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INTRODUCCIN
A pesar de los esfuerzos por disminuir la incidencia del tabaquismo, segn los datos del ao
2002 el cncer de pulmn continua siendo la causa
de mayor mortalidad por cncer en Andaluca (3134
muertes, 20,2% del total) y Espaa (18642 muertes, 19,1% del total). El carcinoma no microctico
de pulmn (CNMP) constituye la mayora de tumores pulmonares con el 75-80% del total, mientras
que al cncer microctico de pulmn (CMP) corresponderan el 20-25% restante. En nuestro captulo utilizaremos el estadiaje TNM en CNMP y la divisin enfermedad limitada/extensa en CMP comentados en el captulo 45.
El tratamiento del cncer de pulmn ha sido,
en cierta medida, frustrante para onclogos mdicos y radioterpicos. Sin embargo, en los ltimos
aos han aparecido algunas novedades que pueden mejorar las expectativas de nuestros pacientes.
Veremos como la utilizacin de quimioterapia y/o
radioterapia, antes despus de la ciruga, podra
mejorar el pronstico de los pacientes con CNMP y
CMP en fases iniciales. Asimismo veremos cuales
son las indicaciones y combinaciones de quimioterapia ms tiles en el CNMP y CMP avanzados.
Para cada una de las recomendaciones de tratamiento adjudicaremos un nivel de evidencia (NE)
ajustado a oncologa y desarrollado por el National
Cancer Institute de EE. UU. Este NE se grada segn
la calidad de diseo del estudio y la fuerza del objetivo que se detallan en la Tabla I.
TRATAMIENTO POSTQUIRRGICO
(ADYUVANTE) DEL CNMP EN ESTADIOS
I, II Y IIIA
La ciruga es el nico tratamiento con posibilidades reales de supervivencia a largo plazo en el
CNMP en estadios iniciales. Sin embargo la reseccin completa no asegura la curacin, que vara en
funcin del estadio: a los 5 aos habrn fallecido
por su cncer de pulmn desde un 33% de pacientes con CNMP resecado en estadio IA hasta un 77%
de los que se intervienen en estadio IIIA. Tras la
ciruga, la recurrencia metastsica es ms frecuente que la local que slo ocurre en un 10% de casos,
aunque este porcentaje es mayor en los carcinomas epidermoides. Ms del 80% de las recadas
se producen en los 2 primeros aos tras la ciruga.
El objetivo del tratamiento adyuvante sera la utilizacin de quimioterapia y/o radioterapia para eliminar los focos micrometastsicos (indetectables
por los mtodos actuales de diagnstico), responsables de la recidiva tumoral.
Tratamiento adyuvante con
radioterapia
Los resultados de la radioterapia postoperatoria (RTPO) en CNMP han sido contradictorios, exis555
556
557
Frmacos
Dosis y administracin
Intervalo
PV
Cisplatino
Vinorelbina
Cisplatino
Gencitabina
Carboplatino
Paclitaxel
Cisplatino
Docetaxel
Cisplatino
Paclitaxel
Cisplatino
Etopsido
Cisplatino
Irinotecn
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Docetaxelc
Vinorelbinad
Gencitabinad
Topotecanac
100 mg/m2, da 1
25 mg/m2, das 1, 8 y 15
100 mg/m2, da 1
1000 mg2/m, das 1, 8 y 15
ABCb 6, da 1
225 mg/m2, da 1
75 mg/m2, da 1
75 mg/m2, da 1
75 mg/m2, da 2
135 mg/m2, da 1
80 mg/m2, da 1
100 mg/m2, das 1, 2 y 3
60 mg/m2, da 1
60 mg/m2, das 1, 8 y 15
1000 mg/m2, da 1
40 mg/m2, da 1
1 mg/m2, da 1
75 mg/m2, da 1
30 mg/m2, das 1 y 8
1000 mg/m2, das 1, 8 y 15
1,5 mg/m2, das 1 a 5
4 semanas
PG
CT
DP
PT
EPa
PIa
CAVac
Monoterapia
4 semanas
3 semanas
3 semanas
3 semanas
3 semanas
4 semanas
3 semanas
3 semanas
3 semanas
4 semanas
3 semanas
Regmenes en cncer microctico de pulmn, b ABC: rea bajo curva calculada segn la frmula de Calvert, c Regmenes en 2 lnea, d Regmenes habituales en pacientes con bajo estado funcional (ECOG 2) ancianos
grupo con quimioterapia: 71 vs 59%. Como resultado de la incorporacin de estos nuevos estudios,
un nuevo metanlisis publicado en 20044 encuentra una disminucin estadsticamente significativa
del 11% en el riesgo relativo de muerte para los
pacientes que reciben quimioterapia adyuvante con
cisplatino.
Por lo tanto, los datos de los estudios ms
recientes parecen mostrar una mejora de la supervivencia en los pacientes con CNMP completamente resecado cuando se aade quimioterapia
con cisplatino tras la ciruga [NE 1iiA]. Este beneficio se consigue con una buena tolerancia: las toxicidades grado 3-4 por la quimioterapia varan entre
el 28-73% en los diferentes estudios y el total de
muertes txicas no llega al 0,1%. Para adecuarse a
las condiciones de los ensayos, este tratamiento
558
Tabla III. Ensayos clnicos controlados de reciente aparicin sobre quimioterapia adyuvante en CNMP3.
Estudio/ao
ALPI 2003
IALT 2004
BLT 2004
CALGB 2004
NCIC 2005
a
Estadio (%)
I
II
II
39
37
27
100
33
33
24
38
0
30
28
39
34
0
35
% SGa a
5 aos
1209
1867
381
344
840
3
4
0 (1 ao)
12 (4 aos)
8
0.96 (0.81-1.13)
0.86 (0.76-0.98)
1.02 (0.75-1.35)
0.62 (0.41-0.95)
0.79 (0.66-0.95)
NS
0.02
NS
0.028
0.013
Supervivencia global (beneficio absoluto del grupo con quimioterapia), b Riesgo relativo (Intervalo de confianza al 95%)
Quimioterapia + radioterapia
preoperatorias
La asociacin de radioterapia a la quimioterapia de induccin en el CNMP estadio IIIA ha sido
valorada en varios estudios recientes. Un ensayo
alemn de 20047, mostraba que la quimioterapia
asociada a la radioterapia no mejoraba la supervivencia obtenida con la quimioterapia preoperatoria sola y s incrementaba el riesgo de toxicidad
grave, especialmente esofagitis [NE 1iiA].
Por otra parte, diversos estudios estn cuestionando la necesidad de ciruga en los pacientes
con CNMP estadio IIIA. Un estudio norteamericano comunicado en el ao 20038 compar, en
pacientes IIIA, la quimioterapia con cisplatino + etopsido asociada a 45 Gy de radioterapia y seguida
de ciruga contra el mismo esquema de quimioterapia asociado a dosis completas de radioterapia (61 Gy) sin ciruga. No existieron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos tratamientos. En 2005 ha aparecido una actualizacin
con mayor seguimiento (superior a 2,5 aos) que
confirma estos datos.
Actualmente no existe una actitud estndar
respecto al tratamiento de los pacientes con CNMP
en estadio IIIA9. En aquellos con afectacin mediastnica macroscpica la quimioterapia preoperatoria
podra no ser suficiente; mientras que en aquellos con enfermedad mediastnica microscpica la
Quimioterapia preoperatoria
En 1994 aparecieron 2 ensayos clnicos con
60 pacientes, uno de ellos espaol5, que mostraron como la quimioterapia preoperatoria neoadyuvante mejoraba la supervivencia tras la ciruga
de los pacientes con CNMP estadio IIIAN2. Sin
embargo, en 2002 apareci un ensayo clnico francs6 con 355 pacientes, que incluy pacientes en
estadios IB, II y IIIA. Se randomizaron a 2 ciclos
de quimioterapia preoperatoria seguido de ciruga
y otros 2 ciclos postoperatorios, contra ciruga sola.
La mediana de supervivencia favoreci al grupo con
quimioterapia (37 vs. 26 meses) aunque no alcanz la significacin (p: 0.15). Curiosamente, en el
anlisis por subgrupos, la supervivencia s fue significativa en los estadios ms precoces (estadios IB
y II) y no en los que tenan afectacin ganglionar
mediastnica.
Los ensayos clnicos fase II con las nuevas combinaciones de quimioterapia (Tabla II) son pro-
559
controlados con mayor nmero de pacientes encontraron que el tratamiento concurrente tena una
mediana de supervivencia superior al tratamiento
secuencial (15-17 vs. 13,3-14,6 meses). La misma
revisin sistemtica de la literatura comentada anteriormente10 confirma esta superioridad del tratamiento concurrente (riesgo relativo 0.93; IC 95%
0,88-0,98), pero a costa de un aumento significativo de la toxicidad, especialmente esofagitis, neutropenia y anemia [NE 1iiA]. De todas formas, estos
resultados hay que tomarlos an con prevencin,
ya que dos de los tres ensayos comentados slo
se han comunicado en forma de abstract.
Como consecuencia de estos estudios, actualmente el tratamiento secuencial (quimioterapia
seguido de radioterapia) se ha convertido en la
terapia de eleccin en los pacientes con buen estado funcional diagnosticados de CNMP en estadio IIIB. La principal cuestin de relevancia clnica
es si el beneficio que parece ofrecer el tratamiento concurrente (quimioterapia asociada a radioterapia) justifica su mayor toxicidad. La maduracin
de los datos de los ensayos comparativos de tratamiento secuencial vs. concurrente nos dar la respuesta en los prximos aos.
S parece claro que el rgimen de quimioterapia debe contener cisplatino carboplatino (Tabla
II) y los estudios anteriores muestran que debe
intentarse dar dosis completas, resintindose de
forma grave los resultados en los pacientes que
han necesitado reducir la dosis de cis carboplatino.
En cuanto a la radioterapia, no se conoce cual
puede ser el mejor rgimen de tratamiento: estndar (60-66 Gy en fracciones de 2 Gy), hipofraccionada (55 Gy en 20 fracciones) hiperfraccionada. En trminos de eficacia, s parece clara la
importancia de evitar su demora en el tratamiento secuencial y de prestar atencin al tratamiento
de la anemia.
TRATAMIENTO DEL CNMP EN ESTADIO
IV
El CNMP estadio IV es una enfermedad incurable. Hasta mediados de los aos 90 no exista
evidencia de que estos pacientes pudieran bene-
560
ficiarse de algn tratamiento distinto al sintomtico. Actualmente, se conoce que el tratamiento quimioterpico es til en el CNMP estadios IV y IIIB
con derrame pleural y/o pericrdico. La quimioterapia aumenta la mediana de supervivencia en estos
pacientes entre 2 y 6 meses y la probabilidad de
supervivencia a 1 ao es un 10-20% mayor. Asimismo, con la quimioterapia los pacientes mejoran en su calidad de vida y se retrasa la progresin
de la enfermedad.
En el ao 2004, la American Society of Clinical Oncology public su gua de prctica clnica para
el tratamiento del CNMP no tributario de ciruga11
que resumimos en la (Tabla IV). Entre sus recomendaciones se encontraban:
1. La quimioterapia es un tratamiento apropiado para los pacientes con CNMP estadio IV
estadio IIIB con derrame pleural y/ pericrdico [NE 1iiA]. Numerosos ensayos clnicos
randomizados han comprobado, desde hace
10 aos, que el tratamiento quimioterpico es
superior al mejor tratamiento de soporte. En el
metanlisis de la Colaboracin Cochrane11 que
agrupaba 11 ensayos con 1190 pacientes, se
encontr una reduccin significativa (p<
0.0001) del 27% en el riesgo relativo de muerte para los pacientes que reciban quimioterapia, especialmente cuando se utilizaban las
modernas combinaciones (Tabla II).
2. En estadio IV, la quimioterapia slo parece ser
til en pacientes con buen estado general [NE
1iiA]. El Eastern Collaborative Oncology Group
(ECOG) ha definido una escala para graduar el
estado funcional de los pacientes oncolgicos (Tabla V). El estado funcional no slo es el
principal factor pronstico en los pacientes con
CNMP avanzado, sino que el tratamiento con
quimioterapia slo se ha demostrado til cuando el paciente encuentra en los grados 0 1
de la escala ECOG. La utilidad sera dudosa en
los pacientes grado 2 y nula en los grados 3
y 4 (confinados a cama silln ms del 50%
del tiempo de vigilia).
3. La primera lnea de tratamiento quimioterpico en pacientes con CNMP avanzado debe
ser una combinacin de 2 frmacos que con-
tenga cisplatino carboplatino [NE 1iiA]. Algunas de las combinaciones ms frecuentemente utilizadas pueden verse en la Tabla II.
Un metanlisis de 2004 con 13.601 pacientes11,
demostr que el aadir un 2 frmaco al platino mejoraba un 20% el riesgo relativo de mortalidad; sin embargo, un 3er frmaco no ofreca beneficio. Otro metanlisis reciente (2005)
con 7633 pacientes ha demostrado que la quimioterapia que contiene platino aumenta en
un 5% la probabilidad de supervivencia a 1
ao respecto a las combinaciones sin sales de
platino. Actualmente, ninguno de estos dobletes de quimioterapia (combinacin de 2 frmacos) ha demostrado ser claramente superior a otro. En pacientes con edad superior a
70 aos estado funcional 2 del ECOG, parece que la utilizacin de monoterapia sin platino podra ser una alternativa.
4. En pacientes con CNMP estadio IV no debe
administrarse quimioterapia ms all de 4
ciclos [NE 1iiA]. En los ensayos randomizados
realizados, los pacientes que recibieron ms de
4 ciclos no mejoraron su supervivencia ni la
respuesta respecto a los que realizaron un ciclo
corto de tratamiento. Sin embargo, s incrementaron su toxicidad significativamente.
5. La quimioterapia de los pacientes en estadio
IV de CNMP debe administrarse lo antes posible [NE 1iiA]. Efectivamente, no tiene sentido
esperar a la aparicin de sntomas para iniciar
el tratamiento, ya que lo nico que conseguiramos es empeorar el estado general del
paciente y, consecuentemente, disminuir su
efectividad y aumentar la toxicidad.
6. En los pacientes con CNMP estadio IV que han
progresado tras una primera lnea de tratamiento con cisplatino/carboplatino y mantengan un estado general adecuado, estara indicada la valoracin de quimioterapia de 2 lnea
con docetaxel (Taxotere) [NE 1iiA]. Esta recomendacin se basa prcticamente en exclusiva en un ensayo clnico publicado en 200011;
en el se incluyeron 104 pacientes con CNMP
estadio IV que haban progresado tras tratamiento quimioterpico que contena sales de
561
Tabla IV. Resumen de la Gua de Prctica Clnica de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) sobre tratamiento con quimioterapia y radioterapia del CNMP estadio IV11.
Cuestin especfica
Recomendacin
Utilidad de la quimioterapia
Seleccin de pacientes
Seleccin de frmacos
La quimioterapia debe administrarse al diagnstico, cuando el paciente mantiene buen estado general.
2 lnea de quimioterapia
Histologa
Radioterapia paliativa
La radioterapia es til en el tratamiento de los sntomas locales. El tratamiento hipofraccionado puede proporcionar alivio sintomtico con escasa toxicidad y ahorrando costes e inconvenientes.
platino. Se randomizaron a recibir quimioterapia con docetaxel contra tratamiento sintomtico paliativo. Los pacientes que recibieron quimioterapia de 2 lnea tuvieron una mediana
de supervivencia significativamente superior (7
vs 5 meses; p: 0.047). Sin embargo, la Colaboracin Cochrane en su revisin sistemtica
sobre el tema, llama a la prudencia sobre la utilizacin de 2 lnea al basarse la evidencia disponible en un solo ensayo clnico.
En Estados Unidos, tambin se encuentra aprobado en 3 lnea el gefitinib (Iressa), un nuevo
frmaco que inhibe el receptor del factor de
crecimiento epidrmico basndose en ensayos clnicos fase II [NE 3iDiii]. Sin embargo, los
ltimos estudios con ste frmaco no han confirmado las expectativas iniciales.
7. La histologa no tiene valor pronstico en el
CNMP [NE 1iiA]. El principal factor pronstico, y con importante influencia en la eleccin
562
Tabla V. Escala de valoracin del estado funcional de un paciente segn el ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group).
Cuestin especfica
Recomendacin
Utilidad de la quimioterapia
Grado ECOG
Definicin
Totalmente activo, con capacidad para llevar a cabo las actividades que realizaba antes de la aparicin de la enfermedad.
Con dificultad para realizar actividad fsica intensa, pero ambulatorio y capaz de realizar un trabajo fsicamente ligero sedentario (tareas domsticas ligeras, trabajo de oficina, etc.).
Ambulatorio y capaz de autocuidados pero no apto para ningn trabajo externo. Rgimen de vida
cama-silln en menos del 50% del tiempo de vigilia.
Completamente dependiente. Incapaz de cualquier tipo de autocuidados. Rgimen de vida camasilln en la totalidad del tiempo de vigilia.
Muerto.
Puede consultarse en: Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET et al. Toxicity And Response Criteria
Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649-655.
563
Diagnstico
histolgico de
CMP
- Analtica
- TAC trax-abdomen
- RNM cerebral
Estudio de
extensin
Enf. limitada
a trax
T1-T2 N0
Mediastinotoma
Mediastinoscopia
Neg.
Positiva
Enf. extensa
Quimioterapia +
radioterapia
Quimioterapia
Lobectoma +
dis mediastino
Respuesta
completa?
Quimioterapia
adyuvante
SI
NO
Irradiacin craneal
profilctica
Progresin
Estado
General y tiempo a la
progresin
ECOG < 2
ECOG > 2
+TP > 3 meses
+TP < 3 meses
Seguimiento
2 Linea de
quimioterapia
Paliacin
sintomtica
nica se aadir quimioterapia adyuvante. Si hubiera ganglios mediastnicos con tumor, se tratarn
como cualquier CMP en estadio limitado a trax.
Pero en la inmensa mayora de los casos habr
afectacin mediastnica evaluable clnicamente y el
tratamiento ser la quimioterapia asociada a la
radioterapia [NE 1iiA]. En un metanlisis con 13
564
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