G.J. Ruiz Argiielles Fundamentos de Hematologia cor (aleTino: Fundamentos de Hematologit, 4° Hic, 2009 Guillermo J. Roce Ans ira ein 1 Tercera edicn 200 os editors han Reco tndos Jos esfrz0s par localiza a Hos poscedores del copytight 1 ents wilizado. St inadvertitamente hobieran omit S'medicing cs una cicaclaen permancni cambio, A medk que lis micves imcstigaciones y la experiencia clinica amplian nuesto coaacinients. se iceptidae en el momento de is pablcacién Sin embargo sta dela posibilidad de un error humano cde cambios en las ciencas medics ab ko sical 0 ceakgiier cha pers inplici Peparaicn o la pablicacion de ext tibaj, garantizan que la ttaidad de Ia informacion aqui contenida sea © ny wo 56 cosponsebiliza erores omnis o por cesultados obtides del uso de esta publicacvn. Se averse ls levies conirmarla con eas Fico. Por compl. yet particular, revisor el prace de ca férmaco qe plancan administra Tatormacion contents en exte bro sea comecta de 1c haya producid cambios en ls dons sugerido en las contmandkcuciones para 1 Esta ecomondackin tiene especial enportancis ef original. Ete libro es producto del efuerzo de profisionales como ated, o de sus profesores, si usted es etuiante, Teng 0 de a derecho intlectues fen cuenth que fotoceplarto es una fata de respeta acta ello yun Farea, Rector del Instituto de Hematopatotogta 1 Joann Carri EDITORIAL MEDICA, dependiente de esta IL. En condi- ciones normale la IL-6, con peso molecularde 21 a 25 kDa y cuyo gen se ubica en el eromasoma 7, extimula de manera directa la formacién de UFBMeg, UBC-Meg, UEC-G, y UPG-M; y de ‘manera sinérgica con la IL-3, e erecimiento de la URC-BL y URC-LM. Adenia [Lal sive de estimulo proliferative y lferenciacor de los hepatocitos, lo que hace que esta TL. est involucrada, en la produceion de reactivos de fase aguda como la proteina G reactiva, También, la IL-6 incce la diferenciacién terminal de linfocitos B a cétulas plasmaticas productoras de Ig y la de los info que en ka alasemién ease vis adelante), Las anemias que cursan con cis anormalmente als de VGM, también tmadas anemias macrocticas, pueden deberse eritropovesis acelerada (pe, hemidliss) « exitropoyesis mogaloblistica (earencia de flatos ode itaminss BI), a miclodiplasias, a anemia apkitiea, te& tera, Exe indice evitroctien, de gran confiabilidad cuando se usan empleado para defn fica, normocitica o macrocitica, C sceuenta con citometms de fijo es preerible no dar erédvo al valor del VGM, que seeale cociente entn: el Hte mukiplicade por 10 yel niimero de GR en millones. inxlice eritocitico, medley circetamente com ito Hemoglobina corpuscular media (HCM) Se exprest en picogramos (pg) ¥ representa la cantidad promedio de hemoglobina en Exentvedebe er elancoquese — eritmcito, Los eitémetrns de flujo determinan este indice dividiendo la Hb entre en niimero de cremermersra scr GR y mulplicando el caciente por 10. En virtud de que este indice se ealeula pati de chow intotg isan" enaduease datos obtenidos directamente de la eitomerria de flujo se trata de w any confiable. A jormocemcerde Ia alqura de la Ciudad de México, los valores de referencia de la HEM son de 27 a 34 pg. Este cova! manechramene ® indice debe ser el Gnieo que se emplee para referirse a la cantidad de hemoglobina contenidaInterpretai cada eritrocito, ex decir, se habl sea submormmal de hipoeromia y normocromia cuando el valor det HCM n de un valor subnormal de HEM (hie oss), permite establect iad de mi crocitosis ¢ hipoeromia, que puede acompariarse o no de anemia, En la Repiiblica Mexicana, Ja causa mis frecuente de anemia microcitica hipocromica es la deficiencia de hierro, seguidla dle la talasersia, La utlidad de HOM para estas consideraciones slo es vilida cuando la CH se hia levaddo a cabo por HEM noes confiable cuando se emplean ‘métodos manuales para su determinacion. normal, respectivamente. La asoci pocromia) con un valor subnormal de VGM (microc! Concentracion media de hemoglobina globular (CmHb) Ex indice eritrmciticn, medido como poreentaje (0), se determina dividendo la Hb multipicada por 100 entre el Hic, Gom ado a partir del GR y del VGM con los cities de fy weto, Los nnajens (adultos el altiplano mexicano). No hace muchos aos, la determinacin de Cm se usaba para ineicar 2 coneentracén «ke Hb en los bulos rojos; esta costumbre no es aconsejable yt que es menos cconfiable de lo que se suponia: sin embargo, puede caleularse en CH realizachs eon métodos ma rales pe ado en cuenta que slo en conelciones extremas se aleran sus valores En las citomesrias hemaicas hechas con contadores de particulas por ciametia de flujo debe abandonarse el empleo de este ince, a en un individuo es la siguicnte:iniialmente hay cit del hierro de reserva (hipoerrtinemia, seguido de disminoeién del hierro sérico yee la satu racién de la transferrina (hipofern ive ki HEM (hipoeromia), mis tarde desciende el VGN (wiierocitoss, posteriormente baja la Hb anemia) y,sélo tardiamente, la ‘CmHb. Esta secuencia de fendmenos permite conocer la utilidad de las alteraeiones de lo dices (Hb, Hte, GR) y parimetros (VGM, HOM, CmHb] eritrocitics en el diagndstieo precaz de la delicieneia de hierro, causa muy frecuente de anemia en nuestro medio. La historia natural de la ferrope Coeficiente de variacién del VGM (CV-VGM) Jide com porcentaje (°s) y sélo puede caleularse con ros de flujo, que hacen hise togramas de distribuciin de frecuencias de los vo es evitrociticos Este indice tambien se ‘conoe 1 de la distribucién de los eritracitos” (RDW en inglés, red cll distribution width. EL equipo de ctoretria de flujo hace una curva de distribucion del tamano (VGM) de los eritrocitos, donde gt las abscisas ef VGM medido en femtoliteas yen las ‘ordenaclas la frecuencia relativa de los voliimenes, expresacta en porciento "%». EL CV-VGM es, proxi 24 13% en condiciones normales. En el caso de ‘que eursan con VGM y HEM bajos, el CV-VGM esti caracteristicar oe * f GR z hia my ‘30 100 200 300 = > L = * ° E | per. ee EE Figur 2.1 agen oe a pantalla dono de ox etomatog tho, Ala aque sparecan Lk etinionet de les globues blancos = Infocton, M = monodtox,M = nevréficg € = esinole, de aeverdo con su {amano wolumeny granular y ata derech apareen,ariba lacunae dsiousio dolosgebules 405 y aba lacuna de detrbwcon de i plagues. 1 de la citometria hematica, indices y parametros eritrociticos, definiFundamentos de Hematologia 18%), en tanto que en talasemias, que eursan tambié CV-NGM es normal (12.2 13% dos, et Curvas de distribucién de frecuencias del VGM Alcomentar sobre el CV-VGM 3 indicé que este indice silo puede caleularse a partir de curvas de distribucién de frecuencias del VGM. Estas curvas proporcionan informacién valiosa sobre valores promedio de VGM, y de la distribucidin de todas las ciffas del VGME de los eritrocitos estudiados, Una CH puede tener un VGM promedio normal, pero la curva de distribuciéin del VGM anormal. La figura 2-1 muestra la curva normal de distribucidn del VGM de los glébulos rojos. En Ia figura 2-2 aparece una curva anormal de distribucién del VGM en un paciente con fa de hierro, en quien el VGM esta disminuido y el CV-VGM elevad, La figura 23 muestra también una microcitesis (VGM bajo), sin anemia, pero con VGA normal, caracteristca de un paciente con estado heteroeigoto para talasemia fi; la euan- tiffeacién de la hemoglobina A2 inerementaca en talasemia) y In medicin del hierro sérico, transferrina y ferritina son los jinicos paramctros en los que es posible basar el diagnestico entre ‘estas dos formas de anemia mieroc romica. En la figura 2+4 se observa el histograma de eritrocitos de un sujeto con deficiencia de hie= ro (pico de la izquierda, microcitico) a quien se han administrado sales de hierro y empicza a producir una poblacién de eritrocitos de mayor tamaiio (pico de la derecha, macrocitico), por Jo que puede sefialarse que se trata de una poblacién eritrcitiea dimorfica. La figura 2-5 corresponde a un caso de anemia macrocitca megaloblistica, Nétese cémo 1 valor medio del VGM se en inerementado (macrocitoss, desplazamiento del pico de histograma a la derecha), ademas de ¢ tanto que la base cel esancha Frecuencia rolativa % 100 30 7 10 150 190 230 Femtolitros Figura 2.2 Hintogrms de los ertrocto de un individ sin,Interpretaci6n de la citometria hemitica, indices y parimetros critrociticos, definicion de anemia ‘Figura 23 Wistograma de tos etracitos de un insiiduo con anemia pos defciencia de hierro. Notes «emo Ia H ests Baja! VGM disinuido yo! CV'VGM aumentado. Lacuna de VGM est desplazada aquera (meroctoss) Frecuencia rolativa Figura 2-4 Histograma de los ertrocitos de un individ con taaseria Mites como el VG dsminuido YyC-VGM, 9 aterenca dea deticenca de hero, sn normales. L3 cura dol VGM esta desplazads 2 Ia iequerd icresiess,ntos de Hematologia Frecuencia relativa (%) 400 GR = 4,05 Hb "4 vcm 86.8 CV-VGM = 29.4 Frecuencia relativa (%) 100) GR = 1.58 Hb 68 im VGM =128.5 CV-VGM= 23.1 60 40 20 o Ly Ne oal tet oe Re taad 30 7110180100230 FemtolitrosInterpretacidn de la citometria hematica, indices y pariimetros critrociticos, defin Cuenta corregida de reticulocitos (CCR) Se express como poreentaje (%) y se refiere ala proporcidn porcentual de eélulas oj ras, recientemente desprovistas del neko, que han sido emitidas ala sangre periférica pnematu- ramente por la médula dsea. Se denominan reticuloctos porque al tei los globulos mos eon tinciones supravitales, los restos de dcids nucleicos se disponen en el citoplasmaa manera de una red. La COR we caleula de la siguiente manera Hematécrito del paciente CCR = CR (%) X pentp 45 donde CR (6) es fa cuenta porcentual de reticulocitas La. CCR constuye un indice indireto de la magnituel de la eritropoyesis en la médula dsea. ‘Cuando la velocidad de produccién de los gldbulos rojas velocidad de pro- duc an a la sangre perifériea formas inmaduras de Jos mismos, la CGR s encuentra incremeniada de manera caracteristica, En anemias hipoplisicas, donde hay disminucidn absoluta del tejido hematopoyético en la médula dsea, la CCR se encuentra disminuida. in extentlide de sangre periférica. El empleo racional de la informacién generada por los contadores de particulas a través de citometria de flujo, permite al cinico-o adecuadamente sobre el origen de kas alteracio- nes eritrociticas v de las anemias. Debe insistise en la corweniencia de emplear pa 70 wll Sin suplementos Fervitine sériéa 30:70 p ~ “Suplementos de 40 mg de hietro ferroso diarios Ferritina serica <30 yl Suplementos de 80-100 mg de hierro ferros0 diarios *Si la ferritina sérica es >100-150 pil se debe considerar escrutinio para hemocromatosis 0 suplementos sin hiert0, BIBLIOGRAFIA AvvarceHerninse X. eras Ran J. Cano feria, Rev lees Clin 19015116 flares Re al: Ferritin série em amines y ato KKohga ¥, Nias, Kenta al Serum tranerrin recep as a mw index erytpies Mod 1870: 1955-1958, Andon, Nancy: Understanding Heme Transport, N Engl J Med 2005 352:2%2500 2500, Ron, Cady y Ex, Carbine. loa omcestasis: new tes foe dhe ery Blood 2000 Fleming, Robert y Bacon, Bea, Orchestra of row bowsermasis Engl J Med 2005 3 Gan. Tomas Hep key regina cin metal ne as 798-70, Himmcfry Jonathan, fron Regu. J Am Soc Nephi 2007 1570.8, Lee GR Irn de ia. Kas Lee GR, Mithel Tet. 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Bla! 2008 1 and re decency ueton by peryperical Rent4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias megaloblisticas Jicido falco; rnucleicos inter crs pasos del metabolisme que condace ala sintesis de dicos ina Bus , como cofactor envimitico, le ahi que su eal duzca al mismo resultado, El tejido nervioso que no se halla en estado de proliferacion, Gene necesidad de vitamina B, daclo que ésta se requiere para la sintesis de mielina, La vitamina Bye con un peso molecular de | 335 daltons esta constituida asimétricamente alrededor del cobalto, de manera similar a como lo hace el hem alrededor del bierro. ELeabalto tiene seis posiciones coordinadas, euatro de ells se unen ad lo wecrapirvilieo planar Debajo y casi perpendicular al plano del anillo, un nuclestido bencimidazstico ocupa la quima posicién coordinaca también en la unién nitrogeno, La sexta posieion es idniea y esti ocupada por cianuro en ka ¢ La forma activ desoxiaclenocictico, La absorcién de la vitamina Br depende ck mo jinico que no es compan do por ningiin otro elemento nutritive, Las células parietales del estémago producen una « fo: -slasepanensior dt lucoproteina eonocida como el factor intrinseco (FI), que fija de mane kémogo prod Vitamina By. El FI tiene un peso molecular de 44 000 y cada milig acteriza por la presencia del grupo metilo 0 un grupo: se une a 30.1 vg de vitamina By 183 nee pero EL complejo F1+ Bo: viaja a lo largo de ta luz del uiho digestivo y el FT protege 109 ea gas ne Al cego en donde exi 18 microvellosidacles, ya plh mayor de 6.5 yy en presencia ce caleio y magnesio, lasvitamina Bre penetra el interior de kis células, Después de una pequeita dosis de 1 wg de vitamina By, se absorbe 60 a 80% de la dosis administrada, La proporcion absorbida disminuye cuando la cantidad de vita cde | a 3 ug de ba dosis 10s colocados en las a Br: presente en el intestino getida con les a Se abnorhen aproxin recledor de 5 a 30 vg/ci La vitamina Bye absorbida requiere de proteinas« ‘onganismo. Las tanscobakaminas son glucoprotein balamina 1 (TCD y la transcobsalamina II (CHL) se enewentran en el plasma, La transcobala- tina 11 “TCHD difiere de las otras, pues posee menos carbobhidrates y cllo permite incrementar su poder acoplador ala vitamina Bre y tener gran faclidad para desacoplarse de la vitamina en los tejidos La TCI y ka TCH son simetizadas por varios tjidos, principalmente los granulocitos, y tienen come funcidn ser reservorios de la vitamina Bis, La TCH esté normalmente saturada ‘en 80 a 100% con cobalaminas y representa la mayor parte de la vitamina By plasmatica, ‘TCI contiene poca o ninguna vitamtina y contribuye la capacidad sérica de la cobalam i ta de TCL y TCH tienen eseaso significado clinico; en eambio, ausencia de TCH induce anemia megaloblistica. reroilmonoghitimico| est nsportadoras para su distribucién en el ceneargadlas ele esta funcion. La transco- El acide fol constituide por el ida peérico en combie «5 soo 0 ‘con el cide L-glutionico, tad ‘Casi todos los folatos de los alimentos (vegetales verdes, frutas Grganos parenquimtatosos, y— Syovebrnan son Jodo gianrce algunos cereales) xe encue talo y se eben desdoblar en el intestino hasta monoglutamato para que puedan ser absorbidos. Esto se logra mediante una enzima del ntestino (conjugasa), a nivel del yeyuno. na de hidroflato re cide vetrahideatica (FEY, que » es reducide por La idrvgeno, resultande el ‘omos de «s bioguimieamente activ. La dehidrofolawo reductasa es inhibida por el metouexate, firmaco antineopkisico, Ademis del dicido FH, existe cl derivado formilo NS 0 deido polnico que reduce los efectos taxicns del imetrotrexato contra el cual el acid falico es ine Gasi la otalidad del folato del plas FH, pero una vez dentro de las eel dde- makiples residuos de seid gha pal de la actividad biol se presenta bajo la forma de monoghuamata del lecular por la adicidin ‘de nuevo aumenta su tain de los fol ‘ome coenzimas activas en sintesis de Tox disminucidn en la profiferacion y maduracion celulares, siendo los tejidos de mayor recambioFundamentos de Hematologia los que sufren kis consect angte ¥ epitelios) y; por tanto, son los tejido addos qu Por otra parte, cl retraso en la sinte ADN, ca como resultado desequili " emo celular. La simtesis de ADN permanece sin cambio y ello ocasioia que los componentes Jel citopkasma continiien idadl. AS, Ia mol van pesar dh " la ar lo que esplica el asincronisme acidin nik plasma Ja macrocitosi mn tan caracteristicas en la am blastica Lavi nida en la dieta presenta concenteac nre 3 y 30 ug y de esta antidad se absorbe de 1a 3 ug, El acute tiene en su organism 00 a 500 yg y de ellos 100 3000 extn contenidos er uerimientos diarios varian enue 0.6 y 1.20g 1 que las péelidas diatias repersen . de los depésitos totale Es porello que los pacien cin de vita ssirectomias 0 sind mes de absorcion intestinal deficente)requicren muchos aos para qu laanemia m blistica; por otta part rary observa esta a 1a icion p E] acide félico contenido en una dicta bien balanceada aporta de 300 a 700 ug, El cacimic to ce los alimentos, principalmente la ebullicin, destruye esta vitamina termolibil. Las re de folaw en el organisme se local higado y otros wjidos pero en « ntidlal, de 1 | aque z folatos acasiona, et manas la deficiencia d sin } Los requerimientos diarios var 50 y 200 ug, pero en aur Lembar Experimentalment ue una dicta care | de folate ex le icide forme 7 anga de histidina; 5) macrocitos a b4ea conn “ que aparece después d 1 cién d Las personas deficientes de acido folico y/o vitamina Bi, desarrollan anemia lentamente y al incipio pued inadvertida, retrasando la atencion médic xe por la sta se hace cuando la anemia es intensa. La fati logia abdominal ¢ Los nfermos se quejan de diarrea erdnica, ardor en la lengua y pueden llegar a prese eilits tikeras orale sngua ésta ent sa, brillante y dolorosa debido al ad ientoAnen P. 400 80 n 31 Dolor epigastric 8 dem ©) Anemia 100 100 Trombocitopenia 4 (-) a By: resulta de un defecto de imente la de! de vit Ello se observa claramente en la anemia perniciosa que es la de cobalaminas, En esta entidad nosolégica, hay atrofia d absorcién intestinal pr variedad mas comiin del défic ica que son las encargadas de seeretar el fa ietales de la mucos las cétulas pa anticuerpos di contra la mucosa gistrica que son detectados en 90% de los pacientes, Los anticuerpos, anti factor intrinse ditigidos contra el complejo, factor intrinsece mas vitamina Bio FI+Bi),lamados neutralizante y precipitante resper speci detectados en la mayoria de | mios y su presencia es altament Tos a os anti mi que puede & roiditis, diabetes mellitus tipo 1, colitis ulcerosa, ct.) Las casos reportados en Puchla s6lo en 2 de 25 pacientes, fron encontrados positives los anticuerpos anti mucosa gastrica, mias megale4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias megaloblasticas Las reservas de vitamina Bi, en la persona adults son muy grandes (mis de 5000 vg) y requerimientos diarios son menores de un microgramo. Esto permite soportar por aos la falta de aporte antes de que aparezea la anemia megaloblistica. Ello explica el porque ka anemia megaloblistica por deficiencia a buscar problemas le absorcién como factor et La deficiencia en fol ficiente; 2) defectos de absowe intestinal, € 3) neremento en los requerimientos 2), Debido a los cambios alimentarios ‘es necesario el scido folico suplementario a las embarazadas para evitar defectos del tubo new ral y abortos. Cada wer la del nos recuente, pew debe considerarse ‘como primera posibilidad macrocitieas. Las reservas de fide Fal las personas sometidas a y pan), profongada que destruye los folatos, pueden padecer esta variedad de deficiencia. En los ancianas, aleoholi- ‘eos, lactantes que reciben leches hervidas o de cabra ino contienen folatos), personas sometidas 3 hipernutricin parenteral o con hemodidlss, son los sujetos con mayor riesgo de presentar la ina. No obstante, para que aparezea la anemia megaloblastica se re- i siempre que ademas ce la escasa ingestion, haya un ineremento en las necesidades. logic de La anemia. abla de manera que deficiencia de esta vit Tabla 4-3, Causas de anemias megaloblasticas + Absorcidn defciente de Dieta vegetariana estricta Cobalamina, + Alteraciones enzimaticas: + Gastrectomia ‘= Ausencia congénita + Adlorbidria de factor intrinseco + Anemia periciosa *Sindrome de ‘+ Enfermedad del Imersiund, leon termina += Deficit de transcobalamina + Crohn, esprue, = Defecto de produccion eae Intolerancia al gluten factor intrinseco Cobalamina arlene @12) ‘+ Resection quirirgica + Consume intestinal de B12: 253 0099, + Biphyobotrim lawn + Faemacos: + ihibidores Sela secrecion + Acide atstrica lomeprazl, ‘anitiin), cole, + Aumento de as + Dieta inadecuada recess. anorias Defectos enziméticos: hemoiticas. Dihiarotolato redvctasa lembarazo,tumores © Radioterapia por Cancer + Exonie ceraco utenne(atecta + Dermat exfolatvas elileon. + Farmacas: feo, VIN ra intestinal Défict de brbitirecs, metotrevats, smosificad por eee pprimetamina, antimirobinos. Iwietoprin con sia, + Unioma intestinal tramtereno, pertamdna = _—Reseccionesintestinales * Alcohel = AmioKioss © intestinal lets regional = Intoteranoa al gluten + Almentacin parenteral4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias megaloblasticas 1rsolo vitamina By,a menos medi ambas, Brey acide folico, Considerar que una transfusion re mente el nivel de acido fico al igual que fa presencia de hemolis sangre, por liberacién del folato intracritroc fe tomar en ewenta otras causas it ce Bi folico, El tenga anemia maerociiea ste puede alterar espuria- momento de la toma de cen casos de investigacién médico legal. Es decir, sina persona ni macrocitosis en la c sin otra causa aparente, es muy probable que oculte Iinformacidn, Recordar que con + meses de abstinencia aloohalica, la macrocitosis se revierte, EL hipotir nharazo y el periode neonacal pueden aumentar ligeramente el vo> lumen eorpuscu io y causa alteraciones hematoligicss complejas conoo los sind Dishemopogeticos la aplasia medua, ap: de serie roa, cambios en las proteias plas- nxiticas como et Mielo ps miiliple y medicamentos. Un estudio cuidadoso de los extendidos de reticulociosis ove onan ferrapenia 0 rasgos cos are ot ; todo mierobioligico 0 por téenieas radisot6picas. Los eypertos de ka OMS (Organizacion Mundial de fa Salud}, han establecido que el di jencia en cobalami blece al hallar cifras sricas menores de 80 pg/ml y 160 pl/tl en la determinacion intracrtro- citiea. La deficiencia de folats se earacteriza por valores inferiores a4 pg en suero y:menos de 160 ug/ml en la medion intracritractie En la deficiencia de cabalam jizar la prucha de Shilling, Esta con la administracén oral de cian on cobalto 60, la cual se administra dese pués de sarurar al organismo con 1 000 ux de vitamina Brno marcada y daca por via IM. Se mide la vitamina Bis eliminada por la orina en las primeras 24 h, posteriores a la axkministracion de Bis marcada, y iayor a 8% de la dosisadlministrada, La prueba anormal (menos de 7 cin) dehe repetirse cinco semanas después, admi- nistrando nocobalami ila, Sis prucha se corrigié con la Iministraciin de factor intrinseco, entonces debe concluirse que se trata de an i peemanece anormal, se trata de un defeeto de absoren. Esta prucha, afortunadamente no se practica con regularidad, al menos en México. De los cn Puebla como anemia perniciost, a ninguno se le practied prucba de Sel También debe realizarse la investigacién de aciduria metilmalini mayor de 300 mg al cia, permitira sospechar que existe deficiencia en pacientes con deficiencia de fol use la medicidn de FIGLU en orina, previa ninistraciéin de L-histidna (100 a 300 pg/kg). Este estudio est proserito en ps insuficieneia hepatica ya que puede deseneadenar el coma hepstico, pero es recomendable en enfermos eon de i de absorcidn intestinal. Es poco itil en embarazadas, y en gencral, en todos los pacientes que desarrollan un estado hiper- catabilico. En la anemia petniciosa, es nevesario realizar estudios del jugo gistrico bajo nvestigar la presencia de an amplejo FB exploracién endoscipica alta es obligato vestigar patologta dige fo hay que olvidar que la anemia perniciosa predispone al desarrollo de cineer gastro. bla HA. Una eliminacion balan encia nutticional o con probl De los winicineo casos de anemia perniviosa de la casuistica poblana, ses fueron sometidasa cexploracién endoscépica encontrando en tod ellos atrofia gastriea, Cuando los enfermos mani festen sintomas que susie por enfermedad primaria del tubo digestivo 0 por reseceiin gastrica o intestinal, se haran los extudios radioldgiens adecuados, asi como la mediedn de grasas en heees, la peu D. studios no se realizan rutinariamente). En pacientes con amtecedentes de mala alimentact sangrado, debe investigars la deficiencia de hierto La dosifcacién de hierre sérico en os sujetos absorcidin intestinal deficiente, ade absorcidn 1 (estos dos timerFundamentos de Hematologia con anemia megaloblistica es alta (incluyendo a quienes en verdad son normales para el metabo- lismo de ese metal), pero una vez iniciado el tratamiento y euanclo se ha obseryado la desaparicibn de las cambios megaloblisticas y la elevacién de la hemoglobina, es cuando se hace evicente la eficiencia de hierno(reclucciin del hier sérica y aparicién de hipocromia en los eritrocivos Tabla 4-5, Criterios diagndsticos del déficit de vitamina Niveles bajos de B12 en sangre En dos ocasiones separacas (< 200 pg/ml) logo aes vous (eas. 0 acido metil-malénico © insuficiencia renal (20.4 umolA) y una Gnica determinacion baja de vitamina B12 en plasma (< 200 poyml) Tabla 4-6. Causas de elevaci6n sérica de acido metilmalénico y homocisteina Alteracién Causes + Déficit de vitamina B1 Elevacion de Sido. + Insuficiencia renal metiimalonico + Hipovolemia + Defecto metabélico congénito + Déticit de vitemine 812 + Deficit de Fico + Deticit de vitamina 86 + Insuficiencia renal + Hipovolemia + Hipotiroidismo + Psoriasis + Detecto metabalica congénito Elevacion de Homocisteina Tabla 4-7. Procesos gastricos asociados en 36 pacientes peruanos Hallazgos Endoscépicos N°pacientes —_Porcentaje Gastitis cronica atrofica 2 oa Uleera gastroduedenal 8 2a Gastitis rica 4 na con metaplasia intestinal Cancer gastrico 2 56Anemias megaloblisticas TRATAMIENTO Es importante resaltr que indicar un tratamiento con hematinicos resulta insaficiente si mo es acompaitade de cambios en las politica piblicas ¢ interveneién educativa. La onganizacion de lay Naciones Unidasen asamblea (mayo 2002), acordaron implementar y desarrollar wn paguc ‘con los principios sefialados, que logre para el afio 2010, dsminuir a un cercio la prevalencia de Jaanemia, Entrando en materia terap especie : anemias me d © vcibirin por via parenteral la vitarit By en virtud que la de -mpre a un defeeto de absorcion. En cambio, el iratamiento de lade Jatos puede hacerse por via oral ya quec nay defecto de absorciin de esta vitam Las dosis de cobatamina 5 pg son sui para hacer desaparecer los cambios megalobkisticos, Sin embargo, es comiin que se usen 100 pg al dia ya que los preparaddos comerciales no permiten emplear dosis menores. La adinistracion de 1 000 je, satura las transcobalaminas y el exceso de vikamina libre se excreta por los riiones El esquema tipico, consiste en aplicar 100 jg IM diarios por dos a tres semanas. En exe tiempo se logra la normaizaiéin de los valores de see raja; a partir de entones se aclministran 1000 ye each semana y después de un mes, wha cu mans, Esta dois debe darse por toda la vida sino es posible resolver cl problema causal o, sino se identified con propiedad la eficiencia especifica (medicdn basal de niveles de vitamina Br: y acido flico De presenta estos casos es obligatoriadministrar vitamina Bi: parenteral y iid Flee oF simaltincamtemte ya que la sola administracén de dcido Fico puede inducir ka aparicion de mani- fesaviones neurolégias cuando existe deficiencia de cobalaminas. Caanlo hay sinwomas newrolie igicos se debe administrar 1 000 pg eae dos se Ia deficieneia congeni de ef exquema aneriog, pero durante toda ka vide, Las onisorales de vvitamina Bu, slo pueden emplearse en los ¢2s0s rams de falta de aporte sin defecto de absorcién, ‘Ocasionalmente puede provocar desarrollo de aené la suplementacion con stamina B La terapéutica con acid fi 15 mg al dia, Dosis de | miligramo ‘modifican la morfologia celular lato hacen desaparecer Joy megalaiblastos en 8 a 12 horas ¢ inducen fa maduracin normobkistica después de 48, wo, La leucopenia y la womboritopenia tambien desaparecen en pocos ds; sin embargo, los macropolicitas persisten alrededor de dos sema los neutréilos po- lisegmentados y macro plaquetas. Las bilirrubinas y el hierro érico disminuyen rapidamente, lo mismo que la deshidrogenasa kietica. Los reticulocitos aumentan y del tercero al quinto puede ser superior a 20%. La intensidad d relaciona con el sre do de anemia y la normalizacién de los valores dela serie roja se logra despues de tresa cuatro semanay de tratamiento, Habinualmente se emplea tran diaviamente hasta nnormalizar los valones hematoldgicos y posteriormente se reduce a 5 mag carios por cuatto se ‘Cuando se ha corregido kx caus que propici la anemia, ef tratamiento puede suspendersey se dart cen form de ciekas mensuales(5 10 dias cada mes, para aquellos esos debidosa Consumo exagera- do como las anemins hemolitias, el embarazo y las dermatitis exolintivas. La via parenteral con acide folinico. (NS formil PNY), a. dosis de 6 a horas se recomienda en tres excenatios, Cuando existe de mestinal, la terap dle reseate posterior a dosisintermedias waltas de Metotrexate para leucemia 0 Linfon desarrollo de hemovitopenias araves y sintonnitieas en pacientes que reciben tratamiento cont 1a toxoplasmosis con Pirie vadas 0 personas con VI importante evitar la complicacién suplen res hematokigicos, Hay algunas anemias megaloblisticas que cursan con dicieneia ce hieero, estas anemias se Jas denomina “dimorfas” ya que las anormalidaces morfologicas de tipo megaloblistica se hacen menos evidentes. Asi por ejemplo, cl volumen globular medio se reduce alrededor de 100 fl, y es ‘observa evidente Hipocrom am fiamina Bry vidual, una vez que ha sido identificada. la deficiencia nas y de fy horas de tratan fa oral. Las dosis de sci fico se ac rmiligramos cada 8Fundamentos de Hematologia ¥¥€1 lato, En estos pacientes con ancmias dimorfas se detiene el incremento de hemoglobina a pesar de continuar el tratamiento con ls factores de macluracién y es hasta que se ackministra el hierso, cuando se aprecia la normalizaciéin de los valores. Esta variedad de anemia dimorfa apa rece en lacarencia de hierro yfolatosineucida por deficienciasnurrimentales y consumo excesivo, ‘como ocurte con frecuencia en el embarazo. La cronicidad de las anemias megaloblisticas, permite cierto grado de adaptacin cardiopul- ‘monar por lo que rara vez requicren de terapia €on hemocomponentes. La transfusibn tiene su indicacidn relativa cuando coexista marcada hipoxiatisular concicionada por una cifra muy baja de hemoglobina, con signos francos de insuficiencia cardiacay; se trate de adultosen plenitud con isquemia cerebral o miocardiea grave y simométiea, y ante la necesidad de realizar una cirugia Lurgente, por ejemplo: casos de trombosis mesentériea, Otra situacién que puede requerieterapia ‘ransfusional, es cuando se requiera interrumpir de manera urgente el embarazo por via abdomi- nal (Cesarea), En los casos descritos puede administrarse paquete globular siempre con filtro para Ieucocitos en pequefios vokimenes (10 ml por klo de peso), recomendando hacer la transfusion Tentamente, en pesicin semifowler precalentando el hemocamponente para producir vasodilae al. Tado ello con el objeto de disminuir el riesgo de sobrecarga agudo pulmonat. 1. La anemia megaloblistica es un padecimiento poco frecuente y debe soxpecharse ante ccuadros de anemias macrociticas, con cuiadro leucoeritroblastico en sangre periférica, diarrea erénica y glositis, 2. Los grupos de riesgo para este padecimiento, principalmente lo constituyen las mujeres ‘embarazadas. En nifios es muy raroy tiene relacién con los habitosalimentarios maternos. 3. En México se aprecia una tendencia a disminuir la carencia de acido folico merccd a os programas institucionales y privados de suplementacién nutricional a los grupos de riesgo. La variedad perniciosa es frecuente en nuestro pais. 4. Para recomocer el cuadro clinica ¢ interpretar los andlisis, se requiere un minimo de preparacién académica y experiencia, 5. La participacién de personal de laboratotio entrenado es firndamental para reconocer Y¥ Teportar adecuadamente los hallazgos de sangre petiférica y médula daca, 6, El retraso en el diagnéstico, omitir identiticar el mecanismo etiopatogénico ¢ indicar un tratamiento deficiente © equivocado, provoca daiios a la salud y repercute en la economia individual y colectiva, posibilitando al usuario del servicio médico a ejereer su derecho constitucional a la salud y manifestar su inconformidad, mediante quejas 0 demands médico legales. BIBLIOGRAFIA Agiew O, Layriwe Me Mogalebustic anemia of pregnancy in Venevuela. Am,J Obent Gynecol 1958; 76-908, Avasthi R, Onudhary SC. HL piers asaciaton with meaiblasic anaemia, J Awe Physicians India, 208 Rebsbst3t Bilbao Gara Javier: Anemia carenciales I anemia megaoblsticay otras anemia carenciales. leformacin Terapé ica Sistema Nacional de sald Espa. 2005; 30 67-75, (Cook ID etal. Nuitiomal dein ane ancinia in Lavin America: collaborative study. 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Generalidades Las anemias hemoliticas adquiridas representan una entidad distinta con una patogenia urso diferentes qu mias hemoliticas hereditarias, Mientras que en las hereditarias se ct ie critrocito, en las adquiridas se identifica uni “hemolisina todos los agentes capaces de producir destruccién eritrocitaria) activa en todos los eritrocit ‘ h I X4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ANEMIAS HEMOLITICAS CAUSADAS POR TRASTORNOS DE LA MEMBRANA ERITROCITICA Objetivos de aprendizaje ‘© Conacer las caracteristicas y componentes de la membrana del eritrocito, ‘* Comprender la estructura del citoesqueleto © Entender los mecanisrnos de ‘as anemias hemoliticas asociadas con defectos de la membrana eritrocitica. INTRODUCCION El glibulo rojo humano (GR), se earacteriza por su forma de disee y por su habil delormarse pasivamente durante sus viajes repetitiv deformacion pasiva es relevante para la liberacién tisular de oxigeno, tezca adecuadamente y se alcancen los sitios de liberaciin de oxigeno, es necesario que los GR atraviesen capilares de 2 1 3 micras de diametro, cuando el promedio del dimetro del GR es de 8 micas. Esto 3 posible gracias @ las earacteristicas de la membrana de los GR, Esta membrana cs altamente elastiva (100 veces mas suave que una estructura de caucho de grosor similar) y es capa de suftir extensi eritrocie sin fragmentarse. Asi, la membram: fan en la forma como en ka capacidad de deformacion de los GR. Los defectos en la estructura 0 funcién de los componentes de la membrana eritroeitaria ocasionan -en la mayoria de los caso, destruccion prematira de los GR y padecimientos hematoldgicos con earacteristias morfokigicas,fisiopatogénicas y elinicas que dependen del tipo de defeto que oeurra en la membrana. Fa este capitulo se deseriben las anemias hemoliticas asociadas can defectos de la membrana eritrocitica. a que para que acon CARACTERISTICAS Y COMPONENTES DE LA MEMBRANA ERITROCITICA La membrana eritrocitiea es una estructura compuesta, en In cual kr membrana plasnwitiea ~inte- 4 bicapa de lipid, est aneclada a una red de proteinas que Farman cl itocsqueleto, La membrana del GR forma una frontera entre el interior de la ecula y el plasma. Asi, integra tuna barrera que permite mantener altas concentraciones de hemoglobina y cifras diferentes de jones y metabolitos en plasma. La caracteristca principal de la membrana es su insolubilid agua y esto se debe a que esti integrada en mss de 50% por lipides que farman un bicapa. 195% del total de lipidos de la membrana lo imeegran los fosolipidos y el colesterol no este= rificado, Estos lipids se hallan en concentraciones equimolares y en conjunto con otros lipids iglucolipides,glicéridos y icidos grasos), constituyen una bieapa en forma de “hojuela” bimole- cular, en donde los grupos polares de cada capa emengen al ambiente hidrofiico del citoplasma o diel plasma, mientras que las terminaciones de estas moléeulas-situadas en la porcién central dela bicapa- forman el centro hidrofibico dela membrana. Exe centro hidrofbico facilita la Hexibili= dad deformacion ce ka membrana del GR. Muchas de las proveinas de la membrana se inserian4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias hemoliticas causadas por trastornos de la membrana eritrocitica cidade defiemaciin de evitrocios 2) Ia penile era de superficie es eas por un inere= Fagiidad deka membrana, debi a su wz a efectos en kas proteins de kt membr na; 3) la fagilidad incrementada de la membrana del erteocito produce vesiculacin y pérda d lia misma y 4) una actividad explénica normal que selectivamente afeeta a Ios esferoeitos, mento de ta Defectos de Ia membrana eritrocitaria Existe un defecta en algunas de kas proteinas de membrana, que incl rita, ka banda 3, la espectrina Bla expeetrina cy la proteina 4.2. Este defeeto debilita la unin del esquelew ica, lo que disminuye su estabilidad, eondiciona la formaeién de mierovesiculas na y pérdida de material lipidico, Todo esto oeasiona que disminuya la relacion 1 del eritrocitoy és se wena eslérico. ste ce espectrin (0) y ankirina esl halla mais com membrana de os esfeacitos. El grado de anormalidad de la especirina es paralelo al de arin nna en ls EH tipica. En muchos eases espectrina puede ser seeundaria a la deficiencia o disfuncién de anki seumulacion en ki membran del GR, ocasiona disminucién del ensamble de lx expecta a la membrana, EI grado de la anormalidad de lx espectrina cortelaciona directamente con ka hemdlis, con el incremento de La deficien la fragilidad esméiea y com la respuesta clinica a la explenectomi. (Otra causa devectada en 1» de los casos de EH es un defecte de unidin de ka expect beta a la proveina 4.1 ya la Los GR de estos pacientes también son parcialmente defie Gentes en espectrina, En algunos enfermos con EH se ha detectado una deficiencia de la pro- tina 4.2, y en un subgrupo de sujetos con “esferocitasis aeantocitiea”, se ha deserito un defecto ‘en Ja unidn de la especirina eon la proteina 4.1, En ottes pac la banda 3.0 nin de ésta eon la proteina 4.2. ntes se ha deserito deficiencia de Actividad espléniea y destruccién de esferocitos Los efectos del paso de los esferocitos a través del bazo han sido dk tenidos de esplenectomias. Estos son oxméticamente ms figiles, mis esféricos y contienen menor concentracion de Na” y K* que las eélulas obtenidas de ka sangre periferica. As la espleneetomia reduce la Iragilidad de los eerovitos, aunque no la normaliza, El defecto de spectrina a la idimiento de pequetios pedazos de nostradlas con GR ob- menos deformable. Estos GR pueden atravesar las fenestraciones de las eélulas endoteliales de Ja vasculatura sis ntran progresivamente mayor difculad para defor atrapados, ‘congestionando la pulpa roje y causande esple Et estancamiento explénicn de los biespalipidica de la membranes de los GR. Aunque muchosdeéstos eventualmente |i pulpa rja, después de aproximadamente 30 cielos ee paso, son tan rigidos que es imposible salvar ‘estas fenestraciones, Estanieados en la pulpa moa y depletados de glacosa/UTR, eon un pH bajo y altas concentraciones de radical libres toxicos, las bombas celulares fallan, sobreviene edema de los microesferocitos y ulterior lsis Porello las GR deectuoses pueden vivir, en casos seveos de EH, ‘ilo algunas horas 6 25 diasen casos moderados. Fl paso final de ht dest la fagocitesis por mactoagos. Las cabins en las esleroritos que n dos. Se ha propuesto que una al a eelular permite el reconocimiento de estas ci neg -ruesferociias permite que lon macrifages remuevan iin de estas eelulas lagoritenis n de los lipicdos sic tnalmen de ka member: Manifestaciones clinieas Forma tipica Lon datos elinicos incluyen anemia moderada presente desde la edad infani opkn 2.y hallazgos similares en algunos de fox padres hermanos. i ha familia la intensidadl de la enfermedad es v dlircetos con formas moderadas de EH. Los pacientes con embargo, en + posible encontrar fam tipica pueden desarzollar compl4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias hemoliticas eausadas por trastornos de la membi iquilocitos y fragmentex celulares. La PPH se diagnostica con bases morkokigicas yel patrin de he- rencia autosmico recesivo, La procha de fragilidad osmyética, permite sferdvcitica de la EL-H comin, En la PPH esta prucha muestra un incremento en la fragile La pruclas de inestabilietad al calor dos GR normalesse fragmentan y la espectrnia we desnataliz cemperaturas de 497 C.a 50? C) induce fragmentacién de GR de 43a 46° C en la PH y entre 48°C en la ELH. es itil para el diagnistico de estos trastornis Tratamiento Las formas intermedias de EL-H no requieren intervencién terapéutiea, L Js moderadas le EL-H y los ie PPH necesitan esplenectomia, aunque ka resp an comple imo la que se obtiene en los casos de esferocitosis hereditaria Definicion Los acantacitos o “eélulas en espuela”, son GR con miiliples proyecciones de la membra ‘lular ys preseneia se asocia con padecimientos hepsiticas, con abetalipoproteinemia congé- ita, con retinitis p \ipica (con o sin anormalidades de los nguinco McLeod, cos y con fenotipo del grup Patogénesis La ¥ de la “remodelacidn” de estas células por el bazo. En pacientes con hepatopatia grave, el irmacién del acne Je la acumulacién de colesterol en la membrana del GR 10 depend ecto acantociticn se observa alin en GR transfundides y el mise fe al ineubar GR com sucro de pacientes 1 esta condicién, Este cambio de forma acantece poi a transferencia de colesterol no esterificade a la membrana del GR. El mecanismo q cambio de GR a acantocito se desconoce, pero se sabe que la acumulacién del colesterol en a bicapa de la membrani es parte im afectando la funcién y estructura a de la membrana, El efecto del bazo se puede comprobar en pacientes eon espleneetomia, a la de oélulas en “blanco de ti 1 quienes los GR cambian su morfol y hay datos que Algunos pacient desarrollan una anen 1 hemolitiea ripida y progresi va que se relaciona con gran cantidad de acantocitos. La esplenomegalia y la ictericia se hacen itis, la tendencia hemorragica y la encefalopatia hepsitica Muy pocos enfermos presentan remision espontinea y la mayoria de ellos fallece en pocos dias nanas, Un sindrome similar se Jado con carcinomatosis hepatica metastatica avan en la enfermedad de Wilson y en la hepatitis fulminante Neuroacantocitosis (NA) Este término define un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas, caracterizadas por ka asocia- Jn de anormalidales neuroligicas ‘corea, tics orofaciales, amiowofia), con GR de morfologga acan- jocitica, Las NA pucden estar asociadas a nivel sang ambien deserios, Las variantes de la NA del ad to han side asociadas con enfermedades cardi. 1. Aunque la acantocitoss es notable cn sangre peviférica, no se Je NA son frecuentemente fatalesy sin relacién con la condiciin de acantocitos wusencia congénita de ka ap lukas hepsitieas de esta apoproteina. Asi, todas kis Kpoproteinas4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias hemoliticas causadas por trastornos de la membrana eritrocitica Figura 6-2 (8). Extandido de sangre periterica de un paciente con eliptocitosis festomatocitica u ovalocitosis det sureste de Asia. Obsérvese imagenes de puente Iintraeritrocitario, un estomatocito y eritrocitos con hemoglobina “arremangada”, Figura 6-3. Modelo hipotético de la petogénesis de la etiologia expresion clinica de la Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna. Este endmeno hemolitico x explica por la deficiencia dle las proteinas que regula ka aetivie sad del Gy que no pueden fijarse al GPL Estas son el factor que acelera la degradaciéin de las ccomvertasas del C (CD55 0 DAF (“ac accelerating fico”), factor de restriceidn de by actividad del complemerto (CD39 MIRL (“nendnane inkiitor of ectve fis"), y HRF63/HRF-CRDp (Chonolgous reiricton fctor”, Esto trae como resultado mayor fijacion de C al GR y una activie dad biolégica magnificada en estas eélulas, Se ha sigerido que la “hemoglobinuria noeturna” — = a.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias hemoliticas eausadas por trastornos de la membrana eritrocitiea Algunas complicaciones asociadas con HPN son: infecciones bacterianas recurrentes, cc diseminada, insuficiencia renal aguda 0 créniea, hemocromatosis, crisis plastica, desarroll, anemia aplistica, trombosis yen alrededor del 2% de los casos, anemia En general, la HPN puede considerarse como an padecimiento ertinice y se ha estimadd una supervivencia actuarial a 10 afios de 71%, a 20 aos de 57% y a 30 alins de 34%. La supe vivencia mas prolongada se observa en los pacientes con clase TIT: 95% y 90% a 10 y 20. respectivamente 100% 40 20 EHEMOLIT VTROMB CCurvas de supervivencia (modelo de Kaplan-Meier) en 168 pacientes mexica Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna, de acuerdo a fa clase clinica correspondiente. (Ap: Clase aplasia, MDS: Clase citopenica (tipo mielodisplasia); Hemolit: Clase hemolitica; Tromb: clase trombosis Diagnéstico El diagndstico de HPN debe considerarse en todo paciente con eitopenia de causa no deve minada, en los casos de anemia apkistica/hipoplasia medulat, en los enfermas con fenimenos trombéticos y en las anemias hemoliticas de catssa no bien d istico de HPN se ha fandam Tradicionalmemte, el diage GR cifieos in vit (prueba de heméliss acid sensibles al Ca través de sistemas de hemliss de Ham, prucba de sucrosa y pru centracién de GR con sa de inulina), Sin embargo esto ecto HPN y de la sensibilic temas son dependicn de €st0s a la lisis por ¢ C, La prucha de Ham ene la ventaja de la especificidacl ningin otro GR es lisido por este sistema, excepto en la “anemia evitroblistica congénita tipo I", padecimiento extraondina riamente rara, La prueba de sucrosa tiene accidn litiea preferentemente en los GR-HPN IIL y-¢s positiva cuando éstos son > 3%, La prueba de inulina, al ser un potente activador de C, puede identifiear GR-HPN aunque solamente exista una subpoblacion de tipo HL, El imultaneo de estas pruebas, al menos en dos ocasiones, aumenta la posibilidad de dia tico de la HPN. La hen na en sedimento urinario, én con al menos dos prucbas de he- aficientes para establecer este diagnéstico. Sin embargo, ka ausencia de iderinuria no excluye cl diagndstico de HPN, ya que su presencia depende de la intensi escasas poblaciones celulares con fenc po HPN anulocitos, monocitos y lin- focitos) 0 GR carentes de CD55 y CD59, Esta técnica es ya el “estandar de oro” para el diagndstico de HPN. EI diag fiferencial debe hacerse con la “anemia critroblastica congénita tipo ID HEMPAS) y con la deficiencia hereditaria de HRF20, lo pueden ser diay imetria de flujo, identificande leucocite as por cit4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Cer ed HEMOGLOBINOPATIAS Y TALASEMIAS Objetivos de aprendizaje * Distinguir el termino hemogiobinopatia y e! de talasemia * Conacer los trastornos hereditarios que afectan la estructura y la sintesis de la hemoglobina * Comprender el término drepanacitosis y sus variantes INTRODUCCION La hemoglobina es una proteina de gran importancia ¢ interés. El estudio de su estructura 1 fisiologia ha Hamado fa atencidn dle inmumerables investigadores y el niimero de nes que ha generado es muy elevado, De su estudio se han derivado descubrimmiemtos tad. Ena ellos cabe sefalar que la earacterizacion de uma variante molecular de hhemoglobina (Hb) S, dio lugar al concepto de “enfermedad moleculat” y al desa rrollo ulterior de la moderna biologia molecular Su estudio, condujo a identifiear la estructura ‘en doble hélice del dcido desoxirribonucleico (ADD (COMPOSICION Y VARIANTES NORMALES DE LA HEMOGLOBINA La molécula de Hb esta compuesta por cuatro porciones diferentes: + 1) Un componente proteico llamado globina, compuesto por cuatto cadenas polipepti «cas que son dos pares (dimeros) y cada par posee icéntica estructura primaria; 2) cuatro jebra moléculas de protoporfirina IX; 3) cuatro atomos de hicrro en estado ferroso que, combi- nados con protoporfirina IX, forman las cuatro moléeulas de hem, y #) una molécula de "? sch 2.3-difosfoglicerato, 2-3DPG) ubicada en ef centro de la unidad de Hb (figur Existen siete tipos de eadenas polipeptidicas que differen en su estructura primaria ecuenca oer cde aminosicidos) y que han sido denominadas a alfa, B (beta) y° gamma) .y “(gamma) ,d (delta), < € épailon) y (zeta). , tem 8) ana Durante los tres primeros meses de Ii vida intrauterina, el feto sintetiea cuatro hemo= slobinas embrionarias Hamadas Gower I, Poriland 1 y Portland 2, compuestas ssn por los distintos tipos de cadenas polipepticicas indicados en la tabla 7-1 En el cuarto mes del embarazo se si Tas cademas ay y, que al combinarye for= man la Hb F (fetal), que predomi Jas Hb embrionarias a desaparecer en la épaca de! nac esa época de la gestacién, er la Hb F representa of 80%, aproximadamente, de la toullidad de la Hb, y el edad, 20% restante lo forman la Hb Al, 0 A (adulta) y ln Hb A2. Cerca de los 12 meses pricticamente toda la Hb se encuentra en su forma adulta (¢2/B2), integrando el la hemoglobina durante el resto de la vida. La Hb A2 contribuye con 2% y el remanente es Hb E4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Hemoglobinopatias y talasemias La designacion ciemtifica de las variantes de la hemoglobina se basa en cinco caracterisicas: 4 Ls ceagricdn certs dos 1) Ia cadena de polipéptides afectada; 2) ellos) sitio(s) de la(s) cadena‘) en don vada de a havog oa lais) susttucdines) dellos) aminosicido'): 3) el niimero del seamnento de la hélice involucrada Ys sone poets cn la(s) susttuc {auenat en dor ocean Hay «ue recordar que las cadenas polipepiicn de la mokéula de Hb estin compurstas Sit por una secuencia especitica de aminoiciden: 41 en laseadenasery H46en las. Lacstructura 27 006 erage secundaria se subdivide en ocho segmentos helicoidales, rigidos, eesignados con la letras AH. Svlossnmtusoniens yw pe Existen tambien siete segmentos, no helicoidales, que proporcionan flexiilidad a ht eadena de "seer overs lobina permi Por ello, la designacién de la Hb S es B 6 A3\Glu Val y puede interpretarse como una vat riante de cadena B, que alecta al aminodcida nimero 6, ubicado en la tercera porcidn del seg belicoida te esti causada por ka sustinucion del aminasicide cimico en ese sitio de kx cadena B) por valina Clasificacién de las anormalidades de la hemoglobina Muchas de ellas .as 0 “inocentes”, Otr festaciones clinieas de intensidad v: ro tipos de hemoglobinoy ad de agregarse como la Hb. nuyendo su deformabilic por ef contrar able. Desde el punto de vista funcional, as: 1) las hemoglobinas agregantes. Por su pilidad y polimerizan, come la Hb S, 0 el interior de los eritrocitos distorsionando su forma, dismi y haciéndolos mas susceptibles a la destruecién (hemélisis); 2) las hemoglobinas inestables. Se caracterizan por tener reducida stt solubilidad y por pemosicbines westaben su tendencia a precipitar, formance cuerpos de inelusion intraeritrecitarios, conocicles vpn one ra omo cuerpos de Heinz-Ehelich, que por su rigidez son incapaces de a Ja micro 5 mecaitat tomar is son también sensibles al calor fenwenean circul \6n esplénica, Los eritrocitos afectadas pierden su son atrapados y desteuidos en ef buzo, Estas hemoglobi in vitro. Las hemoglobinas Colonia y Gun Hill, son ejemplos de esta variedad anormal de la moléeula y pueden o no tener alterada su afinidad al oxigeno. Otras pueden cau- sar metahemoglobinemia; 3) las metahemoglobit eli ventra bajo la forma férrica (Fe+++), ¢ impide la unién reversible con el oxigeno moglobina, Se as: 1a Saskatoon, la Hyde Park, |: Milwaukee-1, ka Boston y' la Iwate, Los heterocigotos afectados sufren de cianosis y las tres primeras variantes indicadas se acompaiian cle anemia hemolitica crénica; 4) hemoglobinas con alteraciones de afinidad al oxigeno, El aumento de afinidad al oxigeno se observa en. algunas variantes de la hemoglobina, como en la Gun Hill. Guande la liberacién de oxi a, la reduceidin de la presién I de axigeno origina Jc eritropoyctina y, como cons poliglobulia. ‘mde La afiniddad al oxigeno puede: ocurtir ambi Como estas hemoglobinas liberan mis oxigeno por gramo de Hb, moderadas, Algunas variantes no determinan sintomas ni signos y otras pueden acompaiars de cianosis. woleeula erder su capacidad funcional se comport EL LABORATORIO EN LA IDENTIFICACION DE LAS ANORMALIDADES: DE LA HEMOGLOBINA La mayoria de las anormalidades de la hemoglobina se p rios clinicos de rutina, empleando las siguientes pruebas: 1) citometria hemyitica completa ial atencién a la eritrocitometria, bisqueda de alteraciones morfolégicas en la serie tfieacion de euerpos de inclusion intraeritrocitarios; 2) estudio electroforéticn de a hemoglobina en acetato ce celulosa (pH 8.4-8.0); 3) estudio 10 de la hemoglo- bina en agar citrato (pH 6.0-6,2), cuando esta indicada; 4) prucha de solubilidad con ditio nito de sodio; 3) prucha de induecian de los drepanocites;, de hemoglobina fetal; 7) cuantificacién de hemoglobina A2; 8) investigacidn de hemoglobinas inestables con las prucbas del calor ¢ isopropanol; 9) clectroforesis de las eademas de globina a pH fda y4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Hemoglobinopa ‘euanda los sintomas y signos fisicos lo sugieran. Hay que tener en cuenta que muchos pacientes que padecen anemia eronica toleran muy bien cifras muy bajas de hemoglobin De algun 4 la fecha ha sido estudiado el empleo de varios compuestos quimieos que impicen la polimerizacin de la her So preservan la integridad de la membrana de Jos crityocitos. Desafortunadamente, m encontrado aiin el medicamento idéinco, per todo hace suponer que a la postte habri de descubrirse nitro geno de mostaza y' los compuestos que preserva ine, el cetiedl y el telurito. El rasplante de médula dsea constituye nos pacicntes, El consejo genético debe proporcionarse a las parejas en ties Denn » de le ypatias designadas como “enfe ineluyen los dobles heterocigotos (heterocigotos compucsto el gen S y el ot alguna otra variante anormal de la hemoglobina. Entry + hemoglobinopatias SC, S-talasemia fb, Saalasemia ce, Sspersistenc fecal, S-D Los Angeles (Punjab), SO Arabe, S-G Filadeltia y $1 La hemoglobinopaia S.C se caracteriza porque La anemia homoeigotos SS. Sin embargo, las ersis vascula nis grave 1 cabeza del femur y la osteomieli En la hem lasemia f acientes que padecen nes binopatia 1¢ distinguen tres tipas elinicc na proporcién de Hb A que oxcila entre 13. y 30° Se S-takwemia fi ++, El segundo tipo sulte manifestac linicas w homocigotos SS. Estos pacientes no sintetizan Hb A y sus alteracion sglobinopatias S-talasemia fs 0. En México se han identificado varios nnacién genética, originarios de una region comin ubicada en la ps scriiz que colinda con el Sur del Estado de Tamaulipas. Finalment imermedia de Hb A, alrededor del 15%, y que se de nifestaciones elinicas intermedias y que sintetizan una proporci medlad drepanositiea”, s heredtaria de hemoglobins , tanto en el méto cen el de citometria de flujo, pueden der 6 IgA) 0 proteinas del sistema de complementa en la membrana eritrocitica; ello, si se utlizan ps © fluorescentes, respectivamente, ditigidos en forma especifica contra onjugados enzim CURVA DE REFERENCIA Moléculas de lgG/Eritrocito 10 400 1000 ~ =e Cconjugado ftooreseente Iniensidad de fuorescencia Paclente aoa BD) | La intensidad de ftuorescencia se extrapola en la curva + ad reventacion esquematico 0 pata detectar anticuerpos rides a la membrana evtrociteria. Los er ensibikzen con centidedes conoxidas de 1G ant-Rh (0) para construir una curva de referencia. La cantidad de IgG se revela mediante u onjugado fluores ia Intensided de la fluoresce julas, que es proporcional al muestras de pacientes se incuban direct n el conjugado fiuorescente y, de acuerdo con la intensided de fluores calcula el nimero de motéculas de IgG por eritrocito. De 1 equilbrio funcional p sion clinica de diversas enfermedades infecci Papel de los inhibidores del complemento, CD55 y CD59, en el proceso hemolitico Existen dos proteinas con capacidad de inhibir la activacién del sistema de complemento, que tienen la peculiaridad de anclarse en la membrana celular a través del grupo glucosil-fosfatidi- inositol éstas se conocen como Factor Acelerador del Decaimiento (DAF por ss siglaseen ingles) ©.CDS5, yl Inhibidor de Membrana de Lisis Reactiva MIRL) o CD59, En la hemoglobinuria paroxistica nocturna, existe un trastorno genético que impide el anclaje aclectuade de estes inbie bidores, lo que hace a los eritrocitos mas suscepibles a ka hemalisis mediada por complement En la anemia hemolitica autoinmune primaria 0 secundaria a lupus eritematoso generalizadc existe una deficiencia adquirida de estas proteinas, aparentemente por inhibicion al 1 anelaje, secundaria a la preseneia de autoanticuerpos. Mas que la causa inicial de la hemo- rica di > pareceria ser un facilitador de la misma, y podria participar tanto en ka lisis, este mecanist hemélisis mediada tanto por anticucrpos IgM como aquclla mediada por anticuerpo de isotipo 1gG, ya que si bien CD59 inhibe la formacidn del complejo de ataque a la membrana y, por eende, las formas intravasculares de heméliss; la molécula CD33 es capa de inbibir eficazmente izacién mediada por C3b que participa en la hemélisis extravascular4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias hemoliticas inmunolégicas aderos anti Jerpos atitoinmunes que reaecionan con antigenos nativos de fa membrana 1 mediar su destruceidn, La d-metildopa es el mejor ejempl de este anemias hemoliticas, en las que es muy probable que el medicamento altere de autoinmunidad, Keres Penicilina Fenacetina a-Metidopa Qo a _- My Antigeno autélogo ‘Anticuerpo 1r farmacos. E primero (tino penicilina), los anticuerpos reaccionan con el medicam indo a la membrana celular; en ol segundo (tipo fenacetina), los anticuerpes recono antigenos constituitives de la a-metiidopa), los anticuerpos estan dirigidos « rhemolitico se controla asox, al jar de administrar el Fiemaco el proc bos cuerpo, éstos no pueden causar hemilsis en auscnecia del medicamente. Sin embarg cero, la suspensidn de la sustancia no resulka en remision del que el trastorno causado por este ti proceso hemolitico, lo que ap4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Hipoplasias y displasias medulares a fetal ¢ incluso anormalmente sensibles a la accion del niveles incrementados de hemo, re en la hemoglobinuria parosistiea nocturna, EI hecho ec hipoplasia de que el trasplante de médlula dea resuclva aproximadamente 70% de los case cdular, es una evidencia indineca de que el pr lad ‘microambiente” de la médula dsea, dado que estas tiltimas no son trasplantabes, absoluta del ej ico, y no tastornes en las células estromales del Incidencia y pronéstico En Ios paises anglosajones, la enfermedad gene una incideneia que oseila entre 2 y 13 casos por -afto, La frecuencia eneontrada en Méxi smnunicadas en la literatura medica: 18.7 por milkin de hi 1 aio cn Succia, En Espaiia se sefialan 2.2 itantes en China y 13 por millon millon de habitantes, Es probable que proteceidn industrial, sin papel en la eleva prevalencia de la hipoplasia medulat, Poe es bien sabido que 1 mayoria de los poblacores de América Latina recibié ean a tana asiitica, yen ls la incidencia de padecimiento es muy elevada, Aproximadkamente 259% de los pacientes tiene un curso ripidlo y fall con una supervivencia me- lia de cuatro meses 30% muere dentro del primer aio después del ciagnostico y en 10% dk enfermedad Denigno, Cuando la hipoplasia medular se considera swe, el pronsticn es mucho nui sombate: sila 20?% de los enfermos sobrevive a un ao, Etiologia Mis de 50% de los casos de hipon como admisién de ignorancia; en muchos de estas pacientes es posible que un mecanismo susan dio a ka médula dsea en relacién con la dosis; entre ellos han de sefialarse radiaciones jonizantes, antineoplisiens y derivadas de benceno y etanol, La lesién eausada a la médula4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.mientos no ismos de produccién la anemia de la insuficie prender la nal cronica omprendet ecanismos y la: as de la anemia en el etilismo cronico. Las anemias debidas « padecimientos no hematoligicos constituyen una gran mayoria en riamente hematolbg comparacién con aquellas que se originan por enfermedades prin tanto adultos como nifios, al igual que sucede en enfermos atendidos en consulta externa Los trastornos no hematokigicos capaces de originar anemia son muy numerosos, De bido a que gencralmente se trata de padecimientos de evolucin erdnica, de “Anemia de Trastornos Grinicos” (ATG) al cual se trata de suscribir me el apartad canismos patogénicos comunes para anemias de origen tan disimbolo como infeeciones, ncoplasias, inflamaciones, taumatismos y “miscelaneas”. Ciertamente los mecanismos de la ATC consiituyen una parte importante en la produccién de la anemia de las infeeciones, ticulares para cada inflamaciones y neoplasias malignas: pero existen también causas p una de ellas que frecuentemente condicionan su produccién. Por otro lado, se considerardn también algunos padecimientos en los cuales la anemia es independiente de los mecanismos productores de In ATC Tnicialmente analizaremos brevemente en qué consiste la ATC y luego se estudiarain por separado, de acuerdo a la frecuencia que generalmente se observan en la prietica médica, principales padecimientos no hematolégicos que comiinmente originan anemia. Se e n los mecanismos bisicos de su produccién y se apuntarain los recurs L- Anemia de los trastornos crénicos IL Anemias secundarias TIL- Anemia de la insuficieneia renal crdniea, IV - Ancmias secundarias a trastornos endocrinos. V.- Anemias secundarias a neoplasias malignas no hematokigicas VI- Anemias sec VIL - Anemias secundarias VIII - Anemias por desnutricién4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias secundarias a padecimientos no hematolégicos Agentes infacciosos que producen anemia hemoittica Sens iro nologies Las anemias hemolitcas pueden dividirse en dos grupos: las mediadas por anticuerpos (ya ana- 4s bern lizados en el capitulo nueve) y las que son producidas por efecto directo del agente patégeno. 999.02 "0 ai cues Obese, existe clarh extdentia de clgia defects linden én len idbubie asides ean la presencia de anticuerpos ditigidos contra estas células. Se trata, pues, de anemias hemoliticas ‘no inmunoldgicas que son consecuencia de la accién directa del agente infeecioso en contra del eritrocito 0 de sus productos, Se comentan brevemente los padecimientos mas comunes de este grupo, producidos tanto por protozoarios como por bacterias, segtin la tal 11-8. Paludismo México, Centroamérica y Haiti son zonas endémicas de paludismo, En la Reptilica Mexicana, 45+. ni tiocew no obstante las extensas eampafas para su erradic e tanto por Anopheles como por transfusion sanguinea ch aso Woes a La anemia es una manifestacién comin del paludismo, Su prevalencia y grado dependen del estado nutricional ¢ inmune de los pacientes. La anemia tiende a ser mas comin y mis profuunda en razon inversa de la edad. Patogenia La mayoria de las manifestaciones hematolégicas del paludismo esti en relacién con la invasion del eritrocito por el parisito, De las especies que infeetan al ser humano, ef P rivexy«l P ovale inva den s6lo los reticulocitos; ol 2 malar ataca tinicamente células maduras,y el P falaparan infecta eritrocitos en todos los estadios de maduracién. Esto explica la mayor intensidad de la infeccién prodlucida por la iltima especie. Tales patrones de invasion, sugieren que las diferentes especies plasmodiales utlizan diversas receptores. Las factores mas importantes en la produccién de esta anemia hemolitica son la digestién de la hemoglobina y la rotura celular originadas por invasion eritroc Otras infecciones por protozoarios En toxoplasmosis, tanto congénita como adquirida, se ha comunicado anemia hemolitica, asi como en kala-azar (leishmaniasis visceral). La anemia por “enfermedad del sueiio”, en Africa, sun hallazgo muy comtin, Esta entidad, a menudo fatal, es causada por Tiypanosoma gambiense 7 T.rhadesiose; ta infeccién por este tikimo origina un curso més erdnico. Estos parisitos son ‘ansmitidos al ser hurmano ya los animales domésticos por la mosca tsetse Bartonelosis Una anemia hemolitica grave y aguda es producida por un onganismo calificado como un baci- lo flagelado, Berloncla bailifvrmis. La bartonelosis existe especialmente en Peri, Ecuador y Co- Jombia. Es transmitida por el mosquito Phiebotonus. La fase aguda de la enfermedad se conoce como “fiebre de Oroya” y la etapa erénica, con manifestaciones eruptivas de piel, corresponde a la “verraga peruana”. Tanto ésta como la “Fiebre de Oroy tayen las cos fases de ka enfermedad de Carrion, llamada asi en honor del estudiante de medicina que en 1885 perdio Ja vida mientras investigaba este padecimiento.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Anemias secundarias a padecimientos no hematolégicos on hipotiroidismo se ha encontrado anemia, con cifras de hemo: lobina que van de 7 a 12 g/dl. En mujeres, posiblemente por la alta frecuens ferropriva que padecen, no €s raro encontrar casos, casi siempre de edad media, que han sido ratados durante periodos largos con preparaciones de hierro (por lo regular, parenterales) sin biener respuesta y, desde luego, sin haber detectado la insuficiencia tiroidea, en ocasio 11 franco mixedema, El tipo morf falégico de Ia anemia no complicada del hipotivoidisn tanto normocitico como moderadamente macrocitico (entre 90 y 110 {L) aiin en enfermos eon vitamina B,, y folatos normales. Esto es, se acepta que ambos tipos de anemia son compatibles con hipotiroidisme “puro”, En cambio, cuando se encuentra anemia mictocitica debe interpre= vundaria a ferropenta. Aparte de las causas que coménime ferropriva, en los pacientes con mixedema existen mecanismos particulares mas frecuentes que 1a deficiencia, como hipermenorrea y como aclorhidria que limita la absorcién de erro, En algunos casos hay disminucion de vitamina B,, por limitacién en la produccién de Respecta del manejo de esta anemia, cuando se encuentran deficiencias de factores he- a administracién de hormona tiroide es habitualmente en el lapso de varias semanas; ha de utilizarse diariamente y mantenerse hasta que se corrijan por los niiveles de hemoglobina como las manifestaciones de hipoliuncidn tiroides Diabetes mellitus jones a largo plazo de esta entidad a menudo originan anemia. Muy posiblemente por ello es que la anemia del paciente diabeti ra dentro de la gam dccimientos endocrinos y metaboli En la diabetes existen diversos cambios intracritruciticas derivados de las altas concen jones de glicosa; por ejemplo, el aumento incluso de dos o tres veees de la hemoglobina Ale ue es la formada por la glucosilacién no encimitica de ka hemoglobina A, Aunque se ha co- municado disminucién de la supervivencia de glébulos rojos en pacientes diabétins (la cual se casionan anemia por La anemia del diabético es, esencialmente, consecuencia de varias de kis complicaciones y + que originan la enfermedad de larga evoluciéin. Las dos camplicaciones que mas ka odlucen son insuficiencia renal cronica ¢ infecciones, Entre estas tltimas, se hallan principale mente las sepsis urorrenales agudas y crénic diabético infeetado y ulverado, etcetera. Cuan infeccion de repeticién, el grado ajo de 5 g/dl deh fen otras seeciones de este capitulo se revisan la patogenia de las anemias por uremia y or infeccién crénica, y se apuntan los recursos terapeuticas). Otros mecanismos propios lel diabético que favorecen la anemia son aclorhidria y enteropatia diabética, que origina absorcién deficiente con disminucién conseeuente de hierro, folatos y vitamina B,,. Por ‘timo, se menciona que en individuos con diabetes, deficientes en GOPD eritrocitica, se pueden desencadenar crisis de anemia hemolitica grave inducidas por cetoacidosis diab Hipogonadismo Es bien sabido que, después de lx pubertad, los valores de serie roja aumentan a favor de varén aproximadamente en 10 a 13%, La testosterona y los anabolicos andr mulan la eritropoyesis, de manera principal por aumento de secrecién de eritropoyetina ianto de sitios renales como extrarrenales, Por otro lado, le fecto inhibitoria, En pacientes sometidos a orquicctomia se ha observada caida de 6% en Lhematécrito, para alcancar luego wn nivel estable aproximadamente a los 40 dias, Estas eraciones son reversibles con tratamientos de reemplazo, no slo hasta Hegar a cifras veces, incluso a niveles de poliglobulia4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.‘Anemias secundarias a padecimientos no hematolégicos favorables en 81% de los enfermos d ‘no huubo toxicidad significativa. En un trabajo efectuaco en Mésico, en el lupe eritematoso generalizad, se enconteé anemi en 6 ce $4 casos ésta osil6 entee 5 y 12 ¢/dly fine de ipo nor tenis y positividad de la prueba ditecta de la antiglobulina humana. La respuesta de esta anemia alos contcostervides es satisfaetoria aproxinmadamente en des teers partes de Tes pacientes, (Una palabra, por ditimo, sobre una anemia de origen claramente iattogénico, En reumavologt {¥ medicina interna se wilza, cada vez con mas frecuencia, el metotrexato, como inmunostpresor, leual, aun a desis bajas, es capaz de depletar las reservas de folatos. Sino se administra adecuada- _mente icido flinico para rescatar la aecion antifiea del metokrexato, se desarrlla mayor 0 menor srado de anemia megaloblistica. Las autores de este capitulo han tratada varios pacientes con anemias acentuadas debiks a a falta de previsiin del efecto secundario mencionad. pues de seis semanas, y en 90% después de 24 semanas; exit normocréimico, con reticu VIII - ANEMIA POR DESNUTRICION Los factores nutricionales, en pediatia, tienen especial importancia en cl desarrollo de anemia. el adulto, la desnutticién por si sola va a originar anen de deprivacidn alimenticia, Incluso en individuns estrictamente vegetarianas, que se abstienen Imente de proteinas animales, el problema de anemia es bastante ram. En ba anemia “eae neil ropriva, los Factores nutricionales represen papel totalmente secundario: personas con desnutriciin extrema, como en casos de kysashior~ kot, no presentan deficiencia de hierro, Las deficiencias de factores antianémicos especificos, como dcido falco, vitamina BB, y hie- rrp son debidas primordialmente & factores ajenos a la de Ho de demandas,alcoholismo, defectos de absoridin y sangrad ernie Las anemias por eareneia de est precisado en capitulos anteriores, Otras anemias “nutricionales” que se han descrito, especialmente en la infancia, coma se- cundarias a “micronutrientes” tales como algunas vitaminas (A, B2, B6, C y Eo bien defi ciencias de cobre o zinc, son entidades pobremente definidas, aparte de que se presentan muy raramente como causa primaria de anemi la anemia que prese i frecuemte, come es la aren vatricion, come son au ments estin bien definidas v su earacterizacién se hat wdividuo aduko “desnuttide”, nunca 11 cambio, investigar euidacoste ‘mente su origen. Es sorprencdente como las consejas populares de que la persona est aném “porque no come” o incluso en anemias agudas, “porque ha esiado comiendo mal”, son acep- tadas por una gran proporcién de trabajadores de la salud, incluyendo a mésdicos generales y ‘otros profesionistas no hematélogos, Estos juicios contindan originando lamentables errores en cl diagnéstico y, por supuesto, initiles y hasta perjudiciakes medidas cietéticas4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.12611 esquematizan las diferenciaciones linfoide y mieloide, respectivamente, con de algunos de los antigenos de diferenciacién que se emplean para definir los estadios celulares y para hacer la clasfieacion inmunoldgica de las leueemias. Cuando se emplea ta morfologia pandptica convencional como medi nico para efectuar la clasificacién de las leucemias agudas, se pucden cometer errores diagnésticos, y en conse= ‘cuencia terapéuticos, aproximacamente en 20% de los casos de LA. Las equivocaciones mis frecuentes son: no diferenciar entre variedades LI y MO, 1.2 y MO, Ll y ML, y L2 y MIs no re= ‘conocer las variantes MO y M7; no na LAM M3 microgranular de una LAM MA, y no diferenciar una LAM M5a de un linfoma centroblistico/inmunobkistico en fase leucémica. El empleo de tinciones citoquimicas, de laclasficacién inmunologica de las leucemias, dela ei lecular yen algunos casos, de la microscopia clectrénica, per cestablecer con certeza la naturaleza de las células malignas y, por tanto, efectuar diagndsi preciso y tratamiento adecuad, Clasificacién inmunologica Los marcadores inmunologicos, al identifiear las células a través de sus caraeterisieas antige nicas, han permitide en cl estudio de las céulas hematopoyéticas: a) reconocer estirpes 0 pos Celulares que dif mie mevados morfoligicos y citoquimieos +: b) esablecer subgrapos inmunokigicos esye su contraparte leucémica, y €)definir poblaciones celutares con propiedades biokigicas especi cas. Por lo tanto, mediante los métodos inmunotégicos es posible reeonocer antigenos (Ag) en la membrana o en el eitoplasma de las eélulas, algunos de los cuales son espesificos para diferentes poblaciones celulares especificas. Para idemttiear dichos Ax se dispone de h evfcie 0 citoplasmaticas y de riihiples anticuerpos monocion pis branales. Algunos AeMo pueden ser expeciticos AeMo) que identifica para una determinada linea celular € incluso para un est sin embargo, detectan Ag mis ampliamente distribuidos. La seleccién apropiada de un grupo de AcMo y de otros marcadores convencionales permite establecer el origen de In mayoria de las leucemias,siendo de gran ayuda en aquellos easos en que los datos morfoldgicos ¥ citoqui- jo conereto de maduracidn; otros, mmicos no son concluyentes, La (abla: 12-2 muestra la manera simplifieada de realizar la asign, in del fenotipo de las LA agudas de ae fos Ag wotros marcadioresen células leucémicas. Se trata de una clas simplificada, elaborada por unt ‘grupo de hematélogos latinoamericanos y adaptada a las limitaciones econdmieas de los pases en desarrollo que hace, empleando pocos AcMbo la clasficacion de kas L.A en slo tres variedades de repercusién pronéstica y terapéutica bien definida: Leucemia aguda linfoblistica B, leucemia aguda linfoblastica Ty leucemia aguda mieloblastica, eon dos esladios de maduracién para cada esta Clasificacién citogenética En muchos easos de LA se encuentran alteraciones eromosomicas: En las LAM oeurren en mis de 50% de los enfermos. Se han encontrado algunas correlaciones entre las anomalias cromosimicas y el tipo de leucemia aguda, De las alteraciones Gnicasen LAM, pueden sefialar= 3) de LAM. neitica) y ba se: la W411) (21:4 23) de LAMM (mielomonoblistica), La (8:21) (q22.1 imieloblistic 17) (42254112) en LAMEMS prom in 16) (p13.2422) en LAM-M4Ea (miclomonoblistica con eosinolilia}, La respuesta en LAM es mejor en sujtos quienes no presentan alteracones cromosimias y las alteraciones ere ‘mosémicas de mayor significado pronéstico en LLAM son tres: La translocacion (15:17) ‘q22:q1.2 de la LAM-MS (promielocitica) que produce un gen quimérico (PML/RAR-€&) fremyelotic leukemia / wctisid acid recepor alpha); la transtocacién (8:21) de la LAM-M2 que produce quimérieo AMLI/ETO (acute nyelogenas lademia / eight kernty ney la inversion de ma 16 jinv16) de la leucemia mielomonobl n cosinofilia LAM-MAEo), La presencia dle cualquiera de estas tres alteraciones genéticas en LAM se asocia con un prondstico menos sombrio, con mayor posiilidad de lograr la remision y con supervivencias mas prolongadas, Actualmente, es probable que las derivaciones terapeuticas pricticas mas importantes en la 60 9 <60), el estadio (HeIV vs. ID, el niimero de sition extranodales (>4 vs. <4) nivel de DHL. >normal vs normal) y el nivel de hemoglobina (<12 g/L vs. >12 g/L). | Tabla 15-6. Indice pronéstico internacional para Linfomas Folculares (FUP) > 60 afos wow Nivel de Hemogiobina al limite superior normal Numero areas ganglionares afectadas 24 Categoria de Riesgo No: Factores prondsticos —_Supervivencia Safos Watos Bajo oO 91% 1% Intecmedio 23 7B% 51% Alto: 45, 52% 36% ‘TRATAMIENTO. LINFOMAS DE BAJO GRADO Enfermedad localizada ( Estadio I~ IL), Generalmente los casos localizados son linfornas folieulares de céh foliculares mixtos, ya que otras histokigicas raramente se encuentran limitadas al diagndtico, Et tratamiento de eleccidn es radioterapia (RT) de toda fa rein linfoide afeetada ide acuer= do a la clasificacién de Ann Arbor) o sélo a la regién involucrada, mas una regién linfoide no ‘afectada a cada lado de los gangtios infiltrados (RT de campo involucrado). La dosis reco- rmendada es de 30 Gy para enfermedad no voluminosa o con respuesta rapida, y de 36 Gy para enfermedad yoluminosa © que responde lentamente, El uso de RT nod ‘extenclide silo mejora el periode libre de reeaida pero no la sobreviva. Sila. adi ” de QT ademas de la RT mejora el prondstico en este grupo de pacientes, es una pregunta atin no resuelta_ sin embargo algunos alutores la recomiendan en casos selectos en estadio Il con factores desfavorables (sintomas B o mas de 2 sitios nodales no contiguos) © bien con histologia folicular mixta. El uso de la tomografia por emisién de positrones (PET), puede mejorar los resultados de la RF con campo involuerado al identificar con mayor certcea los pacientes con ‘enfermedad localizada. Laos finfomas MALT son usualmente indolentes ¥ se diagnostican come localizada (Estadio I~ 11), Elesa bajo grado de pulmén, tiroides, gkindula salival y Grbita también son de este tipo. Los linfomas sistrcos tipo MALT, en cuya patogeness interviene la infeccién por H. Pylori, pueden ser tra- tacos inicialmente con esquemas de erradicacion para esta bacteria (omeprazol, metronidazol y amoxicilina), dado que con este manejo existe una regresion de la mayoria de las lesiones tempranas. Aquellos pacientes que no respondan a este mane) terapia (30 Gy), que ineluya estémago y ganglios perigastricas. ‘quimioterapia y/o cirugia. as pequefias hendidas 0 otal 0 de c strae jucden ser tratados con radio~ la RT falla puede utilizarse Linfomas4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Linfomas pudo confirmar la hipétesés antes sefialada ya que los pacientes que no obienian remisi6n com el ProMACE, pero lo hacian con el C-MOPP. ain recaian. Por otro lado, este esquema fue significativamente mas toxico que el C-MOPP 0 el M-BACOD, Daclo que no se lograron mayores avances con estos esquemas de segunda generacién, se discfiaron esquemas mas agresivos, lamados de “tercera gencracién”. En estos se afiaden ‘um niimero mayor de agentes activas en un periodo mas corto de tiempo (abla 13-7). En el ProMACE-CytaBON los nuevas agentes que lo componen se administran en ciclos de 28 dias. En cl COPBLAM-III el ciclo se acorta a 21 dias, reduciendo la doss de ciclofosfamida. Con es- {os esquemias x reportaron inicialmente un 80% de RC con 60% de sobrevivientes sin enferme- dad a largo plazo. El MACOP-B explor un concepto diferente, que consiste en administrar un rgimen agresivo en solo 12 semanas, utilizando seis agentes a intervals cortos entre ellos, com lo que inicialmente se reportaron respuestas completas en cl orden de 80% con 65% de SLE. ‘Alin cuando estos resultados eran superiones a lo publicado previamente, el sequimiento de estos estudios al momento de ser reportados era muy corto, adems que sus resultados no pudie~ zon ser prodlucidos en estudios mult-institucionales, En vid de esto, el Grupo Oncoldsico de Surmeste de los BUA, llevé 4 cabo un estudio comparan cde 2a y 3a generac o el esquema CHOP versus exquemas a, que ineluia al m-BACOD, MACOP-B y ProMACE-CytaBOM. Elestudioy uy’ 897 pacientes no mostr diferenciasen cuanto a remisiin completa 0 30- . los pacientes vivos sin enfermedad fueron de 36.4% para CHOP 34.4 para para ProMACE-CytaBOM y 38.8% para MACOP-B (p = 0.14), Postetior= mente han habido otros estudios aleatorios comparando MACOP-B ys ProMACE-CytaBOM, losis progresivamente altas versus dosis estindares de desorrubicina en el esquema BACOP-B y CHOP versus m-BACOD, los que en su conjunto han puesto en claro qu ssivos no mejoran el porcentaje de respuesta 0 de supervivencia libre de c incrementa la toxicidad. Datos recientes sugieren una ventaja de tratamientos eon dosis densas, que acortan el inter- valo entre los ciclos de 3 a 2 semanas eon apoyo de factor estimulador de colonias. Goffe y cols, demostraron que a adicign de rituximab mejora la respuesta y la supersivencia cn pacientes ancianos con LDGG. Estudios mus recientes han confirmad la uilidad del vitusimab también en patienrsjovenes, con tas de respuesta de 0M y rerinicnescompletas del 50-60" Algunos investigadores consideran que Ri debe adminisirarse después de fa quimioterapia de induecién, en los easos en que exista enfermedad residual localizada o en sires con enfer~ edad inicialmente voluminosa. Estas recomendaciones se basan en la observacién que las recaidas en los LCGD usualmente son en estas areas. De acuerdo a lo anterior y basindose el recién desarrollado indice Pronéstico tnternacional (IPD, se puede plantear que para los pacientes con datos de buen prondstico, e tratamiento de elec= Gdn es el esquema CHOP, mientras que para los pacientes de los suberupos ce peor prondstico, Jos esquemas actuales no parecen ser suficientes, por lo que se requiere desarrollar nuevos pro gramas de tratamiento, A este respecto el uso de quimioterapia a dosis altas con autotrasplante dde Celulas Progenitoras Hematopoyéticas (CPH), en los estudios aleatorios no ha demostrado incremento en la supervivencia en pacientes con alto riesgo de recaida esqquemas mas in- rmedad, pero si LINFOMAS DE ALTO GRADO. En este tipo de Hinfomas los resultados del tratamiento son dependientes de la edad. En los nifios, se obtienen elevadas tasas de curacion con esquemas dlsefiados para et manejo de ta Leucemia aguda linfoblastica y el Linfoma de Burkit. En los adultos, los resultados son infe- riores, asi, en Ios pacientes con LL, mancjados con CHOP mas dosis altas de Methotrexate (MTX), Leasparaginasa y MTX intratecal, se obtienen un 36% de SLE-a 3 afios, mientras que con esquemas peditricos para manejo de LAL, un 40% a 5 afios; siendo critico en el manejo la profilaxis al SNC, dada la elevada frecue nese PNH, log adultos también han sido tratados con esquemas diseados para poblacin peditrica bbase de ciclofosfamida, Ara-C y profilaxis al SNC con MTX IT, con fo que se obtiene SLE de 50-65%; sin embargo, cuando exist infitracion a M. O. SNG, la sobrevida a largo plazo slo es de 030%. a. En cuanto al L4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Linfomas en primera remi Varios grupos han utilizado el TACTH en pacientes con LNH de Jo en primera RC. Sus resultados mostraron un 70 de quimioterapia pueden ser efectivas en pacientes, ‘on alto riesgo de recaida, después de haber obtenido una RC con QT convencionsl En base a estos estudios iniciales, se Hevaron a cabo diversos estudios aleatorios para inve igar el papel del trasplante autélogo de CPH, co Je induceién, Sus resultados han sido muy discr idaciém con un AuTCPH y la mayoria, m ne Jaci6n después de quimioterapia pantes, con la minoria, favoreciendo la conso- trando equivalencia 0 superioridad con el uso de 2 quimioterapia exclusivamente, Ademsis del dudoso beneficio. que confiere el AuTCPH se ha planteado que las infiasiones de las CPH puedan estar contaminadas con células tumorales que pudieran condicionar una recaida subsecuente De acuerdo a lo anterior se puede concluir que en e] momento actual, la acministracion de joss altas de quimioterapia con AuTCPH no se recomienda como parte del tratamiento incial Je pacientes con LNE, aun si perteneeen a ncicacién del TACTH es en pacientes con LNH que eursen una recaicla quimiosensible Varias preguntas aun quedan por responder: a) ccuil es el esquema dptimo de acondiciona: miento2, b) ¢Cual es el papel de la purga de la M.O, Complicaciones del tratamiento Diversos estudios han mostrado un riesgo incrementado de desarrollar segundas neoplasias en jentes con LNH que han sobrevivido a larga plaza después del tratamiento, Las factores de rataclos ie segundas neoplasias en una cohorte de 2,456 pacientes menores de 60 afos sntre 1973 y 2000 fue de 11.2% a 15 afios, Las segundlas ncoplasias mas frecuentes fueron céin- er de pulmén, leucemia, edincer de mama y cdincer de colon. El riesgo de enfermedades cardiovasculares tambien se ha estudiado encontrando una in Jdencia de 12% y 22% a 5 y 10 afos respectivame pacientes con LNH tratades con un BIBLIOGRAFL si Lye 1992 Briew.J ct: Al CHOP che wih fase lage Brel lymphoma. N Engl | Med 2002; 3462 henapy pls Hiab compared with CHOP alone in lett san MS, Weaver R, Allazweny By et ab Prolonged lial and lecular rein iris Wh lw oc filicular no-Hodgin ymphnna teat with rtuinab plus CHOP chernosherapy: 9 years ilkw-up.J Cla Freedman A, Newgerg D, Grin, Mauch B, Aaderwn K, Soller Reta. Auologons bree martow transplant on i reaped low grade noe Hodgkin empha, Bh Bi Faber RI, Gaynor El, DatiergS stat Coangurion of stander reginen (CHOP wih ire neha chemherapy reximens for advanced not-Hodki's Iymyphomns. N Engl) Med 1993:32¢:1 002-1010 International Nen-Ffogin's Lymmphorna Prog Factores Proj tive model for aggresive now Hodgtin Iymphomna, N. 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Bb 200410 128055 Linfomas4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Fundamentos de Hematologia la literatura como febre de Pel Ebstein, En el curse del Iqunas ocasiones se hhistologico de una variedadl benigna a ot -mpo, nuevos ganglios erecen yen ogra demostrar también un ‘agresiva, Suclen doer con la inge hol. Algunos ganglios se mantiencn de! mismo tamaiio y a veees desapan crecen mis que los inieiales. En 50% de Los casos, al me sclerosis nodular ya hay et bio de edd acl med rmas del factor de translormacidn del crecimiento, casi siempre en el mediastino anterior, en ios paratraqueales © traqueobronquiales, Los ganglios suprackiviculares derechos revelan pe dad, cualquier area ganglionar u érgano puede afectarse, sobre todo bazo, pulmin, ganglios paraadrticos, higado, huese y médula sea, a ® 4 Figura 16-3. En los pacientes con la variedad de esclerosis nodular de la enfermedad de Hodgkin es frecuente que haya crecimientos ganglionares mediastinales, como el que se ‘muestra en la figura. Moditicado de Hoffbrand AY, Petit JE: Atlas of clinical haematology IMustrated. Gower Medical Publishing. Londtes, 1988 Los ganglios retroperitoneales y med Erected ciylosan pode psn lo Gis ca dues ona ecme eden ponder tye de 10% del wial de peo en nen devs mae, cw edb ala iberacin de actor de cet tnoral fo tose ven Sr mabe qs were i bee peables 69 aan sle 50% eos eaigpances Ua cee des Pdcpenc a oomyerarias ee os porel padecimic ales es indoleme, La del huésped al «4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Fundamentos de Hematologia Las dosis tumoricidas para le enfermedad es de 3,500 a 4.400 cGy on quimioterapia asociada se recomiendan 30 a 36 Gy a regiones atectad: 200300 rca del 80 % cuando reciben solo radioterapia. Reduciéndose este porcentaje en forma im portante si se usan 3,600 cGy al campo invadido y terapia combinada (RT + QU). Asim pia tienen una eficecia similar para el tratamiento de los pacientes en estadios Ly II cuando se alora supervivencia total (20% a 3 altos), pero no son igules si se considera la supervivencia ibre de enfermedad (65% vs 80%), por lo que es importante considerar los riesgos relativos asociados a cada una de estas modalidades terapéuti a seleccionar la de maxima utili dad con menores efectos t6xicos inmediatos y tardios, Existe renovado interés en radiar s en ganglios afectados y se han establecido EI tratamiento de eleceidn para pacientes con enfermedad avanzada es la poliquimioterapia. E pranéstico de los pacientes con EH en estadios avainzados se modific® favorablemente a partir de 267 con Ia introduccién del esquema MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, predniso procarbazina). C uno de sus medicamentos fue seleccionadlo en base a su eficacia antitumoral Jada de acuerdo a un plan o programa definido y los dias de repose o intervalo entre cielos fueron de acuerdo a la cinética celular, Este regimen se administra cada 3 semanas en niimero de 6, obte nigndose_remisién completa (RC: ausencia absoluta de las manifestaciones objetivas y subjetivas de la enfermedad), de 80% aproximadamente y supervivencia de 60% a 10 aitos. Tratando de mejorar las respuestas e incrementar la supervivencia con menos efectos colateralesindeseables, han ensayado diversos esquemas semejantes al MOPP, compuestos por un alquilante, un derivado de la vinca, procarbazina y un corticoide, sin embarg 1s respuestas son inferiores él, por lo que tu aceptacién ha sido menor. En 1975, Bonadana: ABVD, compuesto por adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina, firmacos diferentes en estructura, aetividad antiumoral y toxicidad que earece de resistencia cuzada con el MOPP.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Padecii la expansién neoplisica de una clona B, se generan inmunoglobulinas idénticas entre si que se wifican en el proteinograma porque tienen carga eléetriea igual y, por fo tanto, motilidad lectroforética homogénea y simétrica; estas tiltimas forman un pico alto, de base estrecha y ran densidad, que s¢ designa como banda © componente monodlonal. También se conoce ‘come componente “M” o paraproteina. La figura [7-3 muestra ejemplos de los patrones ele troforéticos aludidos, Para ide olégica de las gammapatias monochor ales, €s preciso recur al est » de las cadenas pesidas y ligeras de las inmunoglobulinas. Malgi Muloma multiple: 9G, I, IgM, 1gD, lof y de caderas igeras (mieloma de Bence-jones). Leucemias de células plasmatcas Mieloma no secretor. Plasmacitoma Ose0 soltario Extramedular, solitario y multiple. Enfermedades infoproliferativas malignas, Macroglobulinemsa de Waldenstrom, infoma maligno, rermedadk cadenas pesadas Amiloidosis Con migtoma De signi etermiriado Benignas IgG, IgA, aM. 10 e, nfrecuentemente, de cadenas ligetas.o cadenas pesadas ‘Asodadas a neoplasas de células no productoras de proteinas monacionales. Gemmapatias biconales * De Kyle y Groipp,ligeramente modificada MIELOMA MULTIPLE Se desconoce st eviologia. Algunos factores se han asociado can el padecimi clones io pes virales y agentes toxicos, También se han implicado Factores ge= péticos. El niimero de casos de micloma se ha incrementado en los titimos afios, posiblemente porque los estudios de médula dvea y la electroforesis de las proteinas del sueto se practican con mayor frecuencia. En Estados Unidos, el micloma miltiple constituye 10% de todas smedades hematologieas malignas y en México esta eifra se reduce a 3.7%, antes, infec staciones clinieas en el milan de las celilas plasn tefido hem Ja médula dsea y, por conse wemia, leucopenia, granulocitope destruccién de los huesos; 3) deficiencias inmunolégicas y, por lo tanto, mayor suscepsibilidad rmitiple deri ‘as que causan: 1) desplazamiento del 11 de la profiferacién ineontrolable tos inmunoproliferatives malignos4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Fundamentos de Hematologia instars 50 bon emeteede “dorantuato oeforamee hy datos gue ugeren aun ses ind Com Marien ited fondo del ojo determina dilatacién de los vasos de la retina, y em el sistema nervioso, manites- Laciones centrales y periféticas, asf como ocasionalmente trastornos psiquiitricns, Les estudios de laboratorio mucstran anemia normoeitiea normocrémica y en algunos casos trombocitope- a. En la médula ésca se observa infitracién de células linfoplasmocitoides que alternan con :miento se han empleado clorambueilo ciclofosfamida, y hay da ue los andlogos de nucledsidos como la fludarabina o la cladribina, son también de u El anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab), puede producir respuestas excelentes. Las ‘manifestacionesclinicas atribuibles al sindrome de hiperviscosidad mejoran, en ocasiones, con plasmaféresis. La respuesta al tratamiento se evabia con determinaciones periédicas de ka vis cosidad de su ENFERMEDADES DE CADENAS PESADAS Son padecimientos muy raros, Ein la serie de gammapatias monoctonales reunidas por los auto- res de este capitulo (tabla 17-3), 1.6% correspondid a este tipo de padecimientos, Como sujetos con micloma y maeroglobulinemia pueden sintetizar una eantidad excesiva de cadenas ligeras, que son excretadas por la orina como proteina de Bence-Jones, existen enfermos «) a otra porcién de inmunoglobulina, el fragmento Fe. ‘Tal porcidin esta farmada por dos mitades de cadenas pesacas (de aqui deriva el érmino “enfermedad de cadenas pesadas"), de las que {edricamente pueden existir cinco tipos, fo que depende de cual de las cinco inmunoglobulinas se encuentra involuerada. Sin embargo, hasta la fecha sélo se han descrito cuatro variantes dle laenfermedad, que corresponden a las inmunoglobulinas?, yD. Enfermedad de cadenas pesadas y Es un padecimiento infrecuente, En la serie reunida por el autor caron dos casos. EL cuado clinico semeja el del linforna y cursa con aclenomegalia, viseeromegalia, debilidad, fat iy fiebre, Se acompaia de anemia y, en la mitad de los casos, de trombocitopenia. El estudio. electroforético del suero no siempre demuestra banda monoclonal y se requiere inmunoelectro- foresis para establecer el diagndstico, Enfermedad de cadenas pesadas Dentro del grupo de enfermedades de cadena pesada, éta es la variedad mis frecuente, Se ha observado en javenes, sobre todo en originarios del tea del Mediterraneo, de donde deviva eh sindnimo de “Knfoma mediterraneo" con que también se conoce. Los sintomas habitus se localizan en el aparato digestivo: sindrome ce malabsorcién intestinal grave, pérdida de peso, iarrea y esteatorrea, En ocasiones se afecta el aparato respiratorio. El diagndsticn se establece por medio de inmunoclectroforesis del suero, que comprucba la anormalidad de las eadenas pesadas cy la normalidad de las eadenas ligeras. Se han obtenido remisiones con melfakin Jofosfamida y prednisona. Algunos pacien 1 antibidtios, Jo que ha su gerido que en la etiologia del padecimiento esta involucrade algiin agente infeceioso, Algunos cnfermos desarrolan sarcomas inmunoblistcos w otros hnforas agresves. Enfermedad de cadenas pesadas 1 En varios enfermos se asocia con leucemia linfitiea erdnica, de cuya forma ckisica puede dis \inguirse por In ausencia de linfadenopatia peririca, presencia de plasmocites vacuolades en médula ésea y excrecién exeesiva de proteina de BencesJones. La visceromesalia es comin y es ‘muy eseaso el hallazgo de banda monoclonal en cl suero. El diagnasticn se establece por medio dle inmunoelectroforesis4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Mecanismos hemostiticos Dafto vascular Hemostasia ee ‘Subondotetio ‘expuesto, Tromoina | Activacion = plaquetaria ae Formacién del coagulo Vasoconstriccion Fase fluida Figura 18-2. Hemostasia. Las tases principales en la hemostasia desde la lesion vascular esta la formacién del codgulo hemostatico, mecanismes impide la formacion de un eodgulo de calidad y predispone a. la hemorra hemostasia se divide en emostasia pnmaria, cierre inmediato de la lesién por yasoconsteiccion y sil cagigula plaquetario no se refuerza con una reel de fibrina)y hrmasasiaseeundari, formacion de fibrina por medio de la fase fluida y cuya funcién es hacer masestable el coagulo, Sila fibrina 1 destnuye premauiramente por la fibrinolisis, la hemorr La pared vascular en la hemostasia La vasoconstriccion ayuda a controlar la hemorr dle miisculo iso que se contrae al dadarse el vaso, Como esta capa es mayor en la artery la con taccidn arterial ex mas intensa que la venosa, La vasoconsiriccion reduce el flujo sanguinco la lesién, deteniendo la hemorragia parcialmente. Aunque transitoria, es importante para con en la menstruacién. Sustancias generadas en la lesigr trolar la hemorragia de pequetios va & iconstrictores, por ejemplo, el trombosano A, (Tx) seeretado por las plaquetas. Endotelio y hemosta El endotelio es chive en toda la hemostasia ya que controls el tono vascular y activa plaquetas laf cen veces mas a TP que en las venas aunque ambos secretan igualmente Tin. Ante uns esi Jucir factor de von Willebrand (45 factores IX, IXa, y X. Estimula la ac trombina, Este ida y la fibrinolisis, Cambia segin su local bn, por ejemplo, en los eapilares seen La TP-l y FV y 2 aun fenotipo procongulante al py duce factor tisular (FF) que inicia Ia formacior tron pn dle ncerosis tumoral, los cuales aumentan cl FT y el la TP-1 y disminuyen la Tm, En presenci Ta lesion de trombina, produce activadores de plaquctas ¥ leucocitos que atracn estas célu Flujo sanguineo y hemostasia E] flujo sanguineo modula al sistema de coagulacién y por lo tanto, la fluidez y hemostasia, srmaimente, todo el tiempo se activan plaquetas y factore estos componentes activados impidiende que se acumulen y que favorezcan una trombosis, En de lesin, ef flujo facifita el transporte de plaquetas y Factores hemostiticns a este sitio. Al contactar al endotelio, el flujo genera una fea de mzamieno, fuerza con que la sangre frota al4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.ntos de Hematologia El exceso de FXa generado en ambas vias hemestiticas se une al [VET y lucgo inhiben al com- io FERVIae rombinat extrinseea sin interferis con la generaciéin de trombina intrinseca cu + estimulo hemostitico minimo activa la fase fluida que genera trombina por am- plificacion de las vias hemostéticas. La generacién de trombina se regula por varios inhibidores siendo el mis importante el sistema de la PC compuesto por la PC, la proteina S (PS) y la Tm, La activacion de la PC ocurre si la Tm se une no. FV 2s por trombina, permite la activacién de ha PC por trombina y aumenta la inhibicion receptor endotelial para trombin 2 la trombina, La PS ¢s el cofactor del sistema, La Tm inhibe la activacién del fibrin la ombina por AT. Asi, convierte a ls wombina procoagulante en amicoagulante, Si hay exceso de trombina circulante inmediatamente Ia captura la Tm. El complejo tombina-Tm ctiva a Ia PC la cual se une a Ja PS en la superf ria 0 endotelial e inhibe a los tores Vay Villa, Las deficiencias del sistema de la PC se manifiestan como trombosis. Junto a estas deficiencias existen defectos funcionales como la resistencia a la PCa (RPCa). alteracin del FV. Ademis de la RPCa secundaria 2 mutaciones del FV, existe la RPCa adquirida que acompafa a una gran cantidad de patologias Inhibidores fbrinol La cx2-amtiplasmina se describié en la seccién de fibrinolisis. La deficiencia de este inbibidor -on trombosis. El laTP-1 se produce en el endotelio, hepatocitos y fibroblasts y se ak se asocia con hemorragia. Las lesiones ateroesclerdticas contienen ARNm de almacena inulos plaquetarios c. Regula la fibrinolisis al inhibir al aTPy su deficiene sugiriendo que interviene en la fsiopatolo, Depuracién de fibrina, factores y complejos enzima-inhibidor activados EL higado y el sistema reticuloendotelial remueven fibrina y factores y complejos a fados en la hemosiasia, Lat perfusion hepatica de FXa o FX lleva a la depuracion casi nediata det FXa pero deja circular al FX. L lor-inhibidor como FXa-AT y STRIATE Lon depron eipldament pox el gad Et boned Gel sine veccbcn ota lee; ued sia eodenca Remora, La hemorragia apitece por akeraionet el iso, is ploquesse,en la fae tudo en a fibrin. Excepo in Enfermedad de yon Webra las alicraconis bi Laced avail an ela lahegear pra ke allies pueden lo Cuenca plaquets Tiempo de hemorragia Tiempo que transcurre entre la produccién de una pequetia herida en asta el momento en que la hemorragia cesa. Es clei de estandarizar pero da informacion muy importante. Evalia tapas hemostiticas iniciales la interaceidin entre ps vaso y la formacion del coxigulo, Se prolonga en la trombocitopenia, con plaquetas disfuncionales o cuando éstas no interactian €or cel vaso, Tambien nga por ausencia o anormalidad del FVW, fbrindygeno o FV 0 si existen4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Fundamentos de Hematologia también s debe « la presencia de esplenomegalia congestiva, a la deficiencia de ficido flico y la deficiencia de TPO la cual es producida en el higado, Dentro de las medidas terapéuticas el retiro del alcohol es fundamental Anemia megaloblastica Esta rs otra entidad capaz de producir trombocitopenia por defect en la pro- duccin de MO. En los Estados Unidos de Norteamérica un 20% de pacientes con esta anemia debida a deficiencia de vitamina B,, pueden mostrar trombocitopenia moderada y su frecuencia puede ser mayor en pacientes alcohdticos por deficiencia asoriada del dcido folico al alcoholismo, Los megacariocitos pueden estar en cifras normales o incrementadas pero suclen mostrar alteraciones morfologicas, tales como un mayor tamaiio y segmentos ve en esta anemia los cambios morfoligicos en la serie m wos distintiv observadlos en las series eritroide y mieloide. Las pliquetas pueden mostrar también alteraciones en su funcién. El tratamiento es sustitutive con vitamina B12 y deido Folica, Deficiencia grave de hierro topenia pero el defeeto mis fecuente observade oss. Por otra parte, se ha informed que con la deficiencia rave de hierro se puede empeorar la utiizacién de vicamina B ido folico, to cual puede contribuir para el desarrollo de la trombocitopenia pues su recuperacién aparece con el {tratamiento sustitutivo de hierro, Infiltracién de la médula ésea La médula dsea suele ser eucemias o linfomas; camb algunas infeeciones como las micosis y tubereulosis pueden tambiei metabéticos como la enfermedad de Gaucher A causa de dichas infiltraciones se puede entorpecer la hematopoyesis normal observandose anemia 0 pancitopenia y las plaquetas pueden disminuir por una produccidn inefectiva. El tratamiento seri enfocado a la enfermedad de base. ‘Trombocitopenia asociada al SIDA Esotraca e de rombocitopenia por inadecuada produceidn, ya que el vius infecta alos megaeariocitos y eélulas del estroma en MO. La supresién de los preeursores pl tos se favorece también por la aecion de los linfacitos Tinfectados. La infeceién por VIH cs ‘mais frecuente en consumidores de drogas (36%) que en homosexuales (16%) y hemofiticos 19%), dependiendo de la poblacién estudiada. La trombocitopenia puede darse también por Lunidin del complemento y comp «que comtienen anticuerpos IxG, lo cual ocasiona destruccidn de plaquctas bién puede haber reactividad eruzaca de anticuerpos slucoproteinas pliquetarias produciendo una miento meomenclado es la terapian antioretroviral, y pacientes con trombocitopenia severa y hemorragia es similar at pacientes de PTT con este~ rides, gammaglobulina intravenosa (1gG-1V} ¢ incluso con esplenectomia, con la eval puede hhaber respuesta completa y sostenida hasta del 80%, No se ha observade progresin del SIDA, posterior ala espleneetomia. sa frecu Sindromes de falla medular Otras rmedlades que proc smia aplasica (AA), en la cual se puede afectar la ¢ ras pluripotenciales ocasionando no sélo trambocitopenia sino pancitopenia. Por otra parte, cn la hemoglobinuria parosistiea nocturna (HPN) y los se puede observar una proliferacion y diferencia conduciendo enire otras alteraciones a la trombocitopenia. Los tratamientos de estos sin- son el TCPH, la glob imocito, la cicloxporina y el soporte transfusional4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Plaquetas y piirpuras trombocitopenicas Buel J, Kuter D, Pil D, George jt a Enel Journal of Medicine 2006:335:1672404 Comper N, Stasi R, Contingham-Randes Sct a, “The fiacy ane fey of Bet depletion wih CD20 men ‘oa andy fn adults with chronic imamate tiembacysopenic arpa. 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Se han identificado dos tipos de SAF, el primario, co de «mn padecimiente autoinmume definide y el secunelario, que ocurre en pacientes con padecimiento autoinmune definido, frecuentemente lupus eritematoso generalizado (LEG). E SAF primario es una entidad nosolégica bien definida ¢ independiente en la que se han descrit algunos datos clinicos como: migraiia, fcedo rticuans, sindrome de Evans (anemia i piirpara trombocitopéniea aastoinmunes simultineas), corea, hipertension pulmonar, anor Lupus eritematoso generalizado 1os pacientes con LEG sufren un estado de trombofiia adquiriday; se han identificado diverse mecanismos como responsables de la misma, entre los que destacan anormalidades funcionale del complejo factor VITI/factor von Willebrand, anticoagulantes kipic 11, lipoproteina (a) y fibrindlisis/antiibrindlisis. En todos estos sistema: encontrad alteraciones relacionadas con trombofilia y; cn algunos casos, con autoanticuerpos, .\parenite mente, la alteracién de los mecanismos antitrombéticos mis frecuentemente asociada con la trombotilia observada en estos pacient Fenotipo della resistencia a la proteina C activada alicracin que dems es reversible. Todos catos dates apoyan Ia idea de que la trombofii ca.es multifactorial y que el mal fineionamicnto de allgunos de los meeanismos antitrom awurales desempefia un papel en la misma. Se han descrito también anticuerpos antiproteina C, antiproteina S, antiPATy antiTPA, en algunos casos aso a ck ca. La al repetida y trombocitope El que ocurra un fenimeno vasooclusivn en la vena ileofemoral de wn anciano que fractura interrocantérea de fémur y ha permanecide inméuil durante alg prende en format notable. Sin embargo, hay’ situaciones en las que deben conducir orientados a actarar la causa de la trombofilia; entre ellas se pueden considerar las m con anteriotidad: trombosis en sujetos jovenes, men aiios, con factores predisponentes evidentes 0 sin éstos; trombosis en sitios anatémicos poco usuales; historia familiar de trombosis resistencia 0 reacciones infiecuentes a tratamicntos anticoagulantes o antitrombatiees (ner tutinea por eumarinicos, incapacidad para lograr anticoagulacién con heparina, etc. En estos pacientes debers hacerse kis investigaciones di iciones de uombofilia heredada que s seftalan en la Si se encuentra el fenotipo de la resistencia 2 la proteina C activada mediante un tiempo de tromboplastina parcial activada en presencia de cantidades conocidas de proteina C, debe investigarse si se trata de una forma heredada @ adquirida decimien- to, buscando la mutacin Leiden del gen del factor V por piologia tra4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.bey ied Bisa Mr oy LA Objetivos de aprendizaj« * Comprender el concepto de sangre total, paquete fresco congelad * Conocer las indicaciones de la transfusion de gle * Seitalar os principale plasma, y plasma bulos rojos y de plaquetas. tos adversos de las transfusions. INTRODUCCION transfusional moderna debe orientarse a proporcionar las elementos sanguincos + ‘os.0 ambos, que el enfermo requiere. Se trata cle un watamiento twansitori © no definitive y debe considerarse como un trasplante de tejide de vida corta y autolimita- da. La terapéutica transfusional puede ser de gran valor para mantener o salvar una vida, y para permitir un tratamiento definitive efectivo pero su uso puede condicionar también efectos debe considerarse muy euidadosamente en funcion de la adversos, por Io que su indicae relacién riesgo-beneficio, El contar con equipos de plistico estériles desechables y con anticoa= gulantes y conservadores adecuados para la obtencién, fraceionamiento y eanservacion ce ka sangre hat hecho posible separat los €l desarrollo de modalidades terapéuticus tanto médicas como quirirgicas en practicamente todas las areas de la medicina, que de otra tes de la mis tes compo ‘cuya usa ha permitido yera no serian posibles. is Figura 22-1. Posbilidades de fraccionamiento de la sangre total4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.undamentos de Hematologia Leucoféresis Pacecimiente 100,000 ul atamiento de quimioterapia se debe realizar leucoféresis tempranay la disminucion de cétulas, pueden ser del orden de 10"! 6 10a cuenta leucocita se puede reducir ent dependiendo de la ciffa inicial, elinicamente se puede observar redu Jel tamaio del higa y del bazo; se requieren usualmente uno o dos. procedimientos de remocidn de leucocites Eritrocitoferesis 0 recambio eritrocitario Se utiliza menos frecuentemente que los anteriotes, el procedimiento consiste en retirar erittoci tos del paciente y remplazar los glébulos rojos de donsadores normales manteniendo la hemos «cde liquidas, el plasma del paciente se puede retornar al mismo. Las indicaciones 1 prevenir 6 tratar una crisis de anemia de club falciformes 6 casos severos de paludisme, Recambio plasmatico serutilizada para remove 2M), complejos inmunes, substancias tosicas o mediadores de la inflama Existen indicaciones bien definidas y gencralmente aceptack 10 ml x peso en Kg) = mil de plasx La reposiciin de liqui necesario plasma fresco congelade para aportar Factores rapidamente progresiva Lupus eritematosa diseminad4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.n quimioterap EICH-AT puede ne rent com et mado una fi cme) pital on icine lerds que esta compli 1 " pecent rg0, cuando en i i fe de un suijeto hom para tipo, los in 1 veden no see recon no est \ le si el haplotipo diferent jar el at " En Jap 3000 transfisiones; en blaciones blancas en los Estados Un ples transf k lila sntan hasta 1 en 300-600 ‘i ‘ rots f y fin f r ita la susceptibilid : Ic biliadl yf : ns Finfocit redducci in gener jones pe uct presentan casi exclusivament nl is unidad ‘ raen nes de sangradk uugia de corazén abierto, pera pued i fen en un tecién ¢ anguineotransfusién con sangre total, sob prematu a te ngre pH acido. E a transfusion de 2a 3 U en un sujet 10 n0 rep Pn rnferm : insuficiencia hepatica o re mbas, mn ansfusiones ¢ eriodo 0 un adh nis de 50 1 i 7 Durant anguineotransfusi e total, el recién nac ibe 60 kilogramo: que lo pone He aleans ier * de plasma de la b permitir qu 50, CH 1.0 con grandes zonas de tej s aye tn riesgo cuando son transfundidas mis de 6a 8 L P4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.4@ ‘You have either reached 3 page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.G.J. Ruiz Argiielles ‘ s. | Fundamentos de - Hematologia COs)