el primer alcaloide cuya biosntesis parcial fue dilucidada a
nivel enzimtico en cultivos celulares de Catharantus roseus. En plantas la sntesis de
ajmalicina y de ms de 1 800 alcaloides indol-terpnicos comienza con la decarboxilacin
del triptofano por accin de una triptofano decarboxilasa para dar triptamina. Por accin
de una estrictosidina-sintasa sta se condensa con un terpeno, la secologanina
(proveniente del geraniol) y forma 3- estrictosicodina. Esta sustancia es precursora de
alcaloides con diferente estructura como: ajmalicina, ajmalina, estricnina, quinina y
alcaloides derivados de plantas del gnero Vinca.
La estricnina (Strichnus nux vomica), es altamente txica. En bajas dosis se inicia
con un efecto estimulante pero luego produce convulsiones y contracciones tnico-
clnicas hasta la muerte.


La quinina aislada de corteza de quina (diversas especies del gnero Cinchona)
es el agente antimalrico ms efectivo que se conoce. El Plasmodium falciparum


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causante del paludismo, no desarroll resistencia contra este compuesto, sin embargo lo
hizo con su derivado sinttico. Tambin posee actividad antifebril.

Los alcaloides aislados de varias especies de Vinca (Catharanthus roseus):
catarantina, vinblastina, vincristina y vindolina son muy conocidos por sus efectos
antitumorales y antineoplsicos. Su concentracin en las plantas es muy baja (pocas
ppm), por lo que para obtenerlos se recurre a cultivos celulares.
vincristina

Tambin incluimos en este grupo a los alcaloides de la ruda (Ruta graveolens)
como graveolina, rutacarpona y rutacridina.





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e) Alcaloides derivados de la tirosina
Incluye 3 grupos: Alcaloides del opio, derivados del ncleo aporfina y alcaloides del
peyote.

Alcaloides derivados de la tirosina
Alcaloides del opio Papaverina, tebana,
codena, morfina
Mprfina: analgsico
(adictivo), precursor de la
herona
Codena: antitusgeno
Derivados del ncleo
aporfina
Boldina, isoboldina Digestivas, colerticas,
colagogas
Alcaloides del peyote Mescalina, hordenina,
anhalamina
Alucinaciones, visiones
coloreadas, sobreexitacin,
antifatiga


e.1) Alcaloides del opio: Estn presentes en el ltex de la adormidera o amapola
(Papaver somniferum) y estn representados por papaverina, morfina, tebana y
codena.

Papaverina

Se han caracterizado casi todas las enzimas que intervienen en la biosntesis de
morfina, comprobndose que se forman a partir de S-reticulina. La sntesis de este
compuesto se inicia a partir de 2 molculas de tirosina, una conduce a la formacin de


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dopamina y la otra forma p-hidroxi-fenilacetaldehdo. Estas 2 sustancias se condensan
y forman S-norcoclaurina. Luego ocurre una serie de metilaciones y oxidaciones y se
forma S-reticulina que puede dar origen a su estereoismero, la R-reticulina. La S-
reticulina fue llamada camalen qumico porque da origen a una gran cantidad de
alcaloides tetrahidro-bencil-isoquinolnicos, de diferente estructura qumica como
papaverina (S-reticulina), codena, morfina, tebana, corydalina y berberina (estas ltimas
provienen del ismero R-reticulina). Luego ocurren metilaciones y oxidaciones que
conducen a la formacin de berberina, que se acumula en las vacuolas de plantas del
gnero Berberis.
La morfina es el analgsico ms potente que se conoce, sin embargo su uso est
restringido slo para pacientes terminales debido a su efecto adictivo. Su uso es
estrictamente controlado por autoridades sanitarias. Adems el mercado clandestino del
narcotrfico lo usa para obtener un derivado sinttico: la herona.
La codena es el ster metlico de la morfina, es usada por sus efectos antitusivos.
La tebana es el ter de la codeinona.

e.2) Alcaloides derivados del ncleo aporfina: Se citan boldina e isoboldina aisladas
de hojas de Boldea boldus o Litsea glutinosa. Son importantes por sus propiedades
digestivas, colerticas y colagogas.
e.3) Alcaloides del peyote: A este grupo pertenecen: mescalina, hordenina y
anhalamina.
La mescalina es aislada del peyote, una cactcea que crece en Texas y el norte
de Mjico. Provoca alucinaciones, visiones coloreadas, aumenta la agudeza visual y
disminuye la fatiga. Su efecto es similar a la de los alcaloides indlicos, posiblemente se
deba a que in vivo se cicliza espontneamente tomando una estructura indlica.




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f) Alcaloides derivados de tirosina y fenilalanina: Son los alcaloides fenetil-
isoquinolnicos. Se forman a partir de tirosina y fenilalanina por la va de la tiramina y el
cido cinmico. Se citan la colchicina y autumnalina presentes en el clchico (Colchicum
autumnale).
La colchicina asociada con el allopurinol es muy usada como antigotoso
(Allopuril) y como antimittico ya que en bajas concentraciones se une a la tubulina
inhibiendo la polimerizacin y por lo tanto la formacin de microtbulos. No puede
progresar la anafase y la mitosis queda bloqueada en la metafase. Se la usa en
horticultura para obtener poliploides.

g) Alcaloides esteroidales. Generalmente son glicoalcaloides producidos por varias
especies de Solanceas (Solanum spp y Lycopersicon spp). En pequeas
concentraciones aumentan el sabor de frutos y tubrculos de las plantas que los poseen
aumentando su sabor y tambin ejercen un efecto protector contra insectos y hevboros.
En altas concentraciones pueden llegar a causar efectos txicos en humanos.
Tienen un esqueleto de colestano de 27 C se unen a una porcin glicosdica por
el OH del C3. La porcin de aglicona, por lo general es solanidina. Los azcares ms
comunes son ramnosa, xilosa y galactosa. Los alcaloides que se forman son: y -
solanina, y -chaconina, solamargina.
La luz UV es un buen elicitor que favorece la sntesis y acumulacin de estos
alcaloides que se concentran en rganos con alta actividad metablica. Han sido usados
como anticancerosos y tienen probada accin antifngica.

h) Alcaloides de la purina. A este grupo pertenecen alcaloides aislados del te, yerba
mate, semillas de cacao y granos inmaduros de caf. Se citan: cafena, teofilina,
teobromina.Su biosntesis ocurre por los siguientes pasos:
AMP IMP GMP Guanosina Xantina
A partir de esta ltima por accin de metil-transferasas se forman los 3 alcaloides
ms importantes de este grupo.



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Cafena Teobromina Teofilina

La cafena es usada en medicina como analgsico y como estimulante en la
preparacin de bebidas no alcohlicas.
La teofilina un broncodilatador y antiinflamatorio bronquial. Se usa para tratar
broncoespasmos y el asma bronquial (Teosona)
Se acumulan en hojas jvenes, donde ejerceran un efecto prot ector contra larvas
de insectos.

Ingeniera gentica aplicada a la sntesis de alcaloides
El inters en el desarrollo de drogas provenientes de plantas tiene importancia
desde el punto de vista de la produccin en cantidades suficientes para su uso comercial.
Hay alcaloides cuya produccin es muy baja (pocas ppm) y otros tienen estructuras
complejas que no pueden sintetizarse qumicamente. Esto no es problemtico cuando se
trata de especies fcilmente cultivables, pero en aquellas de difcil cultivo se necesita otra
alternativa de produccin. Ms de 80 nuevas enzimas que catalizan pasos biosintticos
de alcaloides de los diferentes grupos han sido aisladas y parcialmente purificadas a partir
de cultivos de tejidos. Sin embargo no todos los alcaloides pueden ser obtenidos por
cultivos celulares o de tejidos (vincristina, vinblastina, pilocarpina, codena y morfina),
probablemente debido a que los genes de la biosntesis de alcaloides tienen una
expresin especfica de tejidos. Por ello los cultivos celulares son muy tiles para estudiar
la biosntesis y la regulacin enzimtica de los alcaloides, pero no para su produccin
comercial.
Gracias a que se ha podido dilucidar la estructura y los caminos completos de
biosntesis de muchos alcaloides se pudo modificar el patrn de acumulacin de los
mismos en las plantas con el uso de la Biologa Molecular. La ingeniera metablica de las
plantas medicinales puede ser la biotecnologa farmacutica del futuro.


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As es posible expresar genes que codifiquen la formacin de enzimas heterlogas
que favorezcan la biosntesis de determinados alcaloides.
La escopolamina es un alcaloides producido por las Solanceas y su fuente
comercial son las plantaciones de Duboisia en Australia, Brasil e Indonesia. Hay otras
Solanceas (Atropa belladona) que acumulan hiosciamina en lugar de escopolamina
como el principal alcaloide. Si se introduce en las plantas de Atropa belladponna un cDNA
que codifica para la sntesis de una enzima: la hiosciamina 6-hidroxilasa usando el
Agrobacterium tumefaciens se pueden obtener plantas transgnicas de Atropa que
contienen mayores concentraciones de escopolamina que las plantas salvajes.
Las semillas de Brassica napus (canola) son usadas en la produccin de aceites.
Sus residuos no sirven como alimento de animales porque tienen un sabor desagradable
debido al alto contenido de glucosinolatos indlicos. Si se introduce un cDNA que codifica
la triptofan-decarboxilasa de C. roseus, se obtienen plantas transgnicas de canola en
las que el triptfano es dirigido hacia la sntesis de triptamina (que luego lleva a la
formacin de otros alcaloides). Al impedirse la formacin y acumulacin de glucosinolatos
a partir del triptfano, las semillas no tienen sabor desagradable y pueden servir para
alimentacin del ganado.