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Ao 2014

Revista de

rgano oficial de la Sociedad de Farmacologa de Chile

Volumen 7, Nmero 1

Volumen 7, Nmero 1

ISSN N 0718-8811

Ao 2014

Volumen 7, Nmero 1

ISSN N 0718-8811

http://www.sofarchi.cl

ISSN N 0718-8811

Farmacologa Endocrina
ARTCULOS DE REVISIN EN FARMACOLOGA ENDOCRINA

ROL DE LAS HORMONAS SEXUALES SOBRE CIRCUITOS DOPAMINRGICOS


CEREBRALES. Roxana Silva y cols.
WHAT WE KNOW ABOUT THE LONG-TERM CONSEQUENCES OF EARLY MATERNAL
SEPARATION AND NEUROENDOCRINE RESPONSE TO STRESS. Ma Anglica Rivarola
y Georgina M. Renard
SISTEMA ENDOCANABINOIDE Y TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD: PERSPECTIVAS
FARMACOLGICAS. Carina Valenzuela y Gonzalo Cruz
PROGRAMACIN FETAL DE LAS ENFERMEDADES METABLICAS. Manuel Maliqueo
y Brbara Echibur
REGULACIN NEURONAL DE LA FUNCIN OVRICA DURANTE EL ENVEJECIMIENTO
REPRODUCTIVO. Daniela Fernandois y cols.

ARTCULO ORIGINAL EN FARMACOLOGA CARDIOVASCULAR

ovihcra etse ed 4 avtiisopaid al ne odallated tsE

FRMACO-EPIDEMIOLOGA DEL INFARTO AGUDO AL MIOCARDIO EN EL HOSPITAL


CLNICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE: 20 AOS DE REGISTRO. ESTUDIO GEMI.
Constanza Lpez y cols.

El contenido que va en este recuadro blanco


Est detallado en la diapositiva 4 de este archivo

PANELDEEDITORES

La Revista de Farmacologa de Chile tiene un panel de editores conformado por connotados farmaclogos
nacionales que son miembros de la Sociedad de Farmacologa de Chile y acadmicos de las principales
universidadeschilenas.

ComitEditorial:

Dr.RamnSotomayorZrate,EditorenJefe

Dra.KatiaGysling

(UV,Valparaso,Chile)

(PUCCH,Santiago,Chile)

Dr.PabloJaraPicas,CoEditor
(USACH,Santiago,Chile)
Dr.HernnE.Lara
(UCH,Santiago,Chile)

Dra.VivianaNoriega
(UCH,Santiago,Chile)

Dr.JuanCarlosPrieto
(UCH,Santiago,Chile)

Dra.JacquelineSeplveda

Dra.InsRuiz

(UCH,Santiago,Chile)

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(UDEC,Concepcin,Chile)

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(UCH,Santiago,Chile)
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(UCH,Santiago,Chile)
Dr.PatricioIturriagaVsquez
(UCH,Santiago,Chile)

(UDEC,Concepcin,Chile)

Dr.JuanPabloG.HuidobroToro
(USACH,Santiago,Chile)

EvaluadoresAsociados:

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Dra.MaraEugeniaLetelier
Dr.SergioMora
Dr.JorgeFarasAvendao
Dr.RalCorralesV.

Dr.GuillermoDazAraya
Dra.VernicaDonoso
Dr.MarioFandez

Dra.JennyFiedler

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Dr.YedyIsrael

Dr.RicardoMaccioni

Dra.VernicaKramer
Dr.SergioLavandero

Dr.JuanDiegoMaya
Dr.AntonioMorello

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Dr.JavierPuente

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Dr.PatricioSazBriones
Dra.CoraliaRivas

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Dra.GeorginaM.Renard
Dra.GladysTapia

Dra.M.AntonietaValenzuela
Dra.M.AraceliValle

Dr.LuisVidela

Dr.RalVinet
Dr.BruceK.Cassels

Dr.IvnSaavedraS.

UV (Universidad de Valparaso), UCH (Universidad de Chile), PUCCH (Pontificia Universidad Catlica de Chile), USACH (Universidad de Santiago de Chile), UDEC
(UniversidaddeConcepcin)

RevistadeFarmacologadeChileespublicadaporlaSociedaddeFarmacologadeChile
DerechosReservadosalaSociedaddeFarmacologadeChile.
ISSN07188811versinimpresa
ISSN0718882Xversindigital
Todoslosderechosreservados.Ningunapartedeestapublicacinpuedeserreproducida,almacenadaensistemaalgunodetarjetasperforadasotransmitidapor
otromedioelectrnico,mecnico,fotocopiador,registrador,etcterasinpermisoprevioporescritodelcomiteditorial.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):1

MISIN

La Revista de Farmacologa de Chile es considerada el rgano oficial de difusin cientfica y de opinin de la


SociedaddeFarmacologadeChile.Enunprincipioestarevistanacicomounremozadolibroderesmenesdel
XVIII Congreso Latinoamericano de la Asociacin de Farmacologa realizado en Chile el ao 2008. Desde 2009 y
hastaahoralaRevistadeFarmacologadeChileharecibidovariostrabajosoriginalesdeinvestigacinydiversas
revisionesdetemasfarmacolgicosrelevantes.
LaRevistadeFarmacologadeChileabordatemasrelacionadosconlafarmacologabsicayexperimental,ascomo
investigaciones clnicas. Las reas temticas principales son: farmacocintica, farmacodinamia, farmacologa
cardiovascular,farmacologapulmonar,farmacologaendocrina,neurofarmacologa,farmacologaclnica,estudios
preclnicos, estrs oxidativo, fitofarmacologa, ciencias farmacuticas, qumicamdica y toxicologa. Tambin la
revista actualmente permite divulgar opiniones sobre los principales temas de salud relacionados con
medicamentosenChile,lapresentacindelneasdeinvestigacindelaboratoriosnacionalesendondeserealizan
investigacionesfarmacolgicas,informacindecursoyprogramasdepostgradosnacionalesenfarmacologayla
publicacinderesmenescientficosdelCongresoAnualSOFARCHI.

Audiencia:

La Revista de Farmacologa de Chile esta dirigida a farmaclogos nacionales e internacionales interesados en la


divulgacindelafarmacologa.Tambinestdirigidaaestudiantesdepregradodecarrerasuniversitariasdelrea
delasaludycienciasbiomdicas,yaestudiantesdepostgradoquecursenmaestrasydoctoradosenfarmacologa.

Periodicidad:

Se editaran 3 volumenes anuales (Abril, JulioAgosto y Noviembre) en formato digital e impreso y un


suplementoeneltercervolumenqueincluirlosresmenes delCongresoAnualdela
SociedaddeFarmacologadeChile.

TemasaPublicar:

Artculos originales en FarmacologaBsica, Farmacologa Clnica, Farmacoterapia yToxicologa.


Artculosoriginalesde investigacinnacionaleinternacionalen FarmacocinticayFarmacogentica.
Artculosderevisindetemasfarmacolgicosimportantessobrelasdiversastemticasdeladisciplina.
ArtculosdeInformacindenuevosfrmacosincorporadosalarsenalteraputiconacional.
Opinionesoficialesdelasociedadsobrelosaspectosregulatoriosynuevaspolticasdemedicamentos.
Artculossobrenuevasmetodologasdocentes,aplicadasenFarmacologa.
Informacindetalladadenuevosreportesdereaccionesadversasreportadasanivelinternacionalynacional.
Librosyrevistasdelostemas.
Promocindeactividadesacadmicas,congresosycursosnacionaleseinternacionalesenfarmacologa.
PublicitarlasofertasdetrabajodeinsercinacadmicaenUniversidadesChilenasyextranjeras,ascomolas
oportunidadesdeinsercinlaboralenlaindustriaprivadaligadaaldesarrollodefrmacos.

RevistadeFarmacologadeChileespublicadaporlaSociedaddeFarmacologadeChile
Contacto: Avenida Independencia 1007, Independencia, Santiago, Chile. Telfono: 56229786050; Correo Electrnico: consultas.sofarchi@gmail.com;
farmacologa@med.uchile.cl
Editor:Dr.RamnSotomayorZrate,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso.AvenidaGranBretaa1111,PlayaAncha,Valparaso,
Chile.Telfono:56322508050;CorreoElectrnico:ramn.sotomayor@uv.cl

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):2

EDITORIAL

RamnSotomayorZrate,Pharm.D.,Ph.D.
EditorenJefe
VicePresidentedelaSociedaddeFarmacologadeChile

Esteeselprimernmerodelao2014denuestraRevistadeFarmacologadeChileyestafocalizadoenrevisionessobreeltema
deFarmacologaEndocrina.
En este nmero encontraremos excelentes trabajos sobre la programacin fetal y neonatal con hormonas, y sus efectos en
enfermedadesmetablicasyaniveldelSistemaNerviosoCentral.Tambinencontraremostrabajosquenosmuestrancomola
exposicintempranaalestrsproducealteracionesneuroendocrinasalargoplazosobreelfuncionamientodelejeHipotlamo
HipfisisAdrenal, y como el Sistema Endocanabinoide regula el control del apetito y las nuevas evidencias cientficas que
permiten establecer su potencial como blanco teraputico para el tratamiento de la obesidad. Tambin encontraremos una
excelente revisin de la regulacin nerviosa de la gnada femenina durante el envejecimiento y como modificaciones
farmacolgicas pueden retrasar el desarrollo del periodo de infertilidad. Finalmente, hemos publicado un estudio clnico
desarrolladoennuestropaspormsde20aosyquedacuentadelafarmacoepidemiologadelinfartoagudoalmiocardio.

Sin duda, todos los trabajos aceptados para publicacin en este nmero de la Revista de Farmacologa de Chile, nos ha
permitidogenerarunexcelentevolumentemticoqueserviraacadmicosyestudiantesdeuniversidadeschilenas.Aprovecho
esta editorial para agradecer a cada uno de los autores que colaboraron con el desarrollo de este nmero y los dejamos
invitadosparaseguirenvindonosmanuscritosoriginales.

Finalmente,solomequedaanunciarquenuestroprximonmerodeAgostode2014estarfocalizadoenlaunidadtemticade
microynanofarmacologa,actuandocomocoeditorlaDra.CarolinaGmezGaetedelaFacultaddeFarmaciadelaUniversidad
deConcepcin.

Uncordialsaludoyungranabrazo

Dr.RamnSotomayorZrate

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):3

EDITORIAL:FARMACOLOGAENDOCRINA

VctorDomingoRamrez,M.D.
ProfesorEmeritoenUniversityofIllinoisatUrbanaChampaign,Illinois,USA

EnlapresenteedicindelaRevistadeFarmacologadeChilededicadaalaFarmacologaEndocrinasepresentantrabajosde
revisinquecubrenimportantestpicosrelacionadosconelefectodelashormonasylasfuncionescerebrales.
EnelprimertrabajodeRoxanaSilvaycols.serevisaenformaresumidaperoactualizadaelroldelashormonassexualessobre
circuitosdopaminrgicoscerebrales.Larevisincitaunaseriededatosdeactualidadconnfasisenlaaccinprogramticadel
valerato de estradiol suministrado a ratas neonatales y sus consecuencias en los niveles de dopamina de los circuitos
dopaminrgicoscerebralesdelarataadulta.Estasconsecuenciasalargoplazoestnrelacionadasconlafuncinmotorayconel
comportamientoderecompensa.Larevisinpresentafigurasrelevantesquefacilitanladiscusindelosdatos.

EnlasegundarevisinlosautoresAnglicaRivarolayGeorginaM.Renarddiscutencomoelestrsdeseparacindelascrasde
sus madres durante el periodo postnatal de las ratas (estrs por separacin materna: un modelo para estudiar el
funcionamientodelejeHipotlamoHipfisisAdrenaldurantelaedadadulta).LafasellamadadehiporespuestadelejeHPA
durante el periodo postnatal y probablemente debido a la interaccin maternoinfantil, tiene gran relevancia clnica y los
autoresrevisanadecuadamentelosdatosexperimentalespresentadosenlaliteratura.Losautoresrevisancomolaseparacin
maternoinfantil de cortotiempo es un evento fisiolgico y con beneficio en el desarrollo normal de las cras, y como la
separacin maternoinfantil de largotiempo lleva a variadas alteraciones patolgicas en el desarrollo. Los autores revisan
tambin el rol del sexo en la respuesta a la separacin maternoinfantil que explicaran las diferencias en las conductas de
machosyhembrasenlaedadadulta.

EltrabajodeCarinaValenzuelayGonzaloCruzrevisalaaccindelSistemaEndocanabinoide(SEC)sobreelcontroldealimentos
anivelcentralysurelacinconelmetabolismoenergtico,connfasiseneldesarrollodelaObesidad,elcualesunproblema
desaluddeimportanciauniversal.Larevisinseenfocaenelposibleusofarmacolgicodeantagonistas/agonistasinversosde
losreceptoresCB1yCB2,debidoalosefectosorexignicosqueestosproducen.Losautoreshacenunaexcelenterevisindel
efectodevariasmanipulacionesexperimentalesquellevanalaobesidadoquesuprimenelconsumodealimentosenrelacinal
roldelosantagonistas/agonistasinversosdelosreceptoresdeendocanabinoides.SeconcluyeenestarevisinqueelSECjuega
unrolimportanteenelsndromemetablicoylaimportanciadedesarrollarnuevosagentesfarmacolgicosselectivosparalos
receptoresdeendocanabinoides,comounaposibleterapiafarmacolgicadelaobesidad.

LarevisinsobreprogramacinfetalysusefectosenlavidapostnataldeManuelMaliqueoyBrbaraEchibur,cubrefactores
maternos,placentariosyfetales,loscualesjueganunrolcrucialdurantelagestacinyquepuedendesencadenardesordenes
endocrinometablicosenlaedadadulta.Esteartculodiscuteendetallelostreselementosmencionadosantesloquehacefcil
seleccionar aquellos de inters particular para investigaciones futuras. La seccin sobre mecanismos epigenticos en la
programacinfetalylasdiferenciassexualesensurespuesta,esexcelentejuntoconlapresentacindefiguraspararesumirlos
datosdiscutidosquesondegranutilidad.

El ltimo trabajo de Paredes y cols. revisan un tema de reciente investigacin en el rea reproductiva que es el cese de la
funcinovricaoenvejecimientoreproductivo.ElnfasisenestarevisineselroldelSistemaNerviosoSimpticoylapresencia
de varios de los componentes del Sistema Parasimptico en el ovario murino, que ha sido empleado con bastante xito
experimental por este grupo de investigadores para entender la funcin ovrica. Los resultados bsicos presentados en esta
revisinsondeimportanciaenlaetiologadelosproblemasreproductivosobservadosenlaclnica.

EnconclusinunonodejadeentusiasmarseporlacalidaddelasrevisionesdeestenmerodelaRevistadeFarmacologade
Chile,delusodefigurasytablasqueayudanalarpidacomprensindelosproblemasneuroendocrinosdeactualidad,quehan
sidorevisadoscrticamenteenestaexcelenteedicinqueloseditoreshanpreparadoparaestenmero.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):4

CONTENIDO

RevistadeFarmacologadeChile
AO2014VOLUMEN7NMERO1

ARTCULOSDEREVISINENFARMACOLOGAENDOCRINA

ROLDELASHORMONASSEXUALESSOBRECIRCUITOSDOPAMINRGICOSCEREBRALES(RoleofSexhormoneson
braindopaminergiccircuits).RoxanaSilva,PedroEspinosa,RalRiquelme,NicoleSanguinetti,LuisGonzlez,
GonzaloCruz,GeorginaM.RenardyRamnSotomayorZrate

QUSABEMOSSOBRELASCONSECUENCIASALARGOPLAZODELASEPARACINMATERNATEMPRANAYLA
RESPUESTA NEUROENDOCRINA AL ESTRS (What we know about the longterm consequences of early
maternalseparationandneuroendocrineresponsetostress).MaAnglicaRivarolayGeorginaM.Renard

SISTEMA ENDOCANABINOIDE Y TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD: PERSPECTIVAS FARMACOLGICAS


(Endocannabinoidsystemandobesity:Pharmacologicalperspectives).CarinaValenzuelayGonzaloCruz

PROGRAMACIN FETAL DE LAS ENFERMEDADES METABLICAS (Fetal Programming of Metabolic Diseases).


ManuelMaliqueoyBrbaraEchibur

REGULACIN NEURONAL DE LA FUNCIN OVRICA DURANTE EL ENVEJECIMIENTO REPRODUCTIVO (Neuronal


regulation of ovarian function during reproductive aging). Daniela Fernandois, Maritza Garrido, Hernn E. Lara y
AlfonsoH.Paredes

ARTCULOORIGINALENFARMACOLOGACARDIOVASCULAR

FRMACOEPIDEMIOLOGADELINFARTOAGUDOALMIOCARDIOENELHOSPITALCLNICODELAUNIVERSIDAD
DECHILE:20AOSDEREGISTRO.ESTUDIOGEMI(PharmacoepidemiologyofAcuteMyocardialInfarctionatthe
HospitalClnicoUniversidaddeChile:20yearsofregistry.GEMIstudy).ConstanzaLpez,AndreaMadariaga,
RodrigoMaldonado,PedroTorres,ConsueloSanhueza,NicolsMartnez,JuanCarlosPrietoRayo,Marcelo
Llancaqueo,SebastinGarca,RubnAguayo,FelipeAshwell,MarioZapata,CarolinaNazzalyJuanCarlosPrieto

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ARTCULODEREVISIN

ROLDELASHORMONASSEXUALESSOBRECIRCUITOSDOPAMINRGICOSCEREBRALES
(RoleofSexhormonesonbraindopaminergiccircuits)

RoxanaSilva* ,PedroEspinosa* ,RalRiquelme*,1,NicoleSanguinetti1,LuisGonzlez1,Gonzalo


Cruz1,GeorginaM.Renard1yRamnSotomayorZrate1,2

,1

,1

LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,
2
UniversidaddeValparaso. NcleoMilenioEstrsyAdiccin(NEDA),PontificiaUniversidadCatlicadeChile.

RESUMEN

La investigacin en reprogramacin se ha centrado en el estudio de estmulos que afectan perodos sensibles del desarrollo,
como la etapa prenatal y neonatal. En este sentido, se ha demostrado que la exposicin neonatal a un estrgeno exgeno
(estradiolvalerato)producecambiosenelcontenidodecatecolaminasenelreatuberoinfundibularyenlavanigroestriatalde
larataadulta.Estohasidounimportantefocodeatencinparanuestrolaboratorio,yaqueduranteelltimotiemponoshemos
centrado en la bsqueda de cmo la administracin de hormonas sexuales durante la etapa neonatal pudiesen actuar como
factoresdevulnerabilidadparaconductaspatolgicas,comolaadiccinadrogasdeabuso.
El propsito de esta revisin es presentar el estado del arte en los efectos de las hormonas sexuales sobre la regulacin
neuroqumica en reas dopaminrgicas cerebrales involucradas en recompensa y locomocin. Por otro lado, presentaremos
antecedentesquenosdemuestrancomoelcerebroessusceptiblealareprogramacinporhormonassexualesduranteetapas
tempranasdeldesarrollo.

PalabrasClaves:Dopamina,recompensa,tirosinahidroxilasa,transportadordedopamina,estradiolytestosterona

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

Recientementeennuestropas,elServicioNacionalparala
prevencin de Drogas y Alcohol (SENDA) public el ao
2010el8estudionacionaldeusodedrogasenpoblacin
escolardeChilequeincluyounamuestrarepresentativade
48.980alumnosde8bsicoa4tomedio.Enesteestudio
sedemostrqueduranteelltimoaoun15,1%,un3,4%
y un 2,6% de los encuestados consumieron marihuana,
cocanaypastabase,respectivamente.Mientrasqueenel
ltimo mes un 35,5% y un 14,6% de los encuestados
consumialcoholyfum20cigarrosdetabacoomspor
da,respectivamente.EnestesentidoenChileyenelresto
delmundoelconsumodedrogasdeabusohaaumentado
notablemente, en especial en poblaciones susceptibles,
comolosjvenes.
Durante el ltimo tiempo una importante pregunta de
investigacin en el campo de la neurobiologa de la

adiccinhasidodeterminarfactoresdevulnerabilidadque
predisponen a la adiccin a drogas de abuso. En este
sentido, en los ltimos aos se ha demostrado que
contaminantes ambientales con actividad hormonal que
sonadministradosenetapastempranasdeldesarrolloson
capaces de producir efectos a largo plazo en el cerebro.
Por ejemplo se ha observado, que algunos bifenilos
policloradosadministradosenelperiodoneonatalatravs
de la lactancia produce dficit cognitivo y cambios en
tareasdeorientacinespacialenmonosyratasadultas.

Anivelconductual,losdisruptoresendocrino(compuestos
derivados de la industria de plstico y farmacutica)
producen a largo plazo un aumento de la actividad
locomotora espontnea, as como alteraciones en la
actividadlocomotorainducidapordrogasdeabuso.

Correspondencia a: Dr. Ramn SotomayorZrate, Laboratorio de Neuroqumica y Neurofarmacologa, CNPC, Instituto de Fisiologa, Facultad de Ciencias,
UniversidaddeValparaso.Av.GranBretaaN1111PlayaAncha,Valparaso.Telfono:+56322508050.CorreoElectrnico:ramon.sotomayor@uv.cl
*Lostresautorescolaboraronigualmente.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):7

A nivel neuroqumico la administracin neonatal de


estradiol en ratas hembras hademostrado incrementar el
contenido
catecolaminrgico
en
el
sistema
tuberoinfundibular de la rata adulta (SotomayorZarate et
al. 2011). Mientras que la administracin neonatal y
postnataldeBisfenolAenratasproduceunaumentoenla
actividad locomotora espontanea, asociada a una
disminucin de la inmunoreactividad para tirosina
hidroxilasa(TH)enSustanciaNigraparscompacta(SNpc)y
aunadisminucinmesenceflicadelaexpresingnicadel
transportadordedopamina(DAT)(Ishidoetal.2007).
Sin duda la evidencia en la literatura demuestra que el
periodo neonatal es una ventana de sensibilidad, para la
accin de hormonas que puedan generar efectos a largo
plazosobreelfuncionamientodecircuitosneuronales.

1)DOPAMINAYCIRCUITOMESOCORTICOLMBICO

1.1)SntesisdeDA:
La dopamina (DA) es un neurotransmisor del tipo
catecolaminrgico sintetizado en el citoplasma de
terminales nerviosos de las neuronas dopaminrgicas, a
travs de un aminocido precursor que es la tirosina, la

cual proviene principalmente de la dieta o de la


hidroxilacindelafenilalanina.Latirosinaestransportada
alcerebroyconcentradaenneuronascatecolaminrgicas,
donde es hidroxilada en la posicin 3 del anillo benclico
por la TH, para formar dihidroxifenilalanina (LDopa)
(Elsworth & Roth 1997). Finalmente, en neuronas
dopaminrgicas la enzima descarboxilasa de aminocidos
aromticos, descarboxila la LDopa para formar DA (ver
figura1).Cabesealarqueenneuronasnoradrenrgicasla
DA se transforma en noradrenalina (NA) por accin de la
DAhidroxilasa y en clulas cromafines de la glndula
adrenal, la DA es precursor de la sntesis de NA y
adrenalina.

La DA se almacena en vesculas especializadas que se


fusionan con la membrana del terminal y liberan su
contenido una vez llegado el potencial de accin. La DA
liberada y que no es degradada enzimticamente por la
monoamino oxidasa (MAO) o por la catecol ometil
transferasa (COMT), puede activar receptores especficos
para DA (ver figura 2) o ser reincorporada al terminal
dopaminrgicoporelDAT(Elsworth&Roth1997).

Figura1:BiosntesisdeDopamina

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):8

1.2)TirosinaHidroxilasa:
son el estrs crnico (Watanabe et al. 1995), los
En neuronas catecolaminrgicas, la enzima limitante en la
glucocorticoides (Radcliffe et al. 2009) y las drogas de
sntesis de monoaminas es la TH. En este sentido, la
abuso,comocafena(Dattaetal.1996),nicotina(Radcliffe
regulacindeTHylosgenesinvolucradosencodificaresta
et al. 2009) y morfina (Molnar et al. 1994). Mientras que
enzima ha sido un foco de investigacin de los ltimos
algunos frmacos, como los antidepresivos produce una
regulacinalabaja(downregulation)enlaexpresindela
aos. As por ejemplo, una regulacin rpida de actividad
TH (Nestler et al. 1990). Respecto a la regulacin de la
de TH ocurre a travs de fosforilaciones y
expresin de la TH por hormonas sexuales, esta ser
desfosforilacionesposttraduccionalesenalmenoscuatros
revisadaenestalaseccin3deestemanuscrito.
distintosresiduosdeSerinaenelextremoNterminaldela

protena(Kumer&Vrana1996,Haycock1990,Dunkleyet
1.3)CircuitoMesocorticolmbico:
al. 2004). Estos sitios pueden fosforilarse por al menos
Elcircuitodemesocorticolmbicoodelarecompensaest
nueve distintas protenas quinasas, incluyendo protena
+2
formado por estructuras neuroanatmicas, como el rea
quinasa A (PKA), protena quinasa II dependiente de Ca
Calmodulina y la protena quinasa C (PKC) (Zhang et al.
Tegmental Ventral (VTA), Ncleo Accumbens (NAc) y
regiones de la Corteza Prefrontal (CPF) (Hearing et al.
2007, Ahn et al. 2011). Estas fosforilaciones en la TH
inducen un cambio conformacional en la protena que
2012), que generan la percepcin del placer y el
reforzamiento positivo, ya sea por recompensantes
resulta en un aumento de su actividad cataltica,
generandounincrementoenlasntesisdeDA(Zhangetal.
naturales(comida,sexoeinteraccinsocial,entreotros)o
2007). Otro tipo de regulacin en la actividad de la TH es
pordrogasdeabuso.Anivelneuroqumico,elNAcylaCPF
reciben inervaciones dopaminrgicas provenientes del
debidoacambiosalargoplazoquepuedenocurriratravs
VTA, las cuales se activan y liberan dopamina (DA) en
de una regulacin transcripcional (activacin o represin)
del gen de la TH, por numerosos estmulos extracelulares
respuesta al estimulo de los recompensantes naturales
(Bassareo&DiChiara1997,Pfausetal.1990)opordrogas
incluyendo neurotransmisores, hormonas sexuales y
deabuso(DiChiara&Imperato1988)(verfigura3)
drogas de abuso. Algunos estmulos que generan una
regulacin a la alta (upregulation) de la expresin de TH

Figura2:Transduccindesealdereceptoresdopaminrgicos

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):9

Enesteltimo caso,apesarquelamayoradelasdrogas
adictivas como la cocana, la anfetamina, los opioides, la
nicotinayeletanoltienendistintosmecanismosdeaccin,
todas estas producen efectos placenteros a travs del
aumento de los niveles extracelulares de DA en NAc (Di
Chiara & Imperato 1988). A nivel cortical, la exposicin
repetida a estas drogas de abuso, genera cambios
neuroplsticos en la CPF que afectan la conducta de los
individuos (toma de decisiones y la motivacin dirigida al
cumplimiento de objetivos) y llevan a favorecer la
conductadeconsumocompulsivoqueescaractersticade
laadiccin.

2)FUNCINREPRODUCTIVAYHORMONASSEXUALES

2.1)RegulacindelejeHipotlamoHipfisisGnada:
Lasfuncionesreproductivasseencuentrancontroladaspor
el eje HipotlamoHipfisisGnada (HHG), el cual
comienzaconlaactivacindeneuronashipotalmicasque
expresan el factor liberador de gonadotrofinas (GnRH).

Estas neuronas liberan GnRH frente a estmulos


depolarizantes,comoglutamatoynoradrenalina(Maffucci
& Gore 2009) al sistema portal hipofisiario, que comunica
el Hipotlamo con la Hipfisis anterior. A nivel de la
hipfisis la GnRH estimula a su receptor metabotrpico
acoplado a protena Gq en las clulas gonadotropas,
favoreciendo la sntesis y liberacin de las hormonas
FolculoEstimulante(FSH)yLuteinizante(LH).Unavezque
lasgonadotrofinassonliberadasalacirculacingeneral,en
la hembra LH estimula la ovulacin y las sntesis de
andrgenos en las clulas de la teca, mientras que FSH
estimula a su receptor en las clulas de la granulosa para
producir la activacin de la aromatasa que lleva a la
sntesisdeestradiol.Ambosreceptoresdegonadotrofinas,
sonreceptoresmetabotrpicosacopladosaprotenaGs,lo
que lleva a un aumento del AMPc y a la subsecuente
activacin de la protena quinasa A. Por otro lado, la
sntesis de progesterona en la hembra se produce
fundamentalmente en el cuerpo Lteo, que es el
remanentedelfolculoquehaovulado.

Figura3:CircuitoMesocorticolmbicoodelaRecompensa

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):10

Enlosmachos,laLHestimulalabiosntesisdetestosterona
en clulas Leydig y la FSH la espermatognesis en las
clulasdeSertoli.Latestosteronaesmetabolizadaatravs
delacitocromoP450aromatasaaestradiolenlasgnadas
(clulasdesertolienmachosyclulasdelagranulosaenla
hembra) y en tejidos no reproductivos como el adiposo,
vasos sanguneos, placenta y entre otros el cerebro. En
machos se produce otro metabolito activo de la
testosteronaporaccindelacitocromoP4505reductasa
(Randall 1994) (ver figura 4). Este metabolito es la
dihidrotestosterona (DHT: andrgeno no aromatizable), la
cualtieneunaafinidadtresvecesmayorporlosreceptores
de andrgenos y en la periferia es producida
principalmenteenlaprstata,testculos,folculospilososy
glndulaadrenal(Amoryetal.2008).Cabesealar,queen
hembras y machos la retroalimentacin negativa del eje
HHG es producida por el estradiol y la testosterona,
respectivamente.
2.2)HormonasSexualesysusreceptores:
Las hormonas sexuales producidas por las gnadas tienen
efectosendiversostejidosquesonsensiblesasuaccin,a
travs de la expresin de receptores especficos. Las
hormonassexualessecaracterizandesdeelpuntodevista
fisicoqumico por su lipofilia que les permite cruzar por
difusin simple la membrana celular. Por este motivo, la
localizacin celular de sus receptores es principalmente

citoplasmtica, produciendo diversos efectos fisiolgicos,


como crecimiento, diferenciacin y regulacin de rganos
del sistema reproductor. Sin embargo, otros tejidos no
reproductivoscomohgado,hueso,msculoycerebroson
sensiblesalaaccindelashormonassexuales.

Enlahembra,elestrgenomsabundanteypotenteesel
17estradiol(E2)ysusaccionesbiolgicasprincipalesson
mediadas por receptores especficos del tipo alfa (ER) y
beta(ER)(Enmark&Gustafsson1999).Ambosreceptores
presentan una expresin diferencial en tejidos especficos
(Pfaffl et al. 2001) y una variable distribucin en rganos
reproductivos y no reproductivos (Kuiper et al. 1997,
Carleyetal.2003).AmbosERspertenecenalasuperfamilia
de receptores nucleares esteroideos, que comparten una
arquitectura estructural comn. Estos muestran un alto
grado de homologa en la secuencia primaria de
aminocidos y una muy similar arquitectura terciaria. Sin
embargo,estosdosERsdifierenconsiderablementeenlos
dominiosdetransactivacinquecontienenlosmotivosde
funcin de activacin que pueden mostrar acciones
biolgicas diferentes en tejidos especficos a travs de
interacciones funcionales con diferentes reguladores
transcripcionales, incluyendo coactivadores, corepresores
ycointegradores(Enmark&Gustafsson1999,McKennaet
al.1999).

Figura4:MetabolitosactivosdelaTestosterona

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):11

Brevementeycomosepuedeobservarenlafigura5,estos
receptores se han dividido en mdulos denominados con
lasletrasAalaFyqueseconservanendiferentesfamilias
de receptores nucleares. Los dominios C y E, son los
dominios ms conservados y comparten en el ER y ER,
un95%yun55%dehomologa,respectivamente.Porotro
ladolosdominiosA/BsonlosmsvariablesyeldominioC
es el responsable de la unin del complejo estrgeno
receptor al DNA. El dominio E es muy importante para el
correcto funcionamiento de los ER, favoreciendo la
dimerizacindelreceptor.EnelDominioEestnpresentes
diversos sitios de unin, por ejemplo los ligandos con
actividad estrognica se unen a este sitio facilitando la
activacin del receptor por medio del sitio AF2
(transactivacin inducible, dependiente de ligando). Por
otrolado,enestemismositioseunelaprotenachaperona
Hsp90, manteniendo al receptor de estrgenos
secuestradoenelespaciocitoplasmtico.
Ambos subtipos se han encontrado no solo en tejidos
reproductivos o perifricos, sino tambin a nivel cerebral
(Laflamme et al. 1998). En la ausencia de ligando, los ERs
existe como monmeros (estado inactivado) y forman un
complejo multiproteico que comprende inmunofilinas y la
protena de shocktrmico (Hsp90) (Pratt & Toft 1997,
Ratajczak et al. 1993). La activacin de los ERs por E2
produce la fosforilacin de varios residuos distintos de
serina/treonina que inducen la disociacin de la Hsp90.
Una vez activados los ERs por E2 pueden homo o

heterodimerizarytraslocaralncleoeinteractarconuna
secuenciaespecficadelDNA(ERE:elementoderespuesta
aestrgeno)cercanaalpromotordegenesblancos(Kumar
& Chambon 1988, Sanchez et al. 2002). Tambin se ha
observado que E2 al unirse a los ERs, puede inducir un
cambioconformacionalquegeneraunespaciohidrofbico
que es reconocido por coactivadores transcripcionales,
comop160ylaprotenadeuninaelementoderespuesta
deadenosnmonofosfatocclico(CREB).ElcomplejoE2ER
coactivador facilita la transcripcin de genes derespuesta
a estrgeno por induccin de un cambio en la estructura
de la cromatina de promotores blancos y por el
reclutamiento de componentes de la maquinaria
transcripcional del DNA (Kamei et al. 1996).
Alternativamente E2 puede regular la expresin de genes
va interacciones protenaprotena, donde los ERs
activados por ligando actan como factores de
transcripcin que puede modular la expresin de genes
blancos sin estar directamente en contacto con el DNA.
Esto es mediado por interacciones funcionales con otros
factorestranscripcionalesqueseunenasuselementosen
el DNA (ERE) y que son afines con el promotor de genes
blancos(Halletal.2001).Porltimo,sehadescritoqueE2
puede interactuar con receptores especficos en la
superficie celular que a travs de la generacin de
segundos mensajeros que regulan indirectamente la
expresindegenes(Maharjanetal.2005,Maharjanetal.
2010).

Figura5:Organizacinestructuralyfuncionaldelosreceptoresdeestrgenos

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):12

Otro esteroide sexual que activa receptores nucleares


ligandodependiente,correspondealatestosterona(T).La
Tinducelaexpresindegenesvaactivacindirectadesu
receptor de andrgenos (AR) o interactuando con ERs
despusdesuaromatizacinaE2.Enestesentido,Tpuede
convertirseenE2poraccindelaenzimacitocromop450
aromatasa (Cyp19A1). Por otro lado, T puede convertirse
por accin de la 5reductasa en Dihidrotestosterona
(DHT), la cual es un andrgeno noaromatizable y con
mayor potencia que la T sobre el AR (Celotti et al. 1992).
Cabesealar,quetantolosERs(ERyER),comoelARse
encuentranpresentesenelcerebrodemamferos(Ravizza
etal.2003).
3)HORMONASSEXUALESYEFECTOSCEREBRALES
La lipofilia de las hormonas sexuales es una caracterstica
quelespermitencruzarpordifusinsimplelasmembranas
celularesyaccederatravsdelabarrerahematoenceflica
al nivel del sistema nervioso central. Varios estudios han
demostrado que hormonas esteroidales, como la T
contribuyen en regular el nmero de neuronas
dopaminrgicasencerebro,atravsdelaregulacindela
sobrevivencia celular o a travs de la expresin de
fenotipos dopaminrgicos en SNpc y VTA (Johnson et al.
2010a). Por otro lado, en neuronas dopaminrgicas
mesenceflicas,
se
ha
demostrado
que
la
ovariectomizacin (OVX) de ratas y ratones hembras
adultasproduceunadisminucindeneuronasTHpositivas
enSNpcyVTA(Johnsonetal.2010b).Losautoresdeeste
estudio demostraron que el reemplazo con agentes
estrognicos, como E2 (agonista no selectivo de ER y
ER),diarilpropionitrilo(DPN:agonistaselectivodeER)y
propilpirazoltriol(PPT:agonistaselectivodeER)despus
delaOVX,restablecelosnivelesnormaleslaexpresinde
TH en SNpc y VTA (Johnson et al. 2010b).
Interesantemente, los mismos autores usando un
protocolo similar al anterior observaron que en ratas y
ratones machos la castracin produce un aumento en el
nmerodeneuronasTHpositivasenSNpcyVTA(Johnson
et al. 2010a). Estos experimentos demostraron un efecto
moduladornegativodelosandrgenossobrelaexpresin
de TH en neuronas dopaminrgicas. Por otro lado, a nivel
perifrico se ha demostrado que disruptores endocrinos
con actividad estrognica, como pnonilfenol y bisfenolA
(BPA) aumentan la actividad de la TH, produciendo una
mayor sntesis de catecolaminas en clulas de mdula
adrenal bovina (Yanagihara et al. 2006, Yanagihara et al.
2005).
A nivel conductual, se ha demostrado la influencia de los
estrgenos de la hembra sobre conductas asociadas a
drogas de abuso. As por ejemplo la administracin de
cocanaenratasOVXnoproducelaconductadeactividad
locomotora inducida por cocana que se observa en ratas
hembrascontrol(Segarraetal.2010).Otrotestconductual

ampliamenteutilizadoenlaneurobiologadelaadiccines
la preferencia de lugar condicionado. Este test asocia los
efectosreforzantesdelasdrogasdeabusoalcontextode
administracin de la misma. En este sentido, se ha
demostradoquelaadministracindeanfetaminaenratas
OVXnoproducelapreferenciadelugarcondicionadoque
se observa en ratas hembras control (Silverman & Koenig
2007).Sinembargo,elreemplazohormonalconE2oDPN
en las ratas OVX, produce la preferencia de lugar
condicionado a la administracin de la anfetamina
(Silverman&Koenig2007).
No solo se ha observado que los estrgenos son capaces
de modular la expresin de TH, sino tambin se ha
demostrado que los estrgenos son importantes
moduladores de otras importantes protenas que regulan
elsistemadopaminrgico.Enestesentido,laOVXderatas
de 3 meses de edad demostr por la tcnica de
autoradiografa una reduccin significativamente de los
nivelesdeDATenelNAc(Chavezetal.2010),mientrasel
reemplazoconE2enratasOVXrestituyeanivelnormalla
expresindeltransportador(Chavezetal.2010).
ElratasmachoselroldeTenneuronasdopaminrgicasy
enconductasinducidaspordrogasdeabusohasidomenos
estudiado. Recientemente se ha demostrado a nivel
conductual que la administracin de cocana en machos
castrados produce un incremento significativo en la
actividad locomotora inducida por cocana al compararlo
conratasmachoscontrol(MenendezDelmestre&Segarra
2011).
4) REPROGRAMACIN NEONATAL CON HORMONAS
SEXUALES
El concepto de programming o reprogramacin fue
acuado por Lucas (Lucas 1991) y corresponde a la
redireccinfisiolgicadeunrganootejidoporefectode
un estimulo o dao en un periodo sensible del desarrollo
fetal o neonatal y que provoca cambios funcionales
adversos a largo plazo. Esta definicin involucra la
existencia de periodos crticos de vulnerabilidad (tambin
llamadocomoventanasespecficasdesensibilidad)para
condicionesadversasoinsultosquellevenalainstauracin
de efectos deletreos en la vida adulta de los individuos.
As por ejemplo, se ha evidenciado efectos de la
reprogramacin neonatal con hormonas sexuales sobre
neurotransmisores monoaminrgicos de ratas hembras
(SotomayorZarateetal.2011, Sundblad&Eriksson1997)
y machos adultos (Dominguez et al. 2003). La evidencia
antesdescritademostrquelaadministracinneonatalde
estradiol valerato (EV) produce un incremento de
neurotransmisores
monoaminrgicos,
como
DA,
noradrenalina (NA) y serotonina (5HT) en reas
hipotalmicastuberales,comoHipotlamoVentromedialy
Ncleo Arcuato (SotomayorZarate et al. 2011). En este

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):13

sentido, recientemente nuestro laboratorio demostr que


la administracin neonatal de EV en ratas hembras
producetambinunaumentoenelcontenidodeNAyDA
en SNpcVTA y Cuerpo Estriado (CE) al da postnatal 60
(Cruz et al. Accepted). Interesantemente, en este trabajo
se observ que a pesar de existir un mayor contenido de
DA,laadministracindeunadosisagudadeanfetaminano
produce un aumento en la actividad locomotora de las
ratas estrogenizadas (Cruz et al. Accepted). Posiblemente
otras protenas claves en la regulacin dopaminrgica
estnenestemodelodesreguladas.
Respecto a los efectos de los andrgenos durante las
etapas del desarrollo, se ha observado que la mxima
sensibilidad al efecto de estas hormonas es el periodo
gestacional, la niez y la pubertad (Lenz et al. 2012). La
razn de esta alta sensibilidad se debe a que el cerebro
expresa receptores de andrgenos en diversas reas
(Sheridan1984)quesoncapacesderegularlaexpresinde
diversas protenas y afectar la conducta (Matsuda et al.
2008).Considerandoquelaetapaneonatalesmuysensible
alaaccindeandrgenos,SundbladyEriksson(Sundblad
& Eriksson 1997) demostraron que la androgenizacin
neonatal en ratas hembras produce la disminucin de los
nivelesextracelularesdeserotonina(5HT)enlaamgdala.
Mientras que a nivel conductual, la exposicin neonatal a
testosterona produce una disminucin de la memoria
espacialydeneuronasTHpositivasenCPF,enunmodelo
animaldedficitatencionalconhiperactividad(Kingetal.
2000).
Delpuntodevistadelareprogramacin,sehavistoquela
exposicin prenatal a glucocorticoides produce una
disminucin srica de los niveles de testosterona, un
incrementodelmRNAdelARenhipotlamo(Oliveiraetal.
2011). Respecto, a la relacin entre andrgenos y
conductas adictivas, se ha establecido que un exceso de
andrgenos (testosterona) en la adolescencia, podran
tener un rol en el desarrollo y la mantencin de la
dependenciaalalcohol(Lenzetal.2012).
CONCLUSIONES
Tras lo expuesto anteriormente, existe evidencia en la
literatura sobre los efectos producidos por las hormonas
sexuales en diversas estructuras cerebrales, sin embargo
las implicancias de la administracin neonatal de estas
hormonas sobre estructuras cerebrales relacionadas con
recompensa (reas mesolmbicas) y movimiento (va
nigroestriatal) han sido muy poco estudiadas. Se ha
demostrado que la exposicin a hormonas sexuales en
periodos especficos de vulnerabilidad tiene un rol en el
desarrollo del sistema nervioso central y otros rganos,
produciendo alteraciones a largo plazo. Referente a las
alteracionescerebrales,nuestrolaboratorio,hapropuesto
que el sistema mesocorticolmbico es sensible a estos

efectos,especficamentelasneuronasdopaminrgicas,las
cuales sintetizan mayores niveles de DA en ncleos como
SNVTAyelCEfrentealaexposicindeEstradiolValerato
(EV) y Testosterona Propionato (TP), lo que se podra
traducirenunamayorsusceptibilidadaldesarrollodeuna
conducta adictiva, ya que una mayor liberacin de DA
repercute en la activacin de ncleos cerebrales
relacionadosconelplacer,lamotivacinylarecompensa.
Sinembargolosefectosconductualesqueobservamosson
contradictorios por lo que se plantea que existen otros
mecanismos involucrados que son regulados por la
exposicinneonatalahormonassexuales.Nuestroequipo
se encuentra actualmente trabajando sobre las
implicancias de la administracin neonatal de hormonas
sexualescomoEVyTP,ademsdelaDihidrotestosterona
(DHT) y disruptores endocrinos como BPA en los cambios
en los niveles de expresin de mRNA de TH y DAT en
estructuras cerebrales como VTA y NAc (circuito
mesolmbico) en ratas adultas. De esta manera
pretendemos dilucidar el rol de la exposicin temprana a
hormonas sexuales sobre los efectos de las drogas de
abusoenlavidaadultaycomprendersiestassonunfactor
devulnerabilidadparaeldesarrollodelaadiccin.
AGRADECIMIENTOS:
Los resultados presentados en esta revisin y que
corresponden al contenido de catecolaminas en SNVTA y
la actividad locomotora inducida por anfetamina en ratas
control y estrogenizadas, hansido financiados a travs de
los Proyectos FONDECYT N 11121205 e Iniciativa
Cientfica Milenio N P10/063F. Los autores de este
trabajodeclarannotenerconflicosdeinteres.

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dopaminergicneurons.JNeurosci,27,53495362.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):16

ARTCULODEREVISIN

WHATWEKNOWABOUTTHELONGTERMCONSEQUENCESOFEARLYMATERNAL
SEPARATIONANDNEUROENDOCRINERESPONSETOSTRESS
(Qusabemossobrelasconsecuenciasalargoplazodelaseparacinmaternatempranayla
respuestaneuroendocrinaalestrs)

M.AnglicaRivarola1andGeorginaM.Renard2

CtedradeFisiologaAnimalCONICETFacultaddeCienciasExactasFsicasyNaturales,UniversidadNacionaldeCrdoba,Crdoba,
2
Argentina. LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,InstitutodeFisiologa,Facultad
deCiencias,UniversidaddeValparaso,Valparaso,Chile.

ABSTRACT

Adverseconditionsduringearlylifeareariskfactorforstressrelateddiseases.Howthisearlyadversityinducelongtermeffects
isnotwellunderstood,howeverthereareseveralevidencethatthestresshormonesplayadeterminingrole.Herewewillfocus
onevidenceobtainedfromthelongtermconsequencesofprolongedmaternalseparationprocedures.
The purpose of this article is to review the literature about the influence of early experiences on the hypothalamicpituitary
adrenal (HPA) axis function and endocrine stress responses in rodents. Early experiences have longterm influences on the
behavioralandendocrineresponsestostressandthealterationsdependmostlyonenvironmentconditionsandtheinteraction
between mother and offspring. In the rodent, brief periods of separation result in an attenuated adrenal response to stress
(reducedsecretionofcorticosterone).Incontrast,longerperiodsofseparationresultinanexaggeratedresponse.Besides,itis
knownthattheprevalenceofaffectiveandanxietydisordersaresignificantlyhigherinwomenthaninmen.Emotionalreactivity
tostressandabnormalitiesinHPAaxisactivityhavebeenimplicatedintheetiologyofbothdepressionandanxietydisorders.
ThereforesexuallydimorphiceffectsofmaternalseparationontheHPAaxisfunctionarediscussedsincegenderisanimportant
factorinfluencingtheresponsetostress.
Theliteratureclearlydemonstratesthatearlyexperiencestriggerlongtermchangesinthestresssystemthatmaypermanently
alterbrainandbehaviour.

Keywords:maternalseparation,stress,hypothalamicpituitaryadrenalaxis,corticosterone,sexdifferences.

PublishedbytheChileanSocietyofPharmacology

INTRODUCTION

Theaccumulationofstressfullifeeventshasbeenreported
tobeaparticularlyefficientfactortoprecipitepathological
outcomes. Separation from parents and maltreatment
during childhood is associated with increased prevalence
of adult psychiatric illness, including depression and
anxiety disorders (De Bellis 2005, Nemeroff 2004) and
alterationsinneuroendocrineresponsetostress(McEwen
2003).

Maternalseparationinrodentsisananimalmodelusedto
study different childhood experiences that could induce

psychiatric illness during life. Neonatal rats and mice go


through a period of time during which the absence of
stressiscrucialforthenormaldevelopmentofthenervous
and endocrine system. This period has been termed the
Stress hyporesponsive period (SHRP) and the
characteristics are discussed below. A substantial part of
brain development happens after birth, and consequently
is subject to environmental influences, such as maternal
separation(MS),hypothermiaorfooddeprivation,someof
which may negatively affect brain maturation (Kuhn and
Schanberg,1998;Zhangetal.,2002).

Correspondenceto:Dr.GeorginaM.Renard,LaboratoriodeNeuroqumicayNeurofarmacologa,CNPC,InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,Universidadde
Valparaso.Av.GranBretaaN1111,PlayaAncha,Valparaso,Chile.Phone:56322508050;Fax:56322508089;Email:georgina.renard@uv.cl

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Thepresentarticlefocusesonrodentmodelsofprolonged
MS during postnatal period that induced changes in
neuroendocrineparameters.Severallinesofevidencefrom
rodent MS studies support the notion that the earlylife
rearingconditionshavelongtermconsequencesforstress
response as adults. The emphasis is on the alterations in
the hypothalamicpituitaryadrenal (HPA) axis and
neuropeptides as CRF and AVP and alterations in extra
hypothalamicareasofthebrainthatregulatetheHPAaxis.
The article provides a mini review that is focused on data
from experimental studies that investigated theimpact of
earlylife conditions on neuroendocrine parameters. The
neuroendocrine parameters are known to be crucial for
normal social, emotional, and neurobiological
development.
HYPOTHALAMICPITUITARYADRENALAXIS
The major neuroendocrine axis mediating the hormonal
stressresponseistheHPAaxis. TheHPAaxisactivation is
triggeredbyacascadeofsignalsbeginningwiththerelease
into the hypophysealportal system of the neuropeptides
corticotropinreleasing factor (CRF) along with a second
secretagogue, arginine vasopressin (AVP), from the
paraventricularnucleusofthehypothalamus(PVN).During
stress response CRF and AVP bring about the release of
adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior
pituitary. Circulating ACTH is the key regulator of
glucocorticoid secretion by the adrenal gland (cortisol in
primates and corticosterone (CORT) in rodent). The
hormones secreted by the HPA axis control their own
secretion through a neuroendocrine negative feedback
loop by acting not only at the hypothalamus and the
pituitary gland but also at extrahypothalamic centers (i.e.
hippocampus, amygdala and prefrontal cortex), to inhibit
the further release of hypothalamic CRF and AVP (Fig. 1)
(Hermanetal.2003,Tsigos&Chrousos2002,Romeo2010,
DeKloetetal.1998).

action on DNA by binding to specific sequences of bases


calledglucocorticoidsresponseelement(GRE)andrecruite
corepressorsorcoactivators.Activatedreceptorsactivate
or inhibit the transcriptional activity of certain genes (Fig.
2)(Chrousos1998;deKloetetal.2005).TheaffinityofMR
for corticosteroids is high and is typically saturated under
basal glucocorticoid levels, while the lowaffinity GR are
activated with high plasma corticosteroid levels (de Kloet
et al. 1998). Therefore, when glucocorticoid levels rise
during the peak ultradian pulses and in response to
stressors, the negative feedback on the HPA axis is
primarilymediatedbytheGR(Fig.1)(deKloetetal.1998),
having an established function in the response to and
recovery from stress. However, the MR also appears to
play a role in glucocorticoidmediated negative feedback
under mildly stressful conditions (Pace & Spencer, 2005).
The balance between MR and GR mediated actions is
thought to determine the stress responsiveness of an
individual.Disturbanceofthisbalancecandysregulatethe
stress system and enhance vulnerability to stressrelated
disorders(deKloetetal.2005,Oitzletal.2010,Harrisetal.
2013).
Figure1

GLUCOCORTICOIDRECEPTORS
The actions of glucocorticoids in the central nervous
system are mediated by two receptors: the
mineralocorticoid receptor (MR) and the glucocorticoid
receptor (GR) which are abundantly expressed and
colocalized in neurons from several areas of the brain.
These steroid receptors are found in relatively high
concentrations throughout the neuralpituitary network
thatcontrolsbothnegativefeedbackandactivationofthe
HPA axis (Sapolsky 2000, Romero & Buttler 2007).
Corticoids receptors act as transcription factors activated
byligand,altering,byvariousmechanisms,theexpression
of genes. Inactivated receptors reside in the cytosol as
multimeric protein complexes. After ligand binding, the
receptorsdissociatefromtherestofthecomplex,dimerize
andtranslocatetothenucleus.Innucleus,theyexerttheir

Simplified representation of the integrated stress response


emphasizing in HPA axis activation and glucocorticoidmediated
feedback. CRF: corticotrophin realising factor; AVP: arginine
vasopressin; ACTH: adrenocorticotrophin; CORT: corticosterone;
GR:glucocorticoidreceptor.

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Figure2

Representationofthemechanismofactionofcorticoids
receptors.GRE:glucocorticoidresponsiveelement,GR:
glucocorticoidreceptor;MR:mineralocorticoidreceptor.

THESTRESSHYPORESPONSIVEPERIOD

As alluded above, the HPA axis during the early


development is remarkably different from the adult, both
in structure and function. A large body of evidence has
accumulating supporting that during the first 2 weeks of
the early postnatal development in rats and mice, the
pituitaryadrenal axis of the pups is hyporesponsive to
most stimuli. This period has been termed the stress
hyporesponsiveperiod(SHRP)andextendsfrompostnatal
day4to14approximately.Themaincharacteristicsofthis
period are very low basal CORT levels and an inability of
many stressors to elicit a CORT response (Levine et al.
2007, Sapolsky & Meaney 1986, Walker et al. 2001). Data
indicate that maternal factors are responsible for actively
inhibiting the endocrine responses to stress postnatally.
Thus, during development, most of the peripheral and
central stressresponsive systems are capable of being
activated. However, under conditions of normal dampup
interactions,theseresponsesaremostlysuppressedbythe
dam's behavioral interaction with the pups. It has been
suggested that this is an important mechanism in
protecting the neonatal rat from prolonged episodes of
glucocorticoidsecretionduringthiscriticalperiodofbrain
development (Faturi et al. 2010). High levels of
glucocorticoidsinthisperiodcanhavedamagingeffectson
the brain, since it is a period of major axonal growth,
synaptogenesisandmyelinitationofthemainbraincircuit
(Lehmann & Feldon 2000). The mother influences as
diverse physiological responses such as heart rate, the
sleepwake cycle and the production of growth hormone
(Levine1994).

MATERNALSEPARATION

Adverse events in early life affect wide physiologic and


behavioral responses and contribute to the development
ofdifferentkindsofdiseaseinadultlife.

In laboratory rats, the chronic effects of postnatal


manipulation of the infantmother relationship have been
studied experimentally for more than 50 years. The
alterationsdependmostlyonenvironmentconditionsand
theinteractionbetweenmotherandoffspring.Inorderto
study the effects and possible alterations by adverse
experiencesinearlylifewasdevelopedananimalmodelof
earlylifestresscalledmaternalseparation(MS).Thereisa
large number of MS procedures, however is well known
that, either 24h or repeated shorter periods of neonatal
MS,isconsideredoneofthemostpotentstressorsduring
development.

In the literature, there are major the inconsistencies and


contradictory findings for almost all parameters
investigated. Even subtle variations in methodological
proceduressuchasdifferencesinfrequency,duration,age,
gender could account for these discrepancies (Lehman &
Feldom2000).

Although results are not consistent within the MS


paradigm, it has been shown that the MS manipulation
affects a large number of behavioral and neurobiological
variablesintheoffspringthatpersistintoadulthood.
IthasbeenshownthatgenerallyshorttermMS(usually15
min or less) appeared to reduce anxietylike behaviors,
decreased HPAaxis tone and reduced the response to
stress(Plotskyetal.2005,Laddetal.2005,Levine2005)in
adulthood. These shortterm separation periods, called
earlyhandled (EH), could emulate the natural period of
timeinwhichthemotherleavesherpupsforshortperiods
of time to collect food. Thus, shortterm MS might be
considered as a more natural environment (Nishi et al.
2013). Whereas the effects of EH have been well
documented and replicated, the longterm effects of
prolongedMSaremorecontroversial.Thiscouldbeduein
part to the different procedures of maternal separation
that the laboratories used. However, several works have
demonstrated that separation of pups from their mother
duringprolongedperiodscouldleadhyperreactivityofthe
HPA axis to stress at the adult stage (Aisa et al. 2008,
Lippmannetal.2007,Mildeetal.2004,Laddetal.2004).

In the next section we discussed more in detail the


different responses of the HPA axis among the different
protocolsofprolongedMSusedbetweenlaboratories.

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MATERNALSEPARATIONANDTHEHPAAXIS

The response of an organism to stress involves various


systems such as the nervous, endocrine and immune.
Indeed, the connections between brain circuits and
peripheral systems form the basis of adaptive or
maladaptiveresponsesofanorganismtostressfulstimuli.
One of the major pathways that are activated against
stressistheHPAaxis.

Usually,differentprotocolsofmaternalseparationdidnot
produceanychangeinthebasalplasmalevelsofCORTor
ACTH.Followingdaily4.5and3hMSinthefirst3weeksof
life, no significant differences in basal plasma CORT and
ACTHlevelswereobserved(Ogawaetal.1994,Laddetal.
2005).However,ithasbeenshowninfemaleratsthatMS
from postnatal day (PND) 1 to 21 during 4,5 h decreased
ACTHlevelsandincreasedCORTplasmalevelsinadulthood
(Surezetal.2001).

Asstatedabove,MSincreasetherisktodevelopdifferent
diseaseasadult.IthasbeendemostratedthatMSincrease
adulthoodvulnerabilitytostressandproduceaheightened
HPA axis hormonal response (Plotsky & Meaney 1993,
Suchecki et al. 1995, Ladd et al. 2004, Milde et al. 2004).
However,differentresultsithasbeenshown.

MS during 180 min from PND 2 to 14 produced an


augmented plasma ACTH and CORT concentrations
following an acute stressor, compared to EH animals that
werematernallyseparatedduring15minfromPND2to14
(Lippmannetal.2007).Also,MSduring180minfromPND
1 to 14 produced enhanced stress reactivity responses as
shown by elevated CORT levels following the exposure to
shockstress.ButthisresponsewasnotobservedinratsEH
thatwasmaternallyseparatedduring10min(Mildeetal.
2004). MS from PND 2 to 14 during 3 h produced an
increase in ACTH levels after different stressors (Liu et al.
2000,Laddetal.,2004)andproducedanincreaseinCORT
levels after exposure to a brief mild handling stress
comparedtoEH(15min)rats(Kalinichevetal.2002).
However, contrary response was found, Roman et al.
(2006)havebeenshownthata separationfromPND1to
21 during 15 minutes increase CORT release after
immobilization, but a separation during 6 h did not
producealterationinCORTreleaseinducedbystress.

WithregardstheneuropeptidesthatregulatetheHPAaxis
ithasbeenfoundthatMS,3hdailyonPND1to14showed
higher AVP mRNA expression in the PVN and the bed
nucleus of thestria terminalis compared with control rats
(Veenema & Neumann 2009). Aisa et al 2008 found that
MS (180 min/day from PND 221) in females produce an
increase in CRF mRNA expression in the PVN. Besides,
following chronic homotipyc stress, CRF mRNA expression
was significantly increased in maternally separated rats

(180 min/day during PND 214), compared to controls


(Babygirijaetal.2012).

ThestresspeptideCRFbybindingtoCRF1and2receptors
(CRFR1 and CRFR2) is key to persistent changes in central
stresscircuitsinducedbyMS.Inthissense,OMalleyetal
(2011) showed that MS during 3 h from PND 2 to 12
producedanincreaseintheCRFR1inthehypothalamus.

Thesestudiesillustratethatearlylifeperturbationsinduce
persistentchangesintheHPAaxisfunctionandincreased
sensitivity to stress, which may contribute to different
diseaseandbehavioralchangesinadulthood.Mostofthe
data found suggests that the maladaptation in stress
response in neonatal maternally separated rats could be
due to alterations in the central nervous system, like an
upregulatedCRFsystem.Inthenextsection,thediscussion
isfocusedinthealterationsinducedbyMSin otherbrain
structuresthatregulatetheHPAaxis.

MATERNAL SEPARATION EFFECTS ON EXTRA


HYPOTHALAMICREAS
Hippocampus:TheactivityoftheHPAaxisiscontrolledby
different limbic and cortical areas. The hippocampus is a
brainregionthathasaninhibitoryinfluenceovertheHPA
response (Fig. 1) (Jacobson & Sapolsky 1991). This
structure is particularly vulnerable to early life adverse
experiences for different reasons, in the first place it
continues to develop after birth, secondly it shows a
remarkable degree of structural and functional plasticity
andfinally,itcontainsahighnumberofGRwhichmakesit
susceptibletochangesinglucocorticodlevels.MSaffecta
number of structural, molecular and physiological aspects
of the hippocampus. For instance, prolonged MS (360
min/day, PND 121) alters glutamate receptor expression
in the hippocampus (Pickering et al. 2006). Decrease
neurogenesishasalsobeenfoundinadulthippocampusof
maternally separated rats, specifically a decrease in cell
proliferation and immature neuron production in the
dentate gyrus (Mirescu et al. 2004, Huot et al. 2002).
Concentrations of neurotrophin also decrease in the
hippocampus of the maternally separated rats (Marais et
al. 2008). MS leads to a deregulated HPA activity with
downregulation of GR in the hippocampus. This reduced
capacity to detect glucocorticoids leads to inefficient
negativefeedbackontheHPAaxisandanextendedstress
response(Meaney2001).
Extended Amygdala: Various stressors activate different
sourcesofCRF,suchasthecentralnucleusoftheamygdala
(CeA)andtheparaventricularnucleusofthehypothalamus
(PVN).AmygdalarCRFmaystimulatethehypothalamicCRF
release through a feedforward effect; this represents the
limbic activation of the HPA axis (Fig. 1) (Herman et al.
2005,Jankord&Herman2008).

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Maternallyseparatedratsfor180mindailyfromPND2to
14 showed significantly elevated levels of CRF expression
and CRF mRNA in the CeA, in bed nucleus of the stria
terminalisandlocuscoeruleus,comparedwithEHanimals
(15 min). Therefore, early rearing conditions can
permanently alter the developmental setpoint of central
CRF systems (Plotsky et al. 2005). Besides, Troakes and
Ingram (2009) showed that MS from PND 5 to 21 for 6 h
induced a significantly increase in cfos mRNA expression,
after the exposure to the elevated plus maze, in specific
brain areas, including medial amygdala. The MS rats
displayed greater anxiety behaviour compared to controls
undisturbed rats. The regionspecific increase in cfos
mRNAreflectsactivationofneuralcircuitsassociatedwith
anxiogenicstressresponse(Troakes&Ingram2009).Also,
rats that were separated from the dams for 3 h per day
from PND 1 to 14 had significantly more restraint stress
induced Fos positive cells, an estimate of neuronal
activation, in the central nucleus of the amygdala (CeA),
paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), and
the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), each of
which plays an important role in organizing the
biobehavioral response to stress (Sanders & Anticevic
2007).
The CRF receptors (CRFR) 1 and 2 are distributed in a
regionspecific and speciestypical pattern, including
variouscorticallaminae,subcortical,limbic,andbrainstem
structures such as amygdala, bed nucleus of the stria
terminalis,raphenuclei,andlocusceruleus(Chalmersetal.
1996, Wong et al. 1994). CRF mRNA expression has been
studied in the PVN in context of maternal separation
paradigm, and it has been revealed that there is a rapid
induction of heteronuclear and mature mRNA for CRF in
both deprived and nondeprived animals within 15 min of
an isotonic saline injection (Dent et al. 2000). These
findings indicate that during the SHRP, central brain
elements are clearly responsive to environmental events,
even though adrenal responses may be limited. The
expressionanddistributionofbrainCRFreceptorschanges
across animal development (AvishaiEliner et al. 1996,
EghbalAhmadi et al. 1998). EghbalAhmadi et al. (1997)
demonstrated that 24h of MS induced a downregulation
of CRFR2 in ventromedial hypothalamus and the
basomedial amygdala. On the other hand, MS during 3 h
from PND 2 to 12 produced an increase in CRFR2 in the
amygdala following acute psycological stressor (OMalley
et al 2011). However little is known about the impact of
maternal separation on CRF receptor expression in the
brain.
This indicates that the alterations induced by maternal
separation in structures that regulate the behavioral
response to stress and the HPA axis could be part of the
causeofemotionaldisordersinadulthood.

GENDERDEPENDENTEFFECTSINMATERNALSEPARATION
MODELS

Sexually dimorphic responses in mammals can be


considered as the final outcome of the mutual influences
between genes, sex hormones, organizers and activators
effects of hormones on the brain, learning, social
influencesandotherenvironmentalinfluences(Kellyetal.
1999, Palanza 2001). Sex differences have referred, for a
longtime,onlytomatingbehaviors,sexhormonesandthe
hypothalamus.However,thisviewhaschangedbecausea
lot of findings highlight the influence of sex on several
brain areas, on different types of behavior, memory,
emotions,vision,faceprocessing,perceptionoffearlevels
of neurotransmitters and the brain's response to stress
hormones(Cahill2006).

While stress is a common experience to all organisms,


manystressresponsesaresexuallydimorphic.Itisknown
that the prevalence of affective and anxiety disorders are
significantly higher in women than in men. Emotional
reactivity to stress and abnormalities in HPA axis activity
have been implicated in the etiology of both depression
and anxiety disorders (Gold & Chrousos 2002). Besides,
there is a wide body of evidence indicating that sex
hormones are involved in the control of the HPA axis. In
general,estrogenhasexcitatoryeffects,andandrogenhas
inhibitoryeffectsonHPAfunction(McCormicketal.2002,
Lundetal.2006).
On the other hand, as stated earlier, the behavior of the
mother plays a critical role in the development of the
stress response. There is evidence that maternal care is
different in males and females (Moore et al., 1997),
therefore the offspring of the opposite sex would be
exposed to different patterns of maternal care, which
could also contribute to sex differences in the
developmentofbehaviorandstressresponse.

WiggerandNeumann(1999)foundthatperiodicmaternal
separation (180 min/day on postnatal day 310; PND)
induced higher plasma ACTH and CORT concentrations in
female than in male rats. This difference might be due in
parttoadirectstimulatoryeffectofestrogenonCRHgene
expression by interaction with estrogen responsive
elementsinthepromotorareaofthegenecodingforCRH.
Slotten et al. (2006) reported decreased CORT levels for
daily 3 h (PND 315) maternally separated females
compared with nonhandled rats. They showed that
females had higher corticosterone and ACTH basal levels
thanmales(Slottenetal.2006).Ontheotherhand,ithas
beenshownthat4.5hmaternalseparationduringthefirst
3 weeks of life (PND121) did not produce alterations in
basalCORTorinbasalACTHlevelsneitherinmalesnorin
females(Renardetal.2007).However,infrontofastress
situation(variablechronicstress)thepituitaryadrenalaxis
is less active in maternally separated males showing a

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):21

decreaseinACTHandCORTlevels(Renardetal2007).This
trait is not observed in female rats. The diminutions in
plasma ACTH and CORT only in males might be due to a
lower sensitivity of the HPA axis to stress in animals
subjected to maternal separation. In accordance, Ladd et
al. (2005) demonstrated that chronic variable stress
decreased the neuroendocrine stress response in
prolonged maternally separated (180 min/day, PND 214)
malerats.Chronicstressmaydampenthepituitaryadrenal
response in maternally separated rats by enhancing
transcription of glucocorticoid receptor in the cortex.
Alternatively, they proposed that variable chronic stress
mayincreaseregionalGABAergictone,therebydampening
stress responsiveness in maternally separated animals. In
contrast, neonatal handling (15 min/day, 1h) during the
first 3 weeks of life increase CORT response to stress in
malebutnotinfemalerats(Papaioannouetal.2002).
Furthermore, it has been found that the medial
parvocellular portion of the paraventricular hypothalamic
nucleus has a vasopressinergic activity that is dependent
ontheanimalssex.Femaleratsshowedhigheractivityin
the AVP neurons than males (Renard et al 2010).
Furthermore, the combination of earlylife stress and
variable chronic stress as adults produced a neuronal
activity pattern in vasopressinergic neurons that is
opposite in males and females. In males, the activity of
AVP neurons turned back to baseline, whereasin females
the exposure to both protocols caused a marked increase
in such activity (Renard et al. 2010). Since AVP is a
hypothalamic hormone that, together with the CRF,
stimulatesACTHreleasefromthepituitarygland,ahigher
activity in AVP neurons in females is in accordance with
results showing that female rats exhibited elevated ACTH
levelscomparedtomales,evidencingasexualdimorphism
(Renardetal.2007).

Regarding GR, Xu et al. (2011) found that GRs in the


hippocampus were more abundant in females than in
males and maternal separation from PND 2 to PND 14
during 3 h increase GR levels only in males. On the other
hand, it has been shown that there were no gender
dependenteffectsinthePVNorinthedorsalhippocampus
in animals subjected to maternal separation (4.5 h/day
fromPND121)andmalesandfemalesshowedanincrease
inGRexpressionintheCA1,CA2andCA3subfieldsofthe
hippocampus,whentheyweresubjectedtoearlymaternal
separationandvariablechronicstressasadults(Renardet
al2010).OtherinvestigatorshavefoundanincreaseinGR
mRNAdensityinthefrontalcortexofmaternallyseparated
male rats subjected to variable chronic stress, but they
havenotfoundchangesinthehippocampusofmaleswith
the same treatment (Ladd et al. 2005). Desbonnet et al.
(2008)showedthatneonatalmaternalseparation(3h/day
fromPND214)increaseCRFexpressionandtheactivityof
CRFneuronsinthePVNafteranacuteswimstressonlyin
female rats. They did not found differences in CRF in the

hypothalamus of maternally separated males, however,


maternalseparationproduceadecreaseinAVPexpression
in the PVN of males. It has also been shown that early
postnatal environment affects the differentiation of
hippocampalneurons;thiseffectinvolvesalterationsinGR
expression in the rat brain, resulting in changes in the
sensitivity of the system to the inhibitory effects of
glucocorticoids on the synthesis of CRF and AVP in
hypothalamic neurons (Meaney et al., 1996). Moreover,
theseeffectsofmaternalseparationhavealsobeenshown
to be genderdependent, with greater decreases in GR
levelsinthePVNofmalescomparedtofemales,following
24 h of maternal separation (Avishai Eliner et al. 1999).
Aisa et al. 2008 found that maternal separation (180
min/dayfromPND221)infemalesproduceanincreasein
CORT levels and CRF mRNA expression in the PVN. They
also showed a decrease in GR expression in the
hippocampus and suggest that the altered HPA axis
function may be associated to behavioral and cognitive
deficits in maternally separated females (Aisa et al. 2007,
2008).

The sexually dimorphic effects of maternal separation on


theHPAaxisfunctionindicatethatgenderisanimportant
factor influencing the response to stress. In general, the
enhanced response to stress in maternally separated
female rats relative to males suggests that maternal
separation
results
in
a
more
reactive
neuroendocrinological stress system in females, than in
males. The mechanism of this differential genderspecific
vulnerability to the same perinatal environment may be
relatedtotheperinatalsexsteroidmilieu(Yoshimuraetal.
2003).

CONCLUSIONS

Traumaticexperiencesinearlylifeorinadulthoodalterthe
abilityofanindividualtoadapt.Ifcopingmechanismsfaila
state of distress appear, which is reflected in an altered
HPAaxisandlimbicsystemfunction.Evidenceshowsthat
stressful events, particularly those occurring during the
postnatal period, may cause changes in the development
of the nervous system and behavior of animals. These
studiesallsupportthenotionthatprolongedperiodsofMS
are associated with risk to develop different disease
associatedwithalterationsintheneuroendocrineresponse
to stress. However, there are several models of MS and
they generate different results and the experimental
conditionshavetobechosenaccordingly.
Besides existing sex differences in neuroendocrine
responsestostressfulsituationsinearlypostnatallifeand
inadulthoodcouldunderliethepredispositionofeithersex
for various disorders such as depression and anxiety.
However,stillmuchremainsunknownaboutthedifferent
neural mechanisms and functional brain processes that
operateindifferentsexesinsituationsofstress.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):22

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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):25

ARTCULODEREVISIN

SISTEMAENDOCANABINOIDEYTRATAMIENTODELAOBESIDAD:PERSPECTIVAS
FARMACOLGICAS
(Endocannabinoidsystemandobesity:Pharmacologicalperspectives)

CarinaValenzuela1yGonzaloCruz2

1
2
EscueladeNutricinyDiettica,FacultaddeFarmacia,UniversidaddeValparaso,Chile. CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral,
InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso,Chile.

RESUMEN

Elsistemaendocannabinoidehasidoimplicadoendiversasfuncionesdelorganismoytradicionalmentesehaestudiadocomoel
responsabledelosefectospsicotrpicosdelamarihuanaensuutilizacincomodrogadeabuso.Sinembargo,existenvariadas
evidencias que colocan a los endocanabinoides como reguladores del apetito y del metabolismo energtico. Inicialmente se
utiliz un antagonista de los RCB1 de canabinoides (Rimonabant) para el tratamiento de la obesidad, debido a su efecto de
disminucindelaingestadealimentosycontrolmetablico,conbuenosresultados.Lamentablemente,losefectosadversosde
este frmaco a nivel central, entre ellos depresin e intentos suicidas, fueron causantes de su retiro del mercado. Intensa
investigacin ha seguido aconteciendo en el rea de los canabinoides y su relacin con la obesidad, buscando una mayor
especificidad de frmacos antagonistas o agonistas inversos que acten sobretodo en tejidos perifricos como el hgado o el
tejido adiposo, con el fin de mejorar los parmetros metablicos de individuos con obesidad o sndrome metablico. En este
artculo hacemos una breve revisin de los principales efectos de los endocanabinoides sobre el control de la ingesta de
alimentosanivelcentralyademssurolenelmetabolismoenergticoentejidosperifricos.

PalabrasClaves:Obesidad,Sistemaendocanabinoide,anandamida,2AG,cidolinoleico,hipotlamo,ingestadealimentos

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

OBESIDADYSISTEMAENDOCANABINOIDE
La obesidad es un problema de salud pblica a nivel
mundial,conunaprevalenciaenaumentotantoenpases
desarrollados como en aquellos en vas de desarrollo
(Maliketal.2013).EnChileel67%delapoblacinadulta
presenta algn grado de malnutricin por exceso (ENS
2010), mientras que este ao es primera vez que la
prevalencia de obesidad en menores de 6 aos tiene 2
dgitos, con un 10.3% (MINSAL 2013). Se ha demostrado
que la obesidad tiene un profundo impacto en la morbi
mortalidad de la poblacin, en los costos de salud y en la
calidaddevidapersonalyprofesional(Kopelman2000).
Actualmente, la modificacin de los estilos de vida, la
farmacoterapia complementaria y las intervenciones
quirrgicassonpartedeltratamientocontralaobesidady
sus secuelas (Padwal et al. 2011). Aunque la modificacin
de los estilos de vida sigue siendo la piedra angular de la
intervencincontralaobesidad,sloproduceunaprdida

de peso a corto plazo dada su baja adherencia,


observndose un significativo aumento de peso despus
deslodosaos(Rossneretal.2000).

Enconsecuencia,serecomiendaelusodefarmacoterapia
complementaria para ayudar y mantener la prdida de
peso, sobretodo en presencia de comorbilidades de la
obesidad (hipertensin, dislipidemia, enfermedad
coronaria,diabetestipo2,apneadelsueo,hgadograso)
(NICE2006).

Los medicamentos antiobesidad en uso actual o reciente


pueden ser categorizados de acuerdo con uno de los tres
mecanismos de accin: a) inhibidores de la absorcin de
grasa, b) inhibidores del sistema endocanabinoide c)
modificadoresdelaneurotransmisinensistemanervioso
central de norepinefrina, dopamina y serotonina (Padwal
etal.2004).

Correspondenciaa:Dr.GonzaloCruz,CentrodeNeurobiologayPlasticidadCerebral(CNPC),InstitutodeFisiologa,FacultaddeCiencias,UniversidaddeValparaso.
AvgranBretaa1111,PlayaAncha,Valparaso,Chile.Telfono:+56322508015;+56322508098.CorreoElectrnico:gonzalo.cruz@uv.cl

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):26

El sistema endocanabinoide (SEC) est constituido dos


receptoresparacanabinoides,RCB1yRCB2(Devaneetal.
1988), sus ligandos endgenos denominados
endocanabinoides, siendo la anandamida (ADA) y el 2
araquidonilglicerol (2AG) (Devane et al. 1992) los ms
estudiados, y las enzimas responsables de su formacin y
degradacin. Los endocanabinoides, ADA y 2AG, son
biosintetizados a partir de fosfolpidos de membrana.
Luego de ejercer su accin, ADA es degradada
especficamente por la accin de la enzima cido graso
amido hidrolasa (AGAH), mientras que el 2AG es
inactivado por la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL)
(Muccioli2010).
LosRCB1yRCB2sonreceptoresdemembranaacopladosa
protena G que al ser activados producen una serie de
respuestas bioqumicas clulaespecfica, como la
2+
inhibicin de diversos canales de Ca dependientes de
voltaje y de la actividad adenilato ciclasa, resultando en
una disminucin de los niveles de AMPc, la activacin de
canales de K+, fosfolipasas, de la va de las protenas
quinasa activadas por mitgeno (MAPK) y aumento de la
sealizacindexidontrico(Mackie&Hille1992).ElRCB1
se expresa tanto a nivel central como perifrico (tracto
gastrointestinal, hgado, pncreas, msculo esqueltico,
tejido adiposo, etc.) (Matias et al. 2008), mientras que el
RCB2seexpresaprincipalmenteenlasclulasdelsistema
hematopoytico e inmune (Graham et al. 2010) y en
menor medida en cerebro (Callen et al. 2012)y en otros
tejidosperifricostalescomopncreasehgado(Batkaiet
al. 2007, JuanPico et al. 2006). Actualmente, el SEC es
reconocido como un sistema clave en aspectos
relacionados con la homeostasis de energa ya que tiene
unrolenlaingestaalimentaria,lalipognesisheptica,la
adipognesisylipognesisdeltejidoadiposo,ascomoen
elmetabolismodelaglucosa(Valenzuelaetal.2010).
La asociacin entre las alteraciones metablicas de la
obesidadconelSECsedemostrconlaadministracindel
antagonistaRCB1,Rimonabant(SR141716A)aratasZucker
(fa/fa),resultandoenlareduccindelpesoyunaumento
de los niveles de adiponectina(Bensaid et al. 2003). Los
ratonesknockoutparaRCB1sonresistentesalaobesidad
inducida por dieta y presentan niveles plasmticos
reducidos de insulina y leptina y, ms an, presentan una
regulacin normal del apetito al compararlos con ratones
nativosobesos(Alvheimetal.2013b).Losefectospositivos
delbloqueodeRCB1hansidoreplicadosenhumanoscon
ensayos clnicos a larga escala, demostrando una
disminucindelosdepsitosvisceralesdegrasaydeotros
parmetrosmetablicos(Despresetal.2005,PiSunyeret
al. 2006, Scheen et al. 2006, Van Gaal et al. 2005). En
conjunto, estos estudios demuestran que el SEC, y
particularmente el RCB1, est involucrado en la
modulacin del fenotipo de obesidad, lo que explica el

inters existente en el desarrollo de frmacos para


bloquearlaactivacindeestesistema.
EFECTO DE LA DIETA
ENDOCANABINOIDE

SOBRE

EL

SISTEMA

Tradicionalmente se ha considerado a los cannabinoides


exgenos como estimuladores del apetito, entre ellos el
msconocido,eltetrahidrocanabinol(THC)provenientede
la marihuana. Sin embargo, una conducta de ingesta
alimentariaexcesivapuededeberseaunincrementodela
seal endgena de los endocanabinoides, entre ellos ADA
o2AG.Recientesestudioshandemostradoquedietasricas
en el cido graso cido linolico (6), el precursor del
cido araquidnico, puede llevar a un incremento de la
sntesisdeendocanabinoides(Alvheimetal.2012,Alvheim
et al. 2013a, Alvheim et al. 2013b) lo que conduce al
desarrollo de obesidad. Estas evidencias claramente
muestran que nuestra conducta alimentaria puede
modificar la sntesis de endocanabinoides endgenos y
llevar a un exceso de peso debido al conocido efecto
orexgeno de los canabinoides. De forma interesante, la
administracin de los endocanabinoides ADA o 2AG
incrementalaactividadelctricadeclulasreceptorasdel
gusto y nervios gustatorios, incrementando la percepcin
de los sabores dulces (Yoshida et al. 2010). Esto puede
desencadenar un crculo vicioso en que ciertos alimentos
generan un incremento en la concentracin de
endocanabinoides en el sistema nervioso central y estos
endocanabinoides incrementan tanto la ingesta
alimentaria como tambin la preferencia por alimentos
pocosaludables(Higuchietal.2011).

EstoshechoscolocanalSECcomounposibleblancodela
terapia nutricional o farmacolgica. Recientemente se ha
planteadoquesiseprivilegiaelconsumodecidosgrasos
3porsobreelconsumodecidosgrasos6disminuye
la sntesis de endocanabinoides (Alvheim et al. 2012,
Alvheim et al. 2013a, Watkins et al. 2010), lo que
terminara con este crculo vicioso, y favorecera una
menor ingesta de alimentos. Ms interesante an son los
efectos de una dieta rica en cidos grasos 3 sobre el
desbalancedeendocanabinoidesanivelperifrico,enque
esta disminucin de los endocanabinoides produce una
mayorsensibilidadalainsulinaymenoracumulacingrasa
enlosadipocitosyreduccindelainflamacin(Kimetal.
2011, Banni & Di Marzo 2010). Lamentablemente, las
terapias nutricionales han demostrado una baja
adherencia debido probablemente a la inmensa oferta de
alimentos poco saludables y a su vez ms sabrosos que
existe en el mercado de los alimentos. Estos alimentos
intervienen en el componente hednico de la conducta
alimentaria. Este hecho, muestra la importancia de la
bsqueda de frmacos que acten en el SEC con
selectividad, eficacia y seguridad, para contribuir al
tratamientodelaobesidad.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):27

SISTEMAENDOCANABINOIDEYCONTROLDELAINGESTA
DEALIMENTOS

El control de la ingesta de alimentos involucra mltiples


mecanismos que son finalmente integrados en el sistema
nerviosocentralydanorigenalaconductaalimentaria.El
apetito est sujeto en general a 2 tipos de control: 1) el
homeosttico o referido al hambre o saciedad en
respuesta al balance energtico del organismo en un
momento dado y 2) el hednico, en el cual se activa el
circuitodelplacerylarecompensaanteelconsumodeun
alimento (Harrold et al. 2012). La alteracin en alguno de
estos mecanismos de control puede llevar a un consumo
excesivodealimentosyconduciraldesarrollodeobesidad.
Existen diversas evidencias que colocan al SEC como
partcipedeestas2vasdecontroldelapetito(Cotaetal.
2006,Harrold&Williams2003,DeLucaetal.2012),porlo
que la modulacin farmacolgica de este sistema a nivel
central se considera uno de los blancos teraputicos
promisoriosdeltratamientodelaobesidad.

Dentro de las reas del sistema nervioso central que


ejercenuncontrolhomeostticodelaingestadealimentos
y el gasto energtico, el hipotlamo juega un rol
fundamental. El ncleo arqueado (ARC) del hipotlamo
contiene poblaciones neuronales que coliberan el pptido
relacionado con la protena agouti (AgRP) y el
Neuropptido Y (NPY) siendo ambos neuropptidos
orexgenos.Porotraparte,ungrupodeneuronasdelARC
quecoexpresanproopiomelanocortina(POMC),precursor
del neurotransmisor MSH, y tambin el transcrito
inducido por cocana y anfetamina (CART), generan un
efecto anorexgeno (Harrold et al. 2012). Los 2 tipos de
neuronas proyectan sus terminales nerviosas a diversas
reas cerebrales, incluidas neuronas CRHrgicas, de
caractersticas anorexgenas, ubicadas en el ncleo
paraventricular del hipotlamo (PVN). Estas neuronas,
consideradasdesegundoorden,integrandiversasseales
y finalmente proyectan sus terminales nerviosas hacia el
ncleodeltractosolitario(NTS).ElNTSrecibeinformacin
tanto perifrica como central y comienza la respuesta
efectora del consumo de alimento, funcionando como un
centrodelasaciedad(Harroldetal.2012).Porotraparte,
proyecciones del hipotlamo lateral (LH) que liberan
pptidos llamados orexinas poseen un potente rol
orexgeno al estimular tanto neuronas NPY/AgRP como
inhibir las neuronas POMC/CART del ARC. El rol de los
endocanabinoides sobre el control hipotalmico de la
ingesta de alimentos ha sido extensamente estudiado.
Ratones knockout para el receptor RCB1 de
endocannabinoidestienenunaingestamenordealimento
que ratones wildtype (Di Marzo et al. 2001) despus de
sersometidosadeprivacindealimento.Deigualforma,
el bloqueo farmacolgico del receptor RCB1 previene la
hiperfagia inducida por anandamida (Jamshidi & Taylor
2001,Williams&Kirkham1999).Esclaroentoncesquelos

endocanabinoidessonsustanciasorexgenas,dehecho,los
niveles de 2AG incrementan en hipotlamo durante el
ayunoydisminuyenrpidamenteenrespuestaalaingesta
de alimentos (Kirkham et al. 2002). Los RCB1 de
cannabinoides, son receptores de membrana acoplados a
protena Gi/o y por lo tanto poseen caractersticas
inhibitoriascomodisminucindelAMPc,disminucindela
apertura de canales de calcio y apertura de canales de
potasio, que llevan finalmente a la disminucin de la
liberacindeneurotransmisores(Piomelli2003).LosRCB1
pueden encontrarse en las terminales presinpticas que
arriban al ARC y ms an, los endocanabinoides
anandamida y 2AG pueden ser sintetizados por neuronas
postsinpticas de este ncleo hipotalmico funcionando
como neuromoduladores retrgrados, que disminuyen la
liberacin de neurotransmisores anorexgenos en el ARC.
UnejemplodeestoeslapresenciadelRCB1enterminales
nerviosas serotoninrgicas que arriban al ARC, inhibiendo
la liberacin de serotonina. La serotonina tiene un efecto
anorexgeno al activar las neuronas POMC/CART a travs
dereceptores5HT2c(Berglundetal.2013,Nonogakietal.
2003), de ah el efecto farmacolgico obtenido por
inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina
como la Sibutramina (Nisoli & Carruba 2000) o el efecto
ms leve obtenido por inhibidores selectivos de la
recaptura de serotonina como la Fluoxetina. Tambin
terminales serotoninrgicas arriban al PVN donde dicho
neurotransmisor produce activacin de neuronas CRH
ergicas con un efecto orexgeno (Currie & Coscina 1996,
Arevaloetal.2001).Deestaforma,losendocanabinoides
podran disminuir la liberacin de serotonina en PVN y
ARC, como se ha observado en otras reas (Nakazi et al.
2000),siendoelefectofinalunadisminucindelaingesta
dealimentos.

Otro neurotransmisor blanco de inhibicin por medio de


los endocanabinoides es el neuropptido anorexgeno
CART. En efecto, ratones que carecen de la enzima FAAH
muestrannivelesdisminuidosdeCARTquesonrevertidos
con la administracin del antagonista RCB1 Rimonabant
(OseiHyiaman et al. 2005a). Esta Disminucin de CART
llevaaunahiporactividaddelasneuronasCRHrgicasdel
PVN conduciendo a un incremento del consumo de
alimentos. Por otra parte, neuronas orexinrgicas del LH
que estimulan a las neuronas NPY/AgRP e inhiben a las
neuronasPOMC/CART(Tsujino&Sakurai2009),poseenla
maquinaria completa para sintetizar y degradar
endocanabinoides. De esta forma, estas neuronas
orexinrgicas regulan de forma retrgrada a terminales
presinpticas que contienen RCB1 y facilitan la activacin
deellasmismas.Esmuyinteresantequeenratonesobesos
ob/oboenratonesqueconsumenunadietaaltaengrasa,
existaunaremodelacindelaaccindelSECquelleveaun
incremento de la inhibicin de terminales GABArgicas
quecontrolanalasneuronasorexinrgicasdelLH(Cristino
etal.2013).

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El control hednico de la ingesta de alimentos est dado


principalmente porelsistemamesocorticolmbico,enque
neuronas dopaminrgicas ubicadas en el rea tegmental
ventral (VTA) proyectan hacia el Nucleous accumbens
(NAc) o la corteza prefrontal (PFC), de forma que el
consumodealgnalimentosabrosoyapetecibleproducir
lasensacindeplaceryalmismotiempoqueincrementar
la liberacin de dopamina en el NAc (Vucetic & Reyes
2010).LaadministracindeTHCenratonesincrementael
gusto por una comida sabrosa y a su vez incrementa la
liberacin de dopamina, lo que sita a los
endocanabinoides como moduladores de la respuesta
hednica ante un alimento sabroso (De Luca et al. 2012).
Los canabinoides parecen incrementar la preferencia por
unacomidasabrosa(Cotaetal.2006,DeLucaetal.2012,
Harrold & Williams 2003) y adems muestran un efecto
sinrgicocon losagonistasopioidessobrelaliberacinde
dopaminaenelNAc(Cotaetal.2006).

ACCIONESPERIFRICASDELOSENDOCANABINOIDES

Estudios en modelos animales de alimentacin pareada y


obesidadinducidapordietaenratonesdemostraronqueel
efectodelosbloqueadoresCB1sobreladisminucindela
ingesta de alimentos era transitorio, mientras que la
disminucindepesosemantenaeneltiempo(Vickerset
al. 2003). Se observ adems que el tratamiento crnico
con un bloqueador del RCB1 produca una reduccin
significativadelamasagrasaenrelacinalamagra,yuna
mejoradediversosparmetrosmetablicos,comoniveles
deinsulina,leptinaycolesterol,entreotros(RavinetTrillou
etal.2003,Hildebrandtetal.2003,Poirieretal.2005).Por
otro lado, los ratones knockout para CB1, presentan un
fenotipo magro al compararlos a ratones nativos con
alimentacinpareada(Cotaetal.2003).Msaun,conuna
dieta alta en grasas, los ratones CB1/ no desarrollan
obesidad ni resistencia a la insulina, aunque consumen
cantidades similares de alimento que sus pares nativos
(Ravinet Trillou et al. 2004). En conjunto, estasevidencias
demuestran que la reduccin de peso y masa grasa
productodeltratamientoconantagonistasCB1,sedebena
su accin anorxica inicial y posteriormente a un efecto
perifricosobrelalipognesisy/ogastoenergtico.

Elexcesodepesoseasociaaunaumentodelosdepsitos
detriglicridosenhgado,derivandoenlaalteracindela
funcinhepticayfinalmenteenesteatosisheptica(Gary
Boboetal.2007).Sehaobservadoquelaexposicinauna
dietaaltaengrasaestimulalaexpresindelRCB1tantoen
hgadocomoentejidoadiposoenratones,mientrasqueel
tratamiento posterior con Rimonabant logra normalizar la
expresin del receptor y revertir sustancialmente la
esteatosisheptica(Jourdanetal.2010).Laactivacinde
RCB1 en hepatocitos estimula la expresin de la protena
deunindelelementoregulatoriodeesteroles1c(SREBP
1c), un factor de transcripcin lipognico, y de sus genes

blanco, las enzimas acetilCoAcarboxilasa1 (ACC1) y la


sintetasa de cidos grasos (FAS)4. Esto explicara los
efectos de agonistas para RCB1 en la estimulacin de la
sntesisdecidosgrasosdenovoylipognesisenclulas
hepticas (OseiHyiaman et al. 2005b). La ausencia de
/
respuesta lipognica heptica en ratones RCB1 y la
inhibicin de esta en ratones nativos al bloquear el RCB1
con SR141716A, dan mayor respaldo a la funcin
lipognicadeRCB1hepticos.Elestudiodeunmodelode
ratones knockout hgadoespecfico para el RCB1
alimentados con una dieta alta en grasa, demuestra que
estosanimalespresentanmenosesteatosis,hiperglicemia,
dislipidemia y resistencia a insulina y leptina, al
compararlos con los ratones nativos alimentados con la
misma dieta hipergrasa. Estos resultados indican que la
activacin de RCB1 hepticos contribuye al desarrollo de
esteatosis inducida por la dieta y a las alteraciones
hormonales y metablicas asociadas (OseiHyiaman et al.
2008).

El tejido adiposo en un rgano endocrino con un


importante rol en el desarrollo de la obesidad y sus
comorbilidades(Fainetal.2004).SehasugeridoqueelSEC
contribuyealaacumulacindetriglicridos,independiente
de la cantidad de alimento consumido y actuando
directamente en tejido adiposo. En este sentido, la
activacin de los RCB1, en tejido adiposo blanco, est
acoplada a la estimulacin de la actividad lipasa
lipoproteicadesuperficie(Cotaetal.2003).Porotrolado,
tanto en estudios en animales como en humanos se ha
demostradoqueeltejidoadiposoexpresaRCB1(Bluheret
al. 2006, Cota et al. 2003). De forma concordante, la
obesidad se asocia a mayores niveles de ADA y 2AG en
tejido adiposo visceral en humanos (Matias et al. 2008).
Por otra parte, ratas obesas Zucker (fa/fa) presentan una
mayorexpresindeRCB1alcompararlasconratascontrol
(Bensaid et al. 2003) y el tratamiento con Rimonabant
estimula la expresin de adiponectina, hormona
sintetizada en tejido adiposo que promueve la oxidacin
musculardecidosgrasosylareduccindepeso(Fruebis
et al. 2001). Otros estudios demuestran adems que
Rimonabant
disminuye
la
hiperglicemia,
la
hiperinsulinemia y la acumulacin de grasa visceral en
modelos animales de estrs, diabetes y obesidad (Matias
etal.2006,Valenzuelaetal.2011,Yamauchietal.2001).

TambinhayantecedentesqueindicanqueelSECparticipa
enlaregulacindelasecrecindeinsulinaenelpncreas,
yportanto,enelmetabolismodehidratosdecarbono.En
este sentido, se ha demostrado la expresin de RCB1 y
RCB2 en pncreas endocrino (JuanPico et al. 2006). El
mismo estudio sugiere que la hiperactivacin del SEC
durante periodos de hiperglicemia podra contribuir a la
hiperinsulinemia caracterstica de la obesidad, mientras
que en otro trabajo se demostr que la produccin de
endocanabinoides est regulada negativamente por

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insulina en clulas pancreticas (Matias et al. 2006).Por


otra parte, se ha observado que el msculo esqueltico
humano y de ratones expresa RCB1 y que esta expresin
aumenta al exponerlos a una dieta obesognica (Cavuoto
et al. 2007, Pagotto et al. 2006). Al respecto, ratones
knockoutparaRCB1tiendenapresentarunmayorgasto
energtico(Cotaetal.2003)alcompararlosconsuspares
nativos, mientras que el bloqueo de los RCB1 con
Rimonabant por una semana aumenta el consumo de
oxgeno en un 37% en ratones genticamente obesos,
produciendo adems un incremento significativo de la
captacindeglucosaenelmsculo(Liuetal.2005).

CONCLUSIONESYPROYECCIONES

ElSECesunodelosprincipalesblancosdeestudioparael
tratamiento de la obesidad y el sndrome metablico,
debido a la participacin de sus componentes tanto en la
ingesta de alimentos como en el control del
almacenamiento y gasto energtico a nivel central y
perifrico.
La
posibilidad
de
encontrar
antagonistas/agonistas inversos de canabinoides o de
modular su sntesis es una alternativa real para el
tratamiento de la obesidad. Sin embargo, debido a la
amplia distribucin y funciones del receptor RCB1 de
endocanabinoides, la probabilidad de efectos adversos es
elevada, lo que dificulta la obtencin de un frmaco
clnicamente relevante. Un ejemplo de esto fue el retiro
del mercado europeo del primer antagonista/agonista
inverso del receptor RCB1 utilizado en ensayos clnicos,
Rimonabant. En estudios de Fase III demostr un gran
efectoenlabajadepeso,ymejoramientodeparmetros
cardiometablicos, sin embargo, se pesquis que
conjuntamente, incrementaba la probabilidad de
transtornos psiquitricos incluidos depresin e intentos
suicidas(Jones2008).

El diseo de frmacos antagonistas del receptor RCB1de


endocanabinoides que no atraviesen la barrera
hematoencfalica parece ser un buen punto de partida
para la obtencin de nuevos frmacos avocados al SEC,
debido a las acciones que presentan los antagonistas de
endocanabinoidessobreelmejoramientoenlasensibilidad
a la insulina, disminucin de la acumulacin grasa y otros
efectos metablicos positivos a nivel perifrico, evidencia
prometedora para apoyar el antagonismo del RCB1
perifrico como un objetivo viable para el tratamiento de
laobesidadysuscomorbilidadesasociadas.

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ARTCULODEREVISIN

PROGRAMACINFETALDELASENFERMEDADESMETABLICAS
(FetalProgrammingofMetabolicDiseases)

ManuelMaliqueoyBrbaraEchibur

LaboratoriodeEndocrinologayMetabolismo,FacultaddeMedicinaSedeOccidente,UniversidaddeChile.Santiago,Chile.

RESUMEN

Enlamayoradelosmamferos,incluyendoelserhumano,losrganosylossistemashomeostticossedesarrollandurantela
vidaprenatal.Estaesunaetapadegranplasticidad,yporendedealtasusceptibilidadaloscambiosambientales.Porlotanto,
eventos adversos durante la gestacin pueden traer consecuencias a largo plazo en un fenmeno que se conoce como
"programacin fetal". Alteraciones durante el gestacin, tales como la desnutricin, obesidad, hipoxia o bien la presencia de
patologasdelembarazopuedenconduciracambiosenlosperfilesmetablicosyhormonalesdelamadreyelfeto,modificando
el ambiente intrauterino. En este proceso la funcin de la placenta es fundamental, debido a que ella se encarga de la
transferenciadenutrientes,oxgenoydelametabolizacindehormonasydrogasqueafectaneldesarrollofetal.Losefectosa
largo plazo de la programacin estn determinados por mltiples factores que involucran el medio ambiente postnatal y las
caractersticaspropiasdelosindividuos.Eldimorfismosexualesdegranrelevanciadadoquelosfetosmasculinosyfemeninos
tienen diferentes grados de susceptibilidad a los cambios en el ambiente prenatal y postnatal temprano. Los mecanismos
intrnsecospormediodeloscualeslaprogramacinfetalsehaceevidenteenlavidapostnatalinvolucranmodificacionesenlos
patronesdelaexpresindegenesenciertosrganosytejidos,loquesumadoaambientesyestilosdevidadesfavorablesenla
vidapostnatal,sepodratraducirenlaaparicindedesrdenesendocrinometablicos.

PalabrasClaves:Programacinfetal,enfermedadmetablica,placenta,dimorfismosexual.

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

En biologa el trmino "programacin" postula que


estmulos o insultos durante perodos crticos del
desarrollopuedentenerunimpactoalolargodelavidade
losindividuos(Lucas1991).Enestesentido,lavidafetales
unadelasetapasdemayorplasticidad,yaqueenestase
formanymaduranlamayoradelosrganosytejidos.Las
evidencias experimentales y epidemiolgicas han
demostrado que las modificaciones del ambiente
intrauterino pueden acarrear consecuencias deletreas
para los individuos, expresadas como un mayor riesgo de
padecer patologas no transmisibles en la vida adulta, lo
queseconocecomohiptesisdelorigentempranodelas
enfermedadesoprogramacinfetal(Batesonetal.2004).
Estudios observacionales y de cohorte en Inglaterra,
EscandinaviaeIndiafueronlosprimerosquemostraronla
estrecha asociacin entre el bajo peso al nacer y el
desarrollo posterior de enfermedades crnicas (Koupilova
et al. 1999, Stein et al. 1996, Barker & Osmond 1986).

Barkeretal.,describieron,en16.000sujetosenInglaterra,
que las tasas de muerte por enfermedad cardiovascular
disminuan a la mitad en aquellos que haban nacido con
un peso normal en comparacin con aquellos que haban
nacidospequeosparalaedadgestacional(Osmondetal.
1993).

Adems, est asociacin se mantuvo despus de ajustar


por mltiples variables como, nivel socioeconmico,
historia familiar y el peso al momento del estudio.
Interesantemente,unmayorndicedemasacorporalenla
vida adulta aument la fuerza de esta asociacin (Barker
2006). Otros indicadores antropomtricos de un alterado
crecimiento fetal, por ejemplo, peso, talla, baja
circunferencia abdominal y una elevada relacin feto
placenta han sido asociados con el desarrollo de
enfermedad crnica en la vida adulta (Barker et al. 1993,
Campbelletal.1996).

Correspondenciaa:Dr.ManuelMaliqueo.CalleCarlosSchachtebeck299,InteriorQuintaNormal,Casilla33052,Correo33,Santiago,Chile.Telfono:+56268146
76;Fax:+5626816693;CorreoElectrnico:mmaliqueo@med.uchile.cl

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Engeneral,sonmltipleslosfactoresquepuedenalterarel
peso al nacer, los que incluyen factores maternos,
placentariosyfetales(Tabla1).

Es importante indicar que esta asociacin se extiende,


tambin,aaquellosniosnacidosporsobreelpercentil90
de la curva de crecimiento o nios grandes para la edad
gestacional,producindoseunadistribucin"tipoU"enel
riesgodedesarrollarpatologasenlavidaadulta(Rogers&
Group 2003, Gluckman & Hanson 2004). Las principales
causasdemacrosomafetalincluyendiabetesgestacional,
obesidadyunasobrenutricinmaterna(Juetal.2009).
La placenta es un rgano fundamental durante la
gestacin,puesparticipaeneltransportedenutrientes,en
la respuesta inmunolgica, en la sntesis de hormonas
esteroidales y peptdicas, y en la detoxificacin de
sustanciasnocivasparaelfeto.Porlotanto,unaalteradao
deficiente funcin placentaria podra constituir un
elemento central en el establecimiento de un patrn
alteradodedesarrollofetal(Fowdenetal.2008).

El concepto de programacin fetal involucra una serie de


modificaciones en la estructura y funcin de diferentes
tejidos y rganos, entre los que se encuentran una
reduccin o redistribucin de diferentes poblaciones
celularesobienunaanormalsensibilidaddelostejidosala
regulacin hormonal (Vo & Hardy 2012). Por otro lado,
cambios en los patrones de expresin gnica a travs de
modificacionesepigenticas,comometilacionesenelADN,
modificacionesposttraduccionalesenlashistonasymicro
ARN, pueden ser la base del mantenimiento a largo plazo
de los efectos de la programacin fetal (Burdge et al.
2007a,O'Sullivanetal.2012).Dadalacomplejidaddeestos
procesos,esmuyprobablequeexistanmltiplesvariables

que afecten el resultado final de la programacin fetal. El


dimorfismo sexual podra ser uno de sus principales
modificadores debido a que los fetos masculinos se
adaptandemaneradiferentealosfetosfemeninosfrente
acondicionesdesfavorablesdurantelagestacin.

Por lo tanto, en la presente revisin nos focalizaremos en


las evidencias que sustentan la hiptesis de que un
ambiente intrauterino alterado conduce a programacin
fetal, debido a una alterada funcin placentaria y a una
respuestafetalindividualdeterminadaprincipalmentepor
el dimorfismo sexual. Estas modificaciones llevaran a
modificaciones epigenticas, las cuales mantienen los
efectosalargoplazodelaprogramacinfetal(Figura1).

Figura1:Factoresqueintervienenenlaprogramacin
fetal.

PROGRAMACIONFETAL
Losfactoresqueinducenprogramacinfetalsonvariadosy
annocompletamenteconocidos.Lanutricinmaterna,la
exposicin a hormonas esteroidales, el estrs o la
presencia de patologas durante el embarazo, como
diabetes gestacional y preeclampsia han demostrado
tener efectos a largo plazo en la funcin metablica,
cardiovascular, reproductiva y neurolgica en la vida
postnatal.
Factoresnutricionales
Desnutricin: Desde los estudios de R.A. McCance en
Cambridgeduranteladcadadelos60hastanuestrosdas
la evidencia experimental basada en modelos animales,
indica que modificaciones nutricionales en las hembras

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preadasafectanelpesofetalyelcrecimientodelascras
enellargoplazo(Mccance&Widdowson1962).
Losprimerosantecedentesenhumanosdelaasociacinde
una pobre nutricin materna y sus efectos en la vida
postnatal provienen de estudios clnicos en sujetos que
padecieron la hambruna holandesa de finales de la
segunda guerra mundial, entre los inviernos de 1944 a
1945 (Roseboom et al. 2006). Lo relevante de esta
poblacin es que corresponde a un grupo con una
nutricinnormalquerepentinamentefueafectadoporuna
restriccin calrica extrema. En esta cohorte se demostr
que hombres jvenes que estuvieron sometidos a la
hambruna en su vida prenatal o postnatal temprana
presentaronunamenortasadeobesidadenlavidaadulta
encomparacinconaquellosexpuestosdurantelaprimera
mitad del embarazo. De lo anterior se infiri que existan
periodos crticos durante la gestacin que afectan el
desarrollodeltejidoadiposoydeloscentroshipotalmicos
que regulan la ingesta calrica y el crecimiento (Ravelli et
al. 1976). Estas observaciones han sido corroboradas en
modelos experimentales en ratas, los cuales han
demostradoquelarestriccincalricadurantelagestacin
induce el desarrollo de obesidad, diabetes e hipertensin
arterial en las cras (Vickers et al. 2000, Garofano et al.
1998,Ozakietal.2001).Esteefectoespotenciadoporuna
dieta rica en grasas en la vida postnatal y se encuentra
asociado con una mayor resistencia a la leptina y a una
anormalexpresinhipotalmicademolculasqueregulan
laingestadealimentos,talescomoproopiomelanocortina,
neuropptido Y, protena rAgouti y receptor de leptina
(Krechowec et al. 2006, IkenasioThorpe et al. 2007).
Adems, estos animales presentan un menor nmero de
clulas pancreticas lo que conduce al desarrollo de
diabetes tipo 2 (Garofano et al. 1998). Interesantemente,
aquellosanimalesquesonsometidosarestriccincalrica
en etapas tardas de la gestacin presentan alteraciones
cardiovasculares pero no desarrollan hipertensin, lo que
pone de manifiesto el concepto de etapas crticas en el
establecimientodelaprogramacinfetal(Holemansetal.
1999).
Es muy probable que el efecto de la pobre nutricin
materna sea mediado por la disminucin de nutrientes
especficos. Los modelos animales de deficiencia proteica
durante la gestacin han mostrado alteraciones en la
funcinpancretica(Desaiet al.1996)yresistenciaala
insulina debido a una menor expresin de PKC, en el
msculo esqueltico (FernandezTwinn et al. 2005).
Adems, se produce una mayor expresin heptica de
acetilcoA carboxilasa y cido graso sintasa, enzimas que
favorecen la acumulacin de tejido graso (Maloney et al.
2003). Por otro lado, deficiencia de micronutrientes y
mineralesenroedoreshanmostradoefectossimilaresalos
observados en la restriccin calrica. Una baja ingesta de
vitamina A durante la gestacin conduce a hipertensin

arterialdebidoaunareduccinenelnmerodenefronas
(LelievrePegorieretal.1998)yaintoleranciaalaglucosa
por disminucin de clulas pancreticas en las cras
(Matthews et al. 2004); mientras que la deficiencia de
calcio y zinc afectan la presin arterial debido a una
reduccin del rea glomerular, adems de una posible
alteracindeltransportedelcalcioloquepodraafectarla
regulacin hormonal de la presin sangunea (Bergel &
Belizan2002,Tomatetal.2008).
Sobrealimentacin:Laexposicinmaternaadietasricasen
carbohidratosograsas,tambinconducenahipertensiny
sndrome metablico en las cras. Modelos en roedores
alimentados con dietas ricas en sacarosa han mostrado
que las cras desarrollan obesidad, hgado graso y un
aumentoenlosnivelesdelipoprotenasdebajadensidad,
paradjicamente estos animales presentaron una mayor
sensibilidad a la insulina a nivel muscular, con una
tolerancia a la glucosa normal (Sedova et al. 2007). Por
otro lado, dietas ricas en fructosa durante la gestacin
inducen obesidad, aumentando los niveles circulantes de
glucosa, insulina y leptina (Rawana et al. 1993, Vickers et
al.2011).
Porsuparte,dietasdealtocontenidoengrasadurantela
gestacininducenunareduccindelpesofetal(Hartiletal.
2009).Alargoplazo,estosanimalesdesarrollanobesidad,
hipercolesterolemia,resistenciaalainsulinaehipertensin
(Chechi&Cheema2006,Samuelssonetal.2008,Bruceet
al. 2009). Se ha sugerido que un mayor estrs oxidativo
podraexplicarlosefectosdeletreosdelasdietasricasen
grasas durante la gestacin en modelos de primates no
humanos (McCurdy et al. 2009). Por otro lado, a nivel
heptico se produce una disminucin de la actividad
transcripcional del coactivador 1 del receptor gamma
activado por la proliferacin de peroxisoma (PPARgc1)
mitocondrial el cual se asocia a insulina resistencia
(Burguenoetal.2013).
Hipoxia prenatal: La disminucin en el suministro de
oxgeno al feto, tambin, puede conducir a programacin
fetal.Enestesentido,elligamientodelasarteriasuterinas
conduce a hipoxia y restringe el crecimiento fetal (Gilbert
& Leturque 1982). Interesantemente, en seres humanos
los embarazos en zonas de elevada altitud se asocian con
unmenorpesoalnacer(Giussanietal.2001).
La hipoxia materna conduce a aterosclerosis a edades
tempranas en las cras (Wang et al. 2009). Adems,
produce una disminucin de la densidad glomerular
asociadosconunamayorreactividad2adrenrgicaenlas
arterias renales (Sanders et al. 2004). Otras alteraciones
observadas en estos modelos incluyen, una hipoxia
permanente, hiperglicemia y un alterado desarrollo
cerebral(Lafeberetal.1984,Jonesetal.1984,Rehnetal.
2004). En condiciones de hipoxia se produce un aumento

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delaexpresinyactividaddelaisoformaendotelialdela
xidontricosintasa(NOS)enlavenaumbilicaldelosfetos
restringidos in utero probablemente con el fin de
contrarrestar el efecto de la hipoxia (Pisaneschi et al.
2012).Noestclarosilamayorproduccindexidontrico
pueda tener consecuencias postnatales en los nios
pequeos para la edad gestacional. Sin embargo, esto
podra regular negativamente la actividad de NOS en los
neonatos, llevando a una mayor produccin de radicales
libres(Pisaneschietal.2013).
Crecimientocompensatorio:Enlamayoradelos casosla
programacin acta favoreciendo los mecanismos
adaptativos en la vida postnatal, slo en situaciones de
mistmatchestollevaraalageneracindeenfermedaden
la vida adulta (Bateson et al. 2004). Por ejemplo, es bien
sabidoquelosfetosrestringidosrecuperanrpidamenteel
peso normal en la vida postnatal, lo que se conoce como
crecimiento compensatorio. Numerosas evidencias
muestran que estos nios acumulan rpidamente grasa y
este excesivo y rpido crecimiento se ha asociado a
obesidad, resistencia a la insulina, sndrome metablico y
diabetestipo2(Ongetal.2000,Cianfaranietal.1999).Los
nios con restriccin de crecimiento intrauterino
presentan bajas concentraciones de insulina y de factores
de crecimiento; los que se normalizan rpidamente en la
vida postnatal, este fenmeno podra llevar a que los
tejidos perifricos desarrollen resistencia a la insulina con
elfindeevitarlahipoglicemiadebidoalrepentinocambio
en los niveles de insulina lo que llevara, finalmente, al
restodelasalteracionesmetablicasobservadasenlavida
adulta (Cianfarani et al. 1999). Interesantemente, si la
restriccin de crecimiento in utero no es seguida por
crecimiento compensatorio, algunas de las condiciones
deletreas observadas en la vida adulta son prevenidas,
comohasidodemostradoenratas(Howieetal.2012).
Patologasdelembarazo
Preeclampsia:Unaplacentacinanormalpuedeconducira
defectosenlaremodelacindelasarteriasuterinas,loque
reduceelflujouteroplacentario,llevandoaldesarrollode
preeclampsia. Esta patologa se caracteriza por
hipertensin arterial materna, albuminuria y puede o no
estarasociadaarestriccindelcrecimientofetal(Khong&
Brosens 2011). Al igual que en los modelos animales de
restriccindelsuministrodeoxgenos,loshijosdemujeres
conpreeclampsiadesarrollanhipertensinarterialytienen
el doble del riesgo de sufrir infartos en la vida adulta
(Kajantie et al. 2010, Kajantie et al. 2009). Ms an, el
incrementoenlapresinsanguneaestpresentedesdela
adolescenciayesindependientedelpesoalnacer(Daviset
al.2012).
Obesidad:Enloshumanoslaobesidadmaternadurantela
gestacin incrementa el riesgo de obesidad, diabetes tipo

2,enfermedadcardiovascularycncerensudescendencia
(Thangaratinam & Jolly 2010, Gunderson et al. 2000). Es
interesantenotarqueloshijosdemadresobesasacumulan
unamayorcantidaddetejidoadiposo,desarrollaninsulino
resistencia y presentan elevadas concentraciones
plasmticas de citoquinas proinflamatorias desde el
nacimiento (Catalano et al. 2009). Adems, un reciente
estudio realizado en 3074 madres obesas durante la
gestacindemostrquesushijospresentabanobesidade
hipertensinarterialdesdelaniez(Gademanetal.2013).
Estasalteracionesobservadasenlasprimerageneracinde
hijos nacidos de madres obesas, tambin puede tener
repercusiones en las siguientes generaciones dado que
estudiosanimaleshanmostradosunamayorpropensina
obesidadysndromemetablicoenlasegundageneracin
de animales expuestos a obesidad materna (King et al.
2013).
Diabetes gestacional: En la diabetes gestacional la
hiperglicemia materna, principalmente en el tercer
trimestre de embarazo, conduce a hiperglicemia e
hiperinsulinemia fetal lo que propicia un mayor
crecimiento debido a acumulacin de tejido adiposo
(Gilmartin et al. 2008). La hiperglicemia aumenta los
nivelesdemarcadoresdeestrsoxidativoydisminuyelos
niveles circulantes de vitamina A y D en las embarazadas
(Peuchantetal.2004).Enunestudiorealizadoenmujeres
entre 18 a 27 aos nacidas de madres con diabetes
gestacional, mostr que ellas tenan dos a cuatro veces
mayor riesgo de desarrollar obesidad y sndrome
metablico que mujeres nacidas de embarazos normales.
Adems este riesgo se incrementaba a medida que
aumentabanlosnivelesdeglucosamaternaenayunasy2
horaspostcargadeglucosa(Greenetal.1990).
Exposicinahormonas
Glucocorticoides:Laelevacindelosnivelesdecortisolal
finaldelembarazopareceseresencialparalamaduracin
de diferentes rganos fetales (Challis et al. 2001). Sin
embargo, la sobreexposicin a glucocorticoides en etapas
previas conduce a restriccin del crecimiento fetal con
efectosdeletreosenelsistemacardiovascular,morfologa
renal, alteraciones del eje reninaangiotensina y en la
glicogeneognesis por modulacin de enzimas hepticas.
(Reynolds2013).
Losnivelesdeglucocorticoidesfetalessonreguladosporla
enzima11hidroxiesteroidedeshidrogenasatipo1ytipo2
(11HSD1 y 11HSD2). Los glucocorticoides activos
(cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son
oxidados por 11HSD2 a esteroides inactivos (cortisona,
11dehidrocorticosterona respectivamente), para reducir
losnivelesdeglucocorticoidesintracelulares.Porotrolado,
laconversinaesteroidesactivospuedeocurrirmediante
laaccindelaenzima11HSD1(Cottrelletal.2013).

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Figura2:Interaccinentrefactoresmaternos,placentariosyfetalesqueconducenalaprogramacinfetal.11HSD:11
hidroxiesteroidedeshidrogenasa;3HSD:3hidroxiesteroidedeshidrogenasa;O2:Oxgeno.

Enratas,lainactivacinexperimentaldela11HSD2ola
administracin de glucocorticoides exgenos durante la
gestacin reducen el peso de las cras e inducen la
aparicin de anormalidades metablicas en la vida adulta
(Nyirendaetal.1998,Tangetal.2011).Ratonesknockout
para 11HSD2 muestran alteraciones cardiovasculares
que incluyen hipertensin, hipokalemia, poliuria
(Kotelevtsev et al. 1999), adems de alteraciones
conductuales,queincluyenmayoresnivelesdeansiedady
depresin(Holmesetal.2006).
Esteroides sexuales: Los esteroides sexuales producidos
por la madre, por la placenta o por el feto durante la
gestacinsonimportantesparaelnormaldesarrollofetal.
Aunque, la excesiva produccin de ellos o su menor
metabolizacin acarreaconsecuenciasdeletreascomose
ha demostrado en modelos animales. La exposicin
prenatalatestosteronaenovejasconducearestriccindel
crecimiento intrauterino y crecimiento compensatorio lo
cual es ms evidente en hembras que en machos
(Manikkametal.2004).Adems,inducealteracionesenla
secrecin insulnica y en la expresin gnica de enzimas
relacionadas con el metabolismo heptico, junto con la
presencia de hgado graso a edades tempranas en las
hembras(Hoggetal.2011).

En monos Rhesus, la exposicin a andrgenos durante la


primera mitad del embarazo reduce la actividad
pancreticaeinduceresistenciaala insulinaenmachosy
hembras(Eisneretal.2003,Brunsetal.2004,Eisneretal.
2000).Adems,lashembraspresentanmayorcantidadde
grasa abdominal y visceral en comparacin a las hembras
no expuestas (Bruns et al. 2007). Estas anormalidades
forman parte de las caractersticas metablicas de las
mujeresconsndromedeovariopolquistico,porloquese
ha sugerido que este sndrome podra ser, en parte,
mediado por una exposicin temprana a andrgenos
(Witcheletal.2012).
La exposicin prenatal a compuestos con actividad
estrognicapodraconduciraldesarrollodeobesidadenla
vida adulta tal como ha sido demostrado en ratones
(Newbold et al. 2005). En general, los estrgenos son
importantes reguladores del metabolismo heptico y
adiposo. Por lo tanto, cambios en la sensibilidad de estos
tejidos frente a la accin estrognica podran llevar al
desarrollo de sndrome metablico (MauvaisJarvis et al.
2013).

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):37

PLACENTAYPROGRAMACINFETAL
La funcin placentaria es regulada principalmente por
seales maternas y fetales, lo que en conjunto forman lo
queseconocecomounidadfetoplacentaria.Atravsdela
placenta, el feto recibe oxgeno y nutrientes (glucosa,
aminocidos,lpidos,vitaminas,mineralesyagua)desdela
circulacinmaternayeliminalosdesechosproducidospor
su metabolismo. Adems, la placenta produce hormonas
quesonnecesariasparaelmantenimientodelembarazoy
eldesarrollofetal,talescomofactoresdecrecimientoque
estimulan la transferencia de nutrientes e inducen el
desarrollo placentario, hormonas que regulan el
metabolismo materno y fetal como citoquinas, hormonas
esteroidales como progesterona que mantiene la
quiescencia uterina y evita el rechazo inmunolgico de la
madre hacia el feto, estrgenos que favorecen la
circulacin sangunea en la placenta y cumplen mltiples
funciones en el crecimiento fetal y glucocorticoides que
estimulan el desarrollo del pulmn, hgado, estomago,
musculo esqueltico y tejido adiposo fetal (John &
Hemberger2012).
En cierta forma, el feto se comunica con la madre y el
medioquelarodeaatravsdeprocesosqueocurrenenla
placenta y que se manifiestan como cambios en la
produccin y respuesta del tejido placentario a las
hormonas del embarazo. En este mismo sentido, la
placenta puede metabolizar muchos factores maternos
queafectaneldesarrollofetal,manteniendoaisladoalfeto
de los grandes cambios que suceden en el medio
ambiente.Enlaplacentaexistenunaseriedeenzimasque
degradansustanciasnocivastalescomodrogas,frmacoso
biencontaminantesmedioambientales,ascomoelexceso
de hormonas maternas (Syme et al. 2004). Sin embargo,
esta capacidad es limitada y si es sobrepasada afecta al
desarrollofetal.
Lasclulastrofoblsticassonelprimerlinajecelularquese
diferenciaenel desarrollodelosmamferos,estsclulas
permiten la implantacin y a partir de ella se generan la
mayora de los tejidos extraembrionarios. Al inicio de la
implantacin, las clulas citotrofoblsticas nutren al
embrin por medio de la fagocitosis de las clulas
endometriales.Luegoinvadenarteriasuterinas,conlocual
asegura el suministro de oxgeno. Hacia el final de la
segundasemanadegestacinseinicialacirculacintero
placentaria. La fusin de los citotrofoblastos forma el
sinciciotrofoblasto que delimita la circulacin materna y
fetal.Esteepitelioesfuncionalmenteactivoyaqueatravs
delseproduceeltransportedenutrientes,sesintetizan
hormonas y expresa mltiples grupos enzimticos
encargadosdedetoxificacincelular.
El crecimiento fetal conlleva una mayor demanda de
nutrientes,porlotantolasuperficiedelsinciciotrofoblasto

debe incrementarse para asegurar un suministro de


nutrientes adecuados. En general, el sinciciotrofoblasto
est en continua renovacin, y muchos cuerpos
apoptticossoneliminadosperidicamentealacirculacin
materna. Sin embargo, ellos poseen una baja actividad
transcripcional, por lo que su mantencin depende de la
proliferacin, diferenciacin y fusin de los
citotrofoblastos.Esporello,quelatasadeproliferacindel
citotrofoblasto es muy alta sobre todo durante el primer
trimestre del embarazo. Por lo tanto, un aumento o
disminucin en la tasa de recambio ha sido asociada con
diferentes patologas que estn ligadas a aumentado
crecimiento o macrosoma o bien a restriccin de
crecimientointrauterino(Jansson&Powell2006).
Adems,laactividadendocrinadelaplacentaescentralen
losmecanismosquellevanalaprogramacinfetal(Figura
2). La ausencia de actividad 11HSD2 en la placenta no
slo repercute en el metabolismo de los glucocorticoides,
tambin afecta la morfologa placentaria debido a una
reduccin de su peso y de la angiognesis.
Interesantemente, ratones 11HSD2/ presentan una
disminucin en el peso de la placenta, pero un mayor
transporte de aminocidos y de la expresin gnica de
transportadoresdeaminocidosSlc38a2andSlc38a4enel
dagestacional(DG)15manteniendounpesofetalnormal,
a diferencia de los que sucede en DG18 cuando el
transporte de glucosa disminuye asociado a una pobre
vascularizacin del laberinto, afectando el crecimiento
fetal y conduciendo a restriccin de crecimiento
intrauterino(Wyrwolletal.2009).Sinembargo,utilizando
el modelo de apareamiento de ratones 11HSD2/+ y
dieta baja en protenas, se ha observado que est ltima
disminuye el peso de los fetos y la expresin del gen de
IGF2 en la placenta y en el hgado fetal,
independientementedelapresenciade11HSD2(Cottrell
etal.2012).Sinembargo,ladietabajaenprotenasactiva
el eje el eje hipotlamohipfisisadrenal (Cottrell et al.
2012).Loquesugiere,queladietapodraafectarlasntesis
de glucocorticoides fetales afectando el crecimiento fetal
sinpasarporcambiosaniveldelaplacenta.
Por otro lado, embarazos patolgicos de mujeres con
diabetes gestacional, preeclampsia o sndrome de ovario
poliqustico,presentanunaalteradaexpresindeenzimas
que metabolizan esteroides sexuales, como 3
hidroxisteroide deshidrogenasa (3HSD) y P450
aromatasa, las cuales estn asociada al metabolismo de
andrgenos y estrgenos placentarios (Uzelac et al. 2010,
Sathishkumaretal.2012,Maliqueoetal.2013).
Porlotanto,esmuyprobablequeloseventosquellevana
programacin fetal sean mediados, en parte, por cambios
en la actividad de enzimas que metabolizan
glucocorticoidesoesteroidesenlaplacenta.

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EFECTODELDIMORFISMOSEXUAL

El dimorfismo sexual es un factor central en los efectos a


largo plazo de la programacin fetal. Dado que los nios
crecen ms rpido que las nias desde etapas tempranas
de la gestacin, ellos se encuentran ms comprometidos
frenteacambiosenlanutricinmaterna(<biblio>).Seha
postulado que el rpido crecimiento de los fetos
masculinos involucra una mayor demanda energtica, lo
que implica una menor inversin energtica para el
crecimiento placentario hacindolos ms susceptibles a
ambientesintrauterinosadversos(Erikssonetal.2010).En
este sentido, en la hambruna holandesa de la segunda
guerra mundial nacieron menos varones que mujeres
(Ravelli et al. 1999). La evidencia clnica muestra que los
fetosmasculinostienenmayorriesgodemortalidadperiy
postnatal en comparacin con los fetos femeninos, las
cualesseadaptanmejoralavidaextrauterina(Braceroet
al. 1996, Bekedam et al. 2002,Zeitlin et al.2004, Stark et
al.2008).Adems,losrecinnacidosvaronesprovenientes
de embarazos patolgicos o expuestos a contaminantes
ambientalestienenpeorpronsticoquelasnias(DiRenzo
etal.2007,Engeletal.2008,Sakamotoetal.2001).

Si consideramos el dimorfismo sexual en las respuestas a


largo plazo de la programacin fetal, los antecedentes
apuntan a que los mecanismos prenatales que median
entreelambientematernoylasensibilidadfetaldeberan
serdependientesdelsexodelosfetos.Enestesentido,es
muyprobablequelosandrgenosysusmetabolitossean,
en parte, responsables de esta respuesta diferencial. Sin
embargo, el dimorfismo sexual no slo se puede explicar
debido a las diferencias en los niveles de esteroides
sexuales, ya que los embriones presentan patrones de
expresin gnica dependientes del sexo desde etapas
previasaladiferenciacingonadal(BermejoAlvarezetal.
2010). En este sentido, pueden tener mucha importancia
los cromosomas sexuales. En ratones se inactiva
preferencialmente el cromosoma X paterno (Reik & Lewis
2005),sinembargo,enhumanoslainactivacinpareceser
aleatoria (Looijenga et al. 1999, Zeng & Yankowitz 2003).
Adems,estudiosenratonesyratashandemostradoque
almenos150locisescapandeesteprocesolocualpodran
dar cuenta de diferencias de acuerdo al sexo (Carrel &
Willard2005).

Adems, algunas hormonas peptdicas tambin pueden


presentar diferencias entre los sexo. Los factores de
crecimiento (IGFs) y sus protenas transportadoras
(IGFBPs), los cuales son centrales en la induccin del
crecimiento fetal difieren entre varones y mujeres. Un
estudioen987embarazossanosydefetosnicosmostr
que la concentracin de IGF1 y IGFBP3 en sangre de
cordn son mayores en fetos femeninos en comparacin
con feto masculino (Geary et al. 2003). Por otro lado, los
fetos masculinos tienen mayores concentraciones de

hormona de crecimiento (Geary et al. 2003). Ninguna


diferenciaentrelossexosfueobservadaparaIGF2(Geary
et al. 2003). Estas diferencias podran dar cuenta de la
respuesta diferencial dependiente del sexo en los
fenmenosdeprogramacinfetal.

PLACENTAYDIMORFISMOSEXUAL

Durantedcadassehaconsideradoalaplacentacomoun
rganoasexuado.Sinembargo,hoyendasabemosqueen
humanos como en roedores, la placenta presenta
dimorfismo sexual. Sood y col. observaron una mayor
expresin de genes asociados a la respuesta inmune tales
como JAK1, IL2RB, clusterina, LTPB, CXCL1, IL1RL1 y
receptor de TNF en placenta de fetos femeninos en
comparacin a la de fetos masculinos (Sood et al. 2006).
Porotrolado,laplacentarespondealainflamacindeuna
manera sexo dependiente (Scott et al. 2009). Las clulas
endoteliales de placentas de sexo femenino presentan un
mayor nmero de genes influenciados por el sexo fetal, a
diferencia de lo observado en placentas de fetos
masculinos donde el mayor nmero de genes regulados
por el sexo se encuentran en las clulas del sincicio y del
citotrofoblasto (Cvitic et al. 2013). Este estudio tambin
mostrquelosgenesquepresentandimorfismosexualse
relacionan con migracin celular, metabolismo lipdico,
muerte celular y presentacin de antgenos en clulas
trofoblsticas, mientras que en clulas endoteliales estos
genes se asocian mayormente con migracin celular y
trficointracelular(Cviticetal.2013).

En embarazos de mujeres con asma tratadas con


glucocorticoides, la expresin gnica de TNF , IL1b, IL6,
IL5yIL8varadeacuerdoalsexodelfetoyalaseveridad
del asma. En placentas de feto femenino, los niveles de
ARN mensajero de estas citoquinas son mayores en
embarazadas con asma en comparacin a las sin esta
patologa. Sin embargo, ninguna diferencia fue observada
enlosfetosmasculinos(Scottetal.2009).Enestemismo
grupodemujeresembarazadas,lareduccinenelpesode
los fetos femeninos se asoci con elevados niveles de
cortisol y una baja actividad 11HSD2 placentaria.
Contrariamente, en los fetos masculinos el peso de
nacimiento no fue afectado a pesar de haber sido
igualmente expuesto a altos niveles de cortisol, lo que
siguiere que la respuesta de cortisol de la unidad feto
placentaria tambin depende del sexo fetal (Clifton &
Murphy 2004). Por otro lado, las concentraciones de
cortisolsecorrelacionaronpositivamenteconlaexpresin
gnica de citoquinas slo en placentas de fetos femenino
(Scott et al. 2009). En este sentido, si se considera que el
sistema inmune placentario escentral en la regulacin de
la apoptosis, sntesis de prostaglandinas, permeabilidad
vascularyprogramacindelsistemainmunefetal,esmuy
probable que estas funciones sean tambin dependientes
delsexofetal.Interesantemente,enplacentasdemujeres

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):39

preeclmpticas, los fetos masculinos presentan mayores


niveles de citoquinas y apoptosis en comparacin con la
placentas de fetos femeninos (Muralimanoharan et al.
2013).Estasdiferenciaspuedenseratribuidasadiferencias
enlosnivelesdeesteroidessexualesdadoquemujerescon
preeclampsia tienen mayores niveles de testosterona y
menorexpresindeP450aromatasacuandopresentanun
feto masculino en comparacin a uno femenino
(Sathishkumaretal.2012).

La dieta es capaz de modificar la expresin y actividad de


diferentes transportadores de aminocidos y
probablemente de enzimas que metabolizan lpidos en la
placenta en diferentes modelos animales (Figura 2)
(Kavitha et al. 2013, Jones et al. 2009, Lin et al. 2012,
Mazzucco et al. 2013, Herrera et al. 2006). Adems, en
placentaderatones,dietasdebajoyaltocontenidograso
modifican el transcriptoma placentario en ambos sexos
(Maoetal.2010).Sinembargo,alparecerlasplacentasde
fetosfemeninossonmssensiblesaloscambiosdietarios,
ya que modifican un mayor nmero de genes en
comparacinconlosfetosmasculinosfrenteaambostipos
dedietaloquepuedeindicarqueenhembraslaplacenta
present una mayor plasticidad y por ende adaptacin a
loscambiosenelambienteintrauterino(Maoetal.2010).
Algunas
observaciones
basadas
en
estudios
epidemiolgicos sustentan un posible efecto del
dimorfismosexualenlafuncinplacentariaencondiciones
adversasdurantelagestacin.Porejemplo,envarones,la
hipertensin arterial producto de la hambruna holandesa
de 1944 estuvo asociada con placentas de mayor tamao
debido a una expansin compensatoria de la superficie
placentaria;adiferenciadeloobservadoparahipertensin
arterial en hombres no expuestos a la hambruna la cual
est ms asociada con placentas pequeas debido a una
alterada implantacin (van Abeelen et al. 2011). Por otro
lado, en mujeres no se observ ninguna asociacin entre
morfologa placentaria y desarrollo de hipertensin
arterial,loquesugierequecambiosenladietaafectanla
relacin placenta e hipertensin slo en hombres.
Consistentemente, la restriccin de la funcin placentaria
altera el desarrollo del corazn e induce restriccin de
crecimiento con ms componentes del sndrome
metablicoenmachosqueenhembrasenmodelosovinos
(Morrisonetal.2007,Owensetal.2007).

Los factores que determinan el dimorfismo sexual en la


placentanosonconocidos,aunquelosandrgenospodran
ser relevantes en este fenmeno. El receptor de
andrgenosseexpresaenlaplacenta(Hsuetal.2009),al
igual que las dos isoformas de la enzima 5reductasa, la
cualvaradeacuerdoaalsexoyalaedadgestacional(Vu
et al. 2009). El exceso en los niveles de testosterona
durante el embarazo disminuyen el peso fetal y de la
placenta(Carlsenetal.2006,Sunetal.2012),loquepuede
seratribuidoenparteaunadisminucindelaexpresiny

actividaddetransportadoresdeaminocidoscomohasido
demostrado en ratas (Sathishkumar et al. 2012).
Interesantemente, al final de la gestacin, la placenta de
fetos femeninos expresan ms 5reductasa tipo I que la
placenta de fetos masculinos (Vu et al. 2009). Lo que
sugiere que al final del embarazo las placentas de fetos
femeninos podran estar ms expuestas a la accin
andrognicaquelaplacentadefetosmasculinos.Porotro
lado,sehaobservadoquelaplacentatienelacapacidadde
reactivarelcromosomaXinactivo(Migeonetal.2005).Lo
que apunta a la posibilidad que la placenta humana en
fetos femeninos podra modificar de manera no aleatoria
el estado de inactivacin del cromosoma X, lo que puede
contribuiraldimorfismosexualenlaplacenta.

MECANISMOS EPIGENTICOS EN LA PROGRAMACIN


FETAL

Dcadas atrs, gran parte de la investigacin cientfica en


la fisiopatologa de las enfermedades crnicas no
transmisible estuvo enfocada en el papel de variantes
gnicas que estuviesen relacionadas con una alterada
expresin gnica. Sin embargo, los estudios de
polimorfismos genticos no fueron capaces de dar cuenta
de la diversidad de fenotipos relacionados con las
enfermedades complejas. Hoy es bien sabido que la
regulacin gnica es un proceso que va ms all del
genoma,loqueseconocecomoregulacinepigentica,la
cual podra dar cuenta de la memoria gnica que se
establecedesdeetapastempranasdeldesarrollo(Probstet
al.2009).Adiferenciadelainformacingenticalacuales
altamenteestable,loseventosepigenticossonreversibles
y responden a mltiples seales endgenas y exgenas,
por lo tanto, aquellos eventos que llevan a los efectos a
largoplazodelaprogramacinfetalpodransermediados
porcambiosepigenticos(Gluckmanetal.2009).

LametilacindelADNymodificacionesenlashistonasson
importantes mecanismos que participan en la regulacin
epigentica(Wolffe&Matzke1999).LametilacindelADN
ocurreprincipalmenteenlascitosinasderegionesricasen
citosinas o islas (CpG), la hipo o hipermetilacin de
mltiples genes estn asociados a diferentes condiciones
de salud y enfermedades (Jaenisch & Bird 2003). En
mamferos, la metilacin del ADN es catalizada por ADN
metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1) y las de
novo(DNMT3AyDNMT3B)(Bestor2000).Porsuparte,las
modificacionesenlashistonas,lasprotenasencargadasde
mantener el ADN compactado, son mediadas por
fosforilaciones,
sumoilaciones,
ubiquitinaciones,
metilaciones, desaminaciones y acetilaciones, que
conducen a cambios conformacionales que alteran la
expresin gnica (Margueron & Reinberg 2010). Por otro
lado,elARNnocodificante,principalmentelosmicroARNs
(miARN), ARN largo no codificante, ARN pequeo de
interferencia y PiwiARN pueden ser inducidos por seales

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):40

ambientales y han sido asociados con regulacin


epigentica(Ferguson2011).

Las enzimas involucradas en la regulacin epigentica


presentan dimorfismo sexual incluso desde etapas muy
tempranas del desarrollo. Por ejemplo, los embriones
bovinos presentan una expresin similar de Dnmt1 entre
machos y hembras. Sin embargo, Dnmt3a y Dnmt3b son
producidas en menor cantidad en embriones femeninos
(BermejoAlvarez et al. 2008). Adems, los niveles de
metilacin del cromosoma X es menor en embriones XX
que en embriones XY o XO, lo cual parece estar asociado
con los niveles de expresin de Dnmt3a y Dnmt3b
(Zvetkovaetal.2005).

Las ratas expuestas a restriccin calrica durante la


gestacin presentan a nivel heptico una disminucin en
metilacin de los promotores y en la expresin gnica de
PPAR y del receptor de glucocorticoides (Burdge et al.
2007b),mientrasqueelpromotordelreceptorhepticoX
est hipermetilado y sobreexpresado en hgado de
ratones restringidos in utero (van Straten et al. 2010).
Interesantemente, PPAR y receptor heptico X estn
involucrados en el metabolismo lipdico. Las
modificacionesenPPARyelreceptordeglucocorticoides
semantienenenlasegundageneracindeestosanimales
loquesugierequemecanismosepigenticosdarancuenta
de la transmisin intergeneracional de los efectos
metablicos a largo plazo de la restriccin de crecimiento
intrauterino(Burdgeetal.2007b).

Asuvez,lainsuficienciaplacentariapromueveenlascras
despus del nacimiento, un patrn de hipometilacin del
ADN y una mayor acetilacin de histonas H3 a nivel
heptico (MacLennan et al. 2004). A nivel renal, se ha
observado unadisminucin de la metilacin en sitios CpG
delpromotordep53yunarelativahipometilacindelgen
deDNMT1,loquepodraconduciraunamayorapoptosisy
reduccindelnmerodenefronas(Phametal.2003).
Dietas ricas en grasa durante la gestacin producen un
incremento en los niveles de ARN para IGF2, PPAR y
CPT1a junto con una expresin alterada en 5.7% de los
miARNhepticosdelascras,loquetalcomosucedecon
los animales restringidos in utero, podran conducir a
alteracionesenelmetabolismodelpidosanivelheptico
(Zhangetal.2009).Adems,laexcesivaingestadegrasas
durante la gestacin conduce a una disminucin del
contenido de ADN mitocondrial en clulas renales y
articas, lo que podra estar relacionado con una
disminucin global del ADN mitocondrial y disfuncin de
lasclulaspancreticas(Tayloretal.2005).
En ratones se ha demostrado que dietas altas en grasas
producen una desregulacin de genes improntados, que
incluyen cluster para Igf2r, lo cual podra tener
consecuencias en la funcin metablica de la placenta
(GallouKabani et al. 2010). Adems, cambios en los

patronesdemetilacindelgenIGF2/H19enelgenomade
la placenta se asocia con variaciones en el peso de los
recinnacidos(StPierreetal.2012).

LaexpresindemicroARNshademostradoestaralterada
en placentas de mujeres con preeclampsia y en nios
nacidos pequeos para la edad gestacional (Pineles et al.
2007, Maccani & Marsit 2011). Un estudio preliminar
mostr que mujeres con diabetes gestacional y
preeclampsiapresentabanunmenorpatrndemetilacin
globalenplacentayensangredecordn,mientrasqueen
mujeres obesas el patrn de metilacin fue mayor en
comparacin con mujeres sanas (Nomura et al. 2014). Un
anlisis ms exhaustivo, en mujeres con diabetes
gestacional detect alrededor de 3500 genes que
presentan patrones de metilacin diferentes a los de
mujeres no diabticas. De estos genes, 326 en placenta y
228 en sangre de cordn estn asociados con el peso del
recinnacidosyconvasmetablicas(Ruchatetal.2013).
Por lo tanto, la evidencia experimental apunta a que
mecanismos epigenticos estn relacionados con la
expresin y mantenimiento de los efectos de la
programacinfetal.Aunquelainformacinenhumanoses
escasa la evidencia de cambios en los patrones de
metilacinenlaplacentayensangrecordnsugierenque
estos mecanismos tambin se expresan en humanos tal
comosucedeenlosmodelosanimales.Aunqueevaluarsu
efecto a largo plazo es una tarea difcil dado que los
patronesdemetilacinsemodificanpordiferentesseales
ambientales que podran estar presentes en la vida
postnatal.

CONCLUSIN

La evidencia epidemiolgica y experimental muestra que


individuos expuestos a ambientes intrauterinos adversos
durante la gestacin presentan un mayor riesgo de
desarrollar enfermedades crnicas no transmisibles, entre
ellasobesidad,dislipidemia,diabetestipo2ehipertensin
arterial. Los mecanismos que subyacen a este fenmeno
estn determinados por mltiples factores. En este
sentido,laplacentaeselrganoporexcelenciaquemedia
entre el ambiente materno y fetal. Por lo tanto,
alteraciones en su funcin metablica y endocrina
impactan directamente en el desarrollo fetal. A su vez,
factores propios del feto como el dimorfismo sexual
afectanelresultadofinaldelaprogramacinfetaldebidoa
ladiferencialexpresingnicayrespuestaalosesteroides
sexuales de los fetos masculinos y femeninos que les
confieren diferentes grados de susceptibilidad a los
estmulosambientales.Finalmente,laperpetuacindelos
efectos a largo plazo, y muy probablemente
intergeneracionales, de la programacin fetal parece ser
mediada por modificaciones epigenticas que modulan la
expresin de genes que impactan en vas endocrinas y
metablicasendiversosrganosytejidos.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):41

AGRADECIMIENTOS:
Proyecto FONDECYT Iniciacin N 11130250. Los autores
deestetrabajodeclarannotenerconflicosdeinteres.

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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):46

ARTCULODEREVISIN

REGULACINNEURONALDELAFUNCINOVRICADURANTEELENVEJECIMIENTO
REPRODUCTIVO
(Neuronalregulationofovarianfunctionduringreproductiveaging)

DanielaFernandois ,MaritzaGarrido ,HernnE.Lara1,AlfonsoH.Paredes1

LaboratoriodeNeurobioqumica,Depto.BioqumicayBiologaMolecular,FacultaddeCienciasQumicasyFarmacuticas,UniversidaddeChile.
2
LaboratoriodeEndocrinologaReproductiva,HospitalClinico,UniversidaddeChile.

RESUMEN

Cmo funciona el reloj biolgico que establece el cese de la funcin ovrica o el envejecimiento reproductivo es hasta ahora
desconocido, si bien hay bastante informacin en la literatura sobre la regulacin endocrina poco o nada se sabe sobre la
regulacinnerviosadelovarioduranteelenvejecimiento.Lacomprensindeesteprocesoesmuyrelevanteyaquepormotivos
econmicos,socialeseducacionalesetc,lamujertantoenchilecomoenpasesendesarrollohadecididoposponerlamaternidad
hastadespusdelos30aosdeedad.Elmayorniveleducacionalalcanzadoporlamujerhaacrecentadosuparticipacinenel
campolaboral,lograndoindependenciaeconmicaysocial,loquellevaalapostergacindelamaternidadhaciaelperiodode
subfertilidad, despus de los 32 aos de edad. Justo cuando disminuye la tasa de fertilidad y el xito de los programas de
fertilizacin in vitro. Por lo tanto, resulta importante no solo comprender el proceso del envejecimiento reproductivo, sino
tambin los mecanismos que establecen el cese de la funcin ovrica, particularmente, la participacin del sistema nervioso
simpticoenlaregulacindeldesarrollofolicular.Paraello,hemosrecurridoatcnicasdebiologamolecular,farmacolgicasy
estudiosinvitro,anlisismorfolgicoetc.,enelmodelomridoquehademostradosermuytilenelestudiodelosmecanismos
neuroendocrinos de la funcin ovrica y han permitido conocer los mecanismos de regulacin que participan en el sistema
reproductivohumano.

PalabrasClaves:Envejecimientoovrico,sistemanerviososimptico,quistesfoliculares,desarrollofolicular,subfertilidad.

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

Periododefertilidadptimo

Lareservadefolculosprimordialesenelovariodetermina
la duracin del perodo frtil en la mujer. La edad ptima
defertilidadenlamujersehaestablecidoentrelos18y31
aos(teVelde1998),perododespusdelcuallafertilidad
comienza a decrecer, hasta llegar al perodo crtico de
subfertilidadqueseestablecealrededordelos37.5aos
de edad (Faddyet al. 1992, te Velde & Pearson2002). En
este perodo, el contenido de folculos primordiales en el
ovariodisminuyeaproximadamentea25.000desdelos1,5
millones que existen en el ovario a momento del
nacimiento. Cuando la reserva folicular disminuye hasta
aproximadamente 1000 folculos, (alrededor de los 50,5
aosdeedad)elovarioesinactivo,nopuedeestablecerel

mecanismo de retroalimentacin del control hipotalmico


yseestablecelamenopausia(teVelde&Pearson2002).Es
decir, la perdida de la reserva folicular se relaciona
directamente con el envejecimiento reproductivo (Ford
2013).
Estos eventos coinciden con el aumento de abortos
espontneos y anormalidades cromosmicas en los fetos
(Munneetal.1994),confirmandouncambioenlacalidad
de los ltimos folculos de la reserva folicular, lo que va
acompaado de una disminucin en el reclutamiento
folicularconlaedad,esdecir,menosfolculosrespondena
la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
favoreciendolaatresiafolicular(Gougeon&Testart1990).

Correspondencia a: Dr. Alfonso Paredes Vargas, Calle Sergio Livingstone 1007, Independencia. Telfono: +56229782922; Correo Electrnico:
aparedes@ciq.uchile.cl

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Recientemente,sehadescritoquelosovariosdemujeres
pre y posmenopusicas presentan caractersticas del
desarrollo folicular similar al del ovario poliqustico (PCO)
(Birdsall&Farquhar1996,Margolinetal.2005).Sedetiene
eldesarrollofolicular,elovariopresentaunmenornmero
defolculosantralesypermanecenlasestructurasqusticas
tpicas de la condicin PCO. Esto tambin se da en
roedores,yaqueestudiosrealizadosenratndemuestran
que, al igual que lo que ocurre en humanos, existe un
aumento en la aparicin de quistes de inclusin con la
edad(Clowetal.2002,Tanetal.2005),enratas,tambin
se produce una aumento de quistes foliculares que
perduran durante el periodo de subfertilidad hasta que el
ovario se hace afuncional, haciendo que la formacin y
mantencin de quistes, y la disminucin acelerada de la
reservafolicularseanunacaractersticadelenvejecimiento
reproductivo(Acunaetal.2009,Fernandoisetal.2012).

Infertilidadversusedad

La edad de la mujer es un factor determinante en el


pronstico de infertilidad, La que comienza a aumentar a
partirdelos32aos,perododuranteelcualseobservaun
acortamiento constantedelciclomenstrual(debidoauna
fase folicular ms corta), un incremento leve pero
significativodelaFSHyunadisminucindelosnivelesde
inhibina (Lenton et al. 1991b), efectos que se reflejan en
un crecimiento folicular acelerado y agotamiento de la
reservafolicular.Losestudiosdefertilizacininvitro(FIV)y
de otras tcnicas de reproduccin asistida han permitido
relacionarlainfertilidadconlaedad(Pietteetal.1990,Dua
et al. , Romeu et al. 1987). Muchos programas de
reproduccinasistidahanestablecidounaedadlmitepara
ingresaralprograma,debidoaquelasmujeresde40aos
o ms presentan baja tasa de embarazo y un incremento
enelriesgodeabortosespontneos(Romeuetal.1987).

Dinmicadeldesarrollofolicular

En mamferos, tanto en rata como en humano, la


proliferacin de ovogonios ocurre durante el perodo
prenatal.Losovogoniosentranenprofasemeioticadando
trminoalaproliferacindelasclulasgerminales,dando
origenalosovocitos,loscualescontinanconlameiosisI,
para detenerse en el estado diploteno. Los ovocitos son
rodeados de clulas pregranulosa de origen epitelial para
formarlosfolculosprimordiales(verfigura1).Esteevento
ocurre en la etapa prenatal en humano y durante los
primerosdaspostnatalesencasoderatayratn(McNatty
et al. 1999). Los folculos primordiales, as formados
constituyen el pool de reserva folicular ovrica (Gougeon
2010).

El nmero de folculos que forman la reserva folicular


disminuye drsticamente con la edad y en el humano
comienza en la etapa fetal en donde muchos ovocitos

degeneran por apoptosis (Reynaud & Driancourt 2000).


Despus del nacimiento slo el 20% del total de los
ovocitosinicialesformanpartedelareservafolicular.Una
vez que se inicia el periodo reproductivo ocurre la
seleccin de folculos primordiales para iniciar su
crecimiento y desarrollo folicular en cada ciclo durante el
perodo reproductivo. El folculo primordial inicia su
desarrollo con un cambio morfolgico de las clulas de la
granulosadeunaformaaplanadapasanaunacuboidallo
que forma el folculo primario. Este folculo se caracteriza
porque las clulas de la granulosa proliferan y el ovocito
comienzaacrecer.Cuandoelnmerodecapasdeclulas
de granulosa que rodea al ovocito es mayor o igual a dos
constituye folculo secundario. Estos folculos expresan el
receptoraFSH, loquepermiteresponderalosnivelesde
gonadotropinascirculantesycontinuarsucrecimientopara
formar folculos con cavidad antral (folculos antrales). La
mayora de estos folculos antrales van a experimentar
atresia,eventoquecomienzaconlamuertedelasclulas
delagranulosamedianteprocesosapoptticos(McGee&
Hsueh 2000). Los folculos que permanecen sanos
continan su crecimiento hasta formar el folculo
preovulatorio,elcualunavezqueseproduceelalzadeLH
liberanelovocitoparaunaposiblefecundacin.Unodelos
problemas del desarrollo folicular ocurre cuando los
folculosnolograromperseparaliberarelvuloduranteel
proceso de ovulacin y permanecen en el ovario por un
tiempoprolongado.Estaestructurafoliculardaorigenalos
quistes ovricos. Hay de dos tipos, los quistes ovricos
funcionales (no relacionados con una enfermedad) que
desaparecen espontneamente y los quistes fisiolgicos
relacionados con alguna patologa que requiere
tratamiento, como son los tumores ovricos (Dumesic &
Lobo 2013) o bien trastornos hormonales como el ovario
poliquistico(Dumesic&Richards2013,Dissenetal.2009).

Inervacinovrica

Sistemaextrnseco:Elovariotantoderatascomomujeres,
posee regulacin nerviosa simptica, para ello, el ovario
estinervadoextrnsecamenteporlasproyeccionesdelas
vas nerviosas simpticas y sensoriales. Las vas nerviosas
simpticasestncompuestasporneuronasquecontienen
norepinefrina (NE) y neuropptidoY (NPY) y las vas
sensoriales por fibras que contienen sustancia P (SP) y
pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
Ambos vas poseen fibras nerviosas que contienen,
adems, VIP (Lawrence & Burden 1980, Klein et al. 1989,
Klein&Burden1988).
La inervacin extrnseca posee dos rutas de entrada: el
plexonerviosoyelnervioovricosuperior(SON).Elplexo
nerviosoviajajuntoalosvasossanguneos,llevalamayora
delasfibrassensoriales,losnerviosconNPYyelgruesode
la inervacin noradrenrgica que controla la vasculatura
(Baljet&Drukker1979,Burdenetal.1985,Klein&Burden
1988).

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Figura1

Desarrollo follicular durante el envejecimiento ovrico en rata. El cese de la funcin ovrica est dado principalmente por la prdida de
folculosyaparicindequistesfolicuares.Eldesarrollofolicularseiniciaconelcrecimientodeunacohortedefolculosprimordiales.Elprimer
signo visible de seleccin de folculos para iniciar el crecimiento es el aumento de tamao del ovocito, seguido de la transformacin de las
clulasdepregranulosadeformaplanaaunacuboidal,convirtindosedetalmaneraenfolculosprimarios.Cuandoestosfolculoscomienzana
crecerylasclulasdelagranulosaproliferanylatecacomienzaaorganizarse,pasanaformarlosfolculossecundarios.Lasclulasfoliculares
producenlquidoquecontieneprotenas,electrolitosyhormonas,elqueseacumulaenlosespaciosintercelularesdelagranulosa,formandoun
antro,raznporlacual,losfolculosadquierenelnombredeantrales,deellos,existirunfolculodominantequeaumentadetamaopara
denominarse folculo preovulatorio y slo uno de todos los reclutados (en el caso humano), libera el ovocito hacia el oviducto, fenmeno
conocido como ovulacin. Las clulas de la granulosa de dicho folculo se diferencian y luteinizan, formando el cuerpo lteo, que secreta
activamente progesterona. El resto de los folculos reclutados, se degeneran en un proceso llamado atresia (fol atrsicos), que involucra
apoptosisomuertecelularprogramadaAveces este procesono ocurrecorrectamente,yalgunosfolculospersisten,llenndosedelquido y
ocupandounvolumenconsiderabledentrodelovario,dichasestructurassondenominadasestructurasqusticas(Enratas,folculostipoIII,pre
quistesyquistes),lasqueimpidenelfuncionamientonormaldelovario).

El SON est asociado al ligamento suspensorio y


compromete la mayora de las fibras noradrenrgicas que
inervan los folculos y toda la inervacin VIPrgica de la
glndula(Ahmedetal.1986).

Sistema intrnseco: De manera conjunta a la inervacin


simptica clsica, se ha descrito la presencia de clulas
intraovricas que podran participar paralelamente en la
homeostasiscatecolaminrgicadelovario,regulandoassu
funcin.Enovariodealgunasespeciesdemamferoscomo
monoRhesus(Deesetal.1995)yrataWistar(D'Alboraet
al. 2000), se ha observado la presencia de estructuras
celularesconcaractersticasmorfolgicasymoleculares

similares a las que presentan los cuerpos neuronales,


siendo independientes de la inervacin simptica o
extrnseca descrita anteriormente. Esta poblacin de
cuerpos neuronales se ha observado tambin en ovarios
humanos fetales y de primer ao de desarrollo postnatal
(Anesetti et al. 2001). Otra fuente de catecolaminas
intraovricas est dada por los ovocitos. En mono se ha
observado que son capaces de sintetizar NE (Mayerhofer
etal.1998).EstosovocitosnoposeennimRNAniprotena
tirosina hidroxilasa (TH), indicando que son incapaces de
sintetizardopamina(DA,elprecursordeNA),sinembargo,
poseenelgenparaeltransportadordedopamina(DAT),el
que presenta idntica homologa con el de cerebro
humano.Laexistenciadeestetransportadorsugierequela

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internalizacin de DA por esta va es la forma en que los


ovocitos obtienen sustrato para la sntesis de NE. Esto
permite pensar que la existencia de clulas que daran
cuenta de un sistema nervioso intrnseco, podra estar
participando de manera activa junto con el sistema
nervioso simptico extrnseco en el control de la funcin
ovrica.

Aestosesumaelsistemacolinrgico(Mayerhofer&Kunz
2005). Si bien el ovario carece del sistema nervioso
parasimptico,sehadescritoqueelovariocontienevarios
de los elementos para ejercer un efecto anlogo a este
sistema, acetilcolina ( ACh ), receptor de ACh (Batra et al.
1993)ylasenzimasquelasintetizan(Fritzetal.2001).En
elovario,laAChnotieneunorigenneuronal,esproducida
por las clulas de la granulosa, donde tendra un rol
importanteenlosfolculosencrecimiento,debidoaquela
enzima que sintetiza ACh, la colina acetiltransferasa, se
expresaslo en folculos antrales en crecimiento. Es decir
folculos que estn bajo el efecto de la hormona folculo
estimulante (FSH ), Mayerhofer y colaboradores sugieren
que la ACh y la FSH podran estar relacionadas para
permitir el crecimiento de los folculos y las
esteroidogenesis (Mayerhofer & Kunz 2005). La va de
sealizacin de ACh es mediada por receptores
mucarnicosenelovario.Laactivacindeestosreceptores
aumentaelcalciointracelularyactivanuncanaldepotasio
queresultaenlahiperpolarizacindelamembrana,loque
a su vez, permite la activacin de otros canales inicos
dependientes de voltaje (Kunz et al. 2007). Por otro lado,
estudios en granulosa humana mostraron que ACh
participa en la fosforilacin de conexina 43, una protena
que mantiene la unin entre las clulas de granulosa. La
fosforilacin de conexina 43 permitira la interrupcin de
la comunicacin intercelular, lo que facilitara que la
granulosa entre en proliferacin y el folculo antral
continesucrecimiento(Mayerhofer&Kunz2005).

Sistemanerviososimpticoregulalafuncinovrica

El ovario de los mamferos no slo est bajo el control


hormonal hipotlamo pituitaria, tambin est bajo un
control autonmico neuronal (figura 2) ejercida por las
neuronas que inervan los diferentes componentes
celularesdeovario(McGeeEA&HsuehAJ2000;Dumesic
& Lobo 2013; Dumesic & Richards 2013; Dissen et al.
2009),talescomovasossanguneos,tejidoconectivo,ylos
folculos en diferentes etapas de desarrollo. Aunque la
mayor parte de la informacin sobre el control nervioso
del ovario se ha obtenido en modelos animales,
especialmente en roedores, el ovario humano tambin
presenta una red bien desarrollada de los nervios
simpticosalrededordelosfolculosovricos(Stefensonet
al. 1981) (Semenova 1969) y la actividad de estos nervios
estacopladoafisiolgicamentealreceptorBadrenrgico,
quemediaelreclutamientofolicular(Greineretal.2005),

el proceso de ovulacin y la estimulacin de la secrecin


deprogesteronayandrgenos(Hernandezetal.1988,Ricu
etal.2008).Lainervacinsimpticaestpresentedesdeel
inicio del desarrollo folicular y estn asociadas a los
folculosyalaovulacinparacontinuarsuasociacincon
lasclulasdelatecadelaglndulaintersticialyacoplados
a los andrgenos biosntesis (Burden HW et al. 1985). El
sistema simptico del ovario presenta un alto grado de
plasticidad. El ovario es reinervado rpidamente despus
deltrasplante(Laraetal.1991)ylosnerviosincrementan
tanto en el nmero de fibras como en la actividad del
nerviodurantelaetapaperibuberal(Schulteaetal.1992).
Estasyotrasevidenciassugierenfuertementeque,adems
del efecto estimulador en la esteroidogenesis (Kawakami
et al. 1981), la inervacin de ovario tiene un efecto
facilitadorsobreeldesarrollofolicular(Dumesic&Richards
2013). Esta inervacin podra ser parte de un sistema de
regulacin ms compleja an, teniendo en cuenta las
ltimas evidencias que sugieren la presencia de clulas
neuronales intrnsecas al ovario (Anesetti et al. 2001,
D'Alboraetal.2000,Deesetal.1995)ymsrecientemente
evidencias de nuestro laboratorio, sugieren que estas
clulastienenlacapacidaddealmacenamientoyliberacin
denorepinefrinabajoestimulacinelctrica(Greineretal.
2008), sugiriendo que el sistema instrinseco del ovario
podra participar tambin en la esteroidognesis ovrica
(Adashi&Hsueh1981).

Actividad del sistema simptico durante el


envejecimientoreproductivo

La disminucin de la reserva folicular representa el


envejecimiento fisiolgico del ovario, por lo tanto, un
aumento en la prdida de la reserva folicular, lleva a una
disminucindelperododelafertilidadptima(Menkenet
al.1986,Weegetal.2012).Elenvejecimientoreproductivo
en las mujeres comienza con ciclos menstruales cortos,
pequeo aumento de FSH y de inhibina (Lenton et al.
1991a), lo que resulta en el aumento acelerado de la
perdidafolicularyagotamientodelareservadefolculos.
Por otro lado, se ha demostrado que despus de la
menopausia(despusdelos51aosdeedad),losovarios
demujerestienenunamayordensidaddefibrasnerviosas
simpticas en comparacin con el control de las mujeres
enedadfrtil(Semenova1969,Heideretal.2001).Estose
relaciona con el estudio en roedores donde hemos
demostrado que a medida que la rata envejece
espontneamente, hay un aumento progresivo de la
concentracindenoradrenalinaenelovarioyaumentala
actividad nerviosa simptica (Acuna et al. 2009), la que
alcanza su mximo cuando se establece el cese de la
funcinovricaylainfertilidad.Estodebidoaquenohay
desarrollo folicular, ni ovulacin, no se observa presencia
de cuerpos lteos y aumenta el nmero de estructuras
qusticas en el ovario de rata (Acuna et al. 2009, Chavez
Genaroetal.2007).

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Figura2

Regulacinneuroendocrinadelovario.Lafuncinovricaesreguladaatravsdedosvas:a)eltradicionalejehormonal,quecomienzaenel
hipotlamo, desde donde se secreta la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), la que acta sobre la hipfisis anterior para inducir la
liberacindegonadotrofinas,hormonafolculoestimulante(FSH)yhormonaluteinizante(LH).Laotravareguladoraesdeorigennervioso.El
ovario recibe inervacin desde el hipotlamo, desde donde presenta varios relevos neuronales hasta llegar al ganglio celiaco, donde se
encuentra las neuronas simpticos que proyectan sus axones a travs del nervio ovrico superior (SON) para inervar distintos componentes
estructuralesdelovario,incluyendotejidointersticialylosfolculosendesarrollo.Ambasvasestimulanlasclulasdelovario,pararegularlos
procesosdedesarrollofolicularyesteroidogenesis.NA:noradrenalina,P4:Progesterona,A4:testosterona,E2:estradiol.

La administracin de un antagonista betaadrenrgico


recupera la funcin ovrica durante el envejecimiento
reproductivo

Losreceptoresadrenrgicosenelovariosonensumayora
del subtipo 2 y la NA acta sobre estos receptores,
modificando el desarrollo folicular y estimulando la
secrecin de esteroides (Adashi & Hsueh 1981), la sobre
activacin de estos receptores, se podra asociar con el
desarrollo y mantenimiento de estructuras qusticas,
principalmente durante el envejecimiento (Acuna et al.
2009). En el laboratorio hemos demostrado que al
bloquear el efecto de la actividad simptica durante el
periodo de subfertilidad. a travs de la administracin in
vivo de propanolol, un antagonista de los receptores
adrenrgicos, durante 2 meses en ratas en periodo de
subfertilidad, esta recupera la funcin ovrica y retrasa el
envejecimiento ovrico, debido a que el bloqueo de la
actividad simptica induce una disminucin de la
formacin de quistes y mejora el desarrollo folicular,
favoreciendo la ovulacin y la esteroidognesis
(Fernandois et al. 2012 , Luna et al. 2012 , Nugent et al.
2012).Estosresultadosnossiguierenqueelbloqueodela
actividadsimpticaenestaetapareproductivapodra

servir de ayuda para favorecer la maternidad, ya que el


frmaco permite una expansin de la ventana
reproductiva. Esto abre la perspectiva del uso de este
frmaco para favorecer el xito de los programas de
fertilizacin in vitro. Lo que necesariamente requiere ser
evaluado.

La desnervacin simptica recupera la funcin ovrica


duranteelenvejecimientoreproductivo.Laadministracin
deguanetidinaenratasdurantelosprimerossietedasde
vida postnatal, provoca una simpatectoma mediante una
respuesta inmunolgica contra las fibras simpticas, y de
estaforma,permiteestudiarelfuncionamientoovrico,sin
lainfluenciadelSNS(Laraetal.1990,ChavezGenaroetal.
2007,Riboni2002a,Riboni2002b).

La simpatectoma qumica inducida en la primera semana


devida,noafectaelcrecimientodelovario,perosiinduce
un retraso significativo en la llegada de la pubertad,
indicando un cambio en la fisiologa reproductiva de la
rata.Sinembargo,ladeterminacindelcontenidodeNEel
ovario no mostr cambios entre el periodo ptimo de
fertilidad, determinado a los 6 meses de edad y el de
subfertilidad,sugiriendolaparticipacindeunmecanismo

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Figura3

Desarrollofolicularalfinaldelperiodoreproductivo.Elaumentonormaldelaactividaddelsistemanerviososimpticodeovarioduranteel
periodo de subfertilidad y antes de cese de las funciones ovricas participa en la formacin de folculos qusticos, alterando el desarrollo
folicularylainhibicindeprocesodeovulacin(adaptadodeNungetycolaboradores2012).

quepermiteunarespuestaadaptativaalasimpatectoma,
despus de los 6 meses, ya que a los 4 meses de edad el
contenidodeNEestadisminuidosoloenun50%enovario
de rata tratadas con guanetidina (Venegas tesis
Bioqumica). Si a los 6 meses de edad el contenido de NE
intraovrico no cambia, puede indicar que esta
recuperacinenelcontenidodeNEpuedeparticiparlava
de inervacin intrnseca del ovario, lo que requiere ser
estudiado. El anlisis morfolgico del ovario de ratas
desnervadas result en una alteracin en el desarrollo
folicular, disminuy el tamao de los folculos antrales, y
aument el nmero de estructuras qusticas, siendo stos
ltimostambin,demenortamaoenovarioderatade10
meses de edad., lo que podra estar relacionado con la
recuperacin de la inervacin noradrenrgica. Por otro
lado, la simpatectoma neonatal inducida al seccionar el
nervio ovrico superior en ovario de rata adulta joven
muestra una disminucin en el tamao y nmero de
folculosantrales,aumentalaatresiafolicularporaumento
de apoptosis de la granulosa y una disminucin en la
proliferacindeesta.(Zhangetal.2010,MoralesLedesma
et al. 2012), los autores no cuantificaron el contenido de
NE para establecer si el ovarios recupera el contenido de
NE a los 90 das de edad, lo que resulta importante de
consideraryaquesehademostradoqueelovariodeuna
rataadultasereinervaalos21das.(Laraetal.2002).

DISCUSINYCONCLUSIN

El sistema nervioso autonmico regula la funcin ovrica,


por un lado el sistema nervioso simptico regula el
reclutamientoydesarrollofolicular,participaenelproceso
de ovulacin y en la esteroidogenesis; y por otro lado, el
sistema colinrgico, de origen no neuronal podra estar
relacionadoconlarespuestadelasclulasdelagranulosa
ylaproliferacincelularenlosfolculosantrales.

Durante el envejecimiento ovrico, caracterizado por la


disminucin de la poblacin folicular, por una alteracin
en el desarrollo folicular y un aumento en el nmero de
quistes foliculares, se produce tambin un aumento en el
tono noradrenrgico del ovario, lo que nos lleva a
hipotetizar que este aumento en la actividad simptica
durante el periodo de subfertilidad es la causa del
aumento de los quistes, como ha sido demostrado
previamenteenrataadultajoven(Laraetal.2002,Paredes
et al. 1998, Dorfman et al. 2003, Bernuci et al. 2008,
Greiner et al. 2005, Lara et al. 1993). Esto se evidencia
porque al bloquear los receptores betaadrenrgico se
recupera parcialmente la funcin ovrica en este periodo
de subfertilidad (Fernandois et al. 2012, Nugent et al.
2012), lo que no es tan evidente al desnervar
qumicamenteelovarioenlainfancia,yaquelaplasticidad
del ovario permite recuperar el contenido de

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noradrenalina a los 6 meses de edad. No se ha


determinado an, si esta recuperacin se debe a que el
ovario se reinerva (Rosa et al. 2003), como lo hace un
ovarioderatajovenobienelcomponenteintrnsecodel
ovario tiene un rol importante durante la simpatectoma.
Elmecanismoporelcualelsistemasimpticoparticipaen
el envejecimiento ovrico es desconocido y requiere ser
estudiado.
En conclusin, los cambios en la actividad nerviosa
simptica que ocurren en el ovario de rata durante el
periodo de subfertilidad altera la funcin ovrica. El
bloqueo adrenrgico produce una expansin de la
ventana de la subfertilidad en estos animales. Esta
estrategia experimental podra promover el xito en la
fertilidad y en los programas de fertilizacin,
principalmente ahora que la mujer est posponiendo la
maternidad a una etapa donde la funcin ovrica esta
disminuida.

AGRADECIMIENTOS:

Parte de este trabajo fue financiado por los proyectos


FONDECYTN1090159yN1120147.Losautoresdeeste
trabajodeclarannotenerconflicosdeinteres.

BIBLIOGRAFA:

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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):55

ARTCULOORIGINAL

FRMACOEPIDEMIOLOGADELINFARTOAGUDOALMIOCARDIOENELHOSPITALCLNICODE
LAUNIVERSIDADDECHILE:20AOSDEREGISTRO.ESTUDIOGEMI
(PharmacoepidemiologyofAcuteMyocardialInfarctionattheHospitalClnicoUniversidadde
Chile:20yearsofregistry.GEMIstudy)

ConstanzaLpez1,AndreaMadariaga1,RodrigoMaldonado1,PedroTorres2,ConsueloSanhueza2,
NicolsMartnez2,JuanCarlosPrietoRayo2,MarceloLlancaqueo3,SebastinGarca3,RubnAguayo3,
FelipeAshwell2,MarioZapata3,CarolinaNazzal4,JuanCarlosPrieto3,5

EstudiantedeMedicina,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile. InternodeMedicina,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.
4
DepartamentoCardiovascular,HospitalClnico,UniversidaddeChile. EscueladeSaludPblica,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.
5
ProgramadeFarmacologaMolecularyClnica,ICBM,FacultaddeMedicina,UniversidaddeChile.

RESUMEN

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en Chile. En los ltimos 20 aos se han identificado los
medicamentosquesegnlaevidenciacientficaaumentanlasobrevidaenelInfartoAgudoalMiocardio(IAM).Ennuestropas,
laSociedadChilenadeCardiologahaeditadoydifundidoampliamentepautasparaelmanejodelIAM.
ElobjetivodeestetrabajoesanalizarlavariacineneltratamientofarmacolgicodelIAMenellapsode20aosderegistroen
elHospitalClnicodelaUniversidaddeChile(HCUCh),comopartedelRegistroGEMI,ylacomparacinentrehombresymujeres
deltratamientoyevolucinclnica.SeutilizlabasededatosdelGEMIdelHCUChentre1993y2012,queincluyunapoblacin
de 1.152 pacientes con diagnstico de IAM. La muestra se dividi en 5 periodos y se compararon variables como edad, sexo,
prevalencia de factores de riesgo, frecuencia de uso de medicamentos que mejoran la sobrevida. Adems, se analizaron los
procedimientosdereperfusinymortalidadintrahospitalaria.Ladistribucintotalsegnsexofuede282mujeres(24,5%)yde
870 hombres (75,5%). Los factores de riesgo no evidenciaron una tendencia clara de evolucin. Existi un empleo elevado de
aspirina durante todo el registro y un aumento sostenido de estatinas hacia el periodo final del registro, sin diferencias entre
sexos. Aument la utilizacin de betabloqueadores, IECA, ARA II y clopidogrel. Disminuy el uso de antagonistas de calcio.
Existieroncambiosenelusodetrombolticos(de30,3%a6,8%)yangioplastiaprimaria(de6,4%a62,1%).Amedidaquepasael
tiempo,lasdiferenciaseneltratamientosegngnerotiendeadisminuirysereducelamortalidadintrahospitalaria.
Comoconclusin,enelHCUCh,graciasalmanejoestandarizadoyeltratamientofarmacolgicorecomendado,seevidenciauna
disminucindelasdiferenciasenlostratamientossegngnero,quesehatraducidoenunadisminucinglobaldelamortalidad
intrahospitalaria.

PalabrasClaves:InfartodelMiocardio,Epidemiologa,Tratamiento,GuasdePrcticaClnica,MortalidadHospitalaria.

PublicadoporlaSociedaddeFarmacologadeChile

INTRODUCCIN

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa


demuerteenChile,similaraloqueocurreanivelmundial
(MINSAL,2010).
Organizaciones tales como American College of
Cardiology/American Heart Association y la European
Society of Cardiology, han publicado guas de manejo del
InfartoAgudoalMiocardio(IAM)(AndersonJL,2007)(Van
De Werf F, 2008). Asimismo, en nuestro pas se han
editadoPautasparaelmanejointrahospitalariodelIAM

destinadas al diagnstico y tratamiento del IAM,


preparadasporlaSociedadChilenadeCardiologayCiruga
Cardiovascular (SOCHICAR) (Guarda E, 2009). La primera
versin de estas pautas fue publicada por la SOCHICAR el
ao 1998, la que se ha actualizado constantemente. En
nuestro pas se utiliza la Gua Clnica 2009, actualizada
segn avances cientficos, estudios internacionales y
aparicin de nuevos medicamentos que aumentan la
sobrevida.

Correspondencia a: Dr. Juan Carlos Prieto, Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Avenida
Independencia1027Independencia,Santiago,Chile.CorreoElectrnico:jprieto@med.uchile.cl

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):56

El Ministerio de Salud, gener sus propias guas, que


detallanconrigorlostiemposenquesedebediagnosticar
y tratar un IAM, dado que corresponde a una patologa
GES.
Enlosltimosaos,sehanidentificadolosmedicamentos
quesegnlaevidenciacientficaaumentanlasobrevidaen
elIAM(ChenZM,2005)(ISIS1,1986)(ISIS2,1988)(ISIS4,
1995)(PedersenPR,1994)(SabatineMS,2005).Estosson:
aspirina, trombolticos, clopidogrel, beta bloqueadores,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA), antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA
II), y estatinas. Otros frmacos no han demostrado
aumentarlasobrevida,comoeselcasodelosantagonistas
delcalcio(YusufS,1991).
El objetivo de este trabajo es describir los cambios en el
tratamiento farmacolgico en el IAM en un lapso de 20
aosderegistro(19932012)enelHospitalClnicodela
UniversidaddeChile(HCUCh),comopartedelRegistrodel
Grupo de Estudios Multicntricos del Infarto (GEMI), y la
comparacin de la evolucin clnica y tratamiento entre
hombresymujeres.

MATERIALYMTODOS

Se utiliz la base de datos GEMI del HCUCh entre 1993 y


2012. La poblacin estudiada fue de 1152 pacientes. Para
realizar el anlisis, el registro se dividi en 5 periodos
(Periodo 1: 19931995; Periodo 2: 19971999; Periodo 3:
20002003; Periodo 4: 20052007; Periodo 5: 20082012),
de manera de obtener periodos con cantidades similares
de pacientes. Cabe destacar que en los aos 1996 y 2004
nohuboactividadderegistroenestehospital.
Los pacientes fueron incluidos si cumplan dos de los
siguientes criterios: 1) sntomas compatibles con IAM por
lo menos de 30 minutos de evolucin, 2) cambios
electrocardiogrficos en dos derivadas continuas con
elevacin o depresin del segmento ST o cambios
isqumicos en la repolarizacin ventricular y 3) elevacin
demarcadoressricosdenecrosismiocrdica(troponinaT
oI,CKtotal,CKMB).

Variablesanalizadas:
a) Antecedentes demogrficos: distribucin por edad y
sexo.
b) Factores de riesgo coronario: hipertensin arterial,
dislipidemia y diabetes. Se consider tanto el dato
aportado por el paciente como antecedentes de
tratamiento con frmacos especficos para estas
patologas. El tabaquismo se consider como positivo en
los pacientes que fumaban al momento del ingreso y
tambinsielpacienteeraexfumador.
c) Se analizaron los medicamentos empleados: aspirina,
clopidogrel, beta bloqueadores, inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del


receptor de angiotensina II (ARA II), estatinas y
antagonistasdelcalcio.
d) Se analizaron los procedimientos de reperfusin:
Angioplasta Primaria y Trombolisis en el contexto de un
paciente con IAM con Supradesnivel del segmento ST
(SDST).
e) Se analiz la mortalidad intrahospitalaria por periodo,
globalysegnsexo.
Estadstica:
Los anlisis se efectuaron mediante el programa
estadstico STATA versin 11.2. Las variables cuantitativas
(edad) fueron descritas a travs del promedio y su
desviacinestndar.Lasvariablescategricas(prevalencia
de factores de riesgo, frecuencia de uso de los
medicamentos, procedimientos de reperfusin y
mortalidad intrahospitalaria) se expresaron en porcentaje
y se analizaron por sexo y por periodo de registro
medianteeltestdechicuadrado.Seconsidersignificativo
unvalordep<0,05.
El proyecto, una vez visado por el director del
DepartamentoCardiovascular,fueaprobadoporelComit
de tica de Investigacin del Hospital Clnico de la
UniversidaddeChile.

RESULTADOS

Las caractersticas demogrficas y factores de riesgo se


muestranenlaTabla1;ladistribucintotalsegnsexofue
de 282 mujeres (24,5%) y de 870 hombres (75,5%). En el
anlisisporsexo,laedadpromediofuesignificativamente
mayor en las mujeres con respecto a los hombres (65,5
13,5 vs 59 12,2; p<0,00001). Al analizar los factores de
riesgo no se observ una tendencia clara de cambio a
travsdelosperiodos.
Con respecto al empleo de los medicamentos, los
resultados se muestran en la Tabla 2. En relacin a la
aspirina,losdatosmuestranunempleosuperioral90%en
todos los periodos, sin diferencias significativas entre
hombres y mujeres, mientras que los betabloqueadores
presentaron diferencias significativas en el periodo 1
(67,5% hombres vs 39,2% mujeres, p<0,0001) y en el
periodo3(83,9%hombresvs67,2%mujeres,p<0,006),con
unapropensinglobalalaumentoenlafrecuenciadeuso.
El uso de inhibidores de la ECA aument, encontrndose
diferenciassignificativasentresexosenelperiodo4(46,4%
hombres vs 32,4% mujeres, p<0,04). El uso de ARA II
comenz en el periodo 4, existiendo diferencias
significativas entre sexos (0% hombres vs 2,82% mujeres,
p<0,018), en el periodo 5 aument su uso y no existieron
diferenciassignificativasentresexos.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):57

Tabla1.

CaractersticasdemogrficasyfactoresderiesgodepacientesconIAM.Comparacinentreperodos.

Elclopidogrelcomenzaregistrarsedesdeelperiodo2,y
esutilizadoconmenorfrecuenciaenmujeresenelperiodo
2 (28,3% hombres vs 9,6% mujeres, p<0,006), periodo 3
(67,8% hombres vs 39,7% mujeres, p<0,0001) y periodo 4
(62,8% hombres vs 49,3% mujeres, p<0,048). En el ltimo
periodonoexistierondiferenciassignificativasentresexos.
Enrelacinalasestatinas,sonregistradasdesdeelperiodo
3, con un incremento paulatino en su uso, llegando a un
97,8% en el periodo 5. No se observaron diferencias
significativas entre gneros. En cuanto a los antagonistas
del calcio, se observ una marcada tendencia a la
disminucin de su administracin, encontrndose
diferenciassignificativasensuusoentregnerossloenel
periodo 3 (6,1% en hombres vs 17,2% en mujeres,
p<0,009).

En relacin a los procedimientos de reperfusin, los


resultados se muestran en la Figura 1 donde se observa
que el empleo de trombolticos disminuy
progresivamente, y a partir del ao 2000 aumenta la
angioplastia coronaria percutnea transluminal como
procedimiento preferente de reperfusin. Por ltimo, el
anlisisdelamortalidadintrahospitalaria(Figura2)mostr
unatendenciaaladisminucinalolargodelosperiodos.
Entre hombres y mujeres se aprecian diferencias
significativas en el periodo 1 (9,2% hombres vs 27,4%
mujeres; p< 0.001) y en el periodo 3 (2,8% hombres vs
12,1%mujeres;p<0.005).

DISCUSIN
El IAM, como primera causa de muerte en Chile, ha
merecidoespecialatencinensumanejo,comoserefleja
en su inclusin precoz como patologa GES. Los datos
muestran que la edad promedio de presentacin del IAM
nosemodificdurantelos20aosderegistro.Enrelacin

a los factores de riesgo, las diferencias encontradas


podran explicarse por cambios en la definicin del factor
de riesgo en el registro GEMI a travs de los aos. La
definicindetabaquismopasdesdemsde10cigarrillos
alda,aestarfumando1cigarroalmomentodelingresoo
ser ex fumador. Lo mismo ocurri con la definicin de
dislipidemia, incluyndose en los ltimos periodos la
presencia de HDL bajo dentro de esta categora. Adems,
es posible que en los ltimos aos haya aumentado el
nmero de pacientes que tienen conocimiento de la
presenciadeestosfactoresderiesgo.

El principal hallazgo de esta investigacin radica en el


aumento del uso de los frmacos que aumentan la
sobrevida en el IAM y la reduccin significativa de los
antagonistas del calcio, que son los nicos, entre los
medicamentosanalizados,quenohanmostradobeneficio
(Yusuf S, 1991). Tanto hombres como mujeres, recibieron
aspirinacomopartedeltratamientointrahospitalarioenel
IAM, durante todos los periodos registrados. Esto
concuerda con lo que ocurre a nivel nacional con el
registroGEMI,dondesesealaquelaampliautilizacinde
este antiagregante plaquetario en nuestro pas, es reflejo
de una adecuada utilizacin de un medicamento de
eficacia probada en la disminucin de la mortalidad en el
IAM.Suempleoeraenlosaos90,unodelosmsaltosa
nivelmundial(PrietoJC,2001).

La prescripcin de betabloqueadores se increment


progresivamente, existiendo diferencias en su utilizacin
entre hombres y mujeres en los primeros periodos de
registro,noencontrandodiferenciassignificativashacialos
dosltimosperiodos.Estehallazgotieneimportanciadado
el beneficio en el aumento de la sobrevida que produce
este frmaco al disminuir el consumo de oxgeno del
miocardioylaincidenciadearritmias(ISIS1,1986).

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):58

Tabla2.

PrevalenciadeusointrahospitalariodemedicamentosenelIAM,segnsexoyperiodo.
*Diferenciasignificativaentrehombresymujeresp<0,05.IECA:InhibidorEnzimaConvertidoradeAngiotensina.ARAII:Antagonistadelreceptor
deAngiotensinaII.

Losinhibidoresdelaenzimaconvertidoradeangiotensina
reducenlamorbimortalidadpostinfarto,especialmentede
aquellos pacientes con disfuncin ventricular izquierda
(MINSAL, 2010). Los resultados muestran un aumento
progresivodesuuso.
Unarevisinsistemticadelos estudiosquehanutilizado
IECA de forma precoz en pacientes con IAM con
supradesniveldelST,ha indicadoqueestetratamientoes
seguro,bientoleradoyseasociaaunareduccinpequea
perosignificativadelamortalidada30das,producindose
lamayorpartedelbeneficioenlaprimerasemana(ISIS4,
1995).Lasopinionessiguensiendodivergentessobresihay
queadministrarIECAatodoslospacientesosloalosde
altoriesgo.
Los pacientes que no toleran el tratamiento con IECA
utilizan un ARA II (Dickstein K, 2002) (MINSAL, 2010), los
cuales aparecen registrados desde el cuarto periodo, con
un aumento creciente hacia el quinto periodo, sin
diferencias significativas entre hombres y mujeres. El uso

deunIECAounARAIIalcanzaal74,8%enlospacientesen
elperiodo5,loquereflejaunaumentosostenidoatravs
delosaos.
Figura1.

ProcedimientosdereperfusinenpacientesconIAMcon
elevacindelsegmentoSTsegnperiodo.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):59

Elclopidogrelhademostradoeficaciaenladisminucinde
lamortalidadjuntoalaaspirina(ChenZM,2005)(Sabatine
MS, 2005). La asociacin entre aspirina y clopidogrel se
recomiendaenpacientesconIAMconSDST,yaquereduce
el riesgo de trombosis intrastent, reinfarto y mortalidad
en pacientes sometidos a angioplastia (Mehta SR, 2001) y
la doble anti agregacin plaquetaria se asocia a mayores
beneficios clnicos postIAM de cualquier tipo (James SK,
2011)(WallentinL,2009)(WiviottSD,2007).Elempleode
clopidogrel, se registr desde el periodo 2, pero present
diferenciassignificativasentreambossexoshastaelcuarto
periodo,alcanzandoenelperiodo5unafrecuenciadeuso
similar entre mujeres y hombres. Esto puede deberse a
que no existe una recomendacin de uso de este
medicamento hasta el 2009, donde se incluye clopidogrel
como parte del tratamiento intrahospitalario en las guas
clnicasdelMINSALydelaSOCHICAR(GuardaE,2009).

que cuenten con capacidad de cardiologa intervencional


de urgencia. De este modo, la angioplasta primaria se
efectuenel62,1%delospacientesconIAMySDdelST
en el ltimo periodo de registro, dejando para casos
excepcionales el uso de trombolticos. La decisin de
extenderelempleodelaangioplastia,sefundamentaenla
menor mortalidad reportada en la literatura en estos
pacientes, comparado con los sometidos a trombolisis
(GuardaE,2009).

Figura2.

Las estatinas tienen como objetivo principal reducir el


colesterol LDL, que junto a sus efectos pleiotrpicos son
fundamentales en la prevencin secundaria del IAM. Su
administracin comienza habitualmente en la fase
intrahospitalaria (Pedersen TR, 1994), de forma precoz e
intensiva, administrndose a altas dosis a todos los
pacientes(CannonCP,2004)(SchwartzGG,2001).Desdeel
ao 2000 se registr su empleo en el HCUCh, en
concomitancia con la recomendacin en las Guas Clnicas
delaSOCHICARyMINSAL(MINSAL,2005).Lasestatinasy
la aspirina fueron empleados con la misma frecuencia en
hombres y mujeres para cada uno de los periodos
analizados.

Con respecto a los antagonistas del calcio, no han


demostrado ser de beneficio en pacientes con IAM y son
de riesgo en pacientes con falla ventricular izquierda.
Adems, se puede argumentar que el uso de estos
medicamentos se limita a casos en que coexiste
hipertensinarterial(MINSAL,2010)oalgunaevidenciade
espasmocoronario(AlpertJS,1994)(KardaszI,2007).Enel
presenteregistro,enelperiodo1seutilizenel30,2%de
lospacientes,hastallegaral1,9%enelcuartoperiodo.En
el periodo 20082012 se observa un leve aumento de su
utilizacin, que podra explicarse por el aumento de las
angioplastiasefectuadasporvaradial,dondederutinase
emplea verapamilo en dosis nica, para prevencin de
espasmodeestaarteriaduranteelprocedimiento.

En el caso de los trombolticos, existi una tendencia


marcadaaladisminucindesuusoenelHCUChdesdeel
tercer periodo (20002003), la que se explica por la
implementacin tecnolgica y profesional de este centro,
loquepermiterealizarangioplastiaprimariacomomtodo
preferente de reperfusin desde el ao 2000. Esto
concuerda con la recomendacin de la Gua 1998 de la
SOCHICAR, donde se menciona que la angioplasta
coronariapercutnea,eselmtododeeleccinencentros

Mortalidadintrahospitalariaporperiodo(a:global;b:segn
sexo).

Como mencionamos anteriormente, la prevalencia de


factores de riesgo no present una tendencia clara de
cambiosatravsdelosaosylaedadpromediofuesimilar
en todos los periodos en estudio. Por lo tanto, es posible
suponer que el cambio en el tratamiento farmacolgico a
travs de los aos de registro junto al mayor empleo de
angioplastia primaria, sean los principales determinantes
deladisminucindelamortalidadintrahospitalaria.

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):60

Dentro de las limitaciones para la realizacin de este


trabajo podemos sealar que la informacin GEMI
recolectadaenelHCUChnofueintensivadurantetodoslos
periodos. Adems, al obtener los datos a travs de una
encuesta,puedepresentarsesgosdeinformacin.

CONCLUSIN

PodemosaceptarqueelregistroGEMIdelHCUChmuestra
a travs del tiempo, una disminucin de las diferencias
entre hombres y mujeres en la aplicacin de terapias
farmacolgicas que aumentan la sobrevida. Esto puede
relacionarse a la aplicacin de pautas de manejo
intrahospitalario que existen en Chile, lo que favorece un
tratamientoestandarizadodelIAM.
Si existen Guas Clnicas para el manejo del IAM, un plan
AUGE que estandariza el tratamiento farmacolgico y los
procedimientos, sumado a la mantencin de las
caractersticas demogrficas de los pacientes, podramos
suponerqueanivelpas,deberaesperarseunamortalidad
intrahospitalaria cada vez menor. Lo anterior puede ser
difcil de lograr en el mediano plazo, ya que no slo se
requiere de un buen tratamiento farmacolgico, sino
tambin de las tecnologas y recursos necesarios para
realizarestalaborencadacentroquerecibaunIAMenel
pas.

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Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):62

INTRUCCIONESPARALOSAUTORES

i)TiposdeManuscritos:

(a) Investigaciones Originales (Full papers): Trabajos que reportan investigaciones originales realizadas con procedimientos experimentales
adecuados y segn las guas nacionales e internacionales para el uso de sujetos de experimentacin sern revisados para eventual
publicacinenlarevista(verpreparacindelmanuscrito).
(b) Comunicaciones Cortas (Short Communications): Reportes cientficos originales cuyo tamao debe ser de 1000 a 4000 palabras como
mximodeextensin,incluyendolaleyendadelafigura(noseincluyenlasreferencias).Estostrabajossolopuedenincluir1figuray1tabla
deresultados.Ensituacionesespecialesseconsideraran2figuraso2tablas.Nodebenserusadasmsde15referenciasenelmanuscrito
(c)Revisiones(Reviews):RevisionessobretemasrelevantesdelaFarmacologasernsolicitadosporelEditorenjefeoelcomiteditorial,a
travsdeinvitacinescrita.Estasrevisionesnorequerirnunaexhaustivarevisineditorialysernpublicadasenvolmenestemticosdela
RevistadeFarmacologadeChile.
(d)ColumnasdeOpininuotrasPublicaciones:Columnasdeopininsobretemasdecontingencianacionalqueinvolucrenpolticaspblicas
demedicamentos,correctousode medicamentosporpartedelapoblacinolaapariciny/o retiradade medicamentosenelmercado
nacional,sernsolicitadasporelEditorenjefeoelcomiteditorial,atravsdeinvitacinescrita.

ii)DetallesparaelenvodeManuscritos:
ElenvodemanuscritosalaRevistadeFarmacologadeChilepararevisin(Fullpapers,ShortCommunicationsoReviews)osolicitudesde
columnas de opinin deben ser enviados a los siguientes correos electrnicos (ramon.sotomayor@uv.cl cc: pablo.jara@uv.cl ). Se solicita
colocarenelasuntodelcorreoelectrnicolasiguientefrase:ManuscritoparaRev.Farmacol.Chile

iii)PreparacindelManuscrito:
*Se recomienda el uso del programa para procesar texto Word de Microsoft Office. Cuando guarde el manuscrito que ha elaborado se
solicitaquelaopcindeguardadosea:Guardarcomo:DocumentodeWord972003.
*El manuscrito debe ser escrito en formato Times New Roman tamao 12, doble espacio y a una columna. Las pginas del manuscrito
debenserenumeradasenelbordeinferiorderechoconnmerosarbigos.
*CualquierfigurainsertaenelmanuscritodebeserenformatoTIFF,JPEGoBMPdealtaresolucin(600dpi)yencasodeusartablassedebe
usarlaopcininsertartablasdeWord.Noserecomiendantablashechasconlaopcindeinsertarlneas.
*Fotografasygrficosacolorsonaceptadasparalaversindigital,sinembargoenlaversinimpresadelarevistaseutilizarlaimpresin
enescaladegrises.Ademsserecomiendaverificarlacalidaddelafigurareducindolaaltamaode1columnadeancho,esdecir8cm.
*La Revista de Farmacologa de Chile acepta trabajos en espaol, sin embargo previa autorizacin del comit editorial se podrn revisar
trabajoseninglsoportugus.

iv)EstructuradelArtculo:
iv.1)InvestigacionesOriginalesyComunicacionesCortas:
Cadaunadelasseccionesdelmanuscritodebeserenumeradaconnmerosarbigosycadasubdivisinconlanomenclatura(X.1).Nose
consideraenlaenumeracinelresumen(abstract).

Primerapgina:
Titulo:Elttulodeltrabajodebeserconcisoeinformativo.Noserecomiendanabreviacionesdepalabraseneltitulo.Sedebeincluirel
ttulodeltrabajoeningls.
NombredelosautoresyFiliacin:Sesolicitaindicarelnombredecadaautorysuapellido.Seaceptaincluirlainicialdelsegundonombre,
aunquenoesobligatorio.Altrminodecadaapellidosesolicitacolocarunnmeroarbigoensuperndicequerelacionaralautorconsu
respectivafiliacin.
AutorCorrespondiente:Sedebeindicarclaramentealautorcorrespondientedeltrabajo,incluyendo:Nombre,DireccinPostal,Telfono,
FaxyCorreoElectrnico.

Segundapgina:
Resumen(Abstract):Laextensinmximadelresumenesde300palabrasydebedescribirclaramenteelpropsitodelainvestigacin,
losprincipalesresultadosyprincipalconclusindeltrabajo.Elresumendebeserescritoenespaoleingls.
PalabrasClaves:Sedebenincluirpalabrasclavesquepermitanidentificarlosaspectosmsimportantesdeltrabajo.Noincluirmsde10
palabrasclaves.

Terceraymspginas:
Introduccin:Laintroduccinaltemaadiscutireneltrabajonodebetenerunaextensinsuperioralas750palabras.
MaterialesyMtodos:Sedebedetallarclaramentetodoslosmaterialesymetodologasutilizadaseneldesarrollodeltrabajo.Ademsse
debe explicitar en consentimiento biotico de la institucin donde fue realizada la investigacin. Los trabajos realizados en humanos
deben incluir el apego experimental a la Declaracin de Helsinki de la Asociacin Medica Mundial, considerando consentimiendo
informadoyaprobacindecomitdetica.
Resultados: Se debe incluir en detalle los principales resultados obtenidos, con sus respectivos anlisis estadsticos. No se aceptarn
trabajosparapublicarquenotenganunadecuadotratamientoestadstico.Laexpresingrficaderesultadospuedeserrealizadaatravs

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):63

degrficosde1columnadeancho(8cm)oagrupacionesdegrficosconunanchomximodedoscolumnas(16cm).Tambinsepueden
incluirtablasquedetallenresultadosrelevantesparaeltrabajo,incluyendonmerodecasosyvalordelasignificanciap.
DiscusindelosResultados:Ladiscusinderesultadosdebeserobjetivaysedebeevitarunaexcesivadiscusinbibliogrficaquereste
valor a los resultados presentados en el manuscrito. Es recomendado una conclusin final que indique las proyecciones de la
investigacin.
Agradecimientos:Sepuedenincluirlasfuentesdefinanciamientoquepermitieroneldesarrollodeltrabajo,indicandoclaramenteaque
autorcorrespondelafuentedefinanciamiento.Tambinsepuedenincluiragradecimientosapersonasqueprestaronayudatcnicaode
revisindelmanuscrito.Enestaseccinsedebedeclararsiexisticonflictodeinters.Encasodenohaberconflictodeinterssedebe
mencionar esta situacin. Se recomienda consultar la siguiente direccin URL http://zl.elsevier.es/es/revista/neurologia295/conflicto
interesespublicacionescientificas90101004editorial2012paraaclararenconceptoysituacionesdeconflictodeinters.
Referencias:Eneltextosedebencitarlasreferenciasconelapellidodelprimerautor,susinicialesyelaodelapublicacin.Enlaseccin
dereferenciassedebenordenarlasmismasporordenalfabtico.Serecomiendautilizaralgnprogramademanejodereferenciascomo
EndNoteconelformatodereferenciasdeJournalofNeurochemistry.
Ejemplos:
SemenovaM.M.,MakiHokkonenA.M.,CaoJ.,KomarovskiV.,ForsbergK.M.,KoistinahoM.,CoffeyE.T.andCourtneyM.J.(2007)Rho
mediatescalciumdependentactivationofp38alphaandsubsequentexcitotoxiccelldeath.Nat.Neurosci.10,436443.

La abreviacin de los ttulos de las revistas debe de acuerdo a el listado de revistas indexadas en Index Medicus (Superintendent of
Documents,USGovernmentPrintingOffice,Washington,DC20402,USA,DHEWPublicationNo.95267).Ejemplo:ActaNeurol.Scand.
ActaPhysiol.Scand.Anal.Biochem.Arch.Biochem.Biophys.Biochem.J.Biochem.Pharmacol.Biochim.Biophys.ActaBiol.Chem.Hoppe
SeylerBr.J.Pharmacol.Eur.J.Pharmacol.ExperientiaJ.Biol.Chem.J.CellBiol.J.Mol.Biol.J.Pharmacol.Exp.Ther.J.Physiol.(Lond.)Mol.
Pharmacol.NatureProc.NatlAcad.Sci.USAProc.Soc.Exp.Biol.Med.Science

iv.2)Revisiones:
Las revisiones de unidades temticas sern solicitadas por el editor en jefe o por el coeditor, sin embargo para aquellas unidades
temticasespecficasoficiaracomocoeditoralgnmiembrodelcomiteditorialqueseaespecialistaeneltema

Primerapgina:
Titulo:Elttulodeltrabajodebeserconcisoeinformativo.Noserecomiendanabreviacionesdepalabraseneltitulo.Sedebeincluirel
ttulodeltrabajoeningls.
NombredelosautoresyFiliacin:Sesolicitaindicarelnombredecadaautorysuapellido.Seaceptaincluirlainicialdelsegundonombre,
aunquenoesobligatorio.Altrminodecadaapellidosesolicitacolocarunnmeroarbigoensuperndicequerelacionaralautorconsu
respectivafiliacin.
AutorCorrespondiente:Sedebeindicarclaramentealautorcorrespondientedeltrabajo,incluyendo:Nombre,DireccinPostal,Telfono,
FaxyCorreoElectrnico.

Segundapgina:
Resumen(Abstract):Laextensinmximadelresumenesde300palabrasydebedescribirclaramenteelpropsitodelainvestigacin,
losprincipalesresultadosyprincipalconclusindeltrabajo.
PalabrasClaves:Sedebenincluirpalabrasclavesquepermitanidentificarlosaspectosmsimportantesdeltrabajo.Noincluirmsde10
palabrasclaves.

Terceraymspginas:
Introduccin:Laintroduccinaltemaadiscutireneltrabajonodebetenerunaextensinsuperioralas750palabras.
Temas a Desarrollar: Por cada tema que se pretenda desarrollar se debe entregar una visin objetiva que destaque los avances ms
importantesenlainvestigacincientfica.Sepuedendesarrollarsubtemas,destacandoclaramenteaqueunidadtemticacorresponde.
Serecomiendasiserevisaalgnprocedimientoexperimentalmencionarlasventajasydesventajasdesuaplicacin.Esrecomendadouna
conclusinfinalqueintegrelainformacinentregadaenlarevisin.
Agradecimientos:Sepuedenincluirlasfuentesdefinanciamientoquepermitieroneldesarrollodeltrabajo,indicandoclaramenteaque
autorcorrespondelafuentedefinanciamiento.Tambinsepuedenincluiragradecimientosapersonasqueprestaronayudatcnicaode
revisindelmanuscrito.Enestaseccinsedebedeclararsiexisticonflictodeinters.Encasodenohaberconflictodeinterssedebe
mencionar esta situacin. Se recomienda consultar la siguiente direccin URL http://zl.elsevier.es/es/revista/neurologia295/conflicto
interesespublicacionescientificas90101004editorial2012paraaclararenconceptoysituacionesdeconflictodeinters.
Referencias:Eneltextosedebencitarlasreferenciasconelapellidodelprimerautor,susinicialesyelaodelapublicacin.Enlaseccin
dereferenciassedebenordenarlasmismasporordenalfabtico.Serecomiendautilizaralgnprogramademanejodereferenciascomo
EndNoteconelformatodereferenciasdeJournalofNeurochemistry.
Ejemplos:
SemenovaM.M.,MakiHokkonenA.M.,CaoJ.,KomarovskiV.,ForsbergK.M.,KoistinahoM.,CoffeyE.T.andCourtneyM.J.(2007)Rho
mediatescalciumdependentactivationofp38alphaandsubsequentexcitotoxiccelldeath.Nat.Neurosci.10,436443.

La abreviacin de los ttulos de las revistas debe de acuerdo a el listado de revistas indexadas en Index Medicus (Superintendent of
Documents,USGovernmentPrintingOffice,Washington,DC20402,USA,DHEWPublicationNo.95267).Ejemplo:ActaNeurol.Scand.
ActaPhysiol.Scand.Anal.Biochem.Arch.Biochem.Biophys.Biochem.J.Biochem.Pharmacol.Biochim.Biophys.ActaBiol.Chem.Hoppe

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):64

SeylerBr.J.Pharmacol.Eur.J.Pharmacol.ExperientiaJ.Biol.Chem.J.CellBiol.J.Mol.Biol.J.Pharmacol.Exp.Ther.J.Physiol.(Lond.)Mol.
Pharmacol.NatureProc.NatlAcad.Sci.USAProc.Soc.Exp.Biol.Med.Science

LeyendasparalasFiguras
LosttulosyleyendasdelasFigurasdebenpresentarseenformaclaraycorta.Sedebeidentificaryexplicartodosmbolo,comoflecha,nmero
o letra que haya empleado para sealar alguna parte de las ilustraciones. En la reproduccin de preparaciones microscpicas, explicite la
ampliacinylosmtodosdetincinempleados.
UnidadesdeMedidayNomenclaturas.
Use unidades correspondientes al sistema mtrico decimal. Las abreviaturas deben ser definidas la primera vez que aparecen en el texto. El
listadodeabreviaturasdebeserdeacuerdoalasiguientepublicacinBiochem.J.(1978)169,127.Alfinalizaresteinstructivosemencionanlas
abreviaturasquenodeberanserdefinidas(ellistadoestaenidiomaingls).
La nomenclatura que se refiere a drogas y sustancias qumicas no teraputicas deben nombrarse de acuerdo a la nomenclatura IUPAC
(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry).MientrasqueparafrmacossoloseaceptaelnombregenricoINN(DCI).Respectoalos
nombres de fantasa solo pueden ser nombrados entre parntesis con el signo siempre que est registrada la patente y que no exista un
conflictodeintersevidenteconellaboratoriofabricantedelfrmaco.

PublicacindeArtculos:

Losartculosoriginalesdeinvestigacinoderevisinsernevaluadosporuncomitespecializado.Sinembargoparaaquellostrabajosde
revisin agrupados por unidades temticas especficas, el editor en jefe de la revista y el coeditor del nmero, antes de aceptar los
manuscritosrevisarnquesecumplanacabalidadlasinstruccionesantesdetalladas.

Los artculos originales de investigacin que no se agrupen en unidades temticas especficas y que sean aceptados para publicacin,
sern publicados en el volumen y nmero del congreso anual de la Sociedad de Farmacologa de Chile. La fecha aproximada de
publicacinsercomunicadaalosautoresconsuficienteantelacin.

Respecto a la revisin de artculos originales los revisores enviarn al Editor en Jefe, los cambios propuestos, sus opiniones, sus
proposiciones,rechazos,etctera,lascualesserncomunicadasalosautoresconabsolutaconfidencia.

LaspublicacionesdeartculosoriginalestendrnuncostodeUF0,3porpginaqueservirnparalamanutencindelaRevista.

AbreviacionesPermitidas:
ADP,CDP,GDP,IDP,UDP,5(pyro)diphosphatesofadenosine,cytidine,guanosine,inosine,anduridineAMP,etc.5phosphatesofadenosine,
etc. ANOVA, analysis of variance ATP, etc.5`(pyro)triphosphates of adenosine, etc. ATPase, adenosine triphosphatase bp, base pair Ci, curie
CoAandacylCoAcoenzymeAanditsacylderivatives(e.g.,acetylCoA)cpm,countsperminuteCNS,centralnervoussystemCSF,cerebrospinal
fluid Cyclic AMP, 3,5cyclic adenosine monophosphate Cyclic GMP3,5cyclic guanosine monophosphate DNA, deoxyribonucleic acid DNase,
deoxyribonuclease DOPA, 3,4dihydroxyphenylalanine dpm, dpsdisintegrations per minute, disintegrations per second EDTA, ethylene
diaminetetraacetate EEG, electroencephalogramEGTA, ethyleneglycol bis(aminoethylether)tetraacetate ELISA, enzymelinked immunosorbent
assayFAD,FADH2,flavinadeninedinucleotideanditsreducedformFMN,flavinmononucleotideg,averagegravityGABA,gammaaminobutyric
acid (not Gaba) GLC, gasliquid chromatography GSSG, GSH, glutathione, oxidized and reduced forms h, hour HEPES, N2
hydroxyethylpiperazineN2ethanesulfonic acid HPLC, high performance liquid chromatography Ig, immunoglobulin IR, infrared kb, kilobase
kDa,kilodaltonm,micronmin,minuteMPP+,1methyl4phenylpyridiniumMPTP,1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridineNAD+,NADH
oxidized and reduced forms of nicotinamideadenine dinucleotide NADP+, NADPHoxidized and reduced forms of nicotinamideadenine
dinucleotide phosphate NAD, NADP may be used when the oxidation state need not be indicated NMDA, NmethylDaspartate NMN,
nicotinamidemononucleotideNMR,nuclearmagneticresonancePCR,polymerasechainreactionPi,orthophosphate(inorganic)PNS,peripheral
nervoussystemPPi,pyrophosphate(inorganic)rpm,revolutionsperminuteRNA,ribonucleicacidRNase,ribonucleaseRT,reversetranscription
s,secondSEM,standarderrorofmeanSD,standarddeviationTLC,thinlayerchromatographyTris,2amino2hydroxymethylpropane1,3diol
UV,ultraviolet

Rev.Farmacol.Chile(2014)7(1):65