UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE MEDICINA

INMUNOLOGIA

DR. JIMENEZ USCANGA RUBN.

OVANDO RAMOS LILIANA BELEN
BLOQUE 304

VERACRUZ, VERACRUZ 18 DE SEPTIEMBRE DE 2013

Sistema del Complemento

El sistema del complemento es el principal efector de la rama humoral del sistema inmunitario. La investigacin
del complemento se inici en la dcada de 1890, cuando Jules Bordet, del Instituto Pasteur en Pars, demostr
que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio Cholerae lisaba la bacteria y el calentamiento del antisuero
destrua su actividad bacterioltica. Como hecho sorprendente, la capacidad del suero calentado de lisar bacterias
se restableci con la adicin de suero intacto que no contena anticuerpos dirigidos contra la bacteria y que era
incapaz de destruir la bacteria por s mismo. Bordet razon de forma correcta que la actividad bacterioltica
requiere dos sustancias diferentes: primero, anticuerpos antibacterianos especficos que sobreviven al proceso de
calentamiento, y un segundo componente sensible al calor que causa la actividad ltica. Bordet dise una prueba
simple para la actividad ltica: la lisis (que se detecta con facilidad) de glbulos rojos recubiertos con anticuerpo,
la denominada hemlisis. Paul Ehrlich, en Berln, llev a cabo de manera independiente experimentos similares
e ide el trmino complemento y lo defini como la actividad del suero sanguneo que completa la accin del
anticuerpo. En los aos siguientes, los investigadores descubrieron que la accin del complemento resultaba de
interacciones de un grupo grande y complejo de protenas. Se demostr adems que los resultados de la
activacin del complemento van ms all de la lisis celular mediada por anticuerpo, y que el complemento tiene
un papel clave tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

En contraste con lo que ocurre en el caso delos anticuerpos o receptores de clula B, que pueden reconocer
antgeno libre, los receptores de clula T exhibido para su reconocimiento por clulas T (presentacin de
antgeno). Adems, se describir la funcin de determinadas molculas no codificadas dentro del MHC en la
presentacin de ciertas clases de antgeno. Slo reconocen antgeno que ha sido procesado y presentado en el
contexto de molculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del ingls major
histocompatibility complex). El MHC fue estudiado inicialmente y llamado as como un complejo gentico que
influye en la capacidad de un organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma
especie. Los estudios pioneros de R. Zinkernagel y P. Doherty, B. Benacerrafy otros dejaron en claro que las
molculas codificadas por el MHC tienen un papel fundamental en la determinacin delas inmunorreacciones
adaptativas, y el conjunto especfico de molculas MHC expresadas por un individuo influye en el repertorio de
antgenos a los cuales las clulas TH y TC de ese individuo pueden reaccionar. El MHC influye en la reaccin de
un individuo a antgenos de microorganismos infecciosos, y por tanto se le ha implicado en la susceptibilidad a
enfermedades as como en el desarrollo de autoinmunidad. El conocimiento reciente de que las clulas asesinas
naturales expresan receptores para antgenos del MHC clase I y el hecho de que la interaccin entre el receptor y
el MHC puede dar lugar a la inhibicin o activacin amplan las funciones conocidas de esta familia de genes.
Los mecanismos por los cuales esta familia de molculas influye en el desarrollo de inmunidad contra casi
cualquier tipo de antgeno se han convertido en un tema central de la inmunologa, y llevan el estudio del MHC
mucho ms all de la biologa de los trasplantes.
Cada especie de mamfero estudiada a la fecha posee el grupo de genes unidos de manera estrecha que
constituyen el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), cuyos productos desempean funciones
importantes en el reconocimiento intercelular y la diferenciacin entre lo propio y lo extrao. El MHC participa
en el desarrollo tanto de las inmunorreacciones humorales como de las mediadas por clulas. Los estudios sobre
este grupo gnico se originaron cuando se descubri que el rechazo de tejido ajeno es el resultado de una
reaccin inmunitaria a molculas de la superficie celular, ahora llamadas antgenos de histocompatibilidad. A
mediados del decenio de 1930, Peter Gorer, que utilizaba cepas endogmicas de ratones para identificar
antgenos de grupo sanguneo, identific cuatro grupos de genes, designados I a IV, que codificaban antgenos
de clulas sanguneas. El trabajo que Gorer y George Snell llevaron a cabo en los decenios de 1940 y 1950
estableci que los antgenos codificados por los genes en el grupo designado II participaban en el rechazo de
tumores y otros tejidos trasplantados. Snell denomin a estos genes genes de histocompatibilidad; su

designacin actual como genes de histocompatibilidad 2 (H-2) hace referencia a los antgenos de grupo
sanguneo del grupo II de Gorer.

El MHC codifica tres clases de molculas principales :

El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes dispuestos dentro de una tira continua larga
de DNA en el cromosoma 6, el MHC se denomina complejo HLA. Los genes del MHC (o genes MHC) se
organizan en regiones que codifican tres clases de molculas:

Genes MHC clase I: codifican glucoprotenas que se expresan en la superficie de casi todas las clulas
nucleadas; la principal funcin de los productos gnicos clase I es la presentacin de antgenos pptidos
a clulas TC.
Genes MHC clase II: codifican glucoprotenas que se expresan sobre todo en clulas presentadoras de
antgeno (macrfagos, clulas dendrticas y clulas B), donde presentan pptidos antignicos procesados
a clulas TH.
Genes MHC clase III: codifican, adems de otros productos, varias protenas secretadas que
desempean funciones inmunitarias, inclusive componentes del sistema de complemento y molculas
relacionadas con la inflamacin.

Organizacin de los genes del MHC

En los seres humanos los genes del MHC se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 y ocupan un segmento
del ADN bastante extenso, alternando entre genes, segmentos de ADN no codificante (fig.1).

Los genes de clase I del MHC, estn ubicados en la posicin ms telomrica del HLA. Mientras que los genes
de clase II son ms centromricos. Entre los grupos de genes de clase I y II se encuentran otro grupo que
codifican ciertas protenas del complemento y tres citoquinas estructuralmente relacionadas (TNF, LT y LT),
a este grupo se los denomino genes de clase III del MHC.
Los genes clase I del MHC,
HLA-A, HLA-B y HLA-C sintetizan las molculas de clase I del
MCH, encargadas de presentar a los antgenos peptdicos a los Linfocitos T CD8+. Dentro de la regin I
tambin encontramos otros genes de polimorfismo muy bajo o nulo conocidos como class I-like genes (HLA-F,
HLA-G, HLA-H, HLA-E, HLA-J y HLA-X). La funcin de estos class I-like genes no es conocido pero se cree
que sirven como repertorio de secuencias de codificacin, que pueden ser utilizadas para generar nuevas
secuencias polimrficas en las molculas de clase I y II por un proceso conocido como conversin gnica. En
este proceso una porcin del ADN de un gen es reemplazado por una secuencia de otro de una manera no

recproca. De hecho el gran polimorfismo de los genes del MHC es debido a conversiones gnicas y no
a mutaciones.
En cuanto al locus del MHC II, se encuentran los genes HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, que sintetizan
las molculas de clase II del MHC cuya funcin consiste en presentar a los antgenos peptdicos a los
Linfocitos T CD4+. Dentro del locus de la clase II se encuentran tambin genes que codifican varias protenas
encargadas del procesamiento del antgeno. Una de ellas es el heterodmero TAP (transportador asociado con el
procesamiento del antgeno), encargado de transportar los pptidos desde el citosol al interior del retculo
endoplsmico. Otros genes codifican subunidades del proteasoma. Y adems de estos, ubicamos aqu en el locus
del MHC II a un par de genes que codifican la protena HLA-DM que est involucrada en la unin del pptido a
la molcula de clase II.

Estructura de las molculas del MHC

Si bien las molculas de clase I y II son funcionalmente diferentes, existen caractersticas estructurales similares
que consideramos de gran importancia para comprender su unin al pptido y el reconocimiento por parte de los
linfocitos T.

Propiedades de las molculas del MHC

Todas las molculas del MHC poseen 4 segmentos. Un segmento de unin al pptido o hendidura, un
dominio tipo Inmunoglobulina (Ig), un segmento transmembrana y una porcin citoplasmtica carboxiterminal.
El sector polimrfico de las molculas del MHC se encuentran en la hendidura de unin a pptido. Esta
se encuentra formada por dos segmentos en hlice separados por un piso creado por una secuencia
en lmina plegada . Los aminocidos que varan de un alelo a otro generando el polimorfismo que
caracteriza al MHC se ubican alrededor de esta hendidura. Debido a esta gran variabilidad en la regin
de unin al pptido el MHC puede cubrir la amplia gama de antgenos a los que nos encontramos
expuestos.
Los dominios tipo Ig no son polimrficos y participan en el reconocimiento del MHC por parte de los
linfocitos T. Los dominios tipo Ig del MHC I son distintos a los del MHC II, ya que, son estos
segmentos los cuales la molcula CD8 y CD4 reconocen respectivamente

Molculas de clase I del MHC

La molcula de clase I est constituida por dos cadenas polipeptdicas unida de forma no covalente. La cadena
o cadena pesada, codificada por los genes de clase I del MHC y una cadena no codificada por el MHC, la 2 microglobolina o cadena liviana, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 15.

La cadena posee tres segmentos que se numeran desde el extremo N-terminal, 1, 2, y 3. Los segmentos 1
y 2 interactan separados por un segmento de en lmina plegada para formar el sitio de unin al pptido. Este
espacio creado es lo suficientemente grande para que quepan pptidos entre 8 a 11 aminocidos. El segmento 3
se pliega para formar un dominio tipo Ig, este segmento contiene un bucle que sirve de unin a la molcula CD8.
La cadena liviana 2 -microglobulina interacta de modo no covalente con el segmento 3, y al igual que este se
pliega en un dominio tipo Ig.
La molcula de clase I completamente ensamblada es un heterotrimero, formado por la cadena , la 2 microglobulina y el pptido. En esta conformacin la molcula se encuentra estable en la membrana celular.
Todo individuo normal heterocigoto expresa seis molculas de clase I diferentes en cada clula, ya que contienen
cadenas derivadas de los seis alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C. Tres alelos heredados de la madre
y tres del padre.

Molcula de clase II del MHC

Las molculas de clase II del MHC est compuesta por dos cadenas asociadas de modo no covalente, la cadena
y la cadena , a diferencia de las molculas de clase I, son sintetizadas por genes del MHC.

La cadena y la cadena poseen segmentos que se nombran desde su extremo N-terminal en 1, 2 y 1, 2.

En esta molcula los sitios de unin al pptido se encuentran entre los segmentos 1 y 1, el espacio que surge
de esta relacin de dos cadenas polipeptdicas distintas es mayor que el que forman los segmentos 1 y 2 del
MHC I, esto trae como consecuencia que, los pptidos antignicos que se unan al MHC II posean entre 10 a 30
residuos o incluso ms.

Las secuencias polimrficas de las molculas de clase II se ubican alrededor de los segmentos 1 y 1 e
inclusive entre ambos, pero se ha demostrado que existe mayor polimorfismo en los sectores 1.
En tanto que los segmentos 2 y 2 se pliegan formando dominios tipo Ig. Los bucles formados por las
secuencias 2 son el sitio de unin a la molcula CD4 de los Linfocitos T colaboradores.
En similitud con las molculas de clase I, el MHC II completamente ensamblado y estable es un heterotrimero,
constituido por la cadena , la cadena y el pptido.

Existen en un individuo normal heterocigoto, seis alelos para la cadena y seis para la cadena , lo que nos dara
como resultado un total de doce posibles variantes en la molcula del MHC II, sin embargo existen cadenas
provenientes del alelo HLA-DQ que no necesariamente se aparean con las cadenas del alelo HLA-DQ, si no
que pueden asociarse a cadenas de otros alelos (HLA-DP, HLA-DR, etc.). Este mecanismo permite la
existencia de alrededor de 10 a 20 molculas de clase II.
Caractersticas de la interaccin entre el pptido y la molcula del MHC

Las molculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los pptidos. Esto no es una sorpresa
ya que solo poseemos unas 6 molculas de MHC I y de 10 a 20 molculas de clase II, ambas encargadas de
presentar a los linfocitos T a todos los antgenos a los cuales nos encontramos expuestos. De hecho la
especificidad de la unin la proporciona el TCR (receptor de las clulas T), es este quien proporciona
especificidad y no el MHC. Recordemos que el TCR reconoce tanto al pptido como a la molcula del MHC.
El pptido que se una a la molcula del MHC presenta determinadas caractersticas que favorecen a la
interaccin. Una de ellas es el tamao, los pptidos que interactan con el MHC I deben estar compuestos por 8
a 11 residuos, mientras que los pptidos que sean presentados por el MHC II poseen de 10 a 20. Adems de
esto, los pptidos que se unen a una molcula del MHC en particular presentan secuencias de aminocidos que
permiten interacciones complementarias entre ambos. Otra caracterstica de gran importancia respecto a la
estructura del pptido, se refiere a que, para ser capaz de activar a un Linfocito T, adems de poder encajar en la
hendidura de la molcula del MHC y de poseer secuencias aminoacdicas que interaccionen con este, tambin
debe contener secuencias que puedan ser reconocidas por el TCR.
La velocidad de asociacin del pptido al MHC es muy baja, pero la velocidad de disociacin es an ms baja.
En una solucin los pptidos tardan entre 15 a 30 minutos en establecer una unin estable con la molcula del
MHC, pero una vez unidos tardan horas e incluso das en disociarse, proporcionando el tiempo suficiente para
que en el transcurso de disociacin pueda interactuar con un linfocito T. Las asociaciones de los pptidos a las
molculas del MHC son saturables y de baja afinidad.

 Otra caracterstica de gran importancia de las molculas del MHC es que pueden presentar tanto antgenos
exgenos como propios. La presentacin de antgenos propios por parte del MHC es de gran valor durante la
maduracin de linfocitos T en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como seleccin positiva,
en donde los timocitos (Linfocitos T inmaduros) cuyos TCR reconozca con baja afinidad a los MHC unidos a
pptidos propios son estimulados a continuar con su maduracin, en tanto los timocitos que reconozcan con alta
afinidad a los MHC unidos a los pptidos propios, y que reaccionen contra estos, son estimulados a la apoptosis.
Este es un principio de gran trascendencia en la maduracin de los Linfocitos T, ya que solo se permite la
supervivencia de los que no reaccionen contra el organismo, de otra manera se generaran linfocitos T que
reaccionen contra nuestro propio cuerpo.
Los pptidos se unen a las molculas del MHC de forma no covalente. Estos poseen secuencias de anclaje
que interactan con bolsillos ubicados en el suelo de la hendidura creados por las secuencias en lmina
plegada . Pero no todos los pptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las molculas
de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las hlices .

Expresin de las Molculas del MHC

Las molculas de clase I del MHC se expresan constitutivamente en todas las clulas nucleadas. Este patrn de
expresin est ntimamente relacionado con las funciones de los linfocitos T CD8+, quienes al reconocer a los
pptidos presentados por las molculas de clase I se activan y lisan a la clula que se encuentre infectada por un
microorganismo endgeno (en este caso cuando decimos endgeno hacemos referencia a intracelular). Este es
un mecanismo de defensa muy efectivo para las clulas nucleadas infectadas, ya que no pueden migrar como lo
hacen las APC profesionales, por lo tanto la nica manera de hacer saber al sistema inmunolgico que se
encuentran afectadas es esta.
Las molculas de clase II del MHC solo se expresan a un grupo celular denominado clulas presentadoras de
antgeno (APC antigen presenting cells ). En este repertorio celular se encuentran los Linfocitos B, Macrfagos
y principalmente las clulas Dendrticas.
Estas clulas son capaces de reconocer, fagocitar, procesar y luego presentar en su superficie celular a los
pptidos exgenos unidos a las molculas de clase II. Las APC poseen adems la capacidad de poder migrar de
un tejido a otro en busca de los Linfocitos T CD4+, este es el caso de las clulas dendrticas, que pueden migrar
desde la piel hasta los ganglios linfticos y as poder activar a los CD4+. Otra forma de establecer el contacto
entre las APC y los T CD4+, es que estos ltimos migren al sitio afectado en donde los Macrfagos presentan el
pptido y activan a las CD4+.
El fin ltimo de las molculas de clase II es poder presentar antgenos exgenos, mientras que las molculas de
clase I presentan a los antgenos endgenos.
La expresin de las molculas tanto de clase I como de clase II, se ven afectadas por las citoquinas secretadas
tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adaptativa.
Los INF, , y son secretados en la respuesta inmunitaria temprana frente a los virus, en tanto el TNF (factor
de necrosis tumoral) y las LT (Linfotoxinas) se liberan en las infecciones microbianas. Todas estas citoquinas
aumentan significativamente la expresin de las molculas de clase I. Este es un mecanismo en que la inmunidad
innata estimula a la inmunidad adaptativa. Las molculas de clase II son reguladas principalmente por el INF,
esta citoquina es la ms importante activadora de macrfagos, y estos una vez activados aumentan la expresin
de molculas del MHC.
Los Linfocitos B expresan constitutivamente MHC II, pero pueden aumentar la expresin bajo el estmulo de IL4. Mientras que las clulas dendrticas aumentan la expresin a medida que maduran.

El hecho que las APC expresen mayor o menor cantidad de molculas se relaciona con la tasa de transcripcin
del MHC. Este efecto esta mediado por la unin de factores de transcripcin, activados por citoquinas, a las
secuencias promotoras de los genes del MHC.
Varios factores de transcripcin se ensamblan y luego se unen a una protena denominada Activador de
transcripcin de clase II (CIITA class II transcriptor activator ), este complejo se une al promotor y as modula
la transcripcin. El CIITA es sintetizado en presencia de INF, de esta manera explicamos el fundamental rol del
INF en la expresin del MHC II.
El INF regula adems de la expresin de las molculas de clase II, a las molculas de clase I, a la 2 microglobulina, a los genes que regulan la expresin de las protenas TAP y los genes que codifican las
subunidades del proteasoma.

Biologa molecular del procesamiento de los antgenos

Las vas de procesamiento de los antgenos convierten a protenas extracelulares o citoplasmticas en pptidos,
que luego son unidos a las molculas del MHC y presentados en la membrana celular.
La va celular de procesamiento de antgenos ha sido diseada para generar pptidos que posean las
caractersticas estructurales para unirse a las molculas del MHC. Cabe sealar que la unin del pptido a las
molculas del MHC se realiza antes de que estas se expresen en membrana, debido que es esta la conformacin
estable de la molcula.
Los pptidos exgenos son internalizados, procesados, expresados en la superficie celular unidos a molculas de
clase II del MHC y reconocidos por los Linfocitos T CD4+, mientras que los pptidos endgenos son
presenentados unidos a molculas de clase I a los Linfocitos T CD8+. Actualmente se ha observado que algunas
molculas de clase I se encuentran asociadas a pptidos exgenos y que los presentan a los CD8+. A esta
nueva va que permite que las molculas de clase I expresen pptidos exgenos se la conoce como
Procesamiento alterno del MHC I. Los detalles completos de esta nueva va no se conocen aun, pero aqu
mencionaremos los pasos hasta ahora descriptos. Se pone en conocimiento del lector que esta es una va que se
halla en fase de estudio, descripcin, y se encuentra sujeta a cambios.

Procesamiento de antgenos citoplasmticos y asociacin a molculas de clase I

Las vas de procesamiento y presentacin de antgenos por molculas de clase I es til para la defensa frente a
virus, bacterias intracelulares y clulas tumorales. Estos pptidos asociados a molculas de clase I son

producidos por degradacin citoslicas, luego transportadas al retculo endoplasmico donde se unen a las
molculas de clase I en formacin y finalmente se expresan en la membrana. A continuacin se describen con
detalles estos pasos.
o

Degradacin proteoltica en el citoplasma

El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de pptidos antignicos citoplasmticos es a travs del
proteasoma. Este un complejo multienzimatico, que reconoce a protenas intracelulares, que hayan sido
marcadas por un pequeo polipptido denominado Ubiquitina. Luego de la Ubiquitinizacon, las protenas se
despliegan e ingresan al proteasoma, quien las degrada a pequeos pptidos capaces de interactuar con las
molculas del MHC I.
Existe amplia evidencia que demuestran la importancia de la degradacin proteosomal de las protenas para
ingresar en la va del MHC I. Inhibidores especficos de la funcin del proteasoma, bloquean la presentacin de
protenas citoplasmticas por el MHC I a Linfocitos T CD8+ especficos para el eptope del pptido de una
protena en particular, sin embargo tambin se ha demostrado, que si el pptido es sintetizado en el citoplasma y
no obtenido por proteolisis, la inhibicin del proteasoma no obstaculiza y el pptido puede ser presentado igual.
Estos estudios resaltan la importancia del proteasoma para la fragmentacin de protenas en pequeos pptidos
que luego se incorporan a las molculas del MHC I, pero, en casos donde el pptido ya existes como tal, el rol
del proteasoma no es vital para la va.
o

Transporte de los pptidos del citoplasma al retculo endoplsmico

Debido a que las molculas de clase I son sintetizadas en retculo endoplsmico (ER) y los pptidos se
encuentran en el citoplasma, debe existir un mecanismo que transporte estos pptidos al interior de ER. Esta
funcin es suplida por las protenas TAP (transportador asociado al procesamiento de antgeno).

Estas protenas son un heterodimero, cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se ubican en la regin II de los genes del
MHC. Las protenas TAP se ubican en la membrana del ER, donde median un transporte activo-ATPdependiente, de los pptidos desde el citosol a la luz de ER.
En su extremo luminal, las protenas TAP se encuentran unidas de modo no covalente a las molculas del MHCI
nacientes, por una protena denominada tapasina, de esta manera se mantienen espacialmente cerca, de modo
que, cuando las TAP internalizan al pptido, automticamente este se encuentre con las molculas de clase I y
puedan unirse.
o

Ensamblaje del pptido a las molculas de clase I

La sntesis y el ensamblaje de de las molculas de clase I, es un proceso de mltiples etapas, en sonde la unin
del pptido juega un papel crucial.
En el interior del ER se sintetizan la cadena y la 2-microglobulina. Tambin encontramos en el sector
luminal del ER a protenas chaperonas como la calnexina y la calreticulina, que se encargan del correcto
plegamiento de las cadenas .
Una vez que el pptido ha ingresado va TAP se une a la molcula del MHC I naciente, ahora este complejo
pptido-MHC I se encuentra en una conformacin estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible
para expresarse en la membrana.
Cabe plantearse la cuestin de: Cmo es posible que el pptido que ingresa al ER no se una a las molculas de
clase II, que tambin estn siendo sintetizadas en el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto no
es posible por dos motivos: uno de ellos es que las molculas de clase I se encuentran unidas a las TAP por las
tapasinas, y de esta manera cuando el pptido ingrese ya toma contacto con el MHC I. Otro mecanismo, es que
las molculas de clase II mantienen cubierto su sitio de unin al pptido en el ER por una protena denominada
cadena invariante (Ii).
o

Expresin del complejo pptido-MHC I en la superficie celular.

Como se ha mencionado, la conformacin estable del MHC I, se logra cuando este se encuentra unido al pptido.
Este complejo se vehiculiza a travs del ER y el Golgi hasta llegar a la membrana celular por vesculas
exocticas. Una vez ubicados en la membrana la molcula del MHC I puede ser reconocida por los Linfocitos T
CD8+.

Procesamiento de antgenos extracelulares y asociacin a molculas de clase II

El origen de los pptidos unidos a las molculas de clase II incluye, la degradacin de las protenas
internalizadas en vesculas y la unin de los pptidos a las molculas de clase II dentro de estas. Este
mecanismo difiere en varios aspectos en referencia al procesamiento de los pptidos unidos a las molculas de
clase I, no solo por su mecanismo vesicular o vacuolar, sino adems en la manera en que el pptido logra
unirse a las molculas de clase II

 Captura de protenas extracelulares en compartimientos vesiculares por las APC.

Las clulas dendrticas y los macrfagos poseen una variedad de receptores que, permiten reconocer estructuras
compartidas por muchos tipos de microorganismos, e inducen la fagocitosis.
Los macrfagos expresan receptores de manosa, quienes reconocen los residuos de manosa y fucosa de las
glucoproteinas y glucolipidos bacterianos. Asimismo los receptores de las porcin Fc de los anticuerpos, a
travs de los cuales pueden reconocer y fagocitar a los microorganismos o protenas recubiertas de anticuerpos.
Como tambin los receptores para opsoninas, por ejemplo, los receptores para el fragmento C3b del
complemento.
Los Linfocitos B pueden reconocer y fagocitar antgenos proteicos a travs del receptor de las clulas B (IgM
junto con las cadenas Ig e Ig).
Una vez que el antgeno fue reconocido, es internalizado en vesculas denominadas endosomas. Estos
compartimientos intracelulares contienen un pH cido y es rico en enzimas proteolticas. La va endosomal
continua con la posterior unin del endosoma a un lisosoma, quien posee un contenido enzimtico an mayor.
Procesamiento de las protenas en las vesculas endosmicas y lisosomicas.
Las protenas son degradadas enzimaticamente generando pptidos, muchos de los cuales poseen las
caractersticas estructurales para poder interactuar con las molculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a
cabo por proteasas que actan a pH cido. La catepsina, es una proteasa de amplia especificidad de sustrato, y
es la enzima endosomal y lisosomal ms abundante.
Biosntesis y transporte de las molculas del MHC II al endosoma.
Las cadenas y las cadenas , son sintetizadas por separadas y se asocian unas con otras en el ER, este proceso
es facilitado por protenas chaperonas residentes de esta orgenela, tales como la calnexina (al igual que en la va
del MHC I).
La molcula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que se une al sitio de unin al pptido,
una protena denominada cadena invariable (Ii).

La Ii es una protena no polimrfica compuesta por tres subunidades. Esta protena se une a un heterodimero
formado por las cadenas y , en su sitio de unin al pptido. De esta manera interfiere en la carga del pptido.
Gracias a la Ii las molculas de clase II se estabilizan por completo en el ER y mantiene ocupado el sitio de
unin al pptido dentro de esta organela impidiendo que los pptidos propios del ER se unan a las molculas
nacientes. Las Ii tambin favorecen el correcto plegamiento y su posterior transporte a las vesculas
endosmicas.
Los segmentos de membrana del ER que contienen a las molculas de MHC II, se separan del ER formando
vesculas que son transportadas a la membrana celular. Pero durante este camino, las vesculas exociticas se unen
con los endosomas que contiene a los pptidos recin internalizados. El significado la esta va vacuolar, consiste
en que las molculas de clase II se encuentren con los pptidos generados por proteolisis de las protenas
previamente fagocitadas.
Se han identificado endosomas ricos en molculas de clase II, a los que se los llamo compartimiento de clase II
del MHC o MIIC (MHC class II compartment). Se debe destacar que estas vesculas contienen todos los
componentes para la asociacin pptido-molculas de clase II, incluyendo las enzimas que degradan las
protenas, la Ii y una molcula denominada HLA-DM.
Asociacin del pptido a las molculas del MHC II en el MIIC
Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unin al pptido, debe ser removido para que el pptido se
una a las molculas de clase II. Este evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que
degradaron las protenas, clivan al Ii, dejando como resultado una molcula de 24 aminocidos en el sitio de
unin al pptido llamada CLIP (pptido de cadena invariable asociado a clase II).
El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a cabo por la molcula HLA-DM.
Quien adems facilita la entrada del pptido antignico en su lugar. El gen que codifica la protena HLA-DM se
encuentra ubicado en la regin II del MHC.

Expresin del complejo pptido-MHC II en la superficie celular.

Una vez que el pptido se ha unido a la molcula de clase II esta se estabiliza y puede ser presentada en la
membrana celular. Finalmente en la membrana los complejos peptido-MHC II pueden interactuar con los
Linfocitos T CD4+.

Va alterna de procesamiento de antgenos exgenos y asociacin a molculas de clase

I.
Tal y como hemos descrito con anterioridad, el clsico rol de las molculas de clase I es, unir los pptidos
endgenos durante su maduracin biosinttica y luego transportarlos a la superficie celular para activar a los
Linfocitos CD8+. En general los pptidos de origen exgeno se encuentran excluidos de esta va.
Sin embargo, acumulada evidencia nos ha demostrado que esta dicotoma en la presentacin del antgeno de
origen endgeno y exgeno no es absoluta.
Se ha demostrado que la respuesta de los Linfocitos citotxicos (CD8+) puede ser iniciada por antgenos
exgenos, tanto in vitro como in vivo.
Existen al menos dos vas diferentes en este procesamiento alterno de las molculas del MHC I: una TAP
dependiente o procesamiento alterno citoplasmtico del MHC I y la otra TAP independiente o procesamiento
alterno vacuolar del MHC I.
La primera de ellas involucra al acceso de pptidos exgenos a la va normal del MHC I. Es decir, se ha
observado que de alguna manera no descripta aun, los pptidos exgenos ubicados en los endosomas, pueden
escaparse de estos e ingresar al citosol. Una vez en este, las protenas TAP internalizan al pptido exgeno al
ER y lo unen al MHC I.
La segunda va involucra un mecanismo de procesamiento del antgeno exgeno en compartimientos vacuolares,
sin que el pptido ingrese al citosol. Este mecanismo sugiere la unin del pptido a las molculas del MHC I
luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta va el pptido exgeno presumiblemente
proviene de un endosoma o un lisosoma.
El espacio intracelular donde el pptido se une a las molculas del MHC I en la va vacuolar, an se desconoce.
Se cree que pudiera ser en algn compartimiento intracelular donde el procesamiento del MHC I se lleva acabo,
o luego del reciclaje de las molculas del MHC I de membrana y su posterior exposicin extracelular.
Inicialmente se haba pensado que las molculas de clase I que participaban en esta va se encontraban vacas,
es decir que no se asociaban a ningn pptido, y por lo tanto un pptido exgeno poda ocupar la hendidura.
Actualmente se sabe que esto no es as, y que la va vacuolar incluye una disociacin del pptido endgeno y
luego un cambio por el pptido exgeno, proceso conocido como disociacin/cambio del pptido (peptide
dissociation/exchange).
Se ha observado que la disociacin/cambio del pptido ocurre solo en medios cidos tales como las vesculas
post-Golgi de procesamiento de antgenos o los fagolisosomas.
Pero Cmo las molculas de clase I, que contienen pptidos endgenos en su hendidura, puedan disociarse de
esto e intercambiarlos por pptidos exgenos? Una de las explicaciones de este fenmeno es que durante algn
momento del trafico vesicular que contenga molculas de clase I, un grupo de estas se desvi de la ruta normal y
se mezcle en la ruta del MHC II. De esta manera, al ingresar en las vesculas de procesamiento de antgenos
post-Golgi, que poseen pH cido y adems a los antgenos exgenos, los pptidos endgenos unidos a las
molculas del MHC I, se disocian y este queda con su hendidura vaca en un medio donde abundan pptidos
exgenos. Esto trae como consecuencia que algunos de los pptidos exgenos que cumpla con los requisitos
previamente mencionados se una al MHC I vaco.
La otra posible explicacin nos habla del reciclaje, donde molculas de clase I de superficie, son endocitadas, y
estas vesculas endociticas son destinadas a su degradacin. Pero existe un pequeo grupo, que intercepta la va
de procesamiento de molculas de clase II. De esta forma las molculas de clase I se disocian de los pptidos
endgenos debido al pH cido del endosoma y sigue una ruta similar a la previamente descripta.

En conclusin, queremos dejar en claro que adems de las clsicas vas de procesamiento de las molculas de
clase I y II, existe una va alterna para el MHC I: una TAP dependiente, y otra donde las molculas de clase I, ya
sea que provengan de la superficie celular o del ER, interceptan a la va del MHC II y experimentan un proceso
conocido como disociacin/cambio de pptidos, donde pierden al pptido endgeno y se unen a uno exgeno
(TAP independiente). Este cambio solo se da en medios cidos. As tambin queremos que el lector sea
conciente que es una va en etapa de investigacin y en permanentes cambios.

Aplicacin clnica: Inmunologa de los trasplantes

El transplante es el proceso de tomar clulas, tejidos u rganos, denominados injertos, de un individuo y
colocarlos en un otro distinto. Al individuo que proporciona el tejido se lo conoce como donante y al que
recibe receptor o husped.
Los injertos pueden ser del mismo individuo, de otro de la misma especie o incluso de individuos de distintas
especies. A los primeros se los conoce como injerto autgeno, a los trasplantes de individuos de la misma
especie se los denomina injerto alognico y a aquellos entre seres de distintas especies, injerto xenognico.
La mayor limitacin respecto a los trasplantes es la respuesta inmunitaria que desencadena el husped frente a
los tejidos del dnate, que lleva al fracaso del injerto por una reaccin inflamatoria, a este fenmeno se lo conoce
como rechazo.
En este apartado, nuestro objetivo es describir bsicamente las bases moleculares y celulares de los trasplantes y
del rechazo. Y tan solo exponer los fenmenos clnicos subsecuentes. Para poder ejemplificar los efectos del
rechazo utilizaremos como modelo a un aloinjerto (injerto alognico).
Tal y como hemos explicado con anterioridad, el MHC es el responsable del reconocimiento de los tejidos
extraos, y es por esto son los responsables de casi todas las reacciones de rechazo intensas.
El MHC reconoce al injerto extrao de dos maneras, lo que no significa que sean mutuamente excluyentes. La
primera llamada presentacin directa, la cual implica el reconocimiento de una molculas del MHC intacta
ofrecida por APC del donante existentes en el injerto y se debe a la similitud entre la estructura de la molcula
del MHC extrao (alomolcula) intacta y las molculas del MHC propias. Por lo tanto la presentacin directa es
exclusiva de las molculas del MHC extrao.
La segunda va denominada presentacin indirecta, supone el procesamiento de las molculas del MHC del
donante por parte de las APC de receptor y de la presentacin de los pptidos derivados de las alomolculas del
MHC asociadas a molculas del MHC propio. En este caso las molculas del MHC ajeno recibe el mismo
procesamiento que cualquier antgeno proteico extrao.
La mayora de los rganos contienen clulas dendrticas residentes. El transplante de estos involucra el
movimiento de las APC, dentro del receptor. Las APCs del donante migran a los ganglios linfticos del husped
y entran en contacto con clulas T (presentacin directa) activndolas. A su vez las clulas dendrticas del
husped tambin migran hacia el injerto, donde capturan a los antgenos y los procesan como a cualquier otro, y
luego se los presentan a las clulas T propias (presentacin indirecta).

Bibliografa
Abbas, Abul K. Lichtman, Andrew. Inmunologia Celular y Molecular. 6 ed.
Editorial Saunders.
Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunologa de Kuby. 6 ed. Editorial McGraw
Hill Interamericana.
Cotran, Kumar, Collins. Robins Patologia Estructural y Funcional. 6 ed. Editorial
McGraw Hill Interamericana.