Cardioxane

500mg cloridrato de dexrazoxano

P lifilo frasco ampola

CARDIOXANE
cloridrato de dexrazoxano

IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO
CARDIOXANE
cloridrato de dexrazoxano
APRESENTAO
P lifilo injetvel
500 mg em embalagem contendo 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDITRICO
COMPOSIO
CARDIOXANE 500mg:
Cada frasco-ampola contm 589 mg de cloridrato de dexrazoxano equivalente a 500 mg de dexrazoxano base.
Excipientes: cido clordrico e gua para injetveis.
INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE

1. INDICAES
CARDIOXANE indicado para a reduo da incidncia e gravidade das cardiomiopatias associadas com a administrao da doxorrubicina ou
epirrubicina em pacientes sob tratamento quimioterpico. CARDIOXANE no est indicado para prevenir outros efeitos adversos da
doxorrubicina ou da epirrubicina alm das cardiomiopatias, nem a cardiotoxicidade produzida por outros medicamentos oncolgicos
2. RESULTADOS DE EFICCIA
Adultos
Em estudo multicntrico randomizado fase III1 observou-se o efeito de cardioproteo de CARDIOXANE em pacientes com cncer
metasttico/avanado de mama tratados com antraciclina (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo 1 envolveu 164 pacientes previamente
tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou no (controle n=79).
Os resultados indicam que pacientes tratados com CARDIOXANE tiveram uma significativa diminuio dos efeitos cardiotxicos (39%
sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidncia de Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC) (11% versus 1% P<0,005).
Os dados mostram que no grupo que recebeu CARDIOXANE, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% a 22%) apresentaram efeitos cardiotxicos
contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% a 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma reduo de 68% do risco de eventos cardacos com a
administrao concomitante de CARDIOXANE (Figura 1A).
Tambm houve significativa reduo nos casos de ICC nos pacientes tratados com CARDIOXANE (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI,
0,032% a 7%) no grupo com CARDIOXANE desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle
(1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4), ou seja, uma reduo de 88% no risco de ICC (Figura 1B).

Figura 1: (A) Incidncia de Efeitos Cardiotxicos (B) Incidncia de ICC

Pediatria
Em estudo realizado com crianas, o dexrazoxano tambm mostrou-se eficaz na reduo da incidncia e gravidade de cardiomiopatias
associadas com a administrao da doxorrubicina. O estudo randomizado foi feito com 101 crianas com leucemia linfoblstica aguda (LLA)
que receberam apenas doxorrubicina (30 mg/m2) e 105 crianas que receberam dexrazoxano (300 mg/m2) imediatamente antes da
administrao de doxorrubicina. Foram medidas as concentraes de troponina T cardaca nesses pacientes (76 dos 101 pacientes do grupo que
usou apenas doxorrubicina e 82 dos 105 pacientes que receberam doxorrubicina e dexrazoxano).
Ocorreram elevaes da troponina T cardaca em 35% dos pacientes. Pacientes tratados apenas com doxorrubicina apresentaram 50% desse
aumento. O grupo que recebeu doxorrubicina e dexrazoxano, 21%. Nveis extremamente elevados foram observados em 32% do primeiro
grupo e 10% no grupo que recebeu dexrazoxano.

FIGURA 2: Porcentagem de pacientes com nveis elevados de Troponina T em vrios estgios

A Figura 2 mostra a porcentagem de pacientes que apresentou nveis elevados de troponina T cardaca durante todo o tratamento. Diferenas
significativas entre os grupos aparecem a partir do 121 dia de tratamento.

FIGURA 3: Porcentagem de pacientes com nveis extremamente elevados de Troponina T em vrios estgios
A Figura 3 apresenta a mesma distribuio, porm com diferenas mais evidentes de nveis extremamente elevados de troponina T cardaca.
Atravs desse estudo conclui-se que o dexrazoxano previne ou reduz os efeitos cardiotxicos em crianas que utilizaram doxorrubicina, que se
evidencia pela dosagem da troponina T cardaca sem, no entanto, alterar a eficcia antitumoral da antraciclina.

3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
CARDIOXANE um frmaco cardioprotetor para uso simultneo com a doxorrubicina ou epirrubicina.
A denominao qumica do cloridrato de dexrazoxano cloridrato de (S)-4,4-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-piperazinediona, 4,4-propilendil;
um derivado cclico do EDTA (cido etinildiaminotetractico), e apresenta potente ao quelante intracelular.
Propriedades Farmacodinmicas
Importantes evidncias sugerem que o efeito cardiotxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribudo sobrecarga oxidativa dos
radicais livres, cuja gerao mediada pelos ons ferro mediante a formao do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberao dos
radicais livres no msculo cardaco, particularmente susceptvel ao lesiva dos mesmos.
A administrao de CARDIOXANE diminui os efeitos adversos da doxorrubicina sobre o miocrdio, pois capaz de atravessar rapidamente
as membranas celulares, sofrendo hidrlise na fibra muscular cardaca e transformando-se em um quelante de anel aberto, que estabelece
ligaes com os ons metlicos. A captao e sucessiva hidrlise de CARDIOXANE protege o miocrdio da cardiotoxicidade da
doxorrubicina e epirrubicina, evitando a formao do complexo com Fe3+ e a liberao dos radicais livres reativos.
Como a ao teraputica e os efeitos txicos desenvolvidos pela doxorrubicina e epirrubicina so mediadas por diferentes mecanismos, a
presena de CARDIOXANE no altera a eficcia antitumoral da destes frmacos.
Propriedades Farmacocinticas
A farmacocintica do CARDIOXANE aps a administrao intravenosa pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental
aberto, com eliminao de primeira ordem. Os valores mdios de sua meia-vida alfa e beta so de aproximadamente 15 e 140 minutos,
respectivamente.

A disposio cintica do dexrazoxano dose-independente, obedecendo a uma relao linear entre as reas sob as curvas concentrao
plasmtica versus tempo, com doses administradas variando entre 60-900 mg/m2. A concentrao plasmtica mxima mdia do dexrazoxano
de 36,5 g/mL aps 15 minutos de infuso de uma dose de 500 mg/m2 de CARDIOXANE administrados 15 a 30 minutos antes de uma dose
de 50 mg/m2 da doxorrubicina.
Os importantes parmetros farmacocinticos do dexrazoxano encontram-se resumidos na tabela abaixo:
Dose
doxorrubicina
(mg/m2)

Dose
Cardioxane
(mg/m2)

Nmero de
pacientes

Depurao
Meia-vida
de
plasmtica
Eliminao (h)
(L/h/m2)

Depurao
renal
(L/h/m2)

Volume de
Distribuio
no
estado
equilbrio (L/m2)

50

500

10

2,5

7,88

3,35

22,4

60

600

2,1

6,25

22

de

O volume aparente de distribuio de 1,1 L/kg. Aps uma distribuio rpida nos tecidos (~ 0,2 a 0,3 horas), o dexrazoxano alcana um
equilbrio ps-distribuio dentro de duas a quatro horas, e as concentraes mais altas do frmaco inalterado e do produto de hidrlise
aparecem no fgado e rins. A via de eliminao mais importante do frmaco a urinria. A recuperao urinria total do dexrazoxano
inalterado da ordem de 40%. A depurao do frmaco pode diminuir em pacientes com baixo clearance de creatinina. O dexrazoxano no
penetra no lquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.
Os estudos in vitro demonstraram que CARDIOXANE no se apresenta significativamente ligado s protenas plasmticas: menos de 2% do
dexrazoxano se acoplam s mesmas. A farmacocintica do dexrazoxano ainda no foi avaliada em crianas e em pacientes com insuficincia
renal ou heptica.
Um estudo cruzado realizado em pacientes com cncer demonstrou que no houve alterao significativa nos parmetros farmacocinticos da
doxorrubicina (50 mg/m2) e seu metablito predominante, doxorrubicinol, na presena do dexrazoxano (500 mg/m2).
4. CONTRAINDICAES
CARDIOXANE contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloreto de dexrazoxano e somente deve ser utilizado nos esquemas
teraputicos quimioterpicos com um citottico antracclico (doxorrubicina ou epirrubicina).
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica.
No h contraindicao relativa a faixas etrias.
5. ADVERTNCIAS E PRECAUES
A administrao do dexrazoxano, assim como de outros frmacos citotxicos, deve ser efetuada sob a cuidadosa orientao e acompanhamento
de um mdico com ampla experincia no manejo de medicamentos oncolgicos.
Recomendam-se controles rotineiros da funo heptica em pacientes que recebam dexrazoxano, pois foram reportadas alteraes da funo
heptica aps a administrao de uma dose do dexrazoxano que exceda em 4 a 5 vezes a dose recomendada como cardioprotetor.
A insuficincia renal pode reduzir a frao de eliminao do dexrazoxano, portanto, os pacientes com funo renal comprometida devem ser
monitorados em relao toxicidade hematolgica.
Os pacientes devem ser submetidos a controle hematolgico regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para
monitorizar o possvel desenvolvimento de neutropenia e trombocitopenia.
Nos casos em que a neutropenia ou a plaquetopenia determinem a necessidade de modificar a dose da antraciclina, a relao risco/benefcio da
aplicao de dexrazoxano deve ser novamente avaliada e, caso necessrio, o tratamento dever ser interrompido. A leucopenia e a
trombocitopenia desaparecem rapidamente aps a interrupo do mesmo.
O uso combinado de dexrazoxane e quimioterapia pode acarretar em risco aumentado de tromboembolismo, sendo necessrio monitoramento
aps exposies significativas.
O uso de CARDIOXANE foi associado ao aumento de ferro srico e diminuio de zinco e clcio sricos, devendo ser monitorizados
periodicamente.
Pacientes recebendo CARDIOXANE em associao antraciclinas devem ter sua funo cardaca monitorizada para cardiotoxicidade, com
ECG realizado antes de cada novo ciclo.
Para assegurar um efeito cardioprotetor mximo, essencial que o tratamento com dexrazoxano se inicie desde a administrao da primeira
dose da doxorrubicina/ epirrubicina.
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista.
A relao risco/benefcio durante este perodo deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagnico, teratognico e carcinognico
desta classe de medicamentos. Portanto, CARDIOXANE no deve ser administrado a mulheres grvidas, durante a amamentao e a pacientes
em idade frtil que no utilizem um mtodo contraceptivo eficaz.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas
improvvel que dexrazoxano afete a capacidade de dirigir ou utilizar mquinas, pois efeitos do frmaco sobre o sistema nervoso central no
tm sido observados.
Carcinognese, mutagnese
Os estudos realizados demonstraram que o frmaco possui atividade mutagnica e que a forma racmica do dexrazoxano est associada ao
desenvolvimento de tumores secundrios aps a administrao prolongada.
6. INTERAES MEDICAMENTOSAS
O dexrazoxano pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiao, requerendo um controle cuidadoso dos parmetros
hematolgicos durante os primeiros ciclos do tratamento. No so conhecidas incompatibilidades com outros frmacos ou materiais. No
entanto, dexrazoxano no deve ser misturado a outros frmacos durante a infuso.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

CARDIOXANE deve ser conservado em temperatura ambiente (15 a 30C), protegido da luz e da umidade.
Produto em sua embalagem fechada vlido por 24 meses.
Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem.
No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O p liofilizado de CARDIOXANE estril, apirognico (livre de microrganismos), com aparncia de p branco ou amarelado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc observe alguma mudana no aspecto,
consulte o farmacutico para saber se poder utiliz-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
CARDIOXANE deve ser administrado por infuso intravenosa rpida durante 15 minutos, aproximadamente meia hora antes da
administrao da antraciclina, a uma dose 20 vezes superior dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior dose
equivalente de epirrubicina.
Cuidados de Administrao:
O contedo de cada frasco-ampola de CARDIOXANE liofilizado deve ser reconstitudo, sob condies asspticas, com 25,0 mL de gua
estril para preparaes injetveis. O contedo se dissolver em poucos minutos, sob agitao suave. A soluo resultante tem um pH de
aproximadamente 1,6.
Para se evitar o risco de tromboflebite no local da aplicao (intravenosa), deve-se diluir previamente o produto.
O contedo do frasco-ampola deve, ento, ser misturado e diludo assepticamente at um volume de 250 mL com soluo de Ringer lactato ou
soluo de lactato de sdio 0,16 M.
CARDIOXANE no contm conservantes e deve ser administrado imediatamente ou, no mximo, quatro horas aps a reconstituio.
Recomenda-se armazenar a soluo reconstituda temperatura entre 2e 8C, sob refrigerao e protegida da luz.
Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de produtos oncolgicos devem ser observados com
CARDIOXANE, recomendando-se usar luvas durante a preparao da soluo. Se o p ou a soluo de dexrazoxano entrar em contato com a
pele ou mucosas, lavar imediatamente a rea afetada com gua corrente e sabo.
Posologia:
Recomenda-se que seja administrada uma dose de 1000 mg/m2 quando for utilizada doxorrubicina na dose de 50 mg/m2 (1:20) ou epirrubicina
na dose de 100 mg/m2 (1:10).
DOXORRUBICINA (mg/m2)
20
30
40
50
maior que 50

DEXRAZOXANO (mg/m2)
400
600
800
1000
1000

RELAO DE DOSES
1:20
1:20
1:20
1:20
1:10/ 1:20

Nos pacientes peditricos recomendada dose na proporo de 10:1 de CARDIOXANE para doxorrubicina, por exemplo: 500 mg/m2 de
CARDIOXANE para 50 mg/m2 de doxorrubicina.
O tratamento com dexrazoxano deve ser iniciado simultaneamente com a primeira dose de antraciclina e deve ser repetido a cada administrao
da antraciclina.
Nos pacientes com insuficincia renal moderada grave (clearence de Cr < 40 mL/min), a dose de dexrazoxano deve ser diminuda em 50%.
Nos pacientes com insuficincia heptica a dose de dexrazoxane deve manter a relao de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a
dose de antraciclina.
No existem recomendaes especiais de dose para pessoas idosas.
9. REAES ADVERSAS
As doses recomendadas de CARDIOXANE para a cardioproteo no determinam aumento na incidncia ou gravidade dos sinais clnicos de
toxicidade de um esquema quimioterpico padro com antraciclinas, com exceo de uma pequena, porm definida, acentuao da leucopenia
e trombocitopenia, porm a nveis no inferiores a 3.000 4.000 leuccitos e a 100.000 -150.000 plaquetas.
Em doses muito mais elevadas, chegando Dose Mxima Tolerada de 4.500 mg/m2, tem-se observado leucopenia passageira leve moderada,
trombocitopenia transitria leve, nuseas, vmitos, alopecia e elevaes transitrias dos valores da funo heptica.
As seguintes reaes adversas foram notificadas durante o uso de CARDIOXANE:
Infeces: infeces do sistema respiratrio, infeco do trato respiratrio superior, sepse.
Distrbios do sistema imunolgico: reaes de hipersensibilidade.
Alteraes vasculares: tromboembolismo venoso, flebite, embolia pulmonar.
Alteraes gastrointestinais: diarreia, diminuio do apetite, nusea, vmitos, aumento da amilase srica.
Alteraes hepticas: aumento transitrio de AST, ALT e bilirrubinas.
Alteraes neurolgicas: tonturas.
Distrbio renal: aumento da creatinina srica.
Distrbio hematolgico: anemia, leucopenia, trombocitopenia, mielossupresso. Alteraes da coagulao.
Alteraes endcrinas/ metablicas: diminuio do zinco e do clcio sricos, aumento do ferro srico elevao transitria dos nveis sricos
de triglicerdeos.
Alteraes dermatolgicas: alopecia, dor no local de injeo, eritema, prurido, flebite e necrose da pele.
Outras alteraes: fadiga, febre, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria - NOTIVISA, disponvel em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Os sinais e sintomas mais caractersticos de superdosagem so: leucopenia, trombicitopenia, nuseas, vmitos, diarreia, reaes cutneas e
alopecia. No existe antdoto especfico e o tratamento deve ser sintomtico.
Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes sobre como proceder.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIO MDICA.
USO RESTRITO A HOSPITAIS.
MS - 1.2214.0029
Resp. Tc.: Alexandre Endringer Ribeiro
CRF-SP n 43.987
Importado e embalado por:
ZODIAC PRODUTOS FARMACUTICOS S/A.,
Rodovia Vereador Abel Fabrcio Dias, 3.400
Pindamonhangaba - SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
Fabricado por:
CENEXI - Laboratoires Thissen S.A
Rue de la Papyre 2-6, 1420
Braine L'Alleud Blgica
Licenciando por:
Clinigen Healthcare Limited
Burton-on-Trent, Staffordshire - Reino Unido
SAC: 0800-166575

BU_PS_349002.12
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (11/02/2014)

0806985/13-9

N expediente

Dados da submisso eletrnica

Data do
expediente
24/09/2013

11/02/2014

Assunto
10458 MEDICAMENTO
NOVO - Incluso
Inicial de Texto
de Bula RDC
60/12
10451 MEDICAMENTO
NOVO Notificao de
Alterao de
Texto de Bula
RDC 60/12

Histrico de Alterao da Bula

NA

N do
expediente
NA

NA

NA

Assunto

Dados da petio/notificao que altera bula

Data do
expediente
NA

NA

20

Data de
aprovao
24/09/2013

11/02/2014

VPS: 349002.12

VPS: 349002.11

Verses
(VP/VPS)22

Dados das alteraes de bulas

Itens de bula21

SUBMISSO
INICIAL

DIZERES
LEGAIS

Apresentaes
relacionadas23

500 MG PO
LIOF INJ CT
FA VD AMB
(REST HOSP)

500 MG PO
LIOF INJ CT
FA VD AMB
(REST HOSP)

20
Informar os dados relacionados a cada alterao de bula que acontecer em uma nova linha. Eles podem estar relacionados a uma notificao, a uma petio de alterao de texto de bula ou a
uma petio de ps-registro ou renovao. No caso de uma notificao, os Dados da Submisso Eletrnica correspondem aos Dados da petio/notificao que altera bula, pois apenas o
procedimento eletrnico passou a ser requerido aps a incluso das bulas no Bulrio. Como a empresa no ter o nmero de expediente antes do peticionamento, deve-se deixar em branco estas
informaes no Histrico de Alterao de Bula. Mas elas podem ser consultadas na pgina de resultados do Bulrio e devero ser includos na tabela da prxima alterao de bula.
21
Informar quais Itens de Bula foram alterados, conforme a RDC 47/09:
IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO
AP RES ENTA ES
COMP OS IO
P ARA QU ES TE MEDICAMENTO INDICADO?
COMO ES TE MEDICAMENTO FUNCIONA?
QUANDO NO DEVO US AR ES TE MEDICAMENTO?
O QUE DEVO S ABER ANTES DE US AR ES TE MEDICAMENTO?
ONDE, COMO E P OR QUANTO TEMP O P OS S O GUARDAR ES TE MEDICAMENTO?
COMO DEVO US AR ES TE MEDICAMENTO?
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ES QUECER DE US AR ES TE MEDICAMENTO?
QUAIS OS MALES QUE ES TE MEDICAMENTO P ODE ME CAUS AR?
O QUE FAZER S E ALGUM US AR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DES TE MEDICAMENTO?
INDICA ES
RES ULTADOS DE EFICCIA
CARACTERS TICAS FARMACOL GICAS
CONTRA-INDICAES
ADVERTNCIAS E P RECAU ES
INTERAES MEDICAMENTOS AS
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
P OS OLOGIA E MODO DE US AR
REAES ADVERS AS
S UP ERDOS E
DIZERES LEGAIS

22
Informar
se a alterao est relacionada s verses de Bulas para o Paciente (VP) e/ou de Bulas para o Profissional de Sade (VPS).
Informar quais apresentaes, descrevendo as formas farmacuticas e concentraes que tiverem suas bulas alteradas.
23