Absorcin Intestinal de los Lpidos

A fin de que el cuerpo para hacer uso de lpidos de la dieta, que primero debe ser
absorbida desde el intestino delgado. La forma predominante de lpidos de la dieta en
la dieta humana son los triglicridos. Puesto que estas molculas son los aceites, que
son esencialmente insoluble en el medio acuoso del intestino. La solubilizacin (o
emulsin) de los lpidos se lleva a cabo principalmente en el interstine pequea por
medio de los cidos biliares. Los cidos biliares se sintetizan a partir colesterol en el
hgado y se almacena en la vescula biliar. Despus de la ingestin de alimentos, los
cidos biliares estn Autorizaciones y secretada en el intestino. Algunos lpidos
emulsificacin se produce en el estmago debido a la accin agitadora en este rgano
que hace que algunos de los lpidos accesible a la lipasa gstrica.

La emulsificacin de grasas de la dieta los hace accesibles a las lipasas

pancreticas diferentes en el intestino delgado. Estas lipasas, lipasa pancretica y la
fosfolipasa pancretica 2 (siglas en Ingls: PLA2) generan cidos grasos libres y una
mezcla de mono-y diacilgliceroles de triacilglicridos diettica. La lipasa pancretica
degrada triacilglicridos en la sn-1 y sn-3 posiciones secuencialmente para generar 1,2diacilglicerol y 2 acilglicerol. Los fosfolpidos son degradados a el sn-2 posicin de
pncreas PLA2 liberando un cido graso libre y lisofosfolpido. Los productos de las
lipasas pancreticas luego entrar en las clulas epiteliales intestinales a travs de la
accin de los transportadores de diversos as como por simple diffusio. Dentro del
enterocito los lpidos se utilizan para la re-sntesis de triacyglycerides.
Diettica de triacilglicridos y colesterol, as como de triacilglicridos y colesterol
sintetizado por el hgado, se solubilizan en los complejos lpido-protena. Estos
complejos contienen triacilglicrido gotitas de lpidos y steres de colesterol rodeados
por los fosfolpidos polares y protenas identificadas como apolipoprotenas. Estos
complejos de lpidos y protenas varan en su contenido de lpidos y protenas.

Estructura de un quilomicrn como una estructura representativa de una partcula

de lipoprotena tpico. Imagen muestra la capa de fosfolpidos y colesterol libre exterior
con steres de colesterol sobre todo internamente. Incluido en los quilomicrones y otros
los ncleos de las lipoprotenas, sino que se muestran no son los triglicridos (TG).
Cada tipo de lipoprotenas, quilomicrones, LDL y HDL, contienen apolipoprotenas. La
apolipoprotena B-48 (apoB-48) es especfico para los quilomicrones como apoB-100 es
especfico para las LDL.
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Composicin de los Principales Complejos de Lipoprotenas

Complejo

Origen

Quilo
micrn

Intestino

VLDL

Hgado

IDL

VLDL

LDL

VLDL

*HDL2

*HDL3

Densidad
%Protena %TGa %PLb %CEc %Cd %FFAe
(g/ml)
85
<0.95
12
8
3
1
0
88
50 18 12 8
0.951.006
710
1
55
20
15 10
1.006
25 25 32 8
1012
1
1.019
30
27
35 10
1.019
10 20 37 8
2022
1
1.063
15
28
48 10

Intestino, hgado
(quilomicrones y
VLDL)
Intestino, hgado
(quilomicrones y
VLDLs)

AlbminaFFA

Tejido adiposo

1.063
1.125

3335

515

32
43

20
30

5
10

1.1251.21

5557

313

26
46

15
26
30

>1.281

99

100

Triglicridos, bFosfolpidos, cEsteres de Colesterol, dColesterol Libre, eAcidos

grasos libres
*HDL2 y HDL3 derivados de HDL naciente, como resultado de la adquisicin de
apoprotenas y steres de colesterol
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Valores del Perfil Lipdico

Las pruebas de sangre estndar en ayunas para el perfil lipdico incluirn valores
para colesterol total, HDL-colesterol (llamado; colesterol bueno), LDL-colesterol
(llamado; colesterol malo), y triglicridos. Factores como antecedentes familiares y
estilo de vida, presin arterial independientemente de si fuma o no, determinan lo qu
se consideraran valores ideales versus valores no-ideales para los perfiles de lpidos
de sangre en ayunas. Se incluyen aqu los valores para varios lpidos que indican
riesgo bajo o elevado para la enfermedad coronaria.
Colesterol total en suero
< 200mg/dL = valores deseados
200239mg/dL = limite de riesgo elevado
240mg/dL y sobre = alto riesgo
Colesterol - HDL
Con el colesterol-HDL mientras ms alto es mejor.
< 40mg/dL para hombres y < 50mg/dL para mujeres = un riesgo alto

4050mg/dL para hombres y 50-60mg/dL para mujeres = valores normales

> 60mg/dL se asocia a un cierto nivel de proteccin contra enfermedad cardiaca
Colesterol - LDL
Con el colesterol-LDL mientras ms bajo es mejor.
< 100mg/dL = valores ptimos
100mg/dL129mg/dL = ptimo a casi ptimo
130mg/dL159mg/dL = limite de alto riesgo
160mg/dL189mg/dL = alto riesgo
190mg/dL y ms arriba = riesgo muy alto
Triglicridos
Con los triglicridos mientras ms bajo es mejor.
< 150mg/dL = normal
150mg/dL199mg/dL = limite de alto riesgo
200mg/dL499mg/dL = alto riesgo
> 500mg/dL = riesgo muy alto
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Clasificacin de las Apoprotenas

Apoproteina MW
(Da)

Asociacin con
Lipoprotenas

Funciones y Comentarios

protenico de las HDL, se une ABCA1 en los

macrfagos, crticos anti-oxidante la protena
apoA-I 29.016
del HDL, activa la lecitina: colesterol
aciltransferasa LCAT
quilomicrones, principalmente en HDL, incrementa la
apoA-II 17.400
HDL
actividad de la lipasa heptica
quilomicrones, presente en lipoprotenas ricas en
apoA-II 46.400
HDL
triglicridos
exclusivamente en quilomicrones, derivada
del gen apoB-100 por edicin del RNA en el
apoB-48 241.000
quilomicrones
epitelio intestinal; no tiene el dominio de
unin del receptor del LDL de la apoB-100
protena principal del LDL, se une al receptor
apoB-100 513.000 VLDL, IDL, y LDL del LDL; una de las protenas mas grandes
en humanos
quilomicrones,
apoC-I 7.600
puede tambin activar a la LCAT
VLDL, IDL, y HDL
apoC-II 8.916
quilomicrones,
activar a la lipoproten lipasa
quilomicrones,
HDL

apoC-III 8.750
apoD, 33.000
protena de
transferencia del
colesterol, CETP

VLDL, IDL, y HDL

quilomicrones,
inhibe a la lipoproten lipasa
VLDL, IDL, y HDL
HDL
asociada estrechamente con LCAT
glicoprotena secretada plasma
principalmente en el hgado y se asocia con
HDL
la transferencia de steres de colesterol LDL
de HDL y VLDL a cambio de los triglicridos

apoE 34.000 (al

menos 3 alelos [E2, E3, remanentes de
E4]) cada uno de los
quilomicrones,
cuales tiene varias
VLDL, IDL, y HDL
isoformas
apoH 50.000 (tambin superficies
conocida como -2cargadas
glicoprotena I)
negativamente
Apo(a) al menos 19
alelos diferentes; la
protena varia de
tamao entre 300.000
800.000

LDL

se une al receptor del LDL, la amplificacin

del alelo apoE4 se asocia con la instauracin
tarda de la enfermedad de Alzheimer
inhibe la liberacin de serotonina de las
plaquetas, altera mediada por ADP de
plaquetas agregacin
unida por puentes disulfuro a la apoB-100,
forma un complejo con el LDL que se llama
lipoprotena(a), Lp(a); es muy parecida al
plasmingeno; puede llevar colesterol a los
sitios de dao vascular, asociacin de alto
riesgo con enfermedad arterial coronaria e
infarto cerebra

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Apolipoprotena A-IV y el Control de los Comportamientos de Alimentacin

Apolipoprotena A-IV (apoA-IV) se sintetiza exclusivamente en el intestino delgado
y el hipotlamo. El gen de apoA-IV (gen smbolo = APOA4) se encuentra en el
cromosoma 11q23 y est estrechamente vinculada a los genes de apoA-I y apoC-III. La
gen se compone de slo dos exones y codifica una protena de 46 kDa. La utilizacin
de isoelectroenfoque se ha determinado que dos isoformas de la apoA-IV, designadas
como A-IV-1 y A-IV-2, pueden ser identificados en el plasma. sntesis intestinal de
apoA-IV aumenta en respuesta a la ingestin y la absorcin de grasa y es
posteriormente incorporada a los quilomicrones y entregado a la circulacin a travs de
el sistema linftico. Sistmico apoA-IV se ha demostrado que tiene efectos en el SNC
participacin de la sensacin de saciedad.
Intestinal apoA-IV
Tras el consumo de grasas, la absorcin intestinal del contenido de lpidos estimula
la sntesis y secrecin de apoA-IV. El aumento de la produccin de apoA-IV por el
pequeo intestino en respuesta a la absorcin de lpidos es el resultado de una mayor
transcripcin del gen de apoA-IV en los enterocitos intestinales. La seal precisa de
este aumento en la transcripcin intestinal es la formacin y la secrecin de
quilomicrones. Se ha demostrado que ni la digestin, la absorcin o la reesterificacin
de monoacilgliceroles absorbido y grasos cidos para formar triacilglicridos es la seal
para la induccin de apoA-IV de la transcripcin. Esto fue demostrado de forma

concluyente en los experimentos que muestran que la absorcin intestinal de slo

mirstico cido o de cadena larga de cidos grasos es suficiente para estimular el
sistema linftico transporte de los quilomicrones y apoA-IV. Sin embargo, todava no
est claro si las diferentes tipos de triglicridos (los que contienen ya sea saturados,
monoinsaturados, o cidos grasos poliinsaturados) son igualmente eficaces en la
estimulacin de la secrecin de apoA-IV. Aunque se sabe que los quilomicrones servir
como la seal para la induccin de apoA-IV y la secrecin de la transcripcin, la
mecanismo exacto por el que se lleva a cabo la mejora de la transcripcin no es en la
actualidad an por determinar. Lo que se sabe es que una inervacin vagal intacta
desde el SNC en el estmago no es necesario ya que la vagotoma no afecta intestinal
apoA-IV sntesis, en respuesta a la absorcin de lpidos.
Leptina es un pptido sintetizado y secretado por adipocitos, cuyo principio se
logran efectos de disminuir la ingesta y mayor gasto de energa. Los niveles circulantes
de leptina aumentan en respuesta al consumo de una dieta alta en grasas y se
relaciona directamente con la cantidad de grasa almacenada en el tejido adiposo. El
nivel de apoA-IV la transcripcin Se ha demostrado que se reduce a los 90 minutos de
ingerir una comida rica en grasas y esta reduccin es el resultado de aumento de la
secrecin de leptina. A pesar de numerosas Los estudios han demostrado una
correlacin negativa entre los niveles de leptina y la apoA-IV expresin, el mecanismo
por el cual se ejerce este efecto no es totalmente entiende. Hay receptores de leptina
en el intestino y, por tanto, la leptina de unin a estos receptores podra dar lugar a
efectos directos sobre los enterocitos intestinales. Por otra parte, la leptina podra tener
efectos indirectos sobre las clulas intestinales por la oxidacin de cidos grasos
aumentando a travs de la induccin de enzimas que cambian el metabolismo
energtico a favor de -oxidacin de los cidos grasos. Dado que los niveles
circulantes de leptina aumentan como un individuo se vuelve ms obesa, es probable
que la leptina est involucrada en la atenuacin de la apoA-IV intestinal respuesta a la
ingestin de lpidos. Aunque la respuesta inicial al consumo de una dieta alta en grasas
se incrementa el plasma los niveles de apoA-IV, este aumento desaparece con el
tiempo. Este hallazgo hace que sea tentador especulan que la autorregulacin de la
apo AIV en respuesta a crnica de alimentacin alta en grasas est relacionado con la
elevacin de leptina circulante.
Infusin directa de los lpidos en los resultados del leon en aumento expresin de
yeyuno ileal y apoA-IV, mientras que, la infusin de lpidos en la duodeno slo se
traduce en un aumento del yeyuno apoA-IV la expresin. Estos resultados sugieren
fuertemente que una seal es liberada por el intestino distal durante la absorcin de
lpidos activo que es capaz de estimular la apoA-IV sntesis en el intestino proximal. Un
fuerte candidato para esta seal es el leon pptido PYY. Para determinar si es
realmente involucrados PYY en un aumento de los experimentos de expresin de
apoA-IV fueron realizados en ratas por va intravenosa la participacin inyecciones de
dosis fisiolgicas de PYY. Estos experimentos mostraron que la PYY infusin en efecto,
dar lugar a una estimulacin significativa de yeyuno apoA-IV la sntesis y el transporte
linftico en los animales en ayunas. adicional experimentos demostraron que la
estimulacin yeyunal de apoA-IV la sntesis de PYY es el resultado de los efectos de la
conversin de el ARNm en lugar de aumento de la transcripcin del gen ya que los
niveles de el ARNm se alteraron pero la sntesis de la protena fue estimulado
notablemente. mientras que la grasa mediadas por la absorcin de los aumentos en la
expresin de apoA-IV no requieren vagal inervacin, las respuestas que hacer PYY
implican el nervio vago.

Hipotlamo apoA-IV y la saciedad

Slo recientemente se determin que tanto el ARNm y protenas apoA-IV estn
presentes en el hipotlamo, principalmente en la ARC. La presencia de apoA-IV en el
hipotlamo, un sitio ntimamente involucrado en la regulacin de la energa
homeostasis, sugiere que los efectos ejercidos sobre el apetito por la apoA-IV puede
ser debido para dirigir la sntesis y la secrecin del hipotlamo. Los experimentos en
roedores, el fin de determinar el papel de la apoA-IV en funciones del hipotlamo,
claramente demostrado un papel para esta apolipoprotena en la alimentacin de los
comportamientos. El bloqueo de apoA-IV acciones por inyeccin central de anticuerpos
a la protena de mayor el consumo de alimentos, incluso durante la fase de luz cuando
los roedores que normalmente no comen. Estudios adicionales han demostrado que la
apoA-IV est implicada en la inhibicin de la ingesta de alimentos despus de la
ingestin de grasa. La infusin de lquido linftico que contiene los resultados de los
quilomicrones notablemente reprimida la ingesta de alimentos durante los primeros 30
min de la administracin. Sin embargo, no es el contenido de lpidos en los
quilomicrones que se encarga de la supresin de la ingesta de alimentos ya que la
infusin de una mezcla de triglicridos y fosfolpidos no ejerce el mismo efecto. Si
apoA-IV se elimina de quilomicrones antes de la infusin, a travs del uso de
anticuerpos especficos, no hay efecto observado sobre la ingesta de alimentos. Si se
apoA-IV se infunde, el nivel de la supresin de la ingesta de alimentos es la misma que
la observada con la infusin de lquido linftico grasos que contienen quilomicrones
Los niveles plasmticos de apoA-IV en los seres humanos adaptarse en respuesta
al consumo prolongado de grasa. El consumo crnico de una dieta alta en grasas en un
principio los resultados significativamente elevados en plasma los niveles de apoA-IV.
Sin embargo, el aumento del nivel desaparece con el tiempo. Por el contrario, una dieta
baja en grasa, intestinal apoA-IV la expresin del gen es muy sensible a la alimentacin
de los lpidos en ayunas y, de ser baja durante el ayuno y la alta absorcin de los
lpidos durante. El consumo de una dieta rica en resultados en grasa en un lento y
progresivo reduccin de la hipotlamo apoA-IV de ARNm en el tiempo. La respuesta de
la expresin hipotalmica del gen de apoA-IV que el consumo crnico de una dieta alta
en grasa es slo parcialmente similar a la respuesta observada en el intestino delgado.
En los animales que son crnicamente alimentados con una dieta alta en grasas no hay
un aumento observable en el hipotlamo apoA-IV expresin en respuesta a la infusin
intragstrica de lpidos despus de una perodo de ayuno. En contraste, la infusin
intragstrica de lpidos en ayunas animales que han estado consumiendo comida
normal, resulta en la estimulacin significativa de los niveles de ARNm hipotlamo
apoA-IV. Estos resultados demuestran que consumo crnico de una dieta alta en
grasas reduce significativamente apoA-IV los niveles de ARNm y la respuesta de
hipotlamo apoA-IV de la expresin gnica de lpidos de la dieta. Por lo tanto, es muy
probable que la desregulacin del eje hipotalmico apoA-IV podra contribuir a la
obesidad inducida por dieta.
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Quilomicrones
Los quilomicrones son ensamblados en la mucosa intestinal, como medio para
transportar el colesterol diettico y triglicridos en el resto del cuerpo. Los quilomicrones

son, por lo tanto, las molculas formadas a movilizar a la dieta (exgeno) de lpidos.
Los lpidos predominantes son los triglicridos de los quilomicrones (ver cuadro
anterior). Las apolipoprotenas que predominan antes de que los quilomicrones entran
en la circulacin incluyen la apoB-48 y apoA-I, apoA-II y apoA-IV. ApoB-48 combina
slo con los quilomicrones.
Los quilomicrones salga del intestino a travs del sistema linftico y entran a la
circulacin a la izquierda la vena subclavia. En el torrente sanguneo, los quilomicrones
adquieren apoC-II y apoE de las HDL en plasma. En los capilares del tejido adiposo y el
msculo, los cidos grasos de los quilomicrones son eliminados a partir de los
triglicridos por la accin de la lipoprotena lipasa (LPL), que se encuentra en el
superficie de las clulas endoteliales de los capilares. El apoC-II en los quilomicrones
activa LPL en la presencia de fosfolpidos. Los cidos grasos libres son absorbidos por
los tejidos y el esqueleto de glicerol de los triglicridos se devuelve, a travs de la
sangre, el hgado y los riones. El glicerol se convierte a la dihidroxiacetona fosfato
glicoltica intermedio (siglas en Ingls: DHAP). Durante el eliminacin de los cidos
grasos, una porcin sustancial de fosfolpido, apoA y apoC se transfiere a las HDL. La
prdida de apoC-II evita LPL de los restos de la quilomicrones ms degradantes.
Los remanentes de quilomicrones, que contienen steres de colesterol
principalmente, apoE y apoB-48, se entregan a, y es captada por el hgado. La partcula
remanente debe ser de un tamao lo suficientemente pequeo de tal manera que
puede pasar a travs de las clulas endoteliales que recubren el fenestrados heptica
sinusoides y entrar en el espacio de Disse. Los remanentes de quilomicrones puede ser
tomado por los hepatocitos a travs de interaccin con el receptor de LDL que requiere
apoE. Adems, mientras que en el espacio de los quilomicrones Disse restos pueden
acumular apoE adicional que es secretado en el espacio libre. Este ltimo proceso
permite el remanente se recogi a travs del receptor quilomicrn remanente, que es
un miembro de la LDL receptor de la protena relacionada con (siglas en Ingls: LRP)
de la familia. El reconocimiento de los restos de quilomicrones por la heptica receptor
de remanente tambin requiere apoE. Los remanentes de quilomicrones tambin puede
permanecer secuestrado en el espacio de Disse por la unin de apoE a los
proteoglicanos de heparn sulfato y / o vinculantes de la apoB-48 de la lipasa heptica.
Si bien secuestrado, los remanentes de quilomicrones puede ser metabolizado a que
aumenta la apoE y lisofosfolpido de contenidos que permite la transferencia a los
receptores de LDL o LRP de la captacin heptica.

Detalle de la absorcin de los restos de quilomicrones por el hgado. Diagrama

representa la interaccin de la vasculatura de los sinusoides hepticos con hepatocitos.
El espacio entre el endotelio sinusoidal heptica y en los hepatocitos se llama el
espacio de Disse. Los remanentes de quilomicrones que contienen steres de
colesterol, principalmente apoE y apoB-48 son rpidamente absorbidos por el hgado.
Los restos pasan a travs del revestimiento endotelial de la sinusoide heptica y en el
espacio de Disse interactan con receptores especficos as como heparina
proteoglicanos sulfatados (siglas en Ingls: HSPG). La captacin de los hepatocitos de
los restos se inicia con el secuestro de las partculas en HSPG seguido por endocitosis
mediada por receptor de los restos. El mediada por el receptor proceso de endocitosis
puede ser mediado por los receptores de LDL (LDLR) y / o LDL relacionada con el
receptor de protena (LRP). La interaccin de restos con HSPG implica apoB-48 y la
interaccin con LDLR o LRP implica apoE.
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Lipoprotenas de Muy Baja Densidad, VLDLs

La ingestin de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las necesidades del
organismo, llevan a su conversin en triglicridos en el hgado. Estos triglicridos se
empaquetan en las VLDLs y se liberan a la circulacin para su entrega a los diferentes
tejidos (sobre todo msculo y tejido adiposo) para su almacenamiento o para la
produccin de energa mediante su oxidacin. Las VLDLs son, por lo tanto, molculas
formadas para transportar los triglicridos endgenos a los tejidos extra-hepticos.

Adems de los triglicridos, las VLDLs contienen algo de colesterol, steres de

colesterol y las apoprotenas, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Al igual que
los quilomicrones nacientes, las VLDLs recientemente formadas adquieren apoCs y el
apoE de las HDLs circulantes.
Los cidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al msculo de la
misma forma que para los quilomicrones, con la accin de la lipoproten lipasa. La
accin de la lipoproten lipasa acoplada con la prdida de ciertas apoprotenas (las
apoCs) convierten las VLDLs en lipoprotenas de densidad intermedia (IDLS), tambin
llamadas remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las protenas
predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La prdida adicional de triglicridos
convierte las IDLS en LDLs.
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Lipoprotenas de Densidad Intermedia, IDLS

Las IDLs se forman mientras los triglicridos de las VLDLs se van eliminando. El
destino de las IDLs es la conversin a LDLs o su absorcin directa en el hgado. El
hgado toma las IDLs despus que estas hayan interactuado con el receptor del LDL
para formar un complejo, que es subsecuentemente es ingresado a la clula por
endocitosis. Para que los receptores de LDL en el hgado reconozcan a las IDLS se
requiere la presencia de apoB-100 y de apoE (el receptor del LDL tambin se llama el
receptor de apoB-100/apoE). La importancia de la apoE en la absorcin del colesterol
por los receptores del LDL se ha demostrado en los ratones transgnicos que no tienen
genes funcionales de apoE. Estos ratones desarrollan lesiones aterosclerticas severas
a las 10 semanas de la edad.
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Lipoprotenas de Baja Densidad, LDLs

El requerimiento de colesterol de la clula para formar su membrana se satisface
de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo dentro de la clula, o se
suministra de fuentes extracelulares, a saber, a partir de los quilomicrones y de las
LDLs. Segn lo indicado arriba, el colesterol diettico que entra en los quilomicrones es
suministrado al hgado por la interaccin de los remanentes de quilomicrones con su
receptor. Adems, el colesterol sintetizado por el hgado se puede transportar a los
tejidos extra-hepticos en las VLDLs. En la circulacin las VLDLs se convierten a LDLs
por accin de la lipoprotena lipasa. Las LDLs son las portadoras de colesterol ms
importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos.
La apolipoprotena exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son tomadas
por las clulas por endocitosis mediada por el receptor de las LDL, como se describi
anteriormente para la absorcin de las IDLs. La absorcin de las LDLs ocurre
predominante en el hgado (el 75%), glndulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual
que con las IDLs, la interaccin de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la
apoB-100. Las vesculas de membrana, endosomas se funden con los lisosomas, en
los cuales se degradan las apoprotenas y los steres del colesterol se hidrolizan para
producir colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la
clula de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por

accin de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento dentro

de la clula. La actividad de la ACAT se incrementa por la presencia de colesterol en el
interior de la clula.
La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unin de las LDLs a las clulas
hepticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona) tienen el efecto
opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta claramente establecido pero
podra estar mediado por la degradacin de la apoB. Los efectos de la insulina y de la
T3 en reconocimiento heptico de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el
riesgo creciente de ateroesclerosis que se han demostrado estn asociados con la
diabetes no controlada o el hipotiroidismo.
Una forma anormal de LDL, identificada como lipoprotena-X (Lp-X), predomina en
la circulacin de los pacientes que sufren de deficiencia de LCAT, (ver la discusin
sobre HDL para revisar la funcin de LCAT) o padecen de enfermedad colesttica del
hgado. En ambos casos hay una elevacin en el nivel circulante de colesterol libre y
fosfolpidos.
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Lipoprotenas de Alta Densidad, HDLs

HDL constituyen una poblacin heterognea de lipoprotenas en que existen como
funcionalmente diferentes partculas que poseen diferentes tamaos, el contenido de
protenas, y lpidos composicin. Una de las principales funciones de las HDL es el
colesterol de la adquisicin de perifricos tejidos y transportar este nuevo colesterol en
el hgado, donde en ltima instancia, puede se excreta despus de la conversin
de cidos biliares. Esta funcin se denomina como el transporte de colesterol inverso
(ECA). El papel de HDL en ECA representa a la gran ateroprotector (prevencin del
desarrollo de las lesiones aterosclerticas en la vasculatura) funcin de esta clase de
lipoprotenas. Adems de ECA, HDL ejercer anti-inflamatorio, antioxidante, y efectos
vasodilatadores que en conjunto representan las funciones de adicin ateroprotectoras
de las HDL. Las pruebas tambin se ha generado que demuestra que poseen las HDL
anti-apoptticos, anti-trombticos y anti-infecciosos propiedades. Con respecto a estas
diversas funciones ateroprotectoras de HDL, que es el pequeo densa partculas
(conocido como HDL3) que son los ms beneficiosos.
HDL se sintetizan ded novo en el intestino del hgado y pequeas, principalmente
ricos en protenas en forma de disco partculas. Estas HDL recin formado son casi
desprovisto de cualquier steres de colesterol y colesterol. Las principales apoprotenas
de las HDL son la apoA-I, Apoc-I, apoC-II y apoE. De hecho, una de las principales
funciones de las HDL es actuar como almacenes de circulacin apoC-I, Apoc-II y apoE.
ApoA-I es la protena ms abundante en el HDL constituyen ms del 70% del total
protena en masa. Adems de las apoprotenas, HDL transportan numerosas enzimas
que participar en las actividades anti-oxidantes. Estas enzimas incluyen glutatin
peroxidasa 1 (GPx), la paraoxonasa 1 (PON1) y el factor activador de plaquetas
acetilhidrolasa (PAF-AH, tambin llamada lipoprotena asociada a fosfolipasa A2, LpPLA2: ver ms abajo para las funciones de la Lp-PLA2). adicional Segunda
funcionalmente las enzimas importantes que se encuentran la lecitina asociada con
HDL son: colesterol aciltransferasa (LCAT, ver siguiente prrafo) y la transferencia de
steres de colesterol de protenas (CETP, ver ms abajo y la seccin siguiente). Otro
componente importante de HDL es el compuesto esfingosina-1-fosfato (S1P; detalles

de S1P las actividades se pueden encontrar en la Esfingolpidos Page). Dependiendo

de la subclase de HDL caracteriza, tantos como 75 diferentes protenas han
demostrado que se asocia con circulacin de HDL.
El principal mecanismo por el cual el colesterol HDL adquieren los tejidos
perifricos es a travs de una interaccin con derivados de monocitos macrfagos en el
espacios subendoteliales de los tejidos. Los macrfagos se unen las HDL nacientes,
que contienen principalmente apoA-I, a travs de la interaccin con el ATP-binding
cassette de transporte de protenas A1 (ABCA1). La transferencia de colesterol a partir
de macrfagos a travs de la accin de ABCA1, implica apoA-I y los resultados en el
formacin de partculas de lipoprotenas nacientes discoidales denomina pre- HDL. El
colesterol libre transferido de este modo se esterifica por HDL asociada a la LCAT.
LCAT se sintetiza en el hgado y llamada as porque se transfiere un cido graso de la
posicin C-2 de lecitina a la C-3-OH de colesterol, generando un ster de colesterilo y
lisolecitina. La actividad de la LCAT requiere interaccin con Apo AI, que se encuentra
en la superficie de las HDL. Los steres de colesterol forma a travs de la actividad de
la LCAT se internalicen en el ncleo hidrofbico de la pre- HDL partcula. Como pre-
HDL aumentar de tamao con la absorcin progresiva de colesterol que se hacen ms
grandes y esfricas generar el HDL2 y HDL3partculas como se indic anteriormente. La
importancia de ABCA1 en el transporte inverso de colesterol es evidente en individuos
albergar defectos en ABCA1 gen. Estos individuos padecen de una trastorno
llamado La enfermedad de Tangier que se caracteriza por dos rasgos distintivos
clnicos, agrandamiento de las amgdalas cargados de lpidos en suero y HDL bajo.

Detalle de las interacciones entre el HDL y el LDL dentro de la vasculatura. Como

se indica en el texto HDL se inicia en forma de protenas ricas en estructuras
discoidales, compuestas principalmente de apoA-I, producida por el hgado y los
intestinos. Dentro de la vasculatura apoA-I interacta con el casete de unin a ATP
transportador, ABCA1 (tal como se esquematiza para la interaccin con los
macrfagos) y extrae el colesterol de las clulas. A travs de la accin de la LCAT el
colesterol apoA-I-asociado es esterificados formadores de steres de colesterol. este El
proceso resulta en la generacin de HDL3 partculas. A medida que el HDL3 partculas
continan a travs de la circulacin que recoger ms colesterol y mediante la accin de
la LCAT, generar ms steres de colesterol. Como HDL migra a travs de la
vasculatura que existe una interaccin entre ellos y el IDL y LDL. Esta interaccin se
produce a travs de la accin de la CETP que intercambia los steres de colesterol en
la HDL para los triglicridos de LDL. este interaccin se traduce en la conversin de
HDL3 partculas de HDL2. Las diferencias entre estos dos tipos de partculas HDL se
detallan en la Tabla al comienzo de esta pgina. HDL tambin pueden eliminar el
colesterol de las clulas a travs de la interaccin con el ABCG1 ATP vinculante

cassette transportista. Aproximadamente el 20% de la absorcin de colesterol HDL del

colesterol celular se produce a travs ABCG1. HDL se retira entonces de la circulacin
por el hgado travs de la unin del receptor de HDL heptica scavanger SR-B1. El
colesterol ster-rico IDL y LDL puede volver al hgado y se recogi mediante la
interaccin con el receptor de LDL (LDLR). Dentro de la vasculatura la generacin de
resultados de ROS en la oxidacin de los componentes lipdicos generadora de LDL
oxidado LDL (LDLox) que ha sido tomado por los macrfagos a travs del receptor
scavenger, FAT/CD36.
HDL colesterol tambin adquirir extrayndolo de las membranas de la superficie
celular. Este proceso tiene el efecto de bajar el nivel de colesterol intracelular, puesto
que el colesterol almacenado dentro de las clulas como steres de colesterol se
movilizaron para reemplazar el colesterol retirado de la membrana plasmtica. La
transferencia de colesterol a partir de clulas de los tejidos perifricos a HDL de esta
manera implica la accin delATP-binding cassette de la protena G1 (ABCG1).
Aproximadamente el 20% de la absorcin de colesterol HDL tejido perifrico se produce
a travs del ABCG1 mediada por la va.
El colesterol HDL ricas en volver al hgado, donde se unen a un receptor que es un
miembro de la familia de receptores scavenger, especficamente el captador receptor
de BI: SR-BI (ver ms abajo). Cuando se une a colesterol HDL SR-BI que no se
internaliza como es el caso de las LDL despus de su unin al receptor de LDL, pero el
steres de colesterol de HDL son tomados por los hepatocitos a travs de caveolae
mientras que la HDL y SR-BI permanecer en la membrana plasmtica. Caveolas (del
Latn pequeas cuevas) son especializados "balsas lipdicas" presente en forma de
matraz muescas en las membranas plasmticas de tipos de clulas que llevan a cabo
muchos un nmero de sealizacin funciones.
Las partculas de HDL presentan rollos complejas, ya veces contradictorias en el
tipo vascular la biologa. Dependiendo del contexto vasculares, as como la
composicin de las HDL de las partculas, estas lipoprotenas pueden servir
antiaterognico o pro-aterognico funciones. En ausencia de inflamacin sistmica
muchas de las enzimas y apolipoprotenas asociadas con HDL juegan un papel
importante en la reduccin de la cantidad de lpidos oxidados a que los tejidos
perifricos estn expuestos. Algunos de estos protenas importantes son la apoA-I,
PON1, GPx (una importante enzima antioxidante), y PAF-AH (ver ms abajo la
seccin para la discusin de esta importante actividad). Sin embargo, cuando un
individuo un curso ha estado inflamatorio sistmico, estas protenas anti-oxidantes
pueden ser disociarse de la HDL o convertirse inactivada resultante en el aumento
generacin de lpidos oxidados y peroxidado que son proaterognica. Las placas
aterosclerticas tambin producen mieloperoxidasa, que modifica qumicamente HDL
asociado Apo AI hacindola menos capaz de interactuar con clulas superficies tales
como los macrfagos. Esto da como resultado ltimo efecto en una capacidad reducida
para la eliminacin del colesterol de macrfagos cargados de lpidos (clulas
espumosas), dejando el clulas espumosas de una manera ms pro-inflamatorias del
estado.
Transporte reverso del colesterol tambin puede implicar la transferencia de
colesterol steres de colesterol HDL a VLDL y LDL. Esta transferencia requiere la
actividad de la glicoprotena plasmtica de colesterol ster de la protena de
transferencia (CETP). La transferencia de steres de colesterol HDL a partir de las
VLDL a travs de la actividad de CETP tambin implica un intercambio de triglicridos
de las VLDL a las HDL. VLDL son con el tiempo convierten a LDL y el colesterol HDL

adquirido puede ser devuelve al hgado a travs de la interaccin de las LDL con el
receptor de LDL heptica. este accin de la CETP HDL tiene el efecto adicional de
permitir el exceso celular colesterol para ser devueltos al hgado a travs del Receptor
de LDL. Sin embargo, algunas de las LDL se oxida en la periferia (generando LDLox)
que le permita participar en la aterognesis. Adems, cuando el HDL las partculas se
enriquecen con los triglicridos que son mejores objetivos para la la accin de la lipasa
heptica. Como la lipasa heptica acta sobre las HDL ricas en triglicridos se vuelven
progresivamente ms pequeo e inestable que resulta en el la liberacin de apoA-I. La
prdida de apoA-I hace que la partcula HDL incapaz participar en el transporte reverso
del colesterol. El bloqueo de la actividad de la CETP mantiene las partculas de HDL
menos triglicridos enriquecido al mismo tiempo reducir el colesterol transferir a las
VLDL resulta en la reduccin de los niveles circulantes de proaterognica LDLox. Esta
ltima observacin sugiere que la inhibicin de CETP puede ser una alternativa viable
enfoque teraputico para elevar los niveles circulantes de HDL. es discutido en la
seccin de abajo.
Regreso al inicio

Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de HDL

Utilizando toda una gama de in vitro y in vivo los ensayos se ha sido posible
cuantificar las propiedades anti- y pro-inflamatorios, as como las funciones de antioxidante de HDL. Libre de clulas ensayos se han utilizado para medir la capacidad de
HDL para prevenir la formacin de fosfolpidos oxidados en las LDL, as como para
determinar la capacidad de HDL para degradar los fosfolpidos oxidados que se ya
formados. En la celda de ensayos de cultivo de HDL se ha demostrado que inhiben los
monocitos quimiotaxis en respuesta a las LDL oxidadas o para evitar la
sobrerregulacin de la clula las molculas de adhesin en las clulas endoteliales.
Estos dos ltimos efectos son fuertemente anti-inflamatorios ya los monocitos
necesidad de migrar a un sitio de inflamacin a travs de un gradiente quimiotctico y
luego se adhieren al endotelio en el sitio de la lesin o evento inflamatorio. El papel de
las HDL en la promocin de eflujo de colesterol de las clulas, especialmente de los
macrfagos, (el proceso de transporte inverso del colesterol) reduce la activacin de
respuestas inflamatorias en estas clulas. El anlisis de las funciones de HDL en
oxidativo e inflamatorio eventos ha identificado el papel de las apolipoprotenas
diversos relacionados con HDL en estos procesos que se describen en las secciones
siguientes.
Apolipoprotena A-I: Numerosas lneas de evidencia demuestran que apoA-I es
uno de los principales anti-aterognico y anti-oxidante factor en el HDL, debido a su
papel fundamental en el HDL mediada por proceso de transporte inverso del colesterol.
Adems de colesterol inverso el transporte, la apoA-I se puede quitar fosfolpidos
oxidados de las LDL oxidadas (oxLDLs) y de las clulas. especfico los residuos de
metionina (Met112 y Met148) de la apoA-I se ha demostrado que reducir directamente
de steres de colesterol hidroperxidos y hidroperxidos de fosfatidilcolina.
Apolipoprotena A-II: Los experimentos en ratones transgnicos demostrado que
la apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL sirve para proteger de la oxidacin
de VLDL ms eficiente que Las HDL de los animales control. La apoA-II humana
enriquecida con colesterol HDL ayuda inverso del colesterol altamente eficaz el
transporte de los macrfagos. A pesar de que es un beneficio demostrado de apoA-II

en el transporte inverso del colesterol y reduce la oxidacin del LDL, los transgnicos
ratones expuestos desplazamiento cada vez mayor de PON1 y PAF-AH de las HDL. El
desplazamiento de estos dos beneficioso HDL asociados protenas (ver ms abajo)
probablemente explica el aumento de la aterosclerosis observado en los ratones que
sobreexpresan o dislipmicos humanos o murino apoA-II. Sin embargo, recientes
estudios clnicos en pacientes humanos muestran que la mayor concentracin del
plasma de apoA-II de la menor es el riesgo de desarrollar la arteria coronaria
enfermedad (siglas en Ingls: CAD).
Apolipoprotena A-IV: La apolipoprotena A-IV tiene mltiples actividades
relacionadas con el metabolismo de los lpidos y las lipoprotenas, as como el control
de comportamientos de alimentacin (vase la seccin anterior en relacin con esta
protena). ApoA-IV participa en transporte inverso de colesterol mediante la promocin
de la salida del colesterol, as como a travs de la activacin de LCAT. ApoA-IV
tambin se ha demostrado que tienen efectos anti-oxidantes, acciones antiinflamatorias y anti-ateroesclertica. ApoA-IV slo es secretada por el intestino delgado
de los seres humanos (a pesar de que se expresa en el hipotlamo) y su sntesis en el
intestino es estimulada por la absorcin de lpidos activos. Intestinal apoA-IV sntesis se
ve reforzada por el pptido tirosina-tirosina (PYY)secretada por el leon. Intestinal apoAIV, presente en la ingestin de grasa despus de la circulacin, as como hipotlamo
apoA-IV es un pptido anorexgeno que media, en parte, los efectos de suprimir el
apetito de una comida rica en lpidos.
Apolipoprotena E: La actividad anti-aterosclertico asociados con apoE es bien
conocida. Este efecto beneficioso de la apoE se debe principalmente a su papel en el
proceso de captacin mediada por los receptores de LDL por el hgado. Aunque apoE
mediada heptica aprovechamiento de los resultados LDL en una reduccin de la
hipercolesterolemia, la apoE tambin se ha demostrado que inhibe la aterosclerosis, sin
ningn efecto significativo en la hipercolesterolemia. Adems, diferentes alelos apoE
han demostrado actividades. por ejemplo apoE2 estimula el xido ntrico endotelial
(NO) y tiene propiedades antiinflamatorias actividades, mientras que apoE4 es proinflamatorias.
Paraoxonasa 1 and 3: Paraoxonases son una familia de enzimas organofosfatos
que se hidrolizan. Paraoxonasa 1 (PON1) es sintetizada en el hgado y se realiza en el
suero de HDL. PON1 posee propiedades anti-oxidantes, en particular, que previene la
oxidacin de las LDL. La evidencia sugiere que la directa efecto antioxidante de las
HDL, en la oxidacin de LDL, est mediado por la PON1. PON1 Se ha demostrado que
mejorar la salida del colesterol de los macrfagos mediante la promocin de HDL
mediada vinculante por ABCA1, que a su vez se traduce en una reduccin de la proinflamatorias de sealizacin. Esta accin anti-inflamatoria de PON1 sirve un antiateroesclertica funcin de la protena. PON1 que es realmente importante en la
prevencin de la aterosclerosis se ha demostrado en ratones deficientes en la protena.
Las lesiones aterosclerticas que se desarrollan en estos ratones, cuando dio una dieta
alta en grasa son el doble del tamao que se desarrollan en el control de ratones
alimentados de manera similar. en humanos estudios clnicos, un mayor nivel de
actividad de la PON1 se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares
mayores. De otras patologas, en los seres humanos que estn asociados con el estrs
oxidativo, como la artritis reumatoide y la enfermedad de Alzheimer, se asocia con
frecuencia con disminucin de la actividad de PON1.
PON3, que es otra paraoxonasa-HDL asociados, tambin se ha demostrado que
previene la oxidacin de las LDL. Ratones transgnicos que expresan PON3 humanos

han demostrado ser protegidos de la desarrollo de la aterosclerosis, sin cambios

significativos en el plasma las lipoprotenas de colesterol, triglicridos o niveles de
glucosa.
Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (siglas en Ingls: PAF-AH): Hay
son dos formas principales de PAF-AH, citoslica y plasma asociada a lipoprotena. la
forma de plasma de PAF-AH circula unido a las HDL. Teniendo en cuenta que el PAFAH es un miembro de la PLA2 de la familia y que tambin circula unido a lipoprotenas
de que es ms comnmente conocida como la asociada a lipoprotena PLA2 (LpPLA2 seccin de abajo). Los datos experimentales sugieren que la Lp-PLA2, en lugar de
PON1, es el principal HDL-asociados hidrolasa que es responsable de la hidrlisis de
los fosfolpidos oxidados. lipoprotenas que estn aislados de ratones transgnicos que
expresan humanos Lp-PLA2 son ms resistentes al estrs oxidativo. Adems, estos
ratones se ha demostrado que han reducido los niveles de espuma de celda (ricos en
lpidos macrfagos) la formacin y aumento de las tasas de salida del colesterol de los
macrfagos. En la aterosclerosis experimental modelos de transferencia de genes de la
LP-PLA2 inhibe la formacin de lesiones aterosclerticas en apoE deficientes ratones.
En los seres humanos, la Lp-PLA2 deficiencia se asocia con aumentos en enfermedad
cardiovascular, mientras que por el contrario los niveles circulantes de Lp-PLA2 servir
como un marcador independiente del riesgo de desarrollar enfermedad arterial
coronaria.
Glutatin peroxidasa 1: Glutatin peroxidasa 1 (GPx-1) se ha demostrado que
reduce los lpidos hidroperxidos de hidrxidos correspondientes eficaz de
desintoxicacin de este tipo de lpidos anormalmente modificados. muchos estudios
clnicos en humanos indican que la GPx-1 ofrece un papel protector contra el desarrollo
de la aterosclerosis. Estos efectos de la GPx-1 tambin se han mostrado en ratones
deficientes en apoE en la consiguiente prdida de los resultados de la peroxidasa en
aumento de las tasas de formacin de placa aterosclertica. El papel de la GPx-1 en el
proteccin contra el desarrollo de la aterosclerosis es ms pronunciada en las
condiciones de estrs oxidativo importante.
Esfingosina-1-fosfato (siglas en Ingls: S1P): S1P es un bioactivos
lisofosfolpido involucrado en una serie de vas de importancia fisiolgica. para
informacin ms detallada de las actividades de S1P, visite la Esfingolpidos. Dentro de
la sangre, colesterol HDL se sabe que son los portadores ms importantes de la S1P.
De hecho, muchos de los efectos biolgicos de las HDL son mediadas, en parte, a
travs de S1P su unin a los receptores de superficie celular. Efectos de HDL en las
clulas endoteliales, tales como la migracin, proliferacin y la angiognesis, estn
mediadas, en parte, por S1P asociada con HDL. HDL-asociados S1P inhibe las
respuestas pro-inflamatorias, tales como la generacin de reactiva especies de
oxgeno, la activacin de la NAD(P)H oxidasa y la produccin de monocitos
chemoattractant protena-1. Mientras que el HDL-asociados forma de S1P presentan
estos efectos anti-inflamatorios, sin plasma S1P puede activar eventos inflamatorios
depende del receptor subtipo al que se une.
Regreso al inicio

Beneficios Teraputicos de Elevacin de HDL

Numerosos epidemiolgicos y clnicos estudios en los ltimos 10 aos han
demostrado una correlacin directa entre los niveles circulantes de colesterol HDL (a

menudo abreviado HDL-c) y un reduccin en el potencial de la aterosclerosis y la

enfermedad cardaca coronaria (CHD). Los individuos con los niveles de HDL por
encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad
coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL. Adems, la clnica
estudios en los que la apolipoprotena AI (ApoA-I), el componente de protena
predominante de HDL-c), o HDL reconstituido se infunden en pacientes aumenta el
HDL circulante los niveles y reduce la incidencia de cardiopata coronaria. Por lo tanto,
no es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el
tratamiento y la prevencin de la aterosclerosis y las enfermedades.
Desafortunadamente los tratamientos actuales slo modestamente elevar los niveles de
HDL. Tanto las estatinas y fibratos slo han demostrado que aumenta los niveles de
HDL entre 5%20% y la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto,
estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en evaluacin.
El colesterol ster protena de transferencia (CETP) es secretada principalmente
en el hgado y juega un papel crtico en la HDL metabolismo facilitando el intercambio
de colesterol steres (CE) de HDL para los triglicridos (TG) en que contienen apoB
lipoprotenas, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL proporcionando HDL
TG con el sustrato de la lipasa heptica. Por lo tanto, CETP juega un papel crtico en la
regulacin de los niveles circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. Tambin se ha demostrado
que en ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se
encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis. La
potencial para el uso teraputico de los inhibidores de la CETP en humanos fue la
primera sugerido cuando se descubri en 1985 que una pequea poblacin de
japoneses un error congnito en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y
muy altos niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado
en ensayos clnicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y dalcetrapib. A
pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP, que el uso ha sido
descontinuado, debido a incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en
sujetos de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL
(19%37%) y una disminucin modesta (6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con
resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el colesterol HDL
(130%) y LDL (40%). Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III
de desarrollo clnico.
Como se describe en la seccin siguiente de la intervencin teraputica en
hiperlipidemias / hipercolesterolemias, los fibratos (fenofibrato por ejemplo) son un
clase de frmacos que ha demostrado para dar lugar a pequeos aumentos en los
niveles de HDL. Los fibratos funcin mediante la activacin del receptor de peroxisoma
activado por proliferador- (PPAR) clase de co-activadores de la transcripcin. Sin
embargo, el nivel de aumento de HDL con el actual agonistas PPAR es mnimo,
debido principalmente a la falta de especificidad para PPAR. Por lo tanto, la corriente
investigacin se centra en los agonistas PPAR subtipo especfico-que han aumentado
potencia. Un compuesto en la actualidad se est probando, GFT505, es un PPAR
selectiva agonista con una potencia 100 veces mayor que el fenofibrato.
Los receptores X del hgado (LXR y LXR) son co-activadores de la transcripcin
que se implicados en la regulacin del metabolismo lipdico y tambin han sido
asociadas con la regulacin de la inflamacin. agonistas de LXR han demostrado inhibir
la progresin de la aterosclerosis en modelos de ratn de la enfermedad. Aunque el
mecanismo exacto por el cual estos efectos agonistas LXR una reduccin en el

progresin de la aterosclerosis se sabe que los genes que codifican ABCA1 y ABCG1
contienen sitios de unin LXR. De hecho, los agonistas de LXR arriba-regular la
expresin de ABCA1 y ABCG1 tanto en los macrfagos que conduce a un aumento de
transporte reverso del colesterol. Menos colesterol en los macrfagos conduce a una
reduccin de la actividad inflamatoria de los macrfagos que a su vez contribuye
probablemente a la atheroslerosis reducida. Sin embargo, hay una limitacin a la
utilidad de agonistas de LXR como se muestra por los ligandos de la primera
generacin LXR sinttico que activan tanto LXRs y dar lugar a marcados el aumento de
la lipognesis heptica y los niveles plasmticos de triglicridos. Estos efectos se deben
a la funcin de LXRs en la activacin de la produccin heptica de SREBP-1c y la
resultante la activacin de cada uno de sus genes diana como se describe
anteriormente. A pesar de que podra ser tericamente posible aumentar los efectos
reverso del colesterol de LXRs sin orientacin lipognesis heptica con el uso de
ligandos especficos LXR ya que la mayora de las respuestas heptica se deben a la
activacin de LXR, esto ser un reto difcil, ya que el bolsillo de unin del ligando en
ambas isoformas se ha demostrado ser casi idnticos. Adems, hay especies
especficas diferencias en las respuestas de LXR en general que deben considerarse
cuidadosamente es decir, el uso de modelos animales que se parecen ms a los
humanos en su las vas metablicas
Regreso al inicio

Receptores de Lipoprotenas
Receptores del LDL
Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma llevando colesterol
desde el hgado (por medio de la sntesis heptica de VLDLs) a los tejidos perifricos,
sobre todo a las glndulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs tambin
regresan el colesterol de vuelta al hgado. La absorcin celular del colesterol en las
LDLs ocurre luego de la interaccin de las LDLs con su receptor (tambin llamado el
receptor de apoB-100/apoE). La nica apoprotena presente en las LDLs es la apoB100, que se requiere para la interaccin con el receptor de LDL.
El receptor de las LDL es un polipptido de 839 aminocidos que atraviesa la
membrana de plasmtica. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento
de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los
receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmtica llamada depresin
cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rpidamente
internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH
de los endosomas, lo que da lugar a la disociacin del LDL de su receptor. La porcin
de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a
la membrana plasmtica y los endosomas que contienen a las LDL se fusionan con los
lisosomas. Las hidrolasas cidas de los lisosomas degradan a las apoprotenas y
liberan los cidos grasos libres y al colesterol. Segn lo indicado arriba, el colesterol
libre se incorpora en las membranas de la clula o se esterifica (por la ACAT) y se
almacena en la clula.
El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresin de la sntesis del
receptor colesterol y por la inhibicin de la sntesis de colesterol provocada por el
mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la
absorcin de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo as el

almacenamiento del exceso colesterol dentro de las clulas. Sin embargo, el efecto de
la supresin de la sntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminucin
en la proporcin en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede
llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de steres del colesterol cuando la
ingestin diettica de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El
exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (ms grave) dentro de
las arterias, llevando a la ateroesclerosis.
Receptor de LDL-protenas Relacionadas (LRPs)
El receptor de LDL-familia de protenas relacionadas representa un grupo de
estructura relacionados con las protenas transmembrana que participan en una amplia
gama de biolgicos actividades, incluido el metabolismo de los lpidos, el transporte de
nutrientes, la proteccin contra la la aterosclerosis, as como numerosos procesos de
desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro
fundador de esta familia de protenas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (tambin
llamado megalina), LRP4 (tambin llamado MEGF7 de mltiples factores de
crecimiento epidrmico-como los dominios de la protena 7), LRP5/6, LRP8 (tambin
llamado receptor 2 de la apolipoprotena E), el receptor de VLDL (VLDLR), y
LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relacin con el 11 repite la unin del ligando,
clasificacin de protenas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR
repite).
LRP1 es tambin conocido como CD91 o 2 receptor macroglobulina. Esto del
receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en
diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoprotenas, la modulacin de
derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento- (PDGFR) de
sealizacin, la regulacin de la la actividad de la clula de la proteasa de superficie, y
el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulacin de la actividad
PDFGR media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la
aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolticamente precursor que se
transforma en una protena transmembrana 85kDa y un 515kDa protenas
extracelulares. La no-covalente de protenas extracelulares asocia a la protena
transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a ms de 40 ligandos diferentes
que incluyen las lipoprotenas, protenas de matriz extracelular, citocinas y factores de
crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta
amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos
procesos biolgicos y fisiolgicos.
LRP2 fue originalmente identificado como un autoantgeno en un modelo de ratas
la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en
numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales
como as como intracelularmente en endosomas. En el tbulo contorneado proximal de
la LRP2 rin participa en la reabsorcin de numerosas molculas. Se une LRP2
lipoprotenas, hormonas, vitaminas, protenas de unin a la vitamina, proteasas y,
complejos de inhibidor de la proteasa.
La LRP5/6 protenas sirven como co-receptores en la sealizacin de Wnt.
Receptores Carroero
El miembro fundador de la familia del receptor del carroero fue identificado en
estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los
macrfagos en las placas de ateroma. Los macrfagos ingieren una gran variedad de
macromolculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios

llevaron a la identificacin de dos tipos de receptores del carroero macrfagos

identificados como tipo I y tipo II. La investigacin posterior determin que el carroero
familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A
los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los
receptores endoteliales. Despus de la unin ligando de los receptores del carroero
puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalizacin de los
receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la superficie celular y la
transferencia de lpidos en la clula a travs de cavolas o pueden mediar en adhesin.
La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrfagos del carroero
los receptores, as como un receptor de macrfagos adicional llamado MARCO (en
Ingls macrophage receptor with collagenous structure).
Los receptores de clase B incluyen CD36 y receptor scavenger clase B tipo I (SRBI). El receptor de CD36 es tambin conocida como translocasa de cidos grasos
(siglas en Ingls: FAT, por lo que a menudo designado FAT/CD36) y es uno de los
receptores responsables de la captacin celular de cidos grasos as como para la
captacin de LDL oxidada (siglas en Ingls: oxLDL) por los macrfagos. FAT/CD36 y
SR-BI se relacionan estrechamente con varios ligandos receptores y son ms
reconocidos por sus papeles en metabolismo de lpidos y lipoprotenas. El papel de
estos receptores en la funcin plaquetaria ha sido recientemente el foco de numerosos
estudios. varios de los ligandos identificados para FAT/CD36 incluyen la hormona del
intestino grelina, phospatidylserine (PS), -amiloide, amiloide srico A, lipopptidos
bacterianos, y formas especficas de fosfolpidos oxidados (oxPL) o bien asociado a las
LDL (referido a un oxLDL) o libre que contienen un oxidada cido graso poliinsaturado
en la posicin sn-2 posicin. Estos oxPLs ltimos se les conoce como oxPCCD36, ya que
son PLs predominantemente fosfatidilcolina y que se unen FAT/CD36. El endotelio
receptores que se unen oxLDL y se llaman los receptores de LOX-1. LOX-1 es un
miembro de el C-tipo lectina superfamilia de protenas de reconocimiento de hidratos de
carbono. el receptor tambin se conoce como el receptor de LDL oxidada 1 (OLR1) y,
como tal, la protena LOX-1 est codificada por el gen OLR1. Los receptores similares a
la mucina incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta receptor scavenger, dSRCI.
El SR-BI protena se ha demostrado que el receptor endgena de colesterol HDL
en el el hgado. Adems, el HDL-SR-BI en la interaccin de las glndulas suprarrenales
es el mecanismo para la entrega de colesterol a lahormona esteroide de sntesis Las
clulas de este tejido. Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuacin, los steres
de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captacin a travs
de cavolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en
la superficie celular es desprende de la observacin de que esta interaccin ligandoreceptor es tambin que participan en la eliminacin del colesterol de HDL en las
clulas por el proceso de la transporte de colesterol inverso.
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Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoprotenas- (Lp-PLA2)

Factor activador de plaquetas (PAF) es un compuesto lipdico de la plasmalgeno
familia de fosfolpidos (fosfolpidos alquil ter) que est involucrada en numerosos
actividades proinflamatorias. La inactivacin de PAF se atribuy inicialmente a un
actividad que se llama FAP-acetilhidrolasa (PAF-AH). Despus de su inicial

caracterizacin, PAF-AH ha demostrado ser un miembro de una gran familia de

enzimas que todos los hidrolizar elsn-2 posicin de glicerofosfolpidos. Esta familia de
enzimas es el PLA2 de la familia. Una discusin detallada de la PLA2 de la familia de las
enzimas puede ser encontrar en la pgina Lpidos Bioactivos. Hay dos formas
principales PAF-AH, que es citoslica y que es secretada y que se encuentran en el
plasma. La forma de plasma del PAF-AH circula unido a lipoprotenas. Dado que el
PAF-AH es un miembro del PLA2 de la familia y que tambin circula unido a
lipoprotenas de que es ms comnmente conocida como la asociados lipoprotenaPLA2 (Lp-PLA2). Lp-PLA2 se encuentra en el plasma unida principalmente a las LDL,
pero tambin se encuentra asociada con HDL y lipoprotena (a) [Lp(a)]. De importancia
clnica es el hecho de que la Lp-PLA2 ha ha implicado en la enfermedad de
aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, pero su precisin papel en estos
procesos fisiopatolgicos no se conocen con exactitud.
El ser humano Lp-PLA2 protena est compuesta por 441 aminocidos cidos
siguiente divisin del pptido seal. La protena contiene dos sitios de N-glicosilacin.
La actividad enzimtica de la Lp-PLA2 es especfico para el cortocircuito grupos acilo de
cadena (hasta 9 grupos de metileno) en la sn-2 posicin de fosfolpidos. Cuando PAF
es el sustrato de la Lp-PLA2 los productos son liso-FAP y acetato. Cuando los
fosfolpidos de la fosfatidilcolina (PC) de la familia son oxidado por la actividad de los
radicales libres (denominado oxPL) que puede ser un sustrato de Lp-PLA2, incluso si el
cido graso no saturado en el sn-2 posicin es ms de 9 tomos de carbono. La
capacidad de LP-PLA2 de reconocer como oxPL sustratos se debe a la presencia de
restos de aldehdo o carboxlic en el omega () final de la sn-2 peroxidados acilo
residuos grasos. Los productos de Lp-PLA2 actividad en oxPL se oxidan los cidos
grasos libres (oxFFA) y la PC liso-. Numerosos tipos de oxPL han sido identificados en
las LDL oxidadas (LDLox) partculas y muchos de ellos presentan actividad biolgica y
ejercen efectos clave en aterognesis. Lp-PLA2Tambin puede hidrolizar los
fosfolpidos grasos de cadena larga acilo hidroperxidos, los fosfolpidos que contiene
isoprostanos esterificados en la posicin sn-2 posicin y steres de otros lpidos, tales
como diacilgliceroles de cadena corta, triglicridos, y alcanoles acetilado. Adems de su
actividad hidroltica Lp-PLA2 transacetilasa exposiciones actividad. La funcin
transacetilasa transferencias grasos de cadena corta y el acetato de- los cidos de los
PAF al ter y lisofosfolpidos vinculados ster. El transacetilasa funcin es evidente
cuando la Lp-PLA2 se asocia con LDL.
En los seres humanos con niveles normales de lpidos circulantes y no detectables
de Lp (a), prcticamente la totalidad de la Lp-PLA2 en el plasma se une a las LDL. La
interaccin de Lp-PLA2 con LDL se produce a travs de la apolipoprotena B-100 (apo
B-100). Cuando el plasma los niveles de Lp(a) aumento de ms de 30mg/dL hay un
enriquecimiento en el asociacin de Lp-PLA2 con esta partcula de lipoprotena
anormal. Cuando se expresa como una masa de enzima, la Lp(a) lleva a 1,52 veces
ms de Lp-PLA2 que se LDL. Al igual que en su asociacin con LDL, la LpPLA2 interacta con apoB-100 en la Lp(a) partculas. Las anormalidades en el
metabolismo de las lipoprotenas, tales como las resultantes de la Lp(a) produccin,
afectan de manera significativa los niveles plasmticos de Lp-PLA2. Por ejemplo,
en hipercolesterolemia familiar el nivel de LDL-Lp-PLA2 aumenta la actividad en
Paralelamente a la gravedad de la hipercolesterolemia. El nivel de plasma LpPLA2 puede ser positivamente afectados por las dietas bajas en caloras asociadas con
el peso prdida o despus del tratamiento de drogas con las diversas clases de
frmacos hipolipemiantes analiza ms adelante en la intervencin farmacolgica. En el
contexto de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares epidemiolgica

numerosos estudios han demostrado que aumento de los niveles de plasma de LpPLA2 aproximadamente el doble de riesgo de primaria y secundaria de eventos
cardiovasculares. De hecho, se sugiere que la medicin de Lp-PLA2 niveles es til
como marcador de riesgo cardiovascular independiente y adems de los factores de
riesgo tradicionales. Sin embargo, si la Lp-PLA2 es una novela causales de
biomarcadores o en el desarrollo de las enfermedades aterosclerticas se mantiene
controvertido. Esto se debe a que son actividades anti o pro-aterognico asociadas a la
Lp-PLA2. Las funciones antiaterognicas de Lp-PLA2 se atribuyen a su papel en la
hidrlisis y la inactivacin de los lpidos proinflamatorios de gran alcance, FAP.
Adems, por oxPLs hidrolizar la Lp-PLA2 efectivamente reduce la los niveles circulantes
de esta clase de mediadores inflamatorios. Por otro lado las acciones proaterognicos y
proinflamatorias asociadas a la Lp-PLA2 en hecho debido a su hidrlisis de oxPLs. La
hidrlisis de oxPLs liberar a las dos liso-PC y oxFFA los cuales han demostrado tener
efectos proaterognicos.
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Significando Clnico del Metabolismo de las Lipoprotenas

Afortunadamente, pocos individuos llevan defectos heredados en el metabolismo
de las lipoprotenas que llevan a hiper- o hipolipoproteinemias (vase las tablas abajo
para las breves descripciones). Las personas que sufren dediabetes mellitus,
hipotiroidismo y enfermedad de renal exhiben a menudo un metabolismo anormal de
las lipoprotenas como resultado de efectos secundarios de sus desordenes. Por
ejemplo, debido a que la sntesis de la lipoproten lipasa (LPL) es regulada por la
insulina, las deficiencias de LPL que llevan a la hiper-lipoproteinemia tipo I pueden
ocurrir como resultado secundario de la diabetes mellitus. Adems, las hormonas
tiroideas y la insulina afectan positivamente las interacciones LDL-receptor a nivel
heptico; por lo tanto, la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis
asociados a la diabetes incontrolada o al hipotiroidismo es probablemente debido a la
absorcin disminuida del LDL por las clulas del hgado.
De los muchos desordenes del metabolismo de las lipoprotenas,
la hipercolesterolemia familiar (FH) puede ser la ms prevalente en la poblacin en
general. La heterocigocidad en el locus de la FH ocurre en 1:500 individuos, mientras
que, la homozigocidad se observa en 1:1,000,000 individuos. La FH es una alteracin
heredada que abarca cuatro diferentes clases de mutaciones del gen del receptor de
las LDL. El defecto de la clase 1 (el ms comn) da lugar a una prdida completa de la
sntesis del receptor. El defecto de clase 2 resulta en la sntesis de una protena del
receptor que no se procesa correctamente en el aparato de Golgi y por lo tanto no se
transporta a la membrana celular. El defecto de clase 3 resulta en un receptor de LDL
que es incapaz de unirse a las LDLs. El defecto de clase 4 resulta en receptores que se
unen a las LDLs pero no se unen en las depresiones cubiertas de las membranas
celulares y, por lo tanto, no se internan en la clula.
Las vctimas de la FH pueden ser heterocigotos u homocigotos para una mutacin
particular en el gen del receptor de las LDL. Los homocigotos exhiben elevaciones muy
altas en el colesterol de la sangre (principalmente LDLs). Los niveles elevados de LDLs
dan lugar a su fagocitosis por los macrfagos. Estas clulas fagocticas cargadas
lpidos tienden a depositarse dentro de la piel y de los tendones, llevando a la formacin
de xantomas. Una mayor complicacin resulta de la deposicin del colesterol dentro de

las arterias, llevando a la ateroesclerosis, el factor principal que contribuye a casi todas
las enfermedades cardiovasculares.
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