Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-066-A-10 (2004)

17-066-A-10

Ataxies et paraplgies spastiques

hrditaires
B. Funalot
C. Lamy

Rsum. Les progrs lis lessor des techniques de gntique molculaire ont boulevers le domaine des
ataxies et paraplgies gntiquement dtermines, et rendu obsolte lancien terme d hrdodgnrescences crbelleuses et spinocrbelleuses . La classification actuelle de ces maladies est fonde
sur la caractristique clinique dominante, ataxie ou paraplgie spastique ; le type dhrdit (autosomique
dominante ou rcessive, ou bien lie au chromosome X) ; enfin, la prsence de signes daccompagnement
(tels quune atteinte oculomotrice, un syndrome extrapyramidal, une atteinte des fonctions suprieures).
Lidentification de nombreux gnes responsables dataxies ou de paraplgies gntiquement dtermines a
mis en vidence limportante htrognit gntique de ces affections, en particulier des ataxies
crbelleuses autosomiques dominantes, pour lesquelles une vingtaine de loci ont t caractriss, et neuf
gnes identifis ce jour.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Ataxie crbelleuse ; Paraplgie spastique ; Gntique molculaire ; Maladie de Friedreich

Introduction
Au cours de la dernire dcennie, de considrables progrs lis
lessor des techniques de gntique molculaire sont intervenus dans
le domaine des ataxies et paraplgies gntiquement dtermines,
rendant obsolte lancien terme d hrdodgnrescences
crbelleuses et spinocrbelleuses par lequel elles taient
dsignes. La classification actuelle de ces maladies fait donc
intervenir les lments suivants :
en premier lieu la caractristique clinique dominante, ataxie ou
paraplgie spastique ;
en deuxime lieu, le type dhrdit (autosomique dominante ou
rcessive, ou bien lie au chromosome X) ;
enfin, la prsence de signes daccompagnement (tels quune
atteinte oculomotrice, un syndrome extrapyramidal, une atteinte des
fonctions suprieures).
Lidentification de nombreux gnes responsables dataxies ou de
paraplgies gntiquement dtermines a par ailleurs soulign une
caractristique importante de ces affections, appele htrognit
gntique : des mutations dans diffrents gnes peuvent tre
responsables de phnotypes identiques aux plans cliniques et
radiologiques. Lexemple le plus frappant de cette htrognit
gntique est donn par les ataxies crbelleuses autosomiques
dominantes, pour lesquelles une vingtaine de loci ont t
caractriss, et neuf gnes identifis ce jour. Lassociation des
signes daccompagnement particuliers peut cependant orienter le
diagnostic, comme cela sera dvelopp plus bas.

B. Funalot
Adresse e-mail: benoit.funalot@broca.inserm.fr
C. Lamy
Service de neurologie, hpital Sainte Anne, 1, rue Cabanis, 75674 Paris cedex 14, France.

Ataxies hrditaires
ATAXIES AUTOSOMIQUES RCESSIVES

Les diffrents types dataxies autosomiques rcessives ont pour

caractristiques communes un dbut gnralement prcoce (dans les
deux premires dcennies), et latteinte dune seule gnration
(parents indemnes, un ou plusieurs enfant atteints, le risque de
transmission tant de un quart pour chaque grossesse). La
consanguinit augmente le risque de ces affections, comme pour
toutes les maladies gntiques autosomiques rcessives. [101]

Maladie de Friedreich
Cest la plus frquente des ataxies hrditaires (prvalence de
1/50 000 environ). [25, 35] Le dbut se fait gnralement entre 6 et
16 ans, mais peut tre plus prcoce ou plus tardif. Il se caractrise
avant tout par des troubles de lquilibre et de la marche, rendant la
course impossible puis la marche difficile. Lexistence de pieds creux
et dune scoliose est parfois note ds le stade de dbut. Une atteinte
cardiaque peut tre rvlatrice. [98]
Signes cliniques principaux
Signes neurologiques.
La maladie de Friedreich ralise un tableau clinique trs particulier,
li latteinte conjointe radiculocordonale postrieure, crbelleuse
et pyramidale.
Les troubles de la statique et de la marche sont au premier plan. Ils
sont dus une atteinte conjointe cordonale postrieure et
crbelleuse. La station debout est instable, avec une danse des
tendons au niveau du cou-de-pied. La marche est lente, ataxique,
avec largissement du polygone de sustentation et embardes
latrales. Latteinte cordonale postrieure entrane un talonnement
la marche et un signe de Romberg locclusion des yeux.
Le syndrome crbelleux cintique est responsable dune
incoordination motrice, avec dysmtrie, asynergie et adiadococinsie. Latteinte cordonale postrieure aggrave lincoordination
lors de locclusion des yeux.

17-066-A-10

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

Il existe une dysarthrie dans presque tous les cas. La parole est lente,
maladroite, avec parfois des clats de voix explosifs en fin de phrase.
Elle devient difficilement comprhensible. La dysarthrie de la
maladie de Friedreich ne peut sexpliquer par la seule atteinte
crbelleuse et une atteinte conjointe motrice (partique) ou sensitive
(affrences sensitives profondes des nerfs sensitifs du tronc crbral)
a t suggre.
La force musculaire segmentaire est longtemps conserve, mais un
dficit moteur sobserve dans les formes volues. Il prdomine au
niveau des membres infrieurs et sur les muscles raccourcisseurs.
Les rflexes ostotendineux (ROT) sont abolis dans la grande
majorit des cas. Avant le diagnostic molculaire de la maladie de
Friedreich, labolition des rflexes constituait mme un critre
diagnostique indispensable, mais il est maintenant avr que les
ROT peuvent persister chez des patients atteints de maladie de
Friedreich prouve par analyse molculaire. Cest notamment le cas
des formes dbut plus tardif (aprs lge de 20 ans).
Le rflexe cutan plantaire est en extension dans la plupart des cas.
Cest habituellement la seule manifestation du syndrome pyramidal
dont les autres lments sont masqus par latteinte cordonale
postrieure. Une spasticit transitoire est possible, mais elle
sestompe gnralement au cours de lvolution.
Les troubles sensitifs sont domins par latteinte de la sensibilit
profonde. Celle-ci prdomine aux membres infrieurs et en distalit.
Il existe gnralement un trouble de la pallesthsie et du sens de
position des orteils. Un dficit de la sensibilit tactile discriminative
est au second plan.
Une atteinte des nerfs crniens est possible, avec notamment la
survenue relativement frquente dune atrophie optique (estime
25 % des cas). Elle se manifeste par une diminution plus ou moins
marque de lacuit visuelle associe un rtrcissement
concentrique du champ visuel. Une atteinte auditive est beaucoup
plus rare.
Signes dysmorphiques.
Des pieds creux sont observs dans 50 80 % des cas. Il sagit dun
pied creux varus quin avec tassement antropostrieur. La premire
phalange est en hyperextension, avec saillie des tendons extenseurs
sous la peau, les autres phalanges tant en hyperflexion. La
dformation est longtemps rductible, sattnuant considrablement
si lon appuie sur le talon antrieur du pied. Une main bote est bien
moins frquente.
La cyphoscoliose sobserve dans 60 80 % des cas. Elle est plus
frquente lorsque la maladie dbute plus prcocement, saccentuant
souvent rapidement pendant les priodes de croissance. Elle dbute
par une scoliose dorsale, puis sinstalle une cyphose qui entrane
une dformation thoracique, et parfois une gne respiratoire.
Signes cardiaques.
Latteinte cardiaque est extrmement frquente dans la maladie de
Friedreich, et constitue lun des facteurs pronostiques de la maladie.
Il sagit dune cardiomyopathie hypertrophique, habituellement
concentrique, voluant secondairement vers linsuffisance cardiaque.
Des troubles du rythme associs sont possibles. Environ 30 % des
patients prsentent des signes cliniques cardiologiques, et 80 90 %
des anomalies chocardiographiques ou lectrocardiographiques. [17,
32, 37]

Troubles endocriniens.
Un diabte sucr de gravit variable se rencontre chez 10 20 % des
patients. Il peut sagir dune simple intolrance au glucose ou au
contraire dun diabte insulinodpendant, et dans ce cas, il constitue
une cause majeure de morbidit et de mortalit dans la maladie de
Friedreich. [44, 95, 102]
Explorations complmentaires.
Les explorations biologiques sont normales, notamment le dosage
de vitamine E quil convient de raliser afin dliminer un dficit
dorigine gntique, qui peut donner un tableau clinique similaire.
Les autres explorations complmentaires sont de peu dintrt,
hormis les radiographies du rachis qui permettent de quantifier la
2

Neurologie

scoliose et denvisager, le cas chant, un traitement orthopdique

adapt. Sil est ralis, un lectromyogramme (EMG) montre un
effondrement des potentiels sensitifs, refltant latteinte
ganglionnaire postrieure.
Anatomie pathologique
Les descriptions classiques de la maladie de Friedreich rapportent
une atteinte conjointe touchant plusieurs systmes mdullaires :
dgnrescence des cordons postrieurs, constante, avec atrophie
des racines postrieures, et parfois atrophie des ganglions
postrieurs et rarfaction neuronale ;
dgnrescence des faisceaux spinocrbelleux dorsaux ;
dmylinisation des faisceaux pyramidaux.
En outre, il peut sy associer une atteinte des cornes antrieures de
la moelle avec rarfaction des motoneurones, ainsi quune atrophie
crbelleuse prdominance vermienne, avec rarfaction des
cellules de Purkinje.
Gntique molculaire
La maladie de Friedreich est cause par des mutations sur les deux
allles du gne de la frataxine, localis sur le chromosome 9q13. [14]
Dans la grande majorit des cas (94 %), la mutation responsable de
la maladie est une expansion instable dun trinuclotide GAA situ
dans le premier intron du gne. [86] Les sujets atteints prsentent une
expansion allant de 66 1 700 triplets, tandis que la taille de la
rgion rpte dans le gne normal est de 7 28 triplets. Les patients
portant les expansions de taille leve ont en moyenne un ge de
dbut plus prcoce et un phnotype plus svre (avec diabte et
cardiomyopathie). Dans une minorit de cas (6 %), les patients sont
porteurs dune mutation ponctuelle du gne sur un de leurs
chromosomes et dune expansion sur lautre. [14]
La prsence dune expansion dans le premier intron est responsable
dune diminution de lexpression du gne. [6, 76] La frataxine est une
protine mitochondriale code par le gnome nuclaire. [13, 61] Elle
semble implique dans le mtabolisme du fer lintrieur de la
mitochondrie. [1, 9, 84, 104] Une diminution de son expression
entranerait donc une accumulation de fer dans la mitochondrie,
responsable dun stress oxydatif via une production accrue de
radicaux libres. [16, 26, 96] Cette accumulation de fer a t dmontre
chez lhomme comme dans les modles animaux de la maladie. [9, 84,
104]
Par ailleurs, il a t dcrit comme consquence de la dficience
en frataxine une perte dactivit de diverses protines fer-soufre, qui
pourrait galement intervenir dans la pathognie de la maladie. [46,
84]

Formes cliniques particulires de la maladie de Friedreich

Lidentification du gne responsable de la maladie de Friedreich a
permis dlargir le phnotype de cette affection, montrant lexistence
de variations sensibles par rapport la forme classique (dcrite cidessus). On a notamment identifi :
les maladies de Friedreich dbut tardif (patients de plus de
20 ans), dont lvolution est plus bnigne et qui prsentent une
moindre atteinte dysmorphique. Dans ce cas, les expansions de
triplets GAA sont plus courtes, allant de 120 156 ; [86]
les formes de maladie de Friedreich rflexes conservs
(expansions de taille similaire celles des formes classiques) ; [34, 81]
une forme acadienne (en Louisiane, tats-Unis), prsentant un
phnotype moins svre, avec atteinte priphrique plus lente,
incidence de la cardiomyopathie plus faible et esprance de vie
prolonge. [53]
Pronostic
Dans les formes classiques de maladie de Friedreich, le dbut des
signes cliniques survient avant lge de 20 ans, et le dlai mdian de
perte de la marche (confinement au fauteuil roulant) est de 11 ans.
Les donnes concernant la survie des patients sont rares ; une tude

Neurologie

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

italienne a trouv une survie 30 ans (du dbut des signes cliniques)
de 61 %, [62] tandis quune autre tude allemande plus rcente
observait une survie suprieure 34 ans pour 75 % des patients. [54]
Cela signifie quen rgle gnrale, les patients vont passer plus de
20 ans de leur vie svrement handicaps et confins au fauteuil
roulant. Latteinte cardiaque et le diabte peuvent bien sr tre
responsables dun pronostic plus pjoratif dans certains cas.
Traitement
Il a t rcemment montr lefficacit probable dun analogue
chane courte de la coenzyme Q10, lidbnone (Mnesist) sur la
myocardiopathie hypertrophique de la maladie de Friedreich, la
dose de 5 10 mg kg1 j1.. [39] Ces rsultats sappuient sur des
donnes exprimentales montrant leffet protecteur de ce produit sur
la dysfonction mitochondriale induite par une surcharge en fer. [90]
Leffet potentiel de ce traitement sur latteinte neurologique de la
maladie de Friedreich reste valuer, et des tudes contrles
randomises sont en cours pour confirmer leffet bnfique sur
latteinte cardiaque.

Autres ataxies rcessives apparentes la maladie

de Friedreich
Maladie de Friedreich non lie au gne de la frataxine
Rarement, la maladie de Friedreich nest pas due des mutations
du gne de la frataxine, les tudes de liaison gntique effectues
excluant le locus 9q13 classique. Quelques familles ont t dcrites,
et dans lune delles, une liaison gntique a t trouve avec des
marqueurs du bras court du chromosome 9 (9p23-p11). [19, 60] Le gne
responsable na pas encore t identifi.
Ataxie avec dficit isol en vitamine E
Il sagit dune affection rare, due un trouble du mtabolisme de la
vitamine E dorigine gntique (cf. infra). Le phnotype clinique est
trs similaire celui de la maladie de Friedreich, de mme que lge
de dbut (4 18 ans). Une caractristique clinique particulire est la
survenue rgulire dune rtinopathie pigmentaire, rare dans la
maladie de Friedreich. Une cardiomyopathie peut se rencontrer. [38]
Cette affection est due des mutations du gne de la protine de
transfert du tocophrol (PTT), localis sur le chromosome 8q13. Il
sagit de mutations ponctuelles du gne, rsultant en un dcalage
de la phase de lecture (avec arrt prmatur de la traduction) le
plus souvent. [79, 108] La PTT a pour fonction lincorporation hpatique
de la-tocophrol dans les lipoprotines, et sa dficience conduit
un dfaut dapport de vitamine E dans le systme nerveux central.
Une carence en vitamine E (aux fonctions antioxydantes) dorigine
non gntique mais par malabsorption peut produire les mmes
effets dltres sur le systme nerveux central. Dans les deux cas,
un traitement de substitution par vitamine E est efficace sur les
troubles neurologiques, avec stabilisation, voire rgression des
symptmes. Cela explique quune carence en vitamine E soit
systmatiquement recherche (par dosage plasmatique de latocophrol) chez les patients prsentant un tableau clinique
vocateur de maladie de Friedreich, mais sans mutations dans le
gne de la frataxine.

Ataxie-tlangiectasie et maladies apparentes

Ataxie-tlangiectasie
Cest une maladie caractrise par la survenue dune ataxie prcoce
daggravation progressive et de tlangiectasies oculocutanes
(notamment conjonctivales), chez le jeune enfant (entre 3 et 5 ans en
gnral). Une apraxie oculomotrice (difficult initier les
mouvements oculaires volontaires, par opposition aux mouvements
de poursuite qui sont bien raliss. Souvent, les patients clignent
des yeux pour compenser ce dficit). Secondairement sassocient
dautres troubles neurologiques, tels que des mouvements anormaux
choroathtosiques, une dystonie (trs frquents), une dysarthrie,
une atteinte de la sensibilit profonde associe une diminution des
rflexes ostotendineux. [31, 106]

17-066-A-10

ces manifestations neurocutanes se surajoutent une

prdisposition aux infections respiratoires lie des dsordres
immunitaires
(hypoplasie
thymique,
lymphopnie,
hypogammaglobulinmie) ainsi quun risque lev de leucmie,
lymphome ou cancer solide. Sur le plan biologique, il est rapport
da faon trs frquente une augmentation de la-ftoprotine dans
le plasma des malades (non spcifique).
La frquence des naissances denfants atteints a t estime entre
1/80 000 et 1/300 000 dans les pays anglo-saxons ; elle est inconnue
en France. Dans la grande majorit des cas, les patients prsentant
un phnotype classique et complet sont porteurs dune mutation du
gne ATM (pour Ataxia Telangiectasia Mutated) sur le chromosome
11q22-23 (mutations ponctuelles, insertions ou dltions de quelques
acides nucliques). [94]
La protine ATM est une protine kinase (protine phosphorylant
dautres protines), de localisation nuclaire. Elle fait partie des
protines de la famille de la phosphatidylinositol-3 kinase, qui
rpondent aux dommages de lacide dsoxyribonuclique (ADN)
par une phosphorylation de substrats impliqus dans la rparation
de lADN et le contrle du cycle cellulaire. [94] On a montr quATM
est notamment capable dactiver par phosphorylation les produits
de gnes suppresseurs de tumeur (tels que P53), ainsi que des
complexes protiques de rparation de lADN double brin. Ces effets
pliotropes de la protine ATM permettent de rendre compte de
latteinte plurisystmique observe chez les malades. [10] Des donnes
exprimentales suggrent que les mutations du gne ATM ont
galement pour consquence une incapacit de la cellule rpondre
de faon approprie un stress oxydatif, avec hypersensibilit aux
radicaux libres, ce qui pourrait expliquer le type datteinte
neurologique rencontre dans lataxie-tlangiectasie (mcanismes
apparents ceux de la carence en vitamine E et de la maladie de
Friedreich).
Autres maladies lies un dsordre de la rparation de lADN
Le syndrome de Cockayne [80] et le xeroderma pigmentosum sont
deux affections gntiquement htrognes, dues des mutations
dans diffrents gnes de rparation de lADN, notamment les gnes
ERCC2 ERCC6 (pour Excision-Repair Cross Complementing). [43, 75,
105]
Il sagit dassociations syndromiques, le xeroderma pigmentosum
se manifestant par une photosensibilit majeure, des cancers cutans
prcoces et une atteinte neurologique avec ataxie progressive,
dtrioration cognitive, mouvements anormaux et surdit. [66] Le
syndrome de Cockayne comprend, quant lui, une hypersensibilit
cutane nettement moins importante que dans le xeroderma
pigmentosum, un nanisme, une dysmorphie (longs membres, grands
pieds et grandes mains, contractures en flexion), un vieillissement
prmatur, une rtinopathie pigmentaire et, sur le plan
neurologique, un retard mental associ une ataxie progressive. [80]
Il est donc bien vident que lataxie nest pas au premier plan dans
ces deux affections.
Ataxies de phnotype proche de lataxie-tlangiectasie
Il a t dcrit rcemment, outre des cas rares dataxie-tlangiectasie
non lis des mutations du gne ATM, deux affections
neurologiques proches mais dpourvues des anomalies
immunitaires et de la susceptibilit aux tumeurs observes dans
lataxie-tlangiectasie. Il sagit des ataxies avec apraxie oculomotrice,
de type 1 et 2.
Lataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 se manifeste par une
ataxie crbelleuse de dbut prcoce (entre 3 et 12 ans), une apraxie
oculomotrice qui parat constante, un syndrome choroathtosique,
une neuropathie priphrique sensitivomotrice, une atteinte
cognitive. [2, 3] Sur le plan biologique, une hypoalbuminmie a t
mise en vidence chez des patients prsentant une longue dure
dvolution de la maladie.
Il ny a pas de donnes sur la frquence de cette affection en France,
mais au Portugal, elle reprsente 21 % des cas dataxie hrditaire
autosomique rcessive, contre 38 % pour la maladie de Friedreich. [3]
Le gne responsable de cette ataxie a t identifi : il est situ en
3

17-066-A-10

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

9p13 et code pour une protine nomme aprataxine, qui appartient

la superfamille des protines triade histidine . Il sagit dun
nuclotide hydrolase, qui a pour substrat les nuclotides polyphosphates. [23, 67]
Lataxie avec apraxie oculomotrice de type 2 semble beaucoup plus
rare que le type 1. Cette affection porte mal son nom, car seule une
des deux familles dcrites prsente une apraxie oculomotrice. [74]
Lge de dbut parat plus tardif (entre 11 et 22 ans), et le phnotype
moins svre. Des mouvements choroathtosiques et des postures
dystoniques, tous deux dintensit modre, ont t rapports, de
mme quune abolition des rflexes ostotendineux en rapport avec
une neuropathie sensitive (abolition des potentiels sensitifs
lEMG). Des tlangiectasies conjonctivales ont t observes dans
une famille. Une liaison gntique a t trouve avec un locus en
9q34, dans les deux familles identifies ce jour. [7, 74]

Autres ataxies rcessives

Diverses maladies hrditaires dgnratives peuvent se manifester
par un syndrome ataxique accompagn de divers autres signes
neurologiques ou extraneurologiques. La prsence de lataxie signe
seulement une atteinte dgnrative prdominant sur les cordons
postrieurs, les faisceaux spinocrbelleux et/ou le cervelet, tandis
que dautres maladies touchant prfrentiellement les faisceaux
corticospinaux donneront des paraplgies spastiques, avec un
syndrome pyramidal au premier plan.
Il faut cependant mentionner lexistence dune affection particulire,
qui se situe prcisment la jonction entre les ataxies et les
paraplgies spastiques : lataxie spastique de Charlevoix-Saguenay.
Cette maladie autosomique rcessive est particulirement frquente
au Qubec, dans la rgion de Charlevoix-Saguenay-Lac Saint-Jean,
du fait de lexistence dun coefficient de consanguinit lev dans
cette zone (frquence de lataxie : environ 1/2 000 naissances). [8] Des
familles atteintes ont t rapportes plus rcemment en Tunisie et
en Turquie (parents consanguins dans les deux cas). Sur le plan
clinique, on observe lassociation dune ataxie trs lentement
progressive et dune spasticit marque des membres infrieurs,
expliquant que cette maladie soit parfois classe dans les paraplgies
spastiques compliques (cf. supra). Il est difficile de prciser lge de
dbut exact, du fait du caractre trs progressif des troubles, mais il
semble que la grande majorit des patients nait jamais march
normalement. Les autres signes cliniques associs sont une
dysarthrie, une amyotrophie distale, et une striation rtinienne au
fond dil. Le gne responsable (nomm SACS, pour Spastic Ataxia
of Charlevoix-Saguenay) est situ en 13q11 et code pour une protine
appele sacsine. [28] La sacsine est une protine de trs grande taille
(prs de 4 000 acides amins), rendant la dtection de mutations
ponctuelles difficile. Cependant, du fait de lexistence dun effet
fondateur au Qubec, deux mutations ponctuelles reprsentent
elles seules prs de 100 % des mutations qubcoises, et sont donc
plus aises dtecter. [28] Il na pas t rapport pour linstant de
mutations de ce gne dans les familles identifies dans le reste du
monde.
Parmi les autres ataxies autosomiques rcessives, on a identifi, sur
des bases purement cliniques, le syndrome de Behr (atrophie
optique et ataxie), le syndrome de Marinesco-Sjgren (cataracte
congnitale, syndrome dysmorphique, ataxie, atteinte cognitive),
lataxie crbelleuse avec hypogonadisme, lataxie cordonale
postrieure avec rtinopathie pigmentaire Aucun de ces
syndromes na pour linstant t caractris sur le plan gntique
(tudes de liaison et a fortiori identification des gnes
responsables). [29]
Enfin, nous ne traiterons pas des pilepsies myocloniques
progressives, de type baltique (Unverricht-Lundborg),
mditerranen, ou de type Lafora. Ces affections autosomiques
rcessives comportent une ataxie crbelleuse progressive, mais
celle-ci est au deuxime plan dans le tableau clinique, et nest pas
prsente au dbut de la maladie. Les gnes responsables de ces
maladies ont t identifis.
4

Neurologie

ATAXIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES

Les ataxies autosomiques dominantes ont t individualises

nettement plus tard que la maladie de Friedreich, archtype de
lataxie autosomique rcessive. La principale raison en est
probablement limportante htrognit clinique que lon peut
observer dune famille lautre, et parfois lintrieur dune mme
famille (donc chez des sujets porteurs de la mme mutation
gnique). Sur des bases purement cliniques, les ataxies autosomiques
dominantes ont t classes en trois groupes (ataxies crbelleuses
autosomiques dominantes de type I, II ou III) par A. Harding il y a
environ 20 ans. [36] Elles ont un dbut en gnral plus tardif (aprs
lge de 20 ans) que les ataxies autosomiques rcessives. Le type I
est caractris par une ataxie crbelleuse accompagne de signes
neurologiques varis (signes pyramidaux ou extrapyramidaux,
troubles oculomoteurs, atteinte des nerfs crniens, neuropathie
priphrique et/ou syndrome dmentiel). Cest de loin le type le
plus frquent dans les pays occidentaux (plus de 80 % des ataxies
crbelleuses autosomiques dominantes). Le type II adjoint une
rtinopathie pigmentaire au tableau clinique prcdent. Le type III
correspond une ataxie crbelleuse pure (sans troubles
oculomoteurs, syndrome extrapyramidal ou dmence), de dbut
plus tardif en gnral que le type I. Il existe une assez bonne
corrlation radioclinique entre les anomalies observes limagerie
par rsonance magntique (IRM) crbrale et le type dataxie : les
patients atteints des types I et II prsentent en gnral lIRM
crbrale une atrophie olivo-ponto-crbelleuse (correspondant
latrophie olivo-ponto-crbelleuse hrditaire de Menzel, autrefois
dcrite par les neuropathologistes), [11, 55] tandis que les patients
prsentant le type III ont plus souvent une atrophie crbelleuse
isole (correspondant en neuropathologie latrophie crbelloolivaire de Holmes, ou atrophie crbelleuse corticale familiale). [70]
Cette classification clinique est encore utilise pour dcrire la
symptomatologie des patients, mais elle est maintenant remplace
par une classification gnotypique des ataxies autosomiques
dominantes, avec lutilisation dune numrotation chronologique
mesure que les loci gntiques de chacune dentre elles sont
identifis. Les groupes gntiquement homognes portent donc les
noms de SCA1 (pour Spino-Cerebellar Ataxia 1), SCA2, SCA25 la
plus rcemment identifie (mars 2003). Cette numrotation est
attribue par lOrganisation du gnome humain (Human Genome
Organization, HUGO), souvent avant publication de les donnes des
diffrentes quipes, ce qui explique que certains numros sont
attribus sans mention pour linstant dune localisation
chromosomique (Tableau 1).
Les sujets atteints dataxies crbelleuses autosomiques dominantes
ont en commun, par dfinition, de ne porter quun seul allle mut
sur les deux exemplaires du gne en cause dans leur maladie. De ce
fait, lanomalie gntique en cause nest habituellement pas une
perte de fonction (comme on peut le voir dans les ataxies rcessives
o les deux allles du gne sont muts) mais un gain de fonction
pour la protine code par le gne mut. Ce gain de fonction est
trs souvent d un type de mutation particulier, lamplification de
courtes squences nuclotidiques (triplets le plus souvent), rsultant
en une adjonction dacides amins dans la protine mute. Par souci
dhomognit, la mutation en cause dans chaque groupe gntique
sera mentionne avant la symptomatologie qui en rsulte. Seules les
ataxies autosomiques dominantes pour lesquelles le gne mut a t
identifi seront dcrites en dtail. Les autres sont uniquement
prsentes dans le Tableau 1. Les frquences des diffrentes ataxies
autosomiques dominantes sont tires de la base de donnes
OMIM T M (Online Mendelian Inheritance in Man ;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/).

SCA1
Le gne responsable, situ en 6p23, code pour une protine appele
ataxine-1. La mutation en cause est une amplification de triplets
CAG dans la squence codante du gne. [78] Cette amplification
entrane donc ladjonction dune srie de glutamines (acide amin
cod par la squence CAG) dans la squence de la protine. Le gne

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

Neurologie

Tableau 1. Ataxies crbelleuses autosomiques dominantes.

SCA1
SCA2
SCA3
SCA4
SCA5
SCA6
SCA7
SCA8
SCA9
SCA10
SCA11
SCA12
SCA13
SCA14
SCA15
SCA16
SCA17
SCA18
SCA19
SCA21
SCA22
SCA23
SCA25
FGF14
DRPLA

Forme clinique

Chromosome

Protine mute

ADCA I
ADCA I
ADCA I
ADCA I
ADCA III
ADCA I
ADCA II
ADCA I
ADCA I
ADCA I
ADCA III
ADCA I
ADCA I
ADCA III
ADCA III
ADCA III
ADCA I
ADCA I
ADCA I
ADCA I
?
?
?
ADCA I
voir texte

6p23
12q24
14q24.3-q31
16q22.1
11p11-q11 (cen)
19p13
3q12
13q21
?
22q13
15q14-q21.3
5q31
19q13.3-q13.4
19q13.4-qter
3p24.2-3pter
8q22.1-q24.1
6q27
7q22-q32
1p21-q21 (cen)
7p15.1-p21.3
?
?
?
13q34
12p12

Ataxine-1
Ataxine-2
Ataxine-3
?
?
CACNL1A4
Ataxine-7
Non codant
?
Ataxine-10
?
PP2A
?
?
?
?
TATA-box BP
?
?
?
?
?
?
FGF14
Atrophine-1

17-066-A-10

SCA2
Elle est due des mutations dans le gne de lataxine-2, situ en
12q24. La mutation responsable est ici galement une amplification
de triplets CAG dans la phase codante du gne, avec un nombre de
triplets compris entre 14 et 31 dans le gne normal, 34 et 59 dans le
gne mut. Le gne normal contient, l aussi, un trois triplets non
CAG (ici CAA, qui code galement pour une glutamine), non
prsents dans le gne mut qui voit ainsi son instabilit majore. Il
existe galement :
une corrlation inverse entre le nombre de triplets et lge de
dbut ;
une expansion de la taille des rptitions lors de la transmission
paternelle. La fonction et la localisation de lataxine-2 normale sont
inconnues ; la protine mute forme des agrgats intracytoplasmiques. [48, 85, 91]
Le tableau clinique est celui dune ataxie de type I, avec une
symptomatologie trs proche de SCA1. Avant lidentification du
locus de SCA2 en 1993, elle avait dailleurs t dcrite comme une
phnocopie de SCA1 (mme phnotype mais sans mutation dans le
gne de lataxine-1), dans une grande famille cubaine. [77] Dans les
pays occidentaux, la frquence de SCA2 parmi les ataxies
crbelleuses autosomiques dominantes de type I est comprise entre
10 et 30 %.

SCA3 (maladie de Machado-Joseph)

non mut prsente 6 38 rptitions CAG, le gne mut 40 81. En
outre, on a mis en vidence chez les sujets indemnes prsentant une
amplification dau moins 21 triplets la prsence dun trois triplets
CAT venant interrompre les triplets CAG, tandis que chez les
personnes atteintes, lamplification CAG nest pas interrompue par
des triplets CAT. Ces interruptions CAT ont donc probablement
pour effet de stabiliser la rgion rpte.
La fonction de lataxine-1 nest pas rellement connue, mais on sait
que sa localisation est nuclaire, sauf dans les cellules de Purkinje
o on la trouve dans le cytoplasme. [97, 100] Lorsquune amplification
de triplets est prsente, on a observ la formation dinclusions
intranuclaires, contenant la protine, qui pourraient avoir un effet
cytotoxique. Des transglutaminases (enzymes pontant des
protines entre elles par lintermdiaire de deux glutamines) seraient
impliques dans la gense de ces inclusions, leur action tant
favorise par une configuration (et/ou une localisation subcellulaire)
anormale de la protine mute. [50] Cette hypothse ouvre des
perspectives thrapeutiques nouvelles via linhibition de laction des
transglutaminases.
Chez les sujets atteints, on observe un tableau clinique de type I,
sans atteinte extrapyramidale ni dmence habituellement ; le dbut
se fait gnralement dans la troisime ou la quatrime dcennie.
Cependant, comme cest gnralement le cas des mutations par
amplification de triplets dans la squence codante, il existe une
corrlation ngative entre la taille de lamplification et lge de
dbut : une amplification de plus grande taille induit une
dysfonction plus importante de lataxine-1 et donc un ge de dbut
plus prcoce. Or, quand cest le pre qui transmet une mutation de
ce gne lun de ses enfants, lamplification de triplets est souvent
de plus grande taille chez lenfant que chez le pre. Lors des
transmissions paternelles, on observe donc un ge de dbut des
troubles en moyenne plus prcoce chez les enfants que chez les
pres. Ce phnomne porte le nom danticipation gntique.
Lallongement de la rgion amplifie a lieu lors de la gamtogense,
comme cela a t montr par ltude de la taille des amplifications
de triplets CAG dans le sperme dhommes atteints. [18, 20] Une femme
atteinte, en revanche, transmettra ses enfants une amplification de
taille similaire celle quelle porte, voire plus courte. Mme si elle a
t la premire forme gntiquement identifie, la frquence de
SCA1 parmi les ataxies crbelleuses autosomiques dominantes de
type I dans les pays occidentaux est gnralement plus faible que
celle de SCA2 ET SCA3, comprise entre 3 et 15 % ( noter une
frquence beaucoup plus leve, 41 %, en Italie).

Elle est due des mutations dans le gne de lataxine-3, situ en

14q24.3-q31. Les malades sont porteurs dune amplification de
triplets CAG dans la phase codante du gne, avec un nombre de
triplets variant entre 56 et plus de 200 (14 33 rptitions dans les
gnes non muts). [51] Il existe une expansion de la taille des
rptitions lors de la transmission paternelle mais aussi maternelle,
un moindre degr, ainsi quune corrlation ngative entre le
nombre de triplets et lge de dbut. [63] Lataxine-3, de fonction
inconnue, est une protine cytoplasmique, et les mutations
conduisent la formation dinclusions intranuclaires contenant la
protine. [83]
Sur le plan clinique, lidentification initiale de la maladie se fit dans
des familles originaires des Aores (Portugal), dont les familles
Machado et Joseph. [21, 72, 89] Le phnomne danticipation gntique
fut clairement identifi, et on prit conscience dune considrable
htrognit clinique (svrit de la maladie et signes
neurologiques associs lataxie) dans cette affection. Il semble
quune partie de ces diffrences puisse tre lie la taille de
lamplification de triplets (plus grande svrit corrle au dbut
plus prcoce et un nombre plus lev de triplets CAG). Certains
patients prsentent essentiellement une ataxie avec signes
pyramidaux et ophtalmoplgie externe ; dautres, gnralement
dbut prcoce, prsentent, en outre, des signes extrapyramidaux
(dystonie au premier plan), des fasciculations faciales et linguales.
Un troisime type associe lataxie une amyotrophie distale. Enfin,
un quatrime type, de dbut tardif, associe syndrome parkinsonien
et neuropathie priphrique, sans ataxie marque. La prsence de
signes extrapyramidaux est donc particulirement frquente chez les
patients atteints de SCA3, et lIRM montre rgulirement une
atrophie pallidale associe latrophie des hmisphres crbelleux,
ainsi quun hypersignal pontique. [68] Dans les pays occidentaux,
SCA3 est la plus frquente des ataxies crbelleuses autosomiques
dominantes de type I (28 63 % du total selon les pays).

SCA6
Le gne responsable, situ en 19p13, code pour un canal calcium
voltage-dpendant (de type a1A : gne CACNL1A4). Il sagit ici aussi
dune amplification de triplets CAG dans la phase codante du gne.
Le nombre de triplets CAG est compris entre 4 et 20 dans le gne
normal et entre 21 et 33 dans le gne mut. [110] Des mutations
ponctuelles dans le mme gne sont responsables de deux autres
affections gntiques autosomiques dominantes : lataxie
paroxystique de type 2, et la migraine hmiplgique familiale.
5

17-066-A-10

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

Le canal calcium mut dans SCA6 est trs exprim dans les cellules
de Purkinje, et forme des inclusions cytoplasmiques non
ubiquitines (les inclusions observes dans toutes les autres
affections gntiques par amplification de triplets CAG dans la
phase codante sont ubiquitines). [92]
Le phnotype observ est habituellement le type I, mais une ataxie
crbelleuse pure peut se voir plus rarement (type III). [47, 107] Un
phnomne danticipation a t observ dans SCA6, mais il parat
moins net que pour SCA1 SCA3, et il na pas t trouv de
diffrence de risque entre transmission paternelle et maternelle. La
frquence de SCA6 dans les ataxies autosomiques dominantes est
comprise entre 11 et 22 % dans les pays occidentaux.

SCA7
Elle est cause par une amplification de triplets CAG dans la phase
codante du gne de lataxine-7, situ en 3q12. Le nombre de triplets
est compris entre 4 et 35 dans le gne non mut, entre 37 et plus de
200 dans le gne mut. [24] Le phnomne danticipation, plus
important pour les transmissions paternelles, est lun des plus
considrables parmi ceux de toutes les ataxies dominantes par
anticipation de triplets CAG. De faon corrle, linstabilit des
amplifications CAG dans SCA7 est la plus importante observe ce
jour. Lataxine-7 normale est une protine nuclaire, et la protine
mute est retrouve dans des inclusions nuclaires intracrbrales. [52,
64, 92]
Elle pourrait galement induire une dysfonction
mitochondriale, comme cela a t suggr par lobservation
danomalies des mitochondries (fibres rouges dchiquetes dans le
muscle, surcharge mitochondriale sous-sarcolemmique en
microscopie optique) chez des patients, ainsi que par la dcouverte
dune activit rduite des complexes I et IV de la chane respiratoire
chez un patient au phnotype svre. [30]
Sur le plan clinique, SCA7 est la seule ataxie autosomique
dominante de type II identifie ce jour. Les patients prsentent
tous une rtinopathie dgnrative et une ataxie. Les signes
neurologiques associs sont les mmes que ceux rencontrs dans le
type I. Lge de dbut est trs variable (entre 2 et 65 ans). Enfin, il
sagit dune forme trs rare dataxie autosomique dominante, sauf
en Scandinavie (Sude et Norvge surtout) o elle semble
particulirement frquente. [27]

SCA8
Elle est cause par une amplification de triplets CTG dans la partie
3 non codante du gne SCA8, situ en 13q21. [59] La seule autre
affection gntique due une mutation de ce type est la dystrophie
myotonique de Steinert. Le nombre de triplets dans le gne SCA8
est compris normalement entre 15 et 91, tandis que les malades sont
porteurs de 100 152 rptitions. [99] Comme dans la dystrophie
myotonique, la prsence dune rptition de triplets dans la partie
3 du transcrit est responsable dune instabilit de la molcule
dacide ribonuclique (ARN). En revanche, cet ARN, contrairement
celui de la myotonine kinase de la maladie de Steinert, ne possde
pas de phase de lecture. Il ne code donc pas pour une ataxine-8 ,
mais semble plutt avoir des fonctions de rgulation dautres gnes
(interactions ARN-ADN). Il est exprim dans diverses rgions du
cerveau. [ 7 3 ] Il nest pas encore clairement tabli si la
physiopathologie de SCA8 est lie la perte dune partie des
molcules dARN codes par le gne SCA8 (du fait de linstabilit
du transcrit mut), ou si ladjonction des multiples triplets CTG
conduit un gain de fonction de lARN. Par analogie avec la
maladie de Steinert, la premire hypothse parat la plus probable.
Sur le plan clinique, le phnotype est une ataxie crbelleuse de type
I, avec dbut des signes cliniques entre 18 et 65 ans. Contrairement
la dystrophie myotonique, qui est responsable de nombreuses
manifestations systmiques (cataracte, diabte, alopcie, troubles
gastro-intestinaux, ) les patients atteints de SCA8 ne prsentent
pas de signes extraneurologiques.
6

Neurologie

SCA10
Elle est cause par une amplification dun pentanuclotide, ATTCT,
dans lintron 9 du gne de lataxine-10, situ en 22q13. Le nombre
de rptitions est compris entre 10 et 22 dans le gne non mut,
tandis quelles sont entre 920 et 4 140 dans le gne mut. [65]
Sur le plan clinique, les patients ont un phnotype de type III.
Cependant, dans plusieurs familles (notamment mexicaines) il a t
rapport une incidence assez leve de crises pileptiques partielles
ou gnralises, ce qui est assez particulier SCA10. [87]

SCA12
Elle est cause par une amplification de triplets CAG dans la rgion
promotrice du gne de la phosphatase PP2A (133 nuclotides en
amont du site dinitiation de la transcription), situ en 5q31. Le
nombre de triplets est compris entre 9 et 18 dans le gne non mut,
entre 55 et 78 dans le gne mut. Il na pas t not de phnomne
danticipation. [45]
Sur le plan clinique, les patients prsentent un phnotype de type I.
La particularit de SCA12 est de dbuter, dans la quatrime dcennie
gnralement, par des tremblements des membres suprieurs
(analyss comme des tremblements daction), auxquels vont se
surajouter ensuite des tremblements de la tte, une ataxie avec
dysarthrie, des troubles oculomoteurs, et une dmence chez les
sujets les plus gs. Une neuropathie sensitivomotrice a t dcrite
dans des familles indiennes. [101]
SCA12 peut tre considr comme une cause rare dataxie
autosomique dominante, sans quune frquence puisse tre donne
dans les pays occidentaux.

SCA17
Elle est cause par une amplification de triplets CAG dans la phase
codante du gne de la protine de liaison la TATA box (TATA boxbinding protein), situ en 6q27. Le nombre de triplets est compris
entre 25 et 42 dans le gne non mut, entre 43 et 55 dans le gne
mut. [58, 71] Chez le sujet ayant lamplification la plus courte du gne
mut (43 rptitions), lge de dbut tait de 52 ans. Il na pas t
rapport de corrlation plus gnrale entre nombre de triplets et ge
de dbut, et un phnomne danticipation na t observ quune
fois dans les six familles connues ce jour pour tre atteintes de
SCA17.
Cliniquement, les patients prsentent une ataxie de type I, avec
syndrome extrapyramidal, troubles cognitifs voluant vers la
dmence, et parfois dysautonomie.

Ataxie par mutation du gne

du fibroblast growth factor 14
Elle na pas encore de numro dordre attribu (SCA x). Elle a t
individualise dans une famille nerlandaise, et est due une
mutation faux sens dans un gne de facteur de croissance
(remplacement dune phnylalanine par une srine dans lexon 4 du
gne FGF14, codant pour le fibroblast growth factor 14), situ en
13q34. [103] Cette mutation aurait pour effet de dstabiliser la
molcule, sans que les consquences de cette perte de stabilit soient
connues.
Sur le plan clinique, les membres de cette famille prsentent une
ataxie de type I, avec tremblements prcoces des deux mains, de
haute frquence et faible amplitude, tremblement du chef moins
frquent, dyskinsies orofaciales discrtes et atteinte cognitive.

Atrophie dentatorubro-pallidoluysienne
Latrophie dentatorubro-pallidoluysienne (DRPLA) est une forme un
peu particulire dataxie hrditaire. Elle est surtout frquente au
Japon, o elle reprsente environ 20 % des ataxies crbelleuses
autosomiques dominantes. Elle a rarement t dcrite dans dautres
rgions du monde. [12] Ses manifestations cliniques associent une
ataxie crbelleuse progressive, une pilepsie, des mouvements

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

Neurologie

anormaux (choroathtosiques et dystoniques), un syndrome

parkinsonien, des troubles psychiatriques et une dmence. [4]
La DRPLA est due la prsence dune amplification de triplets CAG
dans la phase codante du gne de latrophine-1, situ en 12p12. [57, 69]
Le nombre de triplets est compris normalement entre 7 et 35, tandis
que les malades sont porteurs de 54 83 rptitions. Il existe un
phnomne danticipation, favoris par la transmission paternelle.
Latrophine-1 est une protine exprime de faon ubiquitaire dans
le systme nerveux central, et des inclusions intranuclaires
contenant la protine mute sont retrouves dans les cerveaux des
malades. [40, 56]
ATAXIES HRDITAIRES LIES LX

Il sagit de maladies gntiques trs rares, extrmement htrognes

sur le plan clinique, beaucoup moins bien caractrises que les
ataxies autosomiques dominantes ou rcessives. Dans tous les cas,
lataxie est associe des signes neurologiques ou
extraneurologiques qui peuvent prdominer par rapport aux
troubles de lquilibre et de la marche. [29]

Paraplgies spastiques hrditaires

Il sagit dun groupe trs htrogne daffections gntiques, encore
dsignes par le terme syndrome (ou maladie) de StrmpellLorrain . Leur transmission est varie : autosomique dominante ou
rcessive, ou lie lX. La caractristique clinique principale de
toutes les paraplgies spastiques familiales est une spasticit trs
marque des membres infrieurs, responsable de troubles de la
marche saggravant trs progressivement, accompagne dune
paraparsie modre, dun syndrome pyramidal rflexe des quatre
membres et dun signe de Babinski bilatral. On peut galement
rencontrer dans toutes les formes de paraplgie spastique des pieds
creux, une atteinte modre des cordons postrieurs, une perte des
rflexes ostotendineux en distalit, des troubles sphinctriens. [36]
On distingue ensuite les paraplgies spastiques hrditaires pures et
compliques. Les formes pures se limitent au tableau clinique dcrit
ci-dessus. Sur le plan neuropathologique, les paraplgies spastiques
hrditaires pures ont pour caractristique principale une atteinte
prdominante du faisceau pyramidal crois et, un moindre degr,
du faisceau pyramidal direct, ainsi que du faisceau gracile de Goll
au niveau cervical (fibres cordonales postrieures provenant des
membres infrieurs).
Les formes dites compliques se prsentent avec des signes
neurologiques surajouts : amyotrophie par atteinte des
motoneurones de la corne antrieure de la moelle, neuropathie
priphrique sensitive ou sensitivomotrice, signes extrapyramidaux,
pilepsie, troubles visuels, surdit, atteinte des fonctions
suprieures
Comme on le verra ci-dessous, il existe une htrognit gntique
lintrieur des formes de paraplgies spastiques pures comme des
formes compliques. Nous distinguerons donc lintrieur de
chaque catgorie (pure et compliques) les diffrentes formes
gntiques identifies ce jour. Chacune dentre elles porte le nom
SPG (pour Spastic Paraple Gia) suivi dun numro dordre (SPG1,
SPG2, ) correspondant la chronologie de la dcouverte de la
localisation chromosomique de cette forme gntique.
PARAPLGIES SPASTIQUES HRDITAIRES PURES

Les formes initialement dcrites par Strmpell et Lorrain taient des

paraplgies spastiques autosomiques dominantes pures. Cela est
probablement d au fait que les formes autosomiques dominantes
sont les plus frquentes parmi les paraplgies spastiques
hrditaires. Nous dcrirons uniquement les formes dominantes et
rcessives pour lesquelles les mutations causales ont t identifies.
Les autres sont rassembles dans le Tableau 2.

17-066-A-10

Tableau 2. Paraplgies spastiques hrditaires pures.

SPG3
SPG4
SPG5
SPG6
SPG7
SPG8
SPG10
SPG11
SPG12
SPG13
SPG19

Transmission

Chromosome

Protine mute

AD
AD
AR
AD
AR
AD
AD
AR
AD
AD
AD

14q11.2-q21
2p21-p22
8p12-q13 (cen)
15q11.1
16q24.3
8q23-q24
12q13
15q13-q15
19q13
2q33.1
9q

Atlastine
Spastine
?
?
Paraplgine
?
Kinsine-5A
?
?
HSP60
?

dans une rgion conserve de la squence protique). [42, 109] La

protine responsable de la maladie est une guanosine triphosphatase
(GTPase), surtout exprime dans le systme nerveux central.

SPG4 (autosomique dominante)

Elle est due des mutations du gne de la spastine, situ en 2p22p21. Il sagit de mutations faux sens, non sens (introduction dun
codon stop, responsable dun arrt prmatur de la traduction), de
mutations de sites dpissage, ainsi que de courtes dltions ou
insertions. La spastine mute se lie de faon constitutive aux
microtubules et pourrait modifier la dynamique des transports
intracellulaires, qui font appel aux microtubules. [41]
Il semble que SPG4 soit la plus frquente des formes pures de
paraplgie spastique autosomique dominante.

SPG7 (autosomique rcessive)

Elle est due des mutations du gne de la paraplgine, situ en
16q24.3 (insertion ou dltion dune ou deux bases, ralisant un
dcalage de la phase de lecture avec terminaison prmature de la
traduction. [15] Trois familles seulement ont, pour linstant, t
identifies.

SPG10 (autosomique dominante)

Elle a t dcrite dans une seule grande famille, et est due une
mutation du gne de la kinsine-5A, situ en 12q13. Il sagit dune
mutation faux sens transformant une asparagine conserve dans
toutes les espces animales. La mutation de cette asparagine abolit
lactivation dune adnosine triphosphate-ase (ATPase) par les
microtubules, et influe ngativement sur le trafic axonal des
neurones. [88] SPG10 serait donc due une perturbation du transport
daxones, conduisant une dgnrescence axonale.

SPG13 (autosomique dominante)

Elle a t dcrite dans une seule grande famille, et est due une
mutation du gne de la chaperonine mitochondriale HSP60, situ en
2q33.1. Il sagit dune mutation faux sens, remplaant une valine par
une isoleucine. [33]
PARAPLGIES SPASTIQUES HRDITAIRES
COMPLIQUES

Les diffrents signes neurologiques associs dans ces paraplgies

spastiques hrditaires compliques est extrmement vari, en
rapport avec une grande htrognit gntique de ces affections.
On y trouve moins de formes autosomiques dominantes, plus de
formes autosomiques rcessives et toutes les formes lies lX
identifies jusquici. Nous dcrirons uniquement les formes pour
lesquelles les mutations causales ont t identifies. Les autres sont
rassembles dans le Tableau 3.

SPG3 (autosomique dominante)

SPG1 (lie lX)

Elle est due des mutations du gne de latlastine, situ en 14q11.2q21 (mutations faux sens remplaant un acide amin par un autre

Les signes associs sont un retard mental, des troubles du langage,

voire une aphasie, une adduction des pouces par hypoplasie du long
7

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

17-066-A-10

Neurologie

Tableau 3. Paraplgies spastiques hrditaires compliques.

Transmission

Signes associs

Chromosome

Protine mute

SPG1

Lie lX

Xq28

LICAM

SPG2

Lie lX

Xq22

PLP

SPG9

AD

10q23.3-q24.2

SPG14

AR

3q27-q28

SPG15

AR

14q22-q24

SPG16

Lie lX

Xq11.2

SPG17
SPG20

AR
AR

MASA syndrome
hydrocphalie
agnsie du corps calleux
retard mental
dysarthrie
nystagmus
troubles sensitifs
petite taille
anomalies squelettiques
cataracte bilatrale
amyotrophie des membres
troubles de la motricit dig.
neuropathie motrice distale
retard mental modr
rtinopathie dgnrative
amyotrophie des mains
retard mental modr
ataxie crbelleuse
aphasie motrice
retard mental modr
troubles visuels (mal dfinis)
troubles digestifs et urinaires
amyotropie distale svre des quatre membres
amyotrophie distale des quatre membres

11q12-q14
13q12.3

?
Spartine

MASA : Mental retardation, Aphasia, Shuffling gait, Adducted thumbs.

extenseur du pouce, des troubles de la statique rachidienne (lordose,

scoliose). SPG1 est aussi appele MASA syndrome (Mental
retardation, Aphasia, Shuffling gait, Adducted thumbs). [5]
Cette forme rsulte de mutations dans le gne dune molcule
dadhsion cellulaire, L1CAM, situ en Xq28. Cette glycoprotine
axonale est implique dans la migration et la diffrenciation
neuronale. [49] Dans une mme famille, cette mutation peut entraner
un phnotype vari, avec soit un MASA syndrome, soit une
hydrocphalie par stnose de laqueduc de Sylvius, soit une agnsie
du corps calleux (parfois une association plus complexe, telle que
MASA syndrome et stnose de laqueduc).

maladie gntique lie lX, le syndrome de PelizaeusMerzbacher. [93] Les deux affections sont donc dites allliques.

SPG2 (lie lX)

La mutation responsable de SPG20 chez les Amishs a t identifie :

il sagit dune dltion dune base dans la phase codante du gne de
la spartine, situ en 13q12.3 (conduisant une troncation de la
protine par arrt prmatur de la traduction). La spartine pourrait
tre implique dans les phnomnes de transport intracellulaire des
endosomes. [82] Par ailleurs, elle prsente des similarits avec la
spastine (implique dans les interactions avec les microtubules et
mute dans SPG4) dans sa portion N-terminale.

Les troubles associs sont un retard mental, une dysarthrie, un

nystagmus, et des troubles sensitifs. Parfois cependant, ces signes
associs peuvent manquer, ralisant un tableau clinique vocateur
de paraplgie spastique hrditaire pure.
Cette forme rsulte de mutations dans le gne de la protine
protolipide, situ en Xq22, qui est galement mute dans une autre

SPG20 (autosomique rcessive)

Les signes associs sont une dysarthrie et une amyotrophie distale
des membres, plus marque au niveau de la musculature intrinsque
des mains. SPG20 a t dcrite pour la premire fois chez 20 sujets
appartenant un groupe dAmishs de lOhio (tats-Unis). Elle fut
alors appele syndrome de Troyer, patronyme de plusieurs des sujets
amishs atteints. [22]

Neurologie

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

17-066-A-10

Rfrences
[1] Adamec J, Rusnak F, Owen WG, Naylor S, Benson LM, Gacy
AM et al. Iron-dependent self-assembly of recombinant
yeast frataxin: implications for Friedreich ataxia. Am J Hum
Genet 2000; 67: 549-562
[2] Aicardi J, Barbosa C, Andermann E, Andermann F, Morcos
R, Ghanem Q et al. Ataxia-ocular motor apraxia: a syndrome mimicking ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 1988;
24: 497-502
[3] Barbot C, Coutinho P, Chorao R, Ferreira C, Barros J, Fineza
I et al. Recessive ataxia with ocular apraxia: review of 22 Portuguese patients. Arch Neurol 2001; 58: 201-205
[4] Becher MW, Rubinsztein DC, Leggo J, Wagster MV, Stine
OC, Ranen NG et al. Dentatorubral and pallidoluysian
atrophy (DRPLA). Clinical and neuropathological findings
in genetically confirmed North American and European
pedigrees. Mov Disord 1997; 12: 519-530
[5] Bianchine JW, Lewis RCJr. The MASA syndrome: a new
heritable mental retardation syndrome. Clin Genet 1974;
5: 298-306
[6] Bidichandani SI, Ashizawa T, Patel PI. The GAA tripletrepeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA structure. Am J Hum Genet 1998; 62: 111-121
[7] Bomont P, Watanabe M, Gershoni-Barush R, Shizuka M,
Tanaka M, Sugano J et al. Homozygosity mapping of spinocerebellar ataxia with cerebellar atrophy and peripheral
neuropathy to 9q33-34, and with hearing impairment and
optic atrophy to 6p21-23. Eur J Hum Genet 2000; 8:
986-990
[8] Bouchard JP, Barbeau A, Bouchard R, Bouchard RW. Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Can
J Neurol Sci 1978; 5: 61-69
[9] Bradley JL, Blake JC, Chamberlain S, Thomas PK, Cooper
JM, Schapira AH. Clinical, biochemical and molecular
genetic correlations in Friedreichs ataxia. Hum Mol Genet
2000; 9: 275-282
[10] Brown KD, Barlow C, Wynshaw-Boris A. Multiple ATMdependent pathways: an explanation for pleiotropy. Am J
Hum Genet 1999; 64: 46-50
[11] Burk K, Abele M, Fetter M, Dichgans J, Skalej M, Laccone F
et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I clinical
features and MRI in families with SCA1, SCA2 and SCA3.
Brain 1996; 119: 1497-1505
[12] Burke JR, Ikeuchi T, Koide R, Tsuji S, Yamada M, PericakVance MA et al. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy and
Haw River syndrome. Lancet 1994; 344: 1711-1712
[13] Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, Cova L, Hindelang C,
Jiralerspong S et al. Frataxin is reduced in Friedreich ataxia
patients and is associated with mitochondrial membranes.
Hum Mol Genet 1997; 6: 1771-1780
[14] Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L, Cossee
M, Cavalcanti F et al. Friedreichs ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996; 271: 1423-1427

[25] Durr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet

C et al. Clinical and genetic abnormalities in patients with
Friedreichs ataxia. N Engl J Med 1996; 335: 1169-1175
[26] Emond M, Lepage G, Vanasse M, Pandolfo M. Increased
levels of plasma malondialdehyde in Friedreich ataxia. Neurology 2000; 55: 1752-1753
[27] Enevoldson TP, Sanders MD, Harding AE. Autosomal dominant cerebellar ataxia with pigmentary macular dystrophy.
A clinical and genetic study of eight families. Brain 1994;
117: 445-460
[28] Engert JC, Berube P, Mercier J, Dore C, Lepage P, Ge B et al.
ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec,
is caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb
ORF. Nat Genet 2000; 24: 120-125
[29] Evidente VG, Gwinn-Hardy KA, Caviness JN, Gilman S.
Hereditary ataxias. Mayo Clin Proc 2000; 75: 475-490
[30] Forsgren L, Libelius R, Holmberg M, von Dobeln U, Wibom
R, Heijbel J et al. Muscle morphology and mitochondrial
investigations of a family with autosomal dominant cerebellar ataxia and retinal degeneration mapped to chromosome 3p12-p21.1. J Neurol Sci 1996; 144: 91-98
[31] Gatti RA, Boder E, Vinters HV, Sparkes RS, Norman A, Lange
K. Ataxia-telangiectasia: an interdisciplinary approach to
pathogenesis. Medicine 1991; 70: 99-117
[32] Gottdiener JS, Hawley RJ, Maron BJ, Bertorini TF, Engle WK.
Characteristics of the cardiac hypertrophy in Friedreichs
ataxia. Am Heart J 1982; 103: 525-531
[33] Hansen JJ, Durr A, Cournu-Rebeix I, Georgopoulos C, Ang
D, Nielsen MN et al. Hereditary spastic paraplegia SPG13 is
associated with a mutation in the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60. Am J Hum Genet 2002; 70:
1328-1332
[34] Harding AE. Early onset cerebellar ataxia with retained
tendon reflexes: a clinical and genetic study of a disorder
distinct from Friedreichs ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981; 44: 503-508
[35] Harding AE. Friedreichs ataxia: a clinical and genetic study
of 90 families with an analysis of early diagnostic criteria
and intrafamilial clustering of clinical features. Brain 1981;
104: 589-620
[36] Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and
paraplegias. Lancet 1983; 1: 1151-1155
[37] Harding AE, Hewer RL. The heart disease of Friedreichs
ataxia: a clinical and electrocardiographic study of
115 patients, with an analysis of serial electrocardiographic
changes in 30 cases. Q J Med 1983; 52: 489-502
[38] Harding AE, Matthews S, Jones S, Ellis CJ, Booth IW, Muller
DP. Spinocerebellar degeneration associated with a selective defect of vitamin E absorption. N Engl J Med 1985; 313:
32-35
[39] Hausse AO, Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D, Munnich A, Rotig
A et al. Idebenone and reduced cardiac hypertrophy in
Friedreichs ataxia. Heart 2002; 87: 346-349

[15] Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M,

Fernandez P et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclearencoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998; 93:
973-983

[40] Hayashi Y, Kakita A, Yamada M, Koide R, Igarashi S, Takano

H et al. Hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy:
detection of widespread ubiquitinated neuronal and glial
intranuclear inclusions in the brain. Acta Neuropathol 1998;
96: 547-552

[16] Chantrel-Groussard K, Geromel V, Puccio H, Koenig M,

Munnich A, Rotig A et al. Disabled early recruitment of
antioxidant defenses in Friedreichs ataxia. Hum Mol Genet
2001; 10: 2061-2067

[41] Hazan J, Fonknechten N, Mavel D, Paternotte C, Samson

D, Artiguenave F et al. Spastin, a new AAA protein, is altered
in the most frequent form of autosomal dominant spastic
paraplegia. Nat Genet 1999; 23: 296-303

[17] Child JS, Perloff JK, Bach PM, Wolfe AD, Perlman S, Kark RA.
Cardiac involvement in Friedreichs ataxia: a clinical study
of 75 patients. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 1370-1378
[18] Chong SS, McCall AE, Cota J, Subramony SH, Orr HT,
Hughes MR et al. Gametic and somatic tissue-specific heterogeneity of the expanded SCA1 CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1995; 10: 344-350
[19] Christodoulou K, Deymeer F, Serdaroglu P, Ozdemir C,
Poda M, Georgiou DM et al. Mapping of the second Friedreichs ataxia (FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11:
evidence for further locus heterogeneity. Neurogenetics
2001; 3: 127-132
[20] Chung MY, Ranum LP, Duvick LA, Servadio A, Zoghbi HY,
Orr HT. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia
type I. Nat Genet 1993; 5: 254-258
[21] Coutinho P, Andrade C. Autosomal dominant system
degeneration in Portuguese families of the Azores Islands.
A new genetic disorder involving cerebellar, pyramidal,
extrapyramidal and spinal cord motor functions. Neurology 1978; 28: 703-709
[22] Cross HE, McKusick VA. The Troyer syndrome. A recessive
form of spastic paraplegia with distal muscle wasting. Arch
Neurol 1967; 16: 473-485
[23] Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Uekawa K,
Igarashi S et al. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia
and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT
superfamily gene. Nat Genet 2001; 29: 184-188
[24] David G, Abbas N, Stevanin G, Durr A, Yvert G, Cancel G et
al. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG
repeat expansion. Nat Genet 1997; 17: 65-70

[42] Hazan J, Lamy C, Melki J, Munnich A, de Recondo J, Weissenbach J. Autosomal dominant familial spastic paraplegia
is genetically heterogeneous and one locus maps to chromosome 14q. Nat Genet 1993; 5: 163-167
[43] Henning KA, Li L, Iyer N, McDaniel LD, Reagan MS, Legerski
R et al. The Cockayne syndrome group A gene encodes a
WD repeat protein that interacts with CSB protein and a
subunit of RNA polymerase II TFIIH. Cell 1995; 82: 555-564
[44] Hewer RL, Robinson N. Diabetes mellitus in Friedreichs
ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1968; 31: 226-231
[45] Holmes SE, OHearn EE, McInnis MG, Gorelick-Feldman
DA, Kleiderlein JJ, Callahan C et al. Expansion of a novel
CAG trinucleotide repeat in the 5 region of PPP2R2B is
associated with SCA12. Nat Genet 1999; 23: 391-392
[46] Huynen MA, Snel B, Bork P, Gibson TJ. The phylogenetic
distribution of frataxin indicates a role in iron-sulfur cluster
protein assembly. Hum Mol Genet 2001; 10: 2463-2468
[47] Ikeuchi T, Takano H, Koide R, Horikawa Y, Honma Y, Onishi
Y et al. Spinocerebellar ataxia type 6: CAG repeat expansion in alpha1A voltage- dependent calcium channel gene
and clinical variations in Japanese population. Ann Neurol
1997; 42: 879-884
[48] Imbert G, Saudou F, Yvert G, Devys D, Trottier Y, Garnier JM
et al. Cloning of the gene for spinocerebellar ataxia
2 reveals a locus with high sensitivity to expanded
CAG/glutamine repeats. Nat Genet 1996; 14: 285-291
[49] Jouet M, Rosenthal A, Armstrong G, MacFarlane J, Stevenson R, Paterson J et al. X-linked spastic paraplegia (SPG1),
MASA syndrome and X-linked hydrocephalus result from
mutations in the L1 gene. Nat Genet 1994; 7: 402-407

[50] Kahlem P, Terre C, Green H, Djian P. Peptides containing

glutamine repeats as substrates for transglutaminasecatalyzed cross-linking: relevance to diseases of the nervous
system. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14580-14585
[51] Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M,
Katayama S et al. CAG expansions in a novel gene for
Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nat
Genet 1994; 8: 221-228
[52] Kaytor MD, Duvick LA, Skinner PJ, Koob MD, Ranum LP,
Orr HT. Nuclear localization of the spinocerebellar ataxia
type 7 protein, ataxin-7. Hum Mol Genet 1999; 8:
1657-1664
[53] Keats BJ, Ward LJ, Shaw J, Wickremasinghe A, Chamberlain
S. Acadian and classical forms of Friedreich ataxia are
most probably caused by mutations at the same locus. Am
J Med Genet 1989; 33: 266-268
[54] Klockgether T, Ludtke R, Kramer B, Abele M, Burk K, Schols
L et al. The natural history of degenerative ataxia: a retrospective study in 466 patients. Brain 1998; 121: 589-600
[55] Klockgether T, Skalej M, Wedekind D, Luft AR, Welte D,
Schulz JB et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type
I. MRI-based volumetry of posterior fossa structures and
basal ganglia in spinocerebellar ataxia types 1, 2 and 3.
Brain 1998; 121: 1687-1693
[56] Knight SP, Richardson MM, Osmand AP, Stakkestad A,
Potter NT. Expression and distribution of the
dentatorubral-pallidoluysian atrophy gene product
(atrophin-1/drplap) in neuronal and non-neuronal tissues.
J Neurol Sci 1997; 146: 19-26
[57] Koide R, Ikeuchi T, Onodera O, Tanaka H, Igarashi S, Endo
K et al. Unstable expansion of CAG repeat in hereditary
dentatorubral- pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nat Genet
1994; 6: 9-13
[58] Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, Ikeuchi T, Maruyama
M, Saito M et al. A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein
gene: a new polyglutamine disease?. Hum Mol Genet 1999;
8: 2047-2053
[59] Koob MD, Moseley ML, Schut LJ, Benzow KA, Bird TD, Day
JW et al. An untranslated CTG expansion causes a novel
form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nat Genet 1999; 21:
379-384
[60] Kostrzewa M, Klockgether T, Damian MS, Muller U. Locus
heterogeneity in Friedreich ataxia. Neurogenetics 1997; 1:
43-47
[61] Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dolle P, Cazzalini O,
Koenig M. Studies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin. Nat
Genet 1997; 16: 345-351
[62] Leone M, Rocca WA, Rosso MG, Mantel N, Schoenberg BS,
Schiffer D. Friedreichs disease: survival analysis in an Italian
population. Neurology 1988; 38: 1433-1438
[63] Maruyama H, Nakamura S, Matsuyama Z, Sakai T, Doyu
M, Sobue G et al. Molecular features of the CAG repeats
and clinical manifestation of Machado-Joseph disease.
Hum Mol Genet 1995; 4: 807-812
[64] Matilla A, Gorbea C, Einum DD, Townsend J, Michalik A,
van Broeckhoven C et al. Association of ataxin-7 with the
proteasome subunit S4 of the 19S regulatory complex.
Hum Mol Genet 2001; 10: 2821-2831
[65] Matsuura T, Yamagata T, Burgess DL, Rasmussen A, Grewal
RP, Watase K et al. Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Nat Genet
2000; 26: 191-194
[66] Mimaki T, Itoh N, Abe J, Tagawa T, Sato K, Yabuuchi H et al.
Neurological manifestations in xeroderma pigmentosum.
Ann Neurol 1986; 20: 70-75
[67] Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E,
Gibson T et al. The gene mutated in ataxia-ocular apraxia
1 encodes the new HIT/Zn- finger protein aprataxin. Nat
Genet 2001; 29: 189-193
[68] Murata Y, Yamaguchi S, Kawakami H, Imon Y, Maruyama
H, Sakai T et al. Characteristic magnetic resonance imaging
findings in Machado-Joseph disease. Arch Neurol 1998; 55:
33-37
[69] Nagafuchi S, Yanagisawa H, Sato K, Shirayama T, Ohsaki E,
Bundo M et al. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy
expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p. Nat Genet 1994; 6: 14-18
[70] Nagai Y, Azuma T, Funauchi M, Fujita M, Umi M, Hirano M
et al. Clinical and molecular genetic study in seven Japanese families with spinocerebellar ataxia type 6. J Neurol Sci
1998; 157: 52-59
[71] Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, Anno M, Nagashima K,
Nagashima T et al. SCA17, a novel autosomal dominant
cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in
TATA-binding protein. Hum Mol Genet 2001; 10:
1441-1448
[72] Nakano KK, Dawson DM, Spence A. Machado disease. A
hereditary ataxia in Portuguese emigrants to Massachusetts. Neurology 1972; 22: 49-55
[73] Nemes JP, Benzow KA, Moseley ML, Ranum LP, Koob MD.
The SCA8 transcript is an antisense RNA to a brain-specific
transcript encoding a novel actin-binding protein (KLHL1).
Hum Mol Genet 2000; 9: 1543-1551

17-066-A-10
[74] Nemeth AH, Bochukova E, Dunne E, Huson SM, Elston J,
Hannan MA et al. Autosomal recessive cerebellar ataxia
with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34. Am J Hum Genet
2000; 67: 1320-1326
[75] Nouspikel T, Lalle P, Leadon SA, Cooper PK, Clarkson SG. A
common mutational pattern in Cockayne syndrome
patients from xeroderma pigmentosum group G: implications for a second XPG function. Proc Natl Acad Sci USA
1997; 94: 3116-3121
[76] Ohshima K, Montermini L, Wells RD, Pandolfo M. Inhibitory effects of expanded GAA.TTC triplet repeats from
intron I of the Friedreich ataxia gene on transcription and
replication in vivo. J Biol Chem 1998; 273: 14588-14595
[77] Orozco Diaz G, Nodarse Fleites A, Cordoves Sagaz R,
Auburger G. Autosomal dominant cerebellar ataxia: clinical analysis of 263 patients from a homogeneous population in Holguin, Cuba. Neurology 1990; 40: 1369-1375
[78] Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski TJJr, Servadio A,
Beaudet Al et al. Expansion of an unstable trinucleotide
CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet
1993; 4: 221-226
[79] Ouahchi K, Arita M, Kayden H, Hentati F, Ben Hamida M,
Sokol R et al. Ataxia with isolated vitamin E deficiency is
caused by mutations in the alpha-tocopherol transfer
protein. Nat Genet 1995; 9: 141-145
[80] Ozdirim E, Topcu M, Ozon A, Cila A. Cockayne syndrome:
review of 25 cases. Pediatr Neurol 1996; 15: 312-316
[81] Palau F, De Michele G, Vilchez JJ, Pandolfo M, Monros E,
Cocozza S et al. Early-onset ataxia with cardiomyopathy
and retained tendon reflexes maps to the Friedreichs
ataxia locus on chromosome 9q. Ann Neurol 1995; 37:
359-362
[82] Patel H, Hart PE, Warner TT, Houlston RS, Patton MA, Jeffery
S et al. The Silver syndrome variant of hereditary spastic
paraplegia maps to chromosome 11q12-q14, with evidence for genetic heterogeneity within this subtype. Am J
Hum Genet 2001; 69: 209-215
[83] Paulson HL, Das SS, Crino PB, Perez MK, Patel SC, Gotsdiner
D et al. Machado-Joseph disease gene product is a cytoplasmic protein widely expressed in brain. Ann Neurol
1997; 41: 453-462
[84] Puccio H, Koenig M. Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 272-277
[85] Pulst SM, Nechiporuk A, Nechiporuk T, Gispert S, Chen
XN, Lopes-Cendes I et al. Moderate expansion of a normally biallelic trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia
type 2. Nat Genet 1996; 14: 269-276

10

Ataxies et paraplgies spastiques hrditaires

[86] Ragno M, De Michele G, Cavalcanti F, Pianese L, Monticelli
A, Curatola L et al. Broadened Friedreichs ataxia phenotype after gene cloning. Minimal GAA expansion causes
late-onset spastic ataxia. Neurology 1997; 49: 1617-1620
[87] Rasmussen A, Matsuura T, Ruano L, Yescas P, Ochoa A,
Ashizawa T et al. Clinical and genetic analysis of four
Mexican families with spinocerebellar ataxia type 10. Ann
Neurol 2001; 50: 234-239
[88] Reid E, Kloos M, Ashley-Koch A, Hughes L, Bevan S, Svenson
IK et al. A kinesin heavy chain (KIF5A) mutation in hereditary spastic paraplegia (SPG10). Am J Hum Genet 2002; 71:
1189-1194
[89] Rosenberg RN, Fowler HL. Autosomal dominant motor
system disease of the Portuguese: a review. Neurology
1981; 31: 1124-1126
[90] Rustin P, von Kleist-Retzow JC, Chantrel-Groussard K, Sidi
D, Munnich A, Rotig A. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreichs ataxia: a preliminary study. Lancet
1999; 354: 477-479
[91] Sanpei K, Takano H, Igarashi S, Sato T, Oyake M, Sasaki H et
al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene
using a direct identification of repeat expansion and
cloning technique, DIRECT. Nat Genet 1996; 14: 277-284
[92] Sasaki H, Kojima H, Yabe I, Tashiro K, Hamada T, Sawa H et
al. Neuropathological and molecular studies of spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6). Acta Neuropathol 1998; 95:
199-204
[93] Saugier-Veber P, Munnich A, Bonneau D, Rozet JM, Le
Merrer M, Gil R et al. X-linked spastic paraplegia and
Pelizaeus-Merzbacher disease are allelic disorders at the
proteolipid protein locus. Nat Genet 1994; 6: 257-262
[94] Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite
L et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product
similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268: 1749-1753
[95] Schoenle EJ, Boltshauser EJ, Baekkeskov S, Landin Olsson
M, Torresani T, von Felten A. Preclinical and manifest diabetes mellitus in young patients with Friedreichs ataxia: no
evidence of immune process behind the islet cell destruction. Diabetologia 1989; 32: 378-381
[96] Schulz JB, Dehmer T, Schols L, Mende H, Hardt C, Vorgerd
M et al. Oxidative stress in patients with Friedreich ataxia.
Neurology 2000; 55: 1719-1721
[97] Servadio A, Koshy B, Armstrong D, Antalffy B, Orr HT,
Zoghbi HY. Expression analysis of the ataxin-1 protein in
tissues from normal and spinocerebellar ataxia type 1 individuals. Nat Genet 1995; 10: 94-98
[98] Sharratt GP, Jacob JC, Hobeika C. Friedreichs ataxia presenting as cardiac disease. Pediatr Cardiol 1985; 6: 41-42

Neurologie
[99] Silveira I, Alonso I, Guimaraes L, Mendonca P, Santos C,
Maciel P et al. High germinal instability of the (CTG)n at the
SCA8 locus of both expanded and normal alleles. Am J Hum
Genet 2000; 66: 830-840
[100] Skinner PJ, Koshy BT, Cummings CJ, Klement IA, Helin K,
Servadio A et al. Ataxin-1 with an expanded glutamine
tract alters nuclear matrix- associated structures. Nature
1997; 389: 971-974
[101] Srivastava AK, Choudhry S, Gopinath MS, Roy S, Tripathi
M, Brahmachari SK et al. Molecular and clinical
correlation in five Indian families with spinocerebellar
ataxia 12. Ann Neurol 2001; 50: 796-800
[102] Thoren C. Note on diabetes mellitus in a prospective
study of Friedreichs ataxia. Adv Neurol 1978; 21:
391-393
[103] van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, Krieger E, van de
Graaf R, de Koning I et al. A mutation in the fibroblast
growth factor 14 gene is associated with autosomal
dominant cerebral ataxia. Am J Hum Genet 2003; 72:
191-199
[104] Waldvogel D, van Gelderen P, Hallett M. Increased iron
in the dentate nucleus of patients with Friedrichs ataxia.
Ann Neurol 1999; 46: 123-125
[105] Wood RD. DNA repair. Seven genes for three diseases.
Nature 1991; 350: 190
[106] Woods CG, Taylor AM. Ataxia telangiectasia in the British
Isles: the clinical and laboratory features of 70 affected
individuals. Q J Med 1992; 82: 169-179
[107] Yabe I, Sasaki H, Matsuura T, Takada A, Wakisaka A,
Suzuki Y et al. SCA6 mutation analysis in a large cohort
of the Japanese patients with late-onset pure cerebellar
ataxia. J Neurol Sci 1998; 156: 89-95
[108] Yokota T, Shiojiri T, Gotoda T, Arita M, Arai H, Ohga T et
al. Friedreich-like ataxia with retinitis pigmentosa caused
by the His101Gln mutation of the alpha-tocopherol
transfer protein gene. Ann Neurol 1997; 41: 826-832
[109] Zhao X, Alvarado D, Rainier S, Lemons R, Hedera P,
Weber CH et al. Mutations in a newly identified GTPase
gene cause autosomal dominant hereditary spastic
paraplegia. Nat Genet 2001; 29: 326-331
[110] Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton
DW, Amos C et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia
(SCA6) associated with small polyglutamine expansions
in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat
Genet 1997; 15: 62-69