ACCION

Y
MECANISMO
:
Antiagregante plaquetario y vasodilatador fisiolgico. Se trata de la prostaglandina I2 (PGI2). Es el
ms potente inhibidor conocido de la agregacin plaquetaria, acta incrementando los niveles
intraplaquetarios de AMP cclico. Reduce la actividad procoagulantes de las plaquetas y la
liberacin del factor neutralizante de la heparina.
FARMACOCINETICA
:
Infusin IV: Se hidroliza en el plasma dando lugar al metabolito inactivo 6-ceto-prostaglandina F1alfa. Los efectos sobre las plaquetas desaparecen por lo general a los 30 minutos de suspender la
infusin. Su semivida de eliminacin es de 3-5 min.
INDICACIONES
:
- [HEMODIALISIS]: cuando la utilizacin de heparina conlleva alto riesgo de causar o exacerbar la
hemorragia o cuando la heparina est contraindicada.
- [HIPERTENSION PULMONAR] primaria (HPP): tratamiento iv de larga duracin en pacientes
pertenecientes a las Clases funcionales III y IV segn la Asociacin Cardaca de Nueva York
(NYHA).
POSOLOGIA
:
* Dilisis renal, adultos: antes de la dilisis, 4 ng/kg/min por va iv durante 15 min y durante la
dilisis 4 ng/kg/min en la entrada arterial del dializador. Suspender la infusin al final de la dilisis.
La dosis slo se debe sobrepasar con un adecuado control de la tensin arterial.
* Hipertensin pulmonar primaria, adultos: Realizar primero una bsqueda de dosis de corta
duracin a travs de una lnea venosa central o perifrica iniciando con una velocidad de infusin
de 2 ng/kg/min y aumentando posteriormente a incrementos de 2 ng/kg/min cada 15 min como
mnimo, hasta beneficio hemodinmico mximo o efectos farmacolgicos limitantes de la dosis.
Establecida la velocidad de infusin anterior, continuar con una infusin continua de larga duracin
a 4 ng/kg/min menos (o a la mitad si la velocidad establecida anteriormente es < 5 ng/kg/min).
Realizar la infusin de larga duracin a travs de un catter venoso central, utilizando perfusiones
iv
perifricas
temporales
hasta
que
establecer
acceso
central.
Ajuste de dosis: los cambios en la velocidad de perfusin de larga duracin deben estar basados
en los sntomas o reacciones adversas. En general, debe esperarse la necesidad de incrementos
en la dosis con respecto a la dosis inicial de larga duracin. Se debe considerar un incremento de
dosis si los sntomas de persisten o recurren despus de una mejora. La velocidad de perfusin se
debe incrementar en 1 - 2 ng/kg/min a intervalos suficientes para permitir la evaluacin de la
respuesta clnica (al menos, de 15 min). Una vez establecida una nueva velocidad de perfusin,
debe observarse al paciente, controlndose la presin sangunea (en posicin erecta y supina) y
ritmo cardiaco durante varias horas para asegurar que la nueva dosis es tolerada. Durante la
perfusin de larga duracin, la aparicin de efectos farmacolgicos relacionados con la dosis,
similares a los observados durante el periodo de bsqueda de dosis, puede hacer necesaria una
disminucin de la velocidad de perfusin, aunque el efecto adverso a veces se puede resolver sin
ajuste de dosis. Las disminuciones de dosis se deben hacer gradualmente con decrementos de 2
ng/kg/min cada 15 min o ms hasta que se resuelvan los efectos limitantes de la dosis. Deben
evitarse la retirada brusca o grandes reducciones repentinas en las velocidades de perfusin.
CONTRAINDICACIONES
:
Hipersensibilidad
al
epoprostenol
o
[ALERGIA
A
PROSTAGLANDINAS].
- [INSUFICIENCIA CARDIACA] congestiva derivada de [INSUFICIENCIA VENTRICULAR
IZQUIERDA]
grave.
- Pacientes que desarrollen [EDEMA PULMONAR] durante la fase de bsqueda de dosis.

PRECAUCIONES
:
- [HIPOTENSION], [ARRITMIA CARDIACA]. Dado que es un potente vasodilatador, pueden ocurrir
hipotensin, taquicardia y bradicardia. Estos cambios dependen del ritmo cardaco basal y de la
concentracin administrada de epoprostenol, y desaparecen a los 30 min de finalizar la
administracin. Los efectos sobre el ritmo cardaco pueden estar enmascarados con el uso
concomitante de medicamentos que afecten a los reflejos cardiovasculares. Si apareciera una
hipotensin excesiva (que puede ocasionar prdida del conocimiento), reducir la dosis o interrumpir
la perfusin. El tampn de acetato en el bao de dilisis puede aumentar el efecto hipotensor de
epoprostenol
durante
la
dilisis
renal.
- [DIABETES]. Aunque no es frecuente, se han dado casos de hiperglucemia durante la
administracin.
- [HEMORRAGIA], [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]. Epoprostenol es un inhibidor de la
agregacin plaquetaria. Existe un riesgo incrementado de complicaciones hemorrgicas,
particularmente en pacientes con otros factores de riesgo de sangrado. Epoprostenol no es un
anticoagulante convencional; en casos aislados, se han formado cogulos en el circuito de dilisis,
obligando a la interrupcin de la administracin. Cuando se utiliza solo, puede que algunas
determinaciones no sean fiables, como el tiempo de coagulacin activado.
ADVERTENCIAS/CONSEJOS
:
CONSEJOS
AL
PACIENTE:
- El uso de Flolan en el tratamiento de larga duracin de la hipertensin pulmonar primaria (HPP)
implica la perfusin continua a travs de un catter venoso central permanente, para lo que se
emplea una pequea bomba de perfusin porttil. Por ello, se requiere el compromiso del paciente
de llevar a cabo la reconstitucin estril del frmaco, su administracin, y el cuidado del catter
venoso central permanente. A la hora de decidir si administrar Flolan en HPP, habr que
considerar cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y cuidar un catter intravenoso
permanente y la bomba de perfusin. Asimismo, el paciente debe conocer que existe una elevada
probabilidad de que necesite el tratamiento durante perodos prolongados, posiblemente aos. Por
todo esto, es importante que el paciente reciba una educacin exhaustiva y continua.
CONSIDERACIONES
ESPECIALES:
- Debido al elevado pH de las soluciones finales para perfusin, debe tenerse especial cuidado
para evitar la extravasacin durante su administracin y consecuente riesgo de dao tisular.
- Controlar la presin arterial y el ritmo cardaco durante la perfusin, ante el riesgo de hipotensin,
taquicardia y bradicardia. Estos efectos desaparecen a los 30 min de finalizar la administracin.
Los efectos sobre el ritmo cardaco pueden estar enmascarados con el uso concomitante de
medicamentos que afecten a los reflejos cardiovasculares. Si apareciera hipotensin excesiva (que
puede ocasionar prdida del conocimiento), reducir la dosis o interrumpir la perfusin.
- Monitorizar la glucosa, pues se han observado incrementos en la glucemia durante la perfusin.
- Es posible que determinaciones como el tiempo de coagulacin activado no sean fiables.
- Durante la dilisis renal es necesario un control cuidadoso hematolgico y debe asegurarse que
el rendimiento cardiaco se incrementa de forma que no disminuya la liberacin de oxgeno al tejido
perifrico.
- Algunos pacientes con hipertensin pulmonar primaria han desarrollado edema pulmonar durante
la fase de bsqueda de dosis, lo cual puede estar relacionado con enfermedad pulmonar venooclusiva.
INTERACCIONES
:
- AINE. Puesto que tambin ejercen un efecto sobre a la agregacin plaquetaria, sera posible un
incremento del riesgo de hemorragias con el uso concomitante. Precaucin.
- Alteplasa. Por se un anlogo de prostaglandina, epoprostenol podra reducir la eficacia

trombolitica del activador del plamingeno tisular (t-PA) por incremento del aclaramiento heptico
ce
ste.
Precaucin.
- Antiagregantes plaquetarios. Puesto que epoprostenol tambin ejerce un efecto sobre a la
agregacin plaquetaria, sera posible un incremento del riesgo de hemorragias con el uso
concomitante.
Precaucin.
- Anticoagulantes (orales y parenterales). Posible potenciacin del efecto anticoagulante, con
riesgo terico de hemorragias. Monitorizar el efecto anticoagulante de forma estrecha.
- Digoxina. Posible aumento de los niveles plasmticos de digoxina, por reduccin de su
aclaramiento renal, con el consiguiente riesgo de toxicidad digitlica. Prestar especial atencin en
pacientes propensos a toxicidad por digoxina y aquellos con niveles de digoxina elevados.
- Vasodilatadores (beta bloqueantes, IECA, diurticos, nitroglicerina). Posible potenciacin de los
efectos vasodilatadores de epoprostenol, con riesgo de hipotensin. Precaucin.
EMBARAZO
:
Categora B de la FDA. Se han realizado estudios en ratas y conejos, utilizando dosis de hasta 100
g/kg/da, sin detectar efectos significativos sobre el estro, fertilidad, gestacin, parto y lactancia
hasta el destete y sin efectos embriotxicos o teratgenos, as mismo, la descendencia mantuvo un
desarrollo fsico y de comportamiento normal. No existen estudios adecuados y bien controlados
en mujeres embarazadas, por lo que el uso de este medicamento slo se acepta en caso de
ausencia de alternativas teraputicas ms seguras.
LACTANCIA
:
Se ignora si este medicamento es excretado con la leche materna, y si ello pudiese afectar al
recin nacido. Se recomienda interrumpir la lactancia materna o suspender la administracin de
este frmaco.
NIOS
:
No existe experiencia clnica en el uso en dilisis renal en este grupo de edad.
Slo se dispone de informacin limitada sobre el uso en nios con hipertensin pulmonar primaria.
Usos no recomendados.
ANCIANOS
:
Slo se dispone de informacin limitada sobre el uso en hipertensin pulmonar primaria en
mayores de 65 aos. En general, la seleccin de dosis para un paciente anciano debe realizarse
cuidadosamente, teniendo en cuenta la mayor incidencia de insuficiencia heptica, renal o
cardaca, de enfermedad concomitante o de otro tratamiento con frmacos.
No se dispone de informacin especfica sobre el uso en dilisis renal en ancianos.
REACCIONES
ADVERSAS
:
La incidencia de reacciones adversas al epoprostenol es dosis-dependiente. Las reacciones
adversas se describen considerndose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco
frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no
puede
estimarse
a
partir
de
los
datos
disponibles).
- Digestivas: Muy frecuentes: [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA]. Frecuentes: Clico abdominal,
a veces descrito como [DOLOR ABDOMINAL]. Poco frecuentes: [SEQUEDAD DE BOCA].
- Cardiovasculares: Muy frecuentes: [RUBORIZACION] facial, observada incluso en pacientes
anestesiados. Frecuentes: [TAQUICARDIA] como respuesta a dosis <= 5 ng/kg/min. (En
voluntarios sanos, a dosis de epoprostenol > 5 ng/kg/min ha aparecido [BRADICARDIA], a veces
acompaada de hipotensin ortosttica. Tras la administracin por va iv de una dosis de
epoprostenol equivalente a 30 ng/kg/min en voluntarios sanos conscientes, ha aparecido
bradicardia asociada a un considerable descenso en la presin sistlica y diastlica.);
[HIPOTENSION].
Muy
raras:
[PALIDEZ].
- Neurolgicas/psicolgicas: Muy frecuentes: [CEFALEA]. Frecuentes: [ANSIEDAD],

[NERVIOSISMO].
Muy
raras:
[AGITACION].
Respiratorias:
Frecuencia
desconocida:
[EDEMA
PULMONAR].
- Alrgicas/dermatolgicas: Frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Muy raras: [EXCESO
DE SUDORACION]. Frecuencia desconocida: [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD].
- Osteomusculares: Muy frecuentes: Dolor de mandbula. Frecuentes: [ARTRALGIA].
- Hematolgicas: Frecuentes: [TROMBOPENIA], [HEMORRAGIA] en diversas localizaciones (como
pulmonar,
gastrointestinal,
epistaxis,
intracraneal,
postprocedimiento,
retroperitoneal).
Metablicas:
Frecuencia
desconocida:
[HIPERGLUCEMIA].
- Infecciosas: Frecuentes: [SEPSIS], [BACTERIEMIA] (generalmente relacionada con el sistema de
administracin
de
epoprostenol).
- Generales: Muy frecuentes: [DOLOR]. Frecuentes: [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION],
[DOLOR TORACICO], [EDEMA] y dolor en las piernas, algunas veces asociados a [ASCITIS].
Raras: Infeccin local. Muy raras: [ERITEMA] sobre el lugar de perfusin, oclusin del catter
intravenoso largo, [ASTENIA], [OPRESION TORACICA].
SOBREDOSIS
:
Sntomas:
principalmente
hipotensin.
Tratamiento: reducir la dosis o interrumpir la perfusin e iniciar las medidas de soporte apropiadas
como expansin del volumen plasmtico y/o ajuste del flujo de la bomba.
FECHA
DE
APROBACION/REVISION
DE
LA
FICHA
:
2011, enero.

TRATAMIENTO - TERAPIA ESPECFICA

1. Vasodilatadores
1.1 Antagonistas de los canales de calcio ACC
(Bloqueadores de canales de calcio)
Se utilizan cuando el paciente responde clara y rpidamente al reto
farmacolgico durante el cateterismo cardiaco.
Actualmente se considera una respuesta vasodilatadora positiva si se
produce una reduccin de 10 mmHg del valor basal de la PAPm, y se
obtiene un valor de PAPm por debajo de 40 mmHg, manteniendo o
elevando el gasto cardiaco.
Las clulas de msculo liso en las arterias pulmonares no pueden
estrecharse sin calcio intracelular. Los ACC disminuyen la velocidad del
influjo de los iones de calcio en las clulas de msculo liso dejndolas
relajadas. Esto baja la presin sangunea.
En los pacientes con HP se utilizan con el fin de bajar la presin sangunea
dentro de los pulmones.

Los calcioantagonistas ms utilizados son el diltiazem y el nifedipino. Se

recomienda comenzar con dosis reducidas e ir incrementando
progresivamente segn tolerancia. Normalmente los factores que limitan
el incremento de la dosis son la hipotensin sistmica y el edema
perifrico de las extremidades inferiores.
En algunos casos, la adicin de diurticos y/o digoxina puede paliar estos
efectos secundarios.

2. Agentes Proliferativos
2.1 Prostaniodes (prostaciclina y anlogos)

La prostaciclina, descubierta en 1976, es una sustancia vasodilatadora y

antiagregante, metabolito del cido araquidnico, derivada del endotelio.
Los pacientes con hipertensin arterial pulmonar presentan un dficit de
prostaciclina y un exceso de tromboxano, su antagonista fisiolgico. Este
desbalance favorece la presencia de vasoconstriccin, la proliferacin, la
trombosis y la inflamacin de los vasos pulmonares, y podra tener gran
importancia en el desarrollo y progresin de la enfermedad. La terapia
con prostaciclina sinttica representa, por tanto, una sustitucin de un
dficit endgeno que desempea un importante papel en la enfermedad.
Estos medicamentos dilatan las venas de los pulmones, reducen el
crecimiento anormal de clulas y ayudan a prevenir la formacin de
cogulos de sangre. Disminuyen la progresin de la enfermedad y
aumentan el ndice de supervivencia, mejoran la capacidad de hacer
ejercicio al paciente.
A nivel celular, los objetivos de la terapia con prostaciclina son:
Reducir el estrs vascular de la pared mediante la
relajacin de las clulas musculares lisas (CML).
Prevenir o revertir los cambios estructurales de la pared
del vaso (efecto antirremodelado).
Inhibir la obliteracin de los vasos mediada por la
trombosis intravascular inducida por la disfuncin
plaquetaria.
Suprimir la actividad inflamatoria en la vasculatura.

Los derivados sintticos de la prostaciclina disponibles en el momento

actual son: Epoprostenol (Flolan), Iloprost (Ventavis),Treprostinil,
Beraprost.
2.1.1 Epoprostenol
El epoprostenol (Flolan, GlaxoSmithKline) es un frmaco inestable a
temperatura ambiente, que requiere ser preparado previo a la
infusin intravenosa mediante la disolucin con una sustancia tampn
alcalina. Los efectos hemodinmicos empiezan a los pocos minutos
de comenzar la infusin y son dosis dependientes. La vida media del
frmaco en plasma es muy corta, de unos 3 minutos, y la duracin de
los efectos, una vez suspendida la infusin, es menor de 30 minutos.
Se metaboliza rpidamente. Esa vida media tan corta explica la
necesidad de administracin por bombas de infusin continua por va
central.

2.1.2 Ilioprost (Ventavis)

Es una nueva forma del Epoprostenol .
Su va de administracin es por inhalacin. Se recomienda utilizarse
de 6 a 9 veces por da entre 5 y 15 minutos cada vez mediante un
nebulizador (vaporizador) que hace que llegue directamente a los
pulmones. Indicacin: pacientes en Clase Funcional II y IV. Efectos
secundarios: dolor en el pecho, algunas veces acompaado de dolor
de cabeza y nusea, y falta de respiracin.

2.1.3 Treprostinil
Los buenos resultados obtenidos con el epoprostenol, asociado con
las limitaciones descritas de su sistema de liberacin, llevaron a
investigar con anlogos estables de la prostaciclina con rutas alternativas de liberacin. El treprostinil (Remodulin, United
Therapeutics) es un anlogo estable de la prostaciclina, de larga
accin, que presenta un efecto vasodilatador y antiagregante similar
al epoprostenol. El treprostinil se absorbe rpidamente tras la
infusin subcutnea y alcanza unos niveles plasmticos estables en
aproximadamente 10 horas. El treprostinil tambin se puede
administrar por va intravenosa, con un efecto similar al del
epoprostenol, aunque requiere un sistema de administracin
mediante catter central. El metabolismo es heptico y su excrecin
es urinaria. El treprostinil es estable a temperatura ambiente, de

forma que alcanza una vida media de 2 a 4 horas, lo que permite la

infusin subcutnea.

2.1.4 Beraprost sdico

Administracin: oral, 4 veces al da. Efectos secundarios: dolor de
cabeza, aumento de calores en la cara, dolor mandibular, diarrea,
dolor en las piernas y nasea.

2.2 Antagonistas de la endotelina.

( Bloqueadores de los receptores de endotelina)
La endotelina (ET-1) es un potente vasoconstrictor
producido por el endotelio de los vasos sanguneos. Acta
incrementando los niveles de calcio citoslico y activando
el aparato contrctil en la clula muscular lisa. Estas
sustancias detienen el efecto daino de la endotelina
ayudando a controlar el flujo de sangre y el crecimiento
anormal de las clulas de las venas que provocan que stas
se cierren. En los pacientes de HP se ha encontrado niveles
altos de endotelina.
2.2.1 Antagonista dual de los receptores de la
Endotelina
Bosentan. (Tracleer)
Bosentan es un frmaco oral que bloquea los receptores de la
endotelina. Se han realizado varios ensayos clnicos con este frmaco
y cada vez es mayor la experiencia clnica en distintos tipos de la HP.
El bosentan es eliminado por excrecin biliar tras metabolismo
heptico. Los niveles estables en sangre se alcanzan tras 4-5 das de
tratamiento; posteriormente, el ritmo de eliminacin se mantiene
constante. El aclaramiento renal de bosentan es mnimo.

En los distintos ensayos clnicos se ha constatado que el bosentan (1)

puede producir toxicidad heptica, especialmente a dosis altas. La
elevacin de las transaminasas por encima de 3 veces el valor normal
se produce en el 11 % de los pacientes. Estas anomalas son
generalmente asintomticas y se resuelven al disminuir la dosis o
suspender el tratamiento. En los pacientes con bosentan se debe

monitorizar el nivel de transaminasas antes de iniciar el tratamiento

y despus de forma mensual.

El bosentan est contraindicado en el embarazo. La administracin

simultnea de bosentan con anticonceptivos orales puede disminuir
su eficacia, siendo aconsejable utilizar mtodos alternativos.

En los ensayos clnicos se ha observado anemia en un reducido

nmero de pacientes, en general ligera, reversible y de naturaleza
desconocida (no hay toxicidad medular ni hemlisis), siendo
recomendable verificar peridicamente la hemoglobina y el
hematocrito. Adems, se ha observado retencin de lquidos y
edemas en las extremidades inferiores, cefaleas y sofocos. Existe la
preocupacin de que los antagonistas de la endotelina puedan causar
atrofia testicular e infertilidad en el varn como efecto de clase, por
lo que los varones en edad frtil deben conocer esta posibilidad
antes de iniciar la medicacin.

Los antidiabticos orales del grupo de la glibenclamida y la

ciclosporina A no deben administrarse junto al bosentan por
potenciar el riesgo de toxicidad.

El bosentan ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes

con HP (15) en clase funcional III-IV de la NYHA en Estados unidos y
Canad. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento ha
aprobado el bosentan para el tratamiento de los pacientes en clase II
y III de la NYHA, especificando que la eficacia de tratamiento ha sido
demostrada en pacientes con HP idioptica y asociada a colagenosis
sin fibrosis pulmonar significativa.

2.2.2 Selectivos del receptor A

2.2.2.1 Sitaxsentan
Es un potente antagonista de los receptores de la
endotelina, con una vida media de 5 a 7 horas.
Tiene metabolismo heptico. Interacciona con la

warfarina por competicin en el metabolismo

heptico, requiriendo la disminucin de la dosis de
warfarina para mantener correctamente la
anticoagulacin

2.2.2.2 Ambrsentan
Es un potente antagonista de los receptores de la
endotelina, con una vida media de 9 a 15 horas.
En la actualidad se estn desarrollando 2 estudios
clnicos aleatorizados con ambrisentan para evaluar
en profundidad la eficacia y los efectos
secundarios.

3. Inhibidores de PDE5 (fosfodiesterasa tipo-5)

3.1 Sildenafil.Viagra
El oxido ntrico (sustancia que se encuentra en nuestro organismo de forma natural) en
las clulas musculares lisas de la pared vascular, activa la guanil-ciclasa que genera
guanosina cclica-monofosfato (cGMP). El cGMP es un potente vasodilatador e inhibidor
de la proliferacin celular; sin embargo, su accin es muy breve, ya que rpidamente
es degradado por la fosfodiesterasa tipo-5. El citrato de sildenafil es un potente
inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo-5 (ampliamente presente en el lecho
vascular pulmonar), incrementando as los niveles de cGMP y ejerciendo un efecto
beneficioso en la circulacin pulmonar.

El sildenafil en resumen relaja los msculos y reduce el crecimiento anormal de clulas

en las arterias y venas de los pulmones.

El sildenafil ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes con HP en Estados

Unidos. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento ha realizado una aprobacin
preliminar para el tratamiento de la HP en clase III.