Preformulasi dan Formulasi

Sediaan Parenteral

Injeksi adalahsediaansterilberupalarutan,emulsi,atau
suspensiatauserbukyangharusdilarutkanatau
i t
b k
h
dil tk
t
disuspensikanlebihdahulusebelumdigunakan,yang
disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit
disuntikkandengancaramerobekjaringankedalamkulit
ataumelaluikulitatauselaputlendir (FIIII,hal13)
Injeksivolumekecil (SmallVolumeParenteral/SVP)
adalahinjeksiyangdikemasdalamwadah100mlatau
j
y g
kurang(FIIV,hal10)

Sediaansteriluntukkegunaanparenteraldigolongkanmenjadi5jenisyang
g
p
g
g
j
j
y g
berbedayaitu(FIIV,hal910):
1.Obatataularutanatauemulsiyangdigunakanuntukinjeksi,ditandaidengan
1
Obat atau larutan atau emulsi yang digunakan untuk injeksi ditandai dengan
namaInjeksi ..
2.Sediaanpadat,kering,ataucairanpekattidakmengandungdapar,pengencer,
2
Sediaan padat kering atau cairan pekat tidak mengandung dapar pengencer
ataubahanlaindanlarutanyangdiperolehsetelahpenambahanpelarutyang
sesuaimemenuhipersyarataninjeksi,dandapatdibedakandarinamabentuknya
disebut steril
disebut.steril.
3.Sediaansepertiterterapada2,tetapimengandungsatuataulebihdapar,
pengencer atau bahan tambahan lain dan dapat dibedakan dari nama bentuknya
pengencerataubahantambahanlaindandapatdibedakandarinamabentuknya,
disebut.untukinjeksi.

Sediaansteriluntukkegunaanparenteraldigolongkanmenjadi5jenisyang
Sediaan
steril untuk kegunaan parenteral digolongkan menjadi 5 jenis yang
berbedayaitu(FIIV,hal910):
4.Sediaanberupasuspensiserbukdalammediumcairyangsesuaidantidak
4
S di
b
i b kd l
di
i
i d tid k
disuntikkansecaraivataukedalamsaluranspinal,dandapatdibedakandari
namabentuknya,disebutSuspensi.Steril.
5.Sediaanpadatkeringdenganbahanpembawayangsesuaimembentuklarutan
yangmemenuhisemuapersyaratanuntuksuspensisterilsetelahpenambahan
bahan pembawa yang sesuai dibedakan dengan nama steril untuk suspensi
bahanpembawayangsesuai,dibedakandengannamasteriluntuksuspensi.

Keuntungan Sediaan Parenteral

Dapat
Dapatdicapaiefekfisiolgissegera
dicapai efek fisiolgis segera jantung
Dapatdiberikanuntuksediaanyangtidakefektif diberikan
secaraoral tidaktahanasamlambungg
Baikuntukpenderitayangtidakmemungkinkan mengkonsumsi
oral(Sakitjiwaatautidaksadar)
Pemberianparenteralmemberikankemungkinanbagidokter
untukmengontrolobat,karenapasienharuskembali
melakukanpengobatan
p g
Sediaanparenteraldapatmenimbulkanefeklokalsepertipada
kedokterangigi/anastesiologi
Pengobatanparenteralmerupakansalahsatucarauntuk
memperbaiki ganggunseriuscairandankeseimbangnelektrolit

Kerugian Sediaan Parenteral

Pemberiansediaanparenteralharusdilakukanolehpersonel
yangterlatihdanmembutuhkanwaktupemberianyanglebih
l ih d
b hk
k
b i
l bih
lama
Pemberianobatsecaraparenteralsangatberkaitandengan
Pemberian obat secara parenteral sangat berkaitan dengan
ketentuanproseduraseptik denganrasanyeripadalokasi
penyuntikan yangtidakselaludapatdihindari
Bilaobattelahdiberikansecaraparenteral,sukarsekaliuntuk
l b
l hdb k
l k
k l
k
menghilangkan/merubahefekfisiologisnyakarenaobattelah
p
beradadalamsirkulasisistemiktidakdapatdiambilkembali
Harganyarelatiflebihmahal,karenapersyaratanmanufaktur
dan pengemasan
Masalahlaindapattimbulpadapemberianobatsecara
parenteralsepertiseptisema,infeksijamur,inkompatibilias
karenapencampuransediaanparenteraldaninteraksiobat

Bentuk Bentuk Sediaan Parenteral

1. Larutan Air
Merupakan bentuk yang paling sederhana dan banyak digunakan. Bentuk
larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian.
2. Suspensi air
S
Suspensi
i biasanya
bi
dib ik dalam
diberikan
d l
rute
t intramuskular
i t
k l dan
d subkutan.
bk t
Suspensi tidak pernah diberikan secara intravena, intraarteri, inraspinal,
inracardiac, atau injeksi optalmik.
Partikel pada pada suspensi harus kecil dn distribusi ukuran partikel harus
dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik.
Ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat
penyimpanan.

Bentuk Bentuk Sediaan Parenteral

3.SuspensiMinyak
Injeksisuspensibisajugadibuatdalampembawaminyak,meskipun
pembuatannyalebih jarangdibandingsuspensiair.Suspensiminyakdapat
menimbulkanefekdepot/lepaslambat padarutepemberianIM.
4.InjeksiMinyak
4
I j k i Mi k
Senyawayangbersifatlipofilikbanyakyangdibuatdalambentukinjeksi
minyak.SediaaninisecaraumumdigunakandenganruteIM,danpada
keadaan normal tidak digunakan untuk rute lain
keadaannormaltidakdigunakanuntukrutelain.

Bentuk Bentuk Sediaan Parenteral

5.Emulsi
Zatyangbersifatlipofilikjugadapatdibuat dalambentukemulsio/w. Zat
dapatdilarutkandalamlarutanminyakatauzatnyasendirisudahbenbentuk
minyak.Dropletminyakharusdikontroldenganhatihatidanpadasaat
penyimpananemulsitidakakanpecah.Ukurandropletideal3mikrometer.
Bi
Biasanyadalambentuknutrisiparenteral.
d l
b t k tii
t l
6.LarutanKoloidal
7.Sistempelarutcampur
Banyakkondisiklinikdimanapentingsuatuzatdibuatdalambentuklarutan
sejati, agar siap bercampur dengan larutan IV ketika diberikan. Untuk zat yang
sejati,agarsiapbercampurdenganlarutanIVketikadiberikan.Untukzatyang
sukarlarutdalamair,makaselaindigunakandalambentukgaramatau
diformulasidalampHtinggiataurendah,beberapazatdapatpuladiformulasi
dalampelarutcampur.Kosolventdigunakanuntukmenurunkanpolaritas
pembawasehinggazatlebihlarut. Pemilihankosolventterbatasolehtoksitas.

Bentuk Bentuk Sediaan Parenteral

8. Larutan terkonsentrasi
9. Serbuk untuk injeksi
Beberapa zat yang tidak stabil dalam air, sehingga dibuat dalam bentuk
serbuk untuk injeksi. Sediaan ini bisa berupa serbuk dry filled atau
serbuk liofilisasi (freeze dried).
10 Implant
10.
I l t

PREFORMULASI SEDIAAN
PARENTERAL

R/

Zataktif
Pembawa
Zattambahan

Zattambahaninidapatberupa:
Zat
tambahan ini dapat berupa :
Pengaturtonisitas
PengaturpH(dapar)
P
Pengawet
Antioksidan
Anestetiklokal
Zatpengompleks
Suspendingagent

Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)

KELARUTAN

Datakelarutandalamair
Data
kelarutan dalam air untukAPI
untuk API karenabentuklarutanairpalingdipilihpada
karena bentuk larutan air paling dipilih pada
pembuaansediaansteril.

Datakelarutaninidiperlukanuntukmenentukanbentuksediaan.
p

a.Zataktifyanglarutairmembentuksediaanlarutandalamair.
y g
y
p
y
b.Zataktifyanglarutminyakdibuatlarutandalampembawaminyak.
c.Tidaklarutdalamkeduapembawatersebutdibuatsediaansuspensi.
d.Tidaklarutdalamairadabeberapaalternatifyangdapatdiambilsebelum
memutuskanuntukmembuatsediaansuspensiataularutanminyakyaitudengan
mencaribentukgaramdarizataktif,melakukanreaksipenggaraman,ataudicari
bentukkompleksnya.

pH STABILITA
pHSTABILITA
pHstabilitaadalahpHdimanapenguraianzataktifpalingminimal,sehingga
diharapkankerjafarmakologinyaoptimal.
pHstabilitadicapaidenganmenambahkanasamencer,basalemahatau
dapar.
BedakanantarapHlarutnyazataktifdanpHStabilitaZatAktif

STABILITASZATAKTIF
Membantumenentukanjenissediaan,jenisbahanpembawa,
M
b t
t k j i
di
j i b h
b
metodasterilisasiataucarapembuatan.
Beberapafaktoryangmempengaruhipenguraianzataktifadalah:
Oksigen(Oksidasi) Padakasusini,setelahairdididihkanmaka
perludialirigasnitrogendanditambahkanantioksidan.
Air(Hidrolisis)
Jik
Jikazataktifteruraiolehairdapatdipilihalternatif:
t ktif t
i l h i d t di ilih lt
tif
DibuatpHstabilitanyadenganpenambahanasam/basaatau
buffer
Memilihjenispelarutdenganpolaritaslebihrendahdaripadaair,
seperticampuranpelarutairgliserinpropilenglikolataupelarut
campurlainnya.
l i
Dibuatdalambentukkeringdansterilyangdilarutkansaat
disuntikkan.

Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)

Taktersatukannyazataktif
Baikditinjaudarisegikimia,fisika,ataufarmakologi.
j
g
,
,
g
Dosis
Datainimenentukantonisitaslarutandancarapemberian.
Rutepemberian (LachmanParenteral,1992,hal:174)
Rutepemberianyangakandigunakanakanberpengaruhpada
formulasi,dalamhal:
Volumemaksimalsediaanyangdapatdiberikanpadarutetersebut
(Lihatdatanyapadabagianrutepemberian).
Pemilihan pelarut disesuaikan dengan rute pemberian
Pemilihanpelarutdisesuaikandenganrutepemberian
Isotonisitasdarisediaanjugadipengaruhiolehrutepemberian.Pada
larutanintravenaisotonisitasmenjadikurangpentingselamapemberian
dilakukandenganperlahanuntukmemberikanwaktupengencerandan
adjustolehdarah.Injeksiintraspinalmutlakharusisotonis.

Pembawa Injeksi :
Bahanpembawainjeksidapatberupaairmaupunnon
p
j
p
p
p
air

Bahan pembawa injeksi non air,dibagimenjadi:

Bahanpembawainjeksinon
air dibagi menjadi :
a. Pelarutnonairyangdapatbercampurdenganair
b. Pelarutairyangtidakdapatbercampurdenganair
c. PembawaNonAir

Pembawa Air
Sebagian
Sebagianbesarprodukparenteralmenggunakanpembawaair.Haltersebut
besar produk parenteral menggunakan pembawa air Hal tersebut
dikarenakankompatibilitasairdenganjaringantubuh,dapatdigunakan
untukberbagairutepemberian,airmempunyaikonstantadielektriktinggi
sehinggalebihmudahuntukmelarutkanelektrolityangterionisasidan
gg
y g
ikatanhidrogenyangterjadiakanmemfasilitasipelarutandarialkohol,
aldehid,keton,danamin(Lachmanhal175).Syaratairuntukinjeksimenurut
USP(DiktatKuliahTeknologiSediaanSterilHal149):
Harusdibuatsegardanbebaspirogen
Tidakmengndunglebihdari10ppmdaritotalzatpadat.
pHantara5
pH antara 57
7
tidakmengandungionionklorida,sulfat,kalsiumdanamonium,
karbondioksida,dankandunganlogamberatsertamaterialorganik(tanin,
lignin) partikel berada pada batas yang diperbolehkan
lignin),partikelberadapadabatasyangdiperbolehkan.

Air Pro Injeksi

AquabidestdenganpHtertentu,tidakmengandunglogamberat(timbal,Besi,
Aqua
bidest dengan pH tertentu tidak mengandung logam berat (timbal Besi
Tembaga),jugatidakbolehmengandungionCa,Cl,NO3,SO4,amonium,NO2,CO3.
Harussterildanpenggunaandiatas10mlharusbebaspirogen(Rep.TekFa.Sterilhal
4)
AquasterilProInjeksiadalahairuntukinjeksiyangdisterilisasidandikemasdengan
carayangsesuai,tidakmengandungbahanantimikrobaataubahantambahan
lainnya(Monografiaquap.i:FIIVhal.112113)
C
Carapembuatan:didihkanairselama30menitdihitungdarisetelahairmendidihdi
b t
didihk
i l
30
it dihit
d i t l h i
didih di
atasapilaludidinginkan(Rep.TekFa.Steril)
Cara:Aquap.i+karbonaktif0,1%darivolume,dipanaskan6070oCselama15
menit.
TidakbolehmenggunakanAquaDMkarenaadazatzatorganikyangtidakbermuatan
dapatlolos,ditanggulangidenganfiltrasikarbonadsorbendanfiltrasibakteri

Air Pro Injeksi

AirProInjeksiBebasCO2
CO2 mampumenguraikangaramnatriumdarisenyawaorganicseperti
y y g
barbituratedansulfonamidekembalimembentukasamlemahnyayang
mengendap.
Carapembuatan:Mendidihkanairp.iselama2030menitlaludialirigas
nitrogensambildidinginkan.(Rep.TekFa.Sterilhal4)
AirProInjeksibebasO2
Dibuatdenganmendidihkanairp.iselama2030menitdanpadasaat
pendinginannyadialirigasnitrogen
Dipakaiuntukmelarutkanzataktifyangmudahteroksidasi,seperti
apomorfin,klorfeniramin,klorpromazin,ergometrin,ergotamine,
metilergotamin proklorperazin promazin promesatin HCl sulfamidin
metilergotamin,proklorperazin,promazin,promesatinHCl,sulfamidin,
turbokurarin.(Rep.TekFa.Sterilhal4)

Pembawa Non Air

Pembawanonairdigunakanjika(Rep.TekFa.Sterilhal5):
Zataktiftidaklarutdalamair
k f d kl
d l
Zataktifteruraidalamair
Diinginkankerjadepodalamsediaan
Syaratumumpembawanonair(DiktatKuliahTeknologiSediaanSterilHal149):
Tidaktoksik,tidakmengiritasidanmenyebabkansensitisasi
Dapattersatukandenganzataktif
Inertsecarafarmakologi
Stabil dalamkondisidimanasediaantersebutbiasadigunakan
Viskositasnyaharussedemikianrupasehinggadapatdisuntikandenganmudah
Harustetapcairpadarentangsuhuyangcukuplebar
Mempunyaititikdidihyangtinggisehinggadapatdilakukansterilisasidenganpanas
Dapatbercampurdenganairataucairantubuh

Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air

Pelarutorganikyangbercampurdenganairdapatdijadikankosolvendalam
sediaaninjeksi,bertujuanuntukmeningkatkankelarutansuatuzataktifyang
k
kuranglarutdalamairsertameningkatkanstabilitaszattertentuyang
l
d l
i
i k k
bili
mudahterhidrolisis.Pelarutyangdapatdigunakanadalah:etanol,
propilenglikol,polietilenglikoldangliserin.Campuranpelarutdapat
menyebabkan iritasi atau peLarutan yang mengandung etanol dengan
menyebabkaniritasiataupeLarutanyangmengandungetanoldengan
konsentrasitinggidapatmenimbulkanrasasakitketikadisuntikkan.
ningkatantoksisitas,terutamajikadigunakandalamkonsentrasitinggi.
Yangharusdiperhatikanjuga,beberapaprodukyangdiberikansecara
Yang harus diperhatikan juga beberapa produk yang diberikan secara
intravenadengankecepataninjeksiyangterlalucepatdapatmenyebabkan
pengendapanobatdidalampembuluhdarah.(Lachmanhal19)
Co:Gliserin,Propileneglikol,Ethanol,BenzilAlkohol
Co: Gliserin Propileneglikol Ethanol Benzil Alkohol

Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air

Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan
kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas
lambat. Injeksi pembawa minyak hanya dapat diberikan
secara IM (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149).
Salah satu pesyaratan minyak untuk parenteral adalah
harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10oC untuk
menjamin kestabilan dan kejernihan selama disimpan di
lemari pendingin.

Minyak lemak

Minyak berasal dari tumbuhan, seperti minyak kacang, biji kapas, jagung, wijen,
kenari, jarak, dan zaitun.
Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan
karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.
Minyak mineral tidak dapat digunakan karena tidak dapat dimetabolisme oleh
tubuh
Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh
menjadi tengik. Untuk mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formula
dapat ditambahkan antioksidan seperti BHA, BHT, tokoferol, propilgalat, dll.
Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi
pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan
minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah
mengandung antioksidan alami. (Lachman parenteral 192)
Minyak tumbuhan sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan
benzil alkohol 5% sebagai anastetik lokal (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)
Tid k boleh
Tidak
b l h mengandung
d
minyak
i
k mineral
i
l atau
t parafin
fi cair
i (k
(karena tid
tidak
kd
dapatt
dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan
atau tumor ).

Isopropil miristat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah
Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak
Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegah
teroksidasinya
y bahan berkhasiat dan minyak
y yyang
g digunakan.
g

Benzil benzoat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

Merupakan cairan berminyak yang tidak berwarna dan bau yang khas
khas.
Biasanya digunakan bersama dengan pembawa lain (sebagai
kosolven) misal pada injeksi dimerkapol dan hidroksiprogesteron.

Pembawa Non Air

Minyak lemak tidak berbau atau hampir tidak berbau, tidak tengik.
Harus memenuhi persyaratan uji parafin padat seperti yang tertera
pada
d minyak
i
k mineral,
i
l ttangas pendingin,
di i di
dipertahankan
t h k suhu
h 100 C,
C
bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 seperti
tertera pada lemak dan minyak lemak <491> dan memenuhi syarat
sebagai berikut :
Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan
seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak <491> FI Ed. IV
A
Asam
llemak
kb
bebas
b : Tid
Tidak
k llebih
bih d
darii 2
2,0
0 mll N
NaOH
OH 0
0,002
002 N LV
diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram
minyak lemak, seperti <471> FI Ed. IV
M
Monogliserida
li id d
dan gliserida
li id sintetik
i t tik d
darii asam llemak
k:D
Dapatt
digunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada
suhu 100 C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140, seperti <491> FI

Penjelasan
j
Masing-masing
g
g Bahan Pembantu

Zat tambahan pada sediaan steril

digunakan untuk :
- Meningkatkan kelarutan zat aktif
- Menjaga stabilitas zat aktif
- Menjaga sterilitas untuk sediaan
multiple dose
- Mempermudah dan menjaga
keamanan pemberian

Syarat bahan tambahan

:
Inert secara farmakologi,
g,
fisika, maupun kimia
Tidak toksik dalam jumlah
yang diberikan
Tidak mempengaruhi
pemeriksaan obat
p

Pengatur tonisitas :
Jikasuatularutankonsentrasinyasamabesardengankonsentrasidalamsel
darahmerahsehinggatidakterjadipertukarancairandiantarakeduanya,
makalarutantersebutdikatakanisotonis(ekivalendengan0,9%NaCl)(B.
k l
b dik k i
i ( ki l d
0 9% N Cl) (B
LogawadanS.Noerono,Rep.TekFarSediansteril)
Seldarahmerahdalamlarutan:
Sel
darah merah dalam larutan:
hipotonis :mengembangkemudianpecah,karenaairberdifusikedalamsel
(hemolisis).Keadaanhipotoniskurangdapatditoleransi,karenapecahnyasel
bersifat irreversibel
bersifatirreversibel.
hipertonis:kehilanganairdanmengkerut(krenasi),keadaaninicukupdapat
ditoleransi.
Larutanperluisotonisagar:
Mengurangikerusakanjaringandaniritasi
Mengurangihemolisisseldarah
Mencegahketidakseimbanganelektrolit
Mengurangisakitpadadaerahinjeksi (Lachman,Teori&Praktek,ed.3,
1994,hal.1302)

Pengatur tonisitas :
Larutanisotonistidakselalumungkinkarena:
konsentrasiobattinggi,tetapibatasvolumeinjeksikecil
variasidosispemberian
metodepemberian
pertimbanganstabilitasproduk
ti b
t bilit
d k

Contohpengaturtonisitas(padakeadaanhipotonis)
Contoh
pengatur tonisitas (pada keadaan hipotonis)
NaCl0,9%,Glukosa,NatriumSitrat,NatriumSulfat1,6%,Dekstrosa5,5%

Pengatur pH (dapar) :
PengaturpH(dapar)
PengaturanpHsediaandapatdilakukandengan2carayaituadjustpHdan
pemakaiandapar.
Dapar(lachmanparenteral,hal194):
D
(l h
t l h l 194)
PerubahanpHpadapemyimpanandapatdisebabkan:
Reaksidegradasiproduk
Interaksi dengan komponen wadah (kaca atau tutup karet)
Interaksidengankomponenwadah(kacaataututupkaret)
Pelarutangasdanuap

Pengatur pH (dapar) :
TujuanDapar(Rep.Tek.Far.Sed.Sterilhal1920)
Meningkatkanstabilitasobat
Ket:padapHtertentupenguraianobatmenjadiminimal,misalnyapadazataktifberikut:
antibiotik(penisilin,tetrasiklin),basasintetis(adrenalin),polipeptida
(insulin,oksitocin,vasopresin),alkaloida(senyawaergot),vitamin(B12,vitC)
Mengurangi rasa nyeri iritasi nekrosis saat penggunaanya
Mengurangirasanyeri,iritasi,nekrosissaatpenggunaanya.
Ket:penambahanlarutandapardalamlarutaninihanyadilakukanuntuklarutanobatsuntik
denganpH5,5 7,5.UntukpH<3atau>1sebaiknyatidakdidaparkarenasulit
dinetralisasikan.Peringataniniditujukanterutamauntukinjeksii.mdans.c.Menghambat
pertumbuhanmikroorganisme
Ket:bukantujuandaparyangsebenarnya,tetapilarutandalamsuasanasangatasamatau
sangatbasadapatdigunakanuntukmencapaimaksudmaksudtersebut,misalnyainjeksi
insulin yang pH nya diatur antara 3 3,5tidakmembutuhkanpenambahanantimikroba.
insulinyangpHnyadiaturantara3
3,5 tidak membutuhkan penambahan antimikroba.
Meningkatkanaktifitasfisiologisobat.
Ket:sebagaicontohdapatdiketengahkanmisalnyacampurankeringdansterildaparpH
basadenganzataktifatauobatyangsifatnyaasam(prokainadrenalin).Campurankering
t
tersebutbarudilarutkandalamairproinjeksisecaraaseptissesaatsebelumdigunakan.Jadi
b tb
dil tk d l
i
i j ki
ti
t b l
di
k J di
tampakbahwapeningkatanpHdilakukansampaibatastertentudimanazataktifmasih
stabildenganaktifitasfisiologisyangmaksimal.

Pengatur pH (dapar) :
pHidealdarisediaanadalah7,4yangsesuaidenganpHdarah,tetapihal
tersebuttidakselaludapatdilakukankarenasediaanharusdibuatpadapH
yangmendukungstabilitasdarisediaan(disesuaikandenganpHstabilitaszat
aktifbukanpHlarutan).Daparyangidealmemilikikapasitasdaparyangcukup
untukmenjagapHsediaanselamapenyimpanan,namunmemungkinkan
t k
j
H di
l
i
ki k
cairantubuhberadaptasidenganmudah.RentangpHyangtidakdapat
ditoleransiolehtubuh:
pH > 9 menyebabkan kematian jaringan
pH>9menyebabkankematianjaringan
pH<3sangatmenyakitkandanmenyebabkanflebitis
(Lachmanparenteral,hal195)
Untuk sediaan parenteral volume kecil (<100ml), dapar dapat dibuat bila pH
Untuksediaanparenteralvolumekecil(<100ml),dapardapatdibuatbilapH
stabilitassediaanberadadidalamrentang(Lachmanparenteral,hal195):
IV(SVP)=pH310,5
Rutelain=pH4 9

Pengawet
Pengawet (Lachman,TeoridanPraktekFarmasiIndustri,hal.1298)
Pengawetyangideal (ToddR.GPharmaceuticalHandbook):
1.Mempunyaiaktivitasantimikrobayangtinggidanspektrumnyaluas,bekerja
padatemperaturdanpHyangluas.
2M
2.MempunyaistabilitasyangtinggipadarangetemperaturdanpHyang
i t bilit
ti i d
t
t d
H
digunakan
3.Tidaktoksikpadakonsentrasiyangdigunakan
4 Tersatukan dengan komponen lain dalam sediaan
4.Tersatukandengankomponenlaindalamsediaan
5.Cepatlarutpadakonsentrasiyangdigunakan
6.Bebasdaribau,rasa,warna
7.Tidak menyebabkan keracunan, karsinogenik, iritan, dan menyebabkan
7.Tidakmenyebabkankeracunan,karsinogenik,iritan,danmenyebabkan
sensitisasipadakonsentrasiyangdigunakan

Penambahanpengawetdapatdilakukanpada:
1.Sediaanmultidosis(kecualiyangdilarangolehmonografi,atauZAbersifat
bakteriostatik).Padasediaanmultidosisadakemungkinankontaminasi
sediaanpadasaatpemakaiankembali,danpengawetbekerjasecara
bakteriostatik.
2.Sediaanunitdosisjikatidakdilakukansterilisasiakhir
d
d
k d kdl k k
l
kh (pembuatanaseptik
(
b
k
ataudenganfiltrasimembrane),karenaadakemungkinankontaminasipada
saatpengisian,dll)seringjugaditambahkanpengawet.
(Lachman parenteral hal: 204)
(Lachmanparenteralhal:204)
Penambahanpengawettidakdibenarkanpada:
Sediaanvolumebesar(>100ml,misalnyainfus)
Volume
Volumeinjeksi>15mLdosistunggal,kecualijikadikatakanlain
injeksi >15mL dosis tunggal kecuali jika dikatakan lain
Sediaanuntukrute2tertentuyangtidakbolehditambahkanantimikroba
sepertiintrasisternal,epidural,intrathekal,ataurutelainyangmelaluicairan
p /
serebrospinal/retrookulalar
(Britishpharm.,volII,2002,hal:1889)

Contoh Pengawet
Pengawet
Benzalkoniumklorida
Benzethoniumklorida
Benzil alcohol
Benzilalcohol
Klorobutanol
Klorokresol
Metakresol
Kresol
Fenol
Fenilmerkurinitratdanasetat
Metilp hidroksibenzoat
Propilp hidroksibenzoat
Butilp hidroksibenzoat
Timerosal

Konsentrasiyanglazim(%
)
0.01
0.01
12
1
2
0.250.5
0.10.3
0.10.3
0.3 0.5
0.25 0.5
0.002
0.1 0.2
0.02 0.2
0.015
0.01

Antioksidan
Antioksidandigunakanuntukmelindungizatyangpekaterhadapoksidasi.Beberapa
antioksidanberdasarkanmekanismekerjanya(Lachman,Teori&Praktek,ed.3,1994,
hal.1301):
1.AgenPereduksi
1.
Agen Pereduksi
Antioksidaninimempunyaipotensialoksidasirendahsehinggateroksidasilebihdahulu
daripadazataktif.
Contoh:
VitaminC
0,02 0,1%
N i
Natriumbisulfit
bi lfi
0 1 0,15%
0,1
0 15 %
Natriumpirosulfit
0,1 0,15%
Tiourea
0,005%
2.AgenPemblokir
g
Antioksidaninimencegahoksidasidenganmemutuskanrantaioksidasi.
Contoh:
Esterasamaskorbat
0,01 0,015%
BHA&BHT
0,005 0,02%
Vitamin E
VitaminE
0 05 0,075%
0,05
0 075 %

3.ZatSinergis
Bekerjameningkatkanefekantioksidanlainnyaterutamaantioksidanagenpemblokir.
Contoh:
h
VitaminC
0.01 0.05%
Asamsitrat
0.005 0.01%
Asamtartrat
0.01 0.02%
4.Pengompleks
Zatinimembentukkompleksdenganionionlogamyangmengkatalisisreaksioksidasisehingga
b
kk
l k d
l
k l
k k d
h
reaksidapatdiperlambat.
Contoh: GaramEDTA
0.01 0.075%
Selainitujugadapatmeningkatkanefektivitaspengawet,sepertibenzalkoniumkloridadengan
EDTA,sertauntuksolubilisasi,misal:
k l bili i i l
Kofein+Na.benzoate
Teofilin+Etilendiamin
Kinin+Antipirin
Catatan:
Natriummetabisulfitlarutanbersifatasam,Natriumbisulfitbiasadigunakanuntukinjeksi
epineprin,jugadigunakanuntuklarutandenganpHsedang,Nasulfitbiasadigunakanuntuk
sediaanpHbasa(TPC,1994,Hal100)
Z
Zatantioksidanyanglarutlemak(BHAdanBHT0,005%
i k id
l
l
k ( BHA d BHT 0 005 % 0,02%)digunakanuntukpelarut
0 02 % ) di
k
k l
minyak(blockingagent)

Anastetis Lokal & Wetting Agent

f.Anestetikalokal
f.
Anestetika lokal
Digunakanuntukmengurangirasanyeriakibatlarutansuntikyangkentaldan
larutansenyawaobatyangterlaluasam.Sepertilarutanobatsuntikstreptomycin
+0,5%prokainHCl.Contoh:Novokain,Benzilalkohol.
p
g.WettingAgent
Digunakanuntukpembasahdanmencegahpertumbuhankristal.Biladiperlukan
danhanyauntukpelarutair.
Contoh:Tween80,Propilenglikol,Lecithin,Polioksietilen Polioksipropilen,
Polisorbat80,Silikonantibusa,SilikonTrioleat.(Lachman,Parenteralhal214)
h.SolubilizingAgent(Lachman,Parenteralhal214)
Contoh:PEG300,Propilenglikol

Bagaimana menghasilkan produk yang

steril ?
Aseptic processing

Terminal sterilization

Wadah produk diisi dan di seal

pada kondisi lingkungan
kualitas tinggi yang didesain
untuk meminimalkan
p tidak
kontaminasi, tetapi
menjamin sterilitas.
Pada wadah akhir dari proses ,
sediaan ini kemudian
dil k k sterilisasi
dilakukan
t ili
ib
berupa
sterilisasi panas atau uap.

Produk obat, wadah, penutup

lainnya akan dilakukan
sterilisasi terpisah, kemudiaan
diproses bersama.
Karena tidak ada proses
sterilisasi akhir pada sediaan,
maka akan menjadi kritis
bahwa produk obat dan wadah
diisi/ diproses dalam kondisi
lingkungan yang sangat
menjamin sterilitasnya.

Terminal Sterilization

Sterile
Drug
Product !

Sterilization Process must be compatible with all components !

SterilizationProcessmustbecompatiblewithallcomponents!

Aseptic Processing
Drug
Produc
t

Sterilizatio
n Process

Sterile
Drug
Product

Container

Sterilizatio
n Process

Sterile
Container

Closure

Sterilizatio
n Process

Sterile
Closure

Excipient

Sterilizatio
n Process

Sterile
Excipient

Aseptic
Processing

Sterile
St
il
Final
Product

Canusemultiplesterilizationprocesseseachoptimizedfortheindividualcomponent

Di i f ti efficacy
Disinfection
ffi
S
Suitability,
it bilit efficacy
ffi
& lilimitations
it ti
off
disinfectant agents and procedures
should
h ld b
be assessed.
d
The disinfection program should
include the use of a sporicidal agent
used according to a written schedule
and when environmental data suggests
presence of spore forming agents
(Baccilus spp.).

Manufacturing Environment
Classification of Clean Areas
Comparison of classifications
WHO GMP
Grade A
Grade B
Grade C
Grade D

Table 1

42

US 209E
M 3.5
M 3.5
M 5.5
M 6.5

US Customary
Class 100
Class 100
Class 10 000
Class 100 000

ISO/TC (209)
ISO 14644
ISO 5
ISO 5
ISO 7
ISO 8

EEC GMP
Grade A
Grade B
Grade C
Grade D

Manufacturing Environment
Classification of Clean Areas
Classified in terms of airborne particles (Table

Grade

2)

At rest

In operation

maximum permitted number of particles/m3

0.5 - 5.0 m

> 5 m

0.5 - 5.0 m

>5

3 500

3 500

3 500

350 000

2 000

350 000

2 000

3 500 000

20 000

3 500 000

20 000

not defined

not defined

At rest - production equipment installed and operating

In operation - Installed equipment functioning in defined
operating mode and specified number of personnel present
43

Manufacturing Environment
44

Four grades of clean areas:

Grade D (equivalent to Class 100,000, ISO 8):
Area bersih untuk melakukan tahapan yang tidak terlalu
kritis pada proses pembuatan obat dengan cara aseptik, co :
penanganan komponen setelah pencucian (ampul, vial)

Grade C (equivalent to Class 10,000, ISO 7):

Area bersih untuk tahapan yang sedikit berefek signifikan
pada proses pembuatan aseptis, co : menyiapkan larutan
yang akan disaring.

Grade B (equivalent to Class 100

100, ISO 5):
Lingkungan yang digunakan untuk latar belakang Grade A
zone, co. Area bersih dimana LAF berada.
Manufacture of sterile medicines Advanced
workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,
November 2009

Manufacturing Environment
45

Grade A (equivalent to Class 100 (US Federal Standard

209E) ISO 5 (ISO 14644
209E),
14644-1):
1)
Zona lokal yang digunakan untuk operasional proses aseptis yang
beresiko tinggi, co : pengisian produk, stopper bowls, proses
pembukaan
b k
vial,
i l penanganan material
i l sterile,
il aseptic
i connections,
i
transfer of partially stoppered containers to be lyophilized.
Biasanya dilakukan dibawah LAF.

Each grade of cleanroom has specifications for viable and

non-viable particles
Non-viable particles are defined by the air classification (See Table
2)
Manufacture of sterile medicines Advanced
workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,
November 2009

Manufacturing Environment
Limits for viable particles (microbiological
contamination)
Grade

A
B
C
D

Air sample
(CFU/m3)

<3
10
100
200

Settle plates (90mm Contact plates

diameter)
(55mm
(CFU/4hours)
diameter)
(CFU/ l t )
(CFU/plate)

<3
5
50
100

<3
5
25
50

Glove print
(5 fingers)
(CFU/glove)

<3
5
-

Table 3
These are average values
Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours
Values are for guidance only - not intended to represent specifications
Levels (limits) of detection of microbiological contamination should be
established
t bli h d ffor alert
l t and
d action
ti purposes and
d for
f monitoring
it i ttrends
d off air
i
quality in the facility
Manufacture of sterile medicines
46

Advanced workshop for SFDA GMP

inspectors - Nanjing, November 2009

TERIMA KASIH