Posibilidades diagnsticas y teraputicas | 28 ENE 13

Deficiencia de vitamina B12

Una enfermedad de diagnstico clnico y confirmacin bioqumica difcil.
Autor: Dra. Sally P. Stabler N Engl J Med 2013;368:149-60.

Artculo

Presentacin de un caso
Una mujer de 57 aos se queja de parestesias dolorosas en ambas piernas desde los ltimos 18 meses. El examen fsico muestra
alteracin de la sensibilidad posicional y vibratoria. El nivel de vitamina B12 es 205 pg/ml, cifra que est por encima del valor inferior
normal del rango de referencia del laboratorio. El hematocrito es 42%, con un volumen corpuscular medio de 96 fl. El nivel del cido
metilmalnico es 3.600 nmol/l (normal, <400), y el nivel de homocistena srica es 49,1 mol/l (normal, <14). Cmo se debe evaluar y
tratar a esta paciente?
Problema clnico
El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy importantes dado que es una causa reversible de insuficiencia de la
mdula sea y de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. La vitamina B12 (cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada
en mnimas cantidades principalmente en los alimentos de origen animal.
La absorcin gastrointestinal depende del factor intrnseco, el cual es sintetizado por las clulas parietales gstricas y en el receptor cubam del leon
distal. La causa ms frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es la prdida del factor intrnseco secundaria a la gastritis atrfica autoinmune,
conocida como anemia perniciosa, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurolgicas.

Fisiopatologa de la deficiencia de vitamina B12

La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-metilmalonilcoenzima A mutasa. La anemia megaloblstica que se
observa en ambas deficiencias se debe a la interaccin entre el folato y la vitamina B12. La alteracin de la sincrona entre la maduracin del
citoplasma y el ncleo conduce a la macrocitosis, ncleos inmaduros e hipersegmentacin de los granulocitos en la sangre perifrica. La
hipercelularidad y la displasia de la mdula sea pueden inducir al diagnstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca
hemlisis intramedular y la liberacin de deshidrogenasa lctica, cuadros que son similares a los de la anemia hemoltica microangioptica.
La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinizacin inicial del sistema nervioso central como as para el mantenimiento de su funcin
normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinizacin de los haces laterales cervical y traco dorsal de la mdula espinal, la
desmielinizacin ocasional de los nervios craneanos y perifricos y la desmielinizacin de la sustancia blanca cerebral (por ej., la enfermedad
combinada de los sistemas o, la degeneracin combinada subaguda).
El anlisis fisiopatolgico revela una degeneracin esponjosa producida por la prdida y la tumefaccin de las capas de mielina; esta degeneracin
es visible en las imgenes por resonancia magntica. Por razones desconocidas, la gravedad de la anemia megaloblstica est inversamente
relacionada con el grado de disfuncin neurolgica.
Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 son la glositis, la malabsorcin, la infertilidad y la trombosis
(incluyendo la trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales). La trombosis ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia
observada en los casos graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen hiperpigmentacin, la cual se aclara con
el tratamiento.
El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es amplio, desde la ausencia de sntomas hasta la pancitopenia o la
mielopata que ponen en peligro la vida. Un aumento del tamao medio de los eritrocitos o de la amplitud de la distribucin o un volumen medio
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superior al esperado para la edad del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y la presencia de talasemia son
determinantes importantes de macrocitosis, ms que un valor absoluto por encima del rango de referencia. Los sntomas cerebrales suelen ir
acompaados de paretesias y signos de mielopata o neuropata.

Causas de deficiencia de vitamina B12

Anemia perniciosa
La anemia perniciosa est provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen las clulas gstricas parietales, lo que se asocia a la falta
del factor intrnseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune est dirigida contra la H/KATPasa gstrica responsable de la
aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa, comnmente la enfermedad tiroidea, la
diabetes mellitus tipo 1 y el vitligo.
Aun no est claro si el patgeno Helicobacter pylori representa algn papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorcin del
hierro, con manifestaciones clnicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorcin de la vitamina
B12. La prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los criterios diagnsticos. Pueden estar
afectados todos los grupos etarios, pero la media de la edad en las series importantes es 70-80 aos.
La anemia perniciosa es ms comn en las personas descendientes de africanos o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0%
respectivamente) que en los descendientes de asiticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas ms leves de la
gastritis atrfica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la dieta.
Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niez
El hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con deficiencia de B12 o dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe
lactancia materna, usualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Las manifestaciones tpicas de la deficiencia de vitamina B12 en los nios son: mal
desarrollo cerebral y mal crecimiento y desarrollo general, regresin del desarrollo, hipotona, dificultad en la alimentacin, letargo, temblores,
hiperirritabilidad y coma. Las imgenes cerebrales pueden mostrar atrofia y retardo de la mielinizacin. Puede haber anemia.
El aporte de vitamina B12 mejora rpidamente la capacidad de respuesta y muchos nios se recuperan por completo. Sin embargo, cuanto ms
prolongado es el perodo de deficiencia ms probabilidad hay de que las discapacidades sean permanentes. Las madres de los nios con deficiencia
de vitamina B12 suelen tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de una ciruga de bypass gstrico, sndrome del
intestino corto o seguir una dieta vegetariana o vegana.
La espectrometra de masa en tndem, utilizada en todo EE. UU. para los programas de cribado neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de
la vitamina B12, por el aumento de la propionil carnitina, pero mayor sensibilidad posee la medicin directa del cido metilmalnio. Otras causas de
deficiencia de vitamina B12 en los nios son las resecciones ileales, el sndrome de ImerslundGrsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la
anemia perniciosa.

Estrategias y evidencias
Evaluacin
Es difcil hacer el diagnstico clnico de la deficiencia de vitamina B12 o confirmarla por medio de anlisis clnicos. La historia clnica puede incluir los
sntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorcin y los sntomas neurolgicos. Los sntomas neurolgicos ms
comunes son las parestesias o insensibilidad simtricas o los trastornos de la marcha. El examen fsico puede revelar palidez, edema, alteraciones
de la pigmentacin cutnea, ictericia o defectos neurolgicos como la alteracin de la sensibilidad vibratoria, posicional y tctil, la ataxia y la debilidad.
Para el diagnstico de anemia megaloblstica no son necesarias la biopsia ni la aspiracin de la mdula sea, y sus resultados pueden ser
engaosos cuando hay pancitopenia grave con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenticas, ya que el cuadro
sanguneo puede confundirse con el de la leucemia aguda.
En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no estn indicadas las imgenes de la mdula espinal pero en los casos de
mielopata grave que al comienzo no es identificada como resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad caracterstica en las
imgenes ponderadas T2, descrita como un patrn en forma de V invertida en la mdula espinal cervical y torcica.
Anlisis de la vitamina B12
La primera prueba realizada para confirmar el diagnstico de deficiencia de vitamina B12 es la determinacin de su nivel srico. Aunque un nivel
extremadamente bajo (<100 pg/ml) comnmente se asocia con manifestaciones clnicas, su observacin es poco frecuente. Si como puntos de
corte para el diagnstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia ms bajos dados por el laboratorio es comn hallar
valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los anlisis).
La elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de la vitamina total medida es liberada de la
protena celular, la transcobalamina; el resto se une a la haptocorrina, una protena de funcin desconocida.
En la actualidad, la mayora de los laboratorios realiza anlisis automatizados de la vitamina B12 sobre plataformas usadas para muchos otros
anlisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes mtodos. Dado que
la protena de unin requerida para el anlisis es el factor intrnseco, los anticuerpos antifactor intrnseco (comunes en la anemia perniciosa) deben
ser eliminados qumicamente de la muestra, lo que resulta muy difcil de hacer en los anlisis automatizados.
Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina
B12. Los nuevos anlisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturacin de vitamina B12 de la transcobalamina) brindan un poco ms de
especificidad que la que se obtiene con los anlisis de vitamina B12 srica total, pero no estn validados para la clnica y todava no estn disponibles
comercialmente en EE. UU.
Para descartar el diagnstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con anormalidades clnicas compatibles y dadas las limitaciones que
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poseen los anlisis disponibles, los mdicos NO deben usar los lmites inferiores del rango normal referido por los laboratorios. Tambin deben tener
en cuenta que los valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clnica de deficiencia de dicha vitamina (por ej.,
anemia megaloblstica o mielopata).
Medicin del cido metilmalnico srico y la homocistena total
Estas mediciones son tiles para hacer el diagnstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes que no han recibido tratamiento. Los niveles
del cido metilmalnico srico y de la homocistena total estn muy elevados en la gran mayora (>98%) de los pacientes con deficiencia clnica de
vitamina B12, incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurolgicas (por ej., sin anemia).
Los niveles elevados de cido metilmalnico srico y de homocistena total disminuyen inmediatamente despus del tratamiento y pueden ser
medidos para documentar que el reemplazo de la vitamina B12 es adecuado. Los niveles de estos metabolitos son normales hasta en el 50% de los
pacientes con niveles bajos de vitamina B12 que no muestran respuesta hematolgica o neurolgica a la terapia de reemplazo, lo que indica que los
valores bajos son resultados positivos falsos.
En los pacientes con signos clnicos compatibles o en quienes se desea hacer un tratamiento emprico utilizando puntos finales definidos para
documentar la respuesta clnica y debido a las limitaciones de los anlisis de vitamina B12 para confirmar el diagnstico de deficiencia, puede ser
adecuado medir el cido metilmalnico srico, la homocistena total o ambos. Un nivel elevado de cido metilmalnico srico es bastante especfico
de deficiencia de vitamina B12 a la vez que siempre disminuye con el tratamiento con vitamina B12.
En la insuficiencia renal se observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin embargo, casi todos los pacientes con anemia megaloblstica o
mielopata tienen niveles de cido metilmalnico >500 nmol/l, y el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l. El nivel de homocistena srica es menos
especfico, dado que tambin se eleva en la deficiencia de folato, la homocisteinuria clsica y la insuficiencia renal.
Pruebas para determinar la causa de la deficiencia de vitamina B12
Si el paciente consume suficiente cantidad de vitamina B12 y la deficiencia est confirmada, entonces existe malabsorcin. Un anlisis positivo de
anticuerpos antifactor intrnseco o anticlulas parietales indica anemia perniciosa y es razonable buscar la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se
halla un nivel elevado de gastrina srica en ayunas y un nivel bajo de pepsingeno I srico se puede hacer el diagnstico de gastritis atrfica crnica.
Algunos especialistas recomiendan hacer una endoscopia para confirmar la gastritis y descartar el tumor carcinoide gstrico y otros cnceres del
estmago, dado que los pacientes con anemia perniciosa tienen mayor riesgo de desarrollar esas neoplasias.
El test de absorcin de Schilling de la vitamina B12 marcada con radioactividad ya no est disponible. En su reemplazo se est investigando la
utilidad de otro test de absorcin en el que se mide el aumento de la saturacin de la vitamina B12 integrante de la holotranscobalamina, medida
luego de varios das de una carga oral de vitamina B12.

Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12

Se ha establecido que el requerimiento diario de vitamina B12 es 2,4 g/da, pero las cantidades mayores 4 a 7 g/dalas cuales son comunes en
las personas que comen carne o toman un multivitamnico diario, se asocian con valores ms bajos de cido metilmalnico. El Food and Nutrition
Board recomienda que los adultos mayores sanos reciban un suplemento de vitamina B12 cristalina. Sin embargo, la mayora de los pacientes con
deficiencia de vitamina B12 tiene malabsorcin y requerirn el reemplazo parenteral u oral en altas dosis. La adecuada suplementacin resuelve la
anemia megaloblstica, y resuelve o mejora la mielopata.
Vitamina B12 inyectable
Existen muchos regmenes recomendados para inyectar la vitamina B12 (denominada cianocobalamina en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa).
Se retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de 1.000 g). Los pacientes con anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 g,
por lo menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener una mejora evidente, para seguir con
inyecciones mensuales. La respuesta hematolgica es rpida, con un aumento a la semana del recuento de reticulocitos y la correccin de la anemia
megaloblstica a las 6 a 8 semanas.
Los pacientes con anemia grave y sntomas cardacos deben ser tratados con transfusiones y diurticos, monitoreando los electrolitos. Los sntomas
neurolgicos pueden empeorar transitoriamente y luego disminuir en semanas o meses. La gravedad y la duracin de las anormalidades
neurolgicas antes del tratamiento influyen en el grado de recuperacin. El tratamiento de la anemia perniciosa es para toda la vida. Cuando despus
de la recuperacin clnica se interrumpe la suplementacin con vitamina B12, los sntomas neurolgicos recurren dentro de un corto perodo (unos 6
meses), y la anemia megaloblstica lo hace en varios aos.
Tratamiento oral en altas dosis
El tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez ms difundido. Un estudio realizado 45 aos atrs mostr que el 0,5 al 4% de la vitamina B12
marcada con radioactividad puede ser absorbida por difusin pasiva tanto por los controles normales como por los pacientes con anemia perniciosa.
Por lo tanto, la dosis oral de 1.000 g libera de 5 a 40 g, aun si es ingerida con alimentos.
Un estudio aleatorizado que compar una dosis oral de 2.000 g diarios con el tratamiento parenteral (7 inyecciones de 1.000 g de cianocobalamina
durante un perodo de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrfica o antecedente de reseccin
ileal, mostr reducciones similares del volumen corpuscular medio y un aumento del hematocrito a los 4 meses, en ambos grupos.
Despus del tratamiento, todos los pacientes (4 en cada grupo) con parestesias, ataxia o prdida de memoria experimentaron la resolucin
sintomtica o la mejora. Sin embargo, los niveles de cido metilmalnico despus del tratamiento fueron significativamente inferiores con el
tratamiento oral diario (169 nmol/l, vs. 265 nmol/l con tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron significativamente superiores (1.005
pg/l vs. 325 pg/ml [741,5 vs. 239.8 pmol/l]). Un trabajo ms reciente con un diseo similar y una preparacin de vitamina B12 oral apropiada tambin
mostr niveles significativamente inferiores de cido metilmalnico en el grupo con tratamiento oral, a los 3 meses del seguimiento.
En un trabajo aleatorizado que compar los resultados del tratamiento con vitamina B12 oral (1.000 g/da, 10 das, seguido de tratamiento semanal
durante 4 semanas y luego mensual) con los resultados del tratamiento intramuscular, comprob que los 2 grupos tuvieron mejoras similares de las
alteraciones hematolgicas y de los niveles de vitamina B12 a los 90 das.

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Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 oral mostraron resultados variables; casi la mitad de los pacientes con malabsorcin
tratados con 1.000 g de vitamina B12, 2 veces/semana, tuvo niveles elevados de cido metilmalnico mientras que los pacientes gastrectomizados
tratados luego de la operacin con 1.500 g/da de vitamina B12 mostraron niveles normales de homocistena.
Faltan datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis se administran a intervalos mayores a 1 da. Los
estudios en adultos mayores, muchos de los cuales tenan gastritis atrfica crnica, mostraron que para corregir los niveles elevados de cido
metilmalnico el 60% requiri dosis orales elevadas de vitamina (>500 g/da).
Los profesionales que prefieren el tratamiento parenteral sostienen que el cumplimiento y el monitoreo de los pacientes es mejor debido a su
frecuente contacto con los prestadores de la salud, mientras que los que prefieren la terapia oral afirman que el cumplimiento es mejor porque los
pacientes consideran que dicho tratamiento es ms conveniente, ms cmodo y ms barato. En EE. UU. los comprimidos con dosis elevadas de
vitamina B12 (500 a 1.500 g) se venden sin receta.
La autoadministracin de inyecciones tambin es fcil de ensear, es econmica y la autora la considera efectiva. Los pacientes deben recibir
informacin acerca de los pro y los contra del tratamiento oral vs. el tratamiento parenteral e, independientemente del tipo de tratamiento que se elija,
aquellos con anemia perniciosa o malabsorcin deben recordar que el reemplazo vitamnico es para toda la vida.

reas de incertidumbre
En los pases con alimentos fortificados con folato como EE. UU. y Canad, la causa principal de hiperhomocisteinemia es la deficiencia de vitamina
B12. Los estudios epidemiolgicos muestran asociaciones importantes entre los niveles elevados de homocistena y la enfermedad vascular y la
trombosis. Sin embargo, grandes estudios aleatorizados de altas dosis de vitamina B12 combinada en pacientes con enfermedad vascular no han
demostrado una reduccin de los eventos vasculares. En los pacientes con hiperhomocisteinemia antes de iniciar el tratamiento con cido flico es
necesario evaluar el estado de la vitamina B12.
El papel potencial de la deficiencia leve de vitamina B12 en el deterioro cognitivo del envejecimiento sigue siendo incierto. Los estudios
epidemiolgicos indican la existencia de una asociacin inversa entre la suplementacin de la vitamina B12 y la enfermedad neurodegenerativa, pero
los resultados de estudios aleatorizados han sido negativos. Adems de los comprimidos orales, la vitamina B (sic) est disponible en preparaciones
sublinguales, aerosoles orarles, geles o aerosoles nasales y parches transdrmicos, pero faltan datos sobre su absorcin y eficacia.

Guas
El Food and Nutrition Board ha publicado guas nutricionales para la ingesta de vitamina B12 mientras que la American Dietetic Association ha
publicado guas para vegetarianos. No hay recomendaciones de la American Society of Hematology para el diagnstico y tratamiento de la deficiencia
de vitamina B12. En los pacientes con polineuropata simtrica, la American Academy of Neurology recomienda la medicin de la vitamina B12, el
cido metilmalnico y la homocistena. Para el diagnstico de anemia perniciosa, la American Society for Gastrointestinal Endoscopy recomienda la
evaluacin endoscpica.

Conclusiones y recomendaciones
La paciente aqu presentada tiene las anormalidades neurolgicas que se observan en la deficiencia de la vitamina B12. Como el nivel de vitamina
B12 puede estar por encima del nivel inferior de los lmites de referencia del laboratorio, para documentar la deficiencia de vitamina B12 aun en los
pacientes con manifestaciones clnicas antes de iniciar el tratamiento se pueden medir el cido metilmalnico, la homocistena, o ambos; en esta
paciente los niveles elevados confirman el diagnstico.
En ausencia de restriccin dietaria o una causa conocida de malabsorcin, se requiere proseguir con las investigacionesen particular, las pruebas
para anemia perniciosa (anticuerpos antifactor intrnseco). Tanto el tratamiento con vitamina B12 parenteral (8 a 10 inyecciones de 1.000 g,
seguidas de inyecciones de 1.000 g mensuales) o el tratamiento oral con altas dosis (1.000-2.000 g/da) son efectivos.
La autora manifiesta que deseara intentar ambas opciones en la paciente (incluyendo la posibilidad de la autoadministracin de la inyeccin en el
hogar). El reemplazo efectivo de la vitamina permitir la correccin del hemograma en 2 meses y la mejora de los sntomas neurolgicos en dentro
de los 6 meses.
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.

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