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Sndrome de reconstitucin inmune

Marleni Machado Hernndez - marleni@hpss.ssp.sld.cu
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Resumen
Introduccin
Desarrollo
Recomendaciones generales para el manejo en la prctica clnica del SRI
Conclusiones
Bibliografa

Resumen
El sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (SRI) se presenta en pacientes con infeccin por
VIH/sida, despus del inicio del tratamiento antirretroviral (TARGA). Consiste en la presentacin clnica de
infecciones oportunistas previamente silentes, agravamiento clnico de enfermedades ya conocidas que
estaban controladas y/o estabilizadas o en manifestaciones clnicas distintas o poco habituales de algunas
enfermedades. Se presenta en el 10 al 25% de todos los pacientes de cualquier edad que inician la terapia
antirretroviral y hasta en el 45% de quienes tienen una infeccin oportunista previa. Ocurre con ms
frecuencia con conteos de linfocitos CD4+ menores de 50 cels/mm3. La inmunopatogenia precisa es
desconocida, pero se considera que es desencadenada por antgenos y microorganismos infectantes al
producirse un reestablecimiento de la respuesta inmune. La duracin del sndrome es de semanas a meses,
la mayora son leves y se resuelven espontneamente aunque otros pueden llegar a ser muy graves. El
tratamiento consiste en continuar con la terapia antirretroviral; iniciar, continuar o ajustar el tratamiento de la
infeccin oportunista; y el uso de corticosteroides o antiinflamatorios no esteroideos cuando sea necesario.
Palabras clave: sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune, VIH/sida.

Introduccin
La infeccin por VIH (virus de inmunodeficiencia humana) produce de forma lenta y progresiva alteraciones
cualitativas y cuantitativas del sistema inmunolgico con disminucin de los linfocitos CD4+, que van a
condicionar la aparicin de mltiples infecciones oportunistas y/o tumores, con la muerte de los pacientes en
etapas finales de la enfermedad. 1 2
Desde 1996 se dispone de (TARGA) frente al VIH. Esta terapia ha cambiado la historia natural de la
enfermedad, con disminucin de eventos oportunistas y de la mortalidad de los pacientes. Este beneficio
obedece a la recuperacin del sistema inmune al suprimir la replicacin viral con el TARGA y un aumento de
la cifra de linfocitos CD4+.
En pacientes con VIH muy inmunodeprimidos, en los despus del TARGA el sistema inmune comienza a
recuperar competencia funcional, pueden aparecer eventos clnicos "paradjicos a los que se ha llamado
(SRI). Su incidencia puede estimarse entre un 10% a un 25% de los pacientes que reciben TARGA. 1 3 En la
prctica clnica resulta complicado demostrar una relacin causal entre el comienzo de la TARGA y la
aparicin de estos fenmenos clnicos. La asociacin temporal entre el comienzo de la TARGA (o el cambio
de un rgimen teraputico fallido) y la aparicin de un evento clnico inusual, en general, aporta una pista
firme para el diagnstico del SRI. 4 5 El SRI no es un fenmeno nuevo ni exclusivo de los pacientes que
reciben TARGA, puede existir en pacientes no infectados por VIH pero que tienen una inmunodeficiencia
grave y restauran su funcin inmunolgica en forma rpida. Ejemplo: (por quimioterapia, inmunodepresin
por trasplante, etc.) 5

Desarrollo
El SRI puede agrupar tres tipos de fenmenos diferentes: presentacin clnica de infecciones
oportunistas previamente silentes, agravamiento clnico de enfermedades ya conocidas que estaban
controladas o estabilizadas y manifestaciones clnicas distintas o poco habituales de algunas enfermedades.
Existen condiciones a tener en cuenta para poder diagnosticarlo:
A .Relacin temporal con el inicio del TARGA: en las primeras 12-16 semanas tras el inicio del TARGA,
aunque hay casos dentro de los 6 meses. Existen variaciones en funcin de la infeccin subyacente.
B. Inmunodepresin severa en el momento del inicio del TARGA: cifras bajas de linfocitos CD4+
C. Buena respuesta al TARGA: Inmunolgica (aumento de linfocitos CD4+) y virolgica (reduccin
adecuada de la carga viral de VIH). 5
Se han mencionado factores de riesgo como:

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1.

Los antgenos de patgenos oportunistas (relacionados a infeccin activa e infeccin

subclnica).

2.

La presencia de genes relacionados a sensibilidad para desarrollo de enfermedades [ej. por

herpes virus (HLA-A2; B44; DR4) o por micobacteria (TNFA-308; IL-6 174G)
3.
El conteo celular CD4+<50 cls/mL, CD8 y CD5 elevados. 2 6
La patogenia del SRI no ha sido suficientemente aclarada. Bajo este sndrome se agrupan circunstancias y
fenmenos diferentes que pueden ser secundarios a mecanismos patognicos distintos y que tienen en
comn su relacin temporal con el inicio del TARGA. La teora de ms peso postula la existencia de una
infeccin previa, latente o en incubacin, que quedara al descubierto por los cambios inmunolgicos
secundarios al tratamiento, o de una respuesta inflamatoria desproporcionada frente a determinados
antgenos presentes en los tejidos, sin necesidad de la presencia de microorganismos viables. 4
Pueden existir dos formas de presentacin:
La forma temprana se presenta durante los tres primeros meses del TARGA y parece resultar de una
respuesta inmune contra patgenos oportunistas viables los cuales estn presentes a menudo como
infeccin subclnica. Una excepcin puede ser el SRI por Virus Varicela Zster, la cual se presenta, luego de
un tiempo mayor a tres meses debido a que sta infeccin se reactiva infrecuentemente.
La forma tarda del SRI se presenta despus de un mes hasta aos luego de iniciar TARGA, y parece
resultar de una respuesta inmune contra antgenos de patgenos oportunistas no viables. Ejemplos
caractersticos lo constituyen la linfaadenitis criptoccica y la uvetis asociada a CMV (citomegalovirus). Es
el resultado de un defecto inmune que no ha sido suficientemente corregido por TARGA. 7
Los criterios diagnsticos se basan en hallazgos de estudios publicados, establecindose que para
diagnosticar SRI, se requiere de dos criterios mayores o de dos menores y uno mayor. 7
Criterios Mayores
A. Presentacin atpica de infecciones
oportunistas y/o tumores en pacientes que
responden a TARGA.
B. Disminucin de los niveles plasmticos de
VIH-RNA >1 log10 copias/mL

Criterios Menores
Aumento de conteo celular CD4 post TARGA

Aumento de la respuesta inmune especfica

para un patgeno relevante (Ej.): respuesta del
tipo de hipersensibilidad retardada para
antgenos micobacterianos)
Resolucin espontnea de enfermedad sin
terapia
antimicrobiana
especfica
o
quimioterapia tumoral sin continuacin de
TARGA.

Aunque en el tratamiento del SRI la descontinuacin de TARGA debe considerarse, se prefiere continuar si
el conteo CD4 es menor de 100 cls/mL o, si el SRI se manifiesta meses despus de haber iniciado TARGA.
No existen guas claras acerca de cundo sera el mejor momento para suspender TARGA

Recomendaciones generales para el manejo en la prctica

clnica del SRI
No existen estudios controlados que permitan realizar recomendaciones firmes sobre el manejo del SRI. Las
recomendaciones existentes se basan en opiniones de expertos (CIII) 4, antes de iniciar TARGA en
pacientes con linfocitos CD4+ menor de 100 cel/L, descartar infeccin oportunista activa; mantener las
profilaxis indicadas antes de iniciar TARGA, hasta conseguir respuesta inmunolgica; mantener el TARGA,
siempre que se descarte toxicidad; iniciar o mantener el tratamiento etiolgico de enfermedad subyacente;
en caso de SRI con manifestaciones inflamatorias intensas: utilizar corticoides o AINES. 8
Si se sospecha infeccin activa, debe garantizarse tratamiento. De otro lado, la reconstitucin de la reaccin
inmune para antgenos persistentes de microorganismos que ya no se replican, puede hacer innecesaria la
terapia antimicrobiana y de hecho, adicionar toxicidad. En la prctica clnica puede ser imposible diferenciar
estas entidades y la terapia antimicrobiana puede administrarse an cuando no se haya demostrado una
infeccin subyacente.7
En la prctica clnica, el SRI se encuentra relacionado con:

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Mycobacterium avium complex (MAC). Fue uno de los primeros SRI descritos y es uno de los ms
frecuentes. La caracterstica ms importante es la aparicin de cuadros clnicos atpicos respecto a los
habitualmente descritos en esta infeccin. La presentacin clnica ms frecuente es la linfadenitis focal
cervical, torcica o abdominal, fiebre, leucocitosis y el compromiso respiratorio con sntomas asociados a
cambios en el parnquima pulmonar o con lesiones endobronquiales discretas que provocan obstruccin de
la va area. Otras manifestaciones clnicas incluyen artritis sptica, absceso del psoas, osteomielitis
vertebral, ndulos subcutneos, hepatoesplenomegalia, iritis; ms raramente, ndulos cutneos, bursitis,
osteomielitis, masas granulomatosas y enfermedad de Addison. 9 10 Aparece dentro de los 3 primeros meses
de comenzar TARGA, en pacientes con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 50-100 cel/L, y sin diagnstico
previo de enfermedad por MAC. Se plantea que en este tiempo ocurre la redistribucin de los linfocitos de
memoria CD45Ro. La recirculacin de esta poblacin linfocitaria, antes retenida en el tejido linfoide, puede
aportar la oportunidad para que las clulas especficas dirigidas contra los patgenos ganen acceso a los
sitios de infeccin y se comprometan en la respuesta inflamatoria del husped contra el antgeno extrao. El
aislamiento del MAC en el ganglio confirma el diagnstico. Aunque la evolucin a largo plazo es buena, la
linfadenitis suele terminar fistulizndose, a pesar del tratamiento especfico del MAC y de la asociacin de
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticoides sistmicos. El drenaje quirrgico puede ser
beneficioso. 2

Mycobacterium tuberculoso (TB) La tuberculosis (TB) afecta en la actualidad a casi un tercio de la

poblacin mundial. Entre las causas del resurgimiento de la TB se encuentra la infeccin por VIH. El
(TARGA) en pacientes con VIH y (TB) activa sigue siendo un tema controvertido, especialmente el momento
de iniciar el TARGA. Uno de los aspectos en contra de iniciar la medicacin de forma simultnea son las
posibles interacciones farmacolgicas, los efectos adversos, el nmero de comprimidos y el sndrome de
reconstitucin inmune. 11
Este fenmeno se debera a la rpida restauracin de inmunidad patgeno-especfica con TARGA y puede
manifestarse ya sea como el deterioro de una TB que ya se encontraba en tratamiento con buena respuesta
inicial o bien como el desenmascaramiento de una infeccin tuberculosa previamente oculta. 121314 Las
manifestaciones clnicas son muy variables, la ms frecuente es aparicin de fiebre sin foco, tambin
adenopatas nuevas o crecimiento de las ya existentes, infiltrados pulmonares, sndrome de distress
respiratorio del adulto y cambios en la clnica neurolgica, crecimiento de tuberculomas o aparicin de
abscesos cerebrales. 151617 La incidencia de este fenmeno vara entre 8 y 43%.
El diagnstico es clnico y de exclusin, debindose descartar otras causas de fiebre, mala adherencia al
tratamiento y resistencia a tuberculostticos. Es tpico observar micobacterias en la tincin de las muestras
con cultivos negativos. A veces se positivisa la reaccin cutnea frente a la tuberculina. 20 Una vez hecho el
diagnstico se debe tener una actitud expectante, manteniendo tanto el tratamiento antituberculoso, sin
adiccin de nuevos frmacos, como el TARGA, ya que no se ha demostrado relacin entre la aparicin de
SRI y la evolucin posterior de la infeccin por VIH o de la propia tuberculosis. En casos de gravedad clnica
o mala evolucin se han utilizado AINES o corticoides (prednisona 1mg/kg) mientras se mantenga la clnica
de SRI. 19

Enfermedad de Graves: es una forma infrecuente, pero reconocida como manifestacin del SRI. 21
Dentro de los mecanismos patognicos esta la disfuncin del timo debido a la propagacin de clulas T
autoreactivas y posterior escape de estas clulas al mecanismo de inmunoregulacin. En un estudio, Chen
et al 22 determinaron la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI) de novo y su asociacin con el
TARGA, identificando 15 pacientes con enfermedad de Graves, luego de un seguimiento de 17 meses de
TARGA. Al momento del diagnstico, el 40% tuvieron oftalmopata, 93% tuvieron anti-TSH positivos y el
100% anti-TPO positivos. Este grupo de pacientes con hipertiroidismo present menor conteo de CD4 de
inicio comparado con el grupo control que no desarroll hipertiroidismo.
La incidencia de hipotiroidismo e hipertiroidismo se incrementa luego del inicio de TARGA, documentado y
publicado por Sen P et al 23 de 0,9 /10 000 pacientes-ao y 0,4 en la fase pre-TARGA a 10,7 y 3,4
respectivamente en el periodo post-TARGA, asociando el desarrollo de hipertiroidismo con el uso de
inhibidores de proteasa.
Recientemente en Lima se reportaron dos casos, que desarrollaron prdida de peso, taquicardia, tremor en
las manos y diarrea, luego de 30 y 48 meses despus de iniciado tratamiento TARGA. Al momento de
desarrollar este problema su conteo de clulas CD4 estaba en rangos de normalidad y su carga viral estaba
en niveles indetectables. En el examen fsico se detect un aumento de volumen de la glndula tiroides. Los
niveles de tirotropina estaban suprimidos y los niveles de tiroxina libre elevados; se detect niveles positivos
de anticuerpos anti-TPO. Ambos pacientes mejoraron con el tratamiento antitiroideo. 24

SRI EN PACIENTES CON HEPATOPATA CRNICA POR VIRUS C Y B DE HEPATITIS. Valorar si el

empeoramiento de una hepatopata crnica por virus C o B es secundario a SRI tras el inicio de un TARGA

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es muy complejo, ya que resulta difcil distinguir esta entidad de otras posibles causadas por el
empeoramiento de la hepatopata. Se puede observar un aumento de las transaminasas luego de iniciado
TARGA hasta en 1% al 5% de pacientes en asociacin con co-infeccin con hepatitis B o C. 2526 Un estudio
de 915 eventos adversos que ocurrieron en 755 pacientes que reciban TARGA identific hepatotoxicidad
severa en 26 (3.4%) de ellos (incidencia = 4.2 eventos adversos por cada 100 personas-ao), siendo uno de
los factores de riesgo la presencia de hepatitis viral crnica (incluyendo HBV y HCV) y confirmado el
diagnstico por estudio histolgico. La hepatotoxicidad est asociada a esquemas de TARGA que contienen
Nevirapina, Efavirenz, Didanosina, Zalcitabina, Ritonavir o Saquinavir. Sin embargo la descontinuacin de
TARGA puede asociarse con un rebote de la replicacin de HBV en pacientes con co-infeccin HBV-VIH
quienes reciben esquemas basados en Lamivudina o Tenofovir. En estos casos podra considerarse
continuar con monoterapia para HBV con uno de estos dos agentes. De otro lado, es bueno considerar que
en cerca del 10% de pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con esquemas que contienen
Lamivudina, puede verse replicacin viral persistente de HBV (emergencia de HBV resistente a 3TC). 26

Neumona por Rhodoccocus equi Se report un caso de neumona por R. equi en paciente con
infeccin por VIH que experiment un empeoramiento radiolgico tras el primer mes de inicio de tratamiento
con antibiticos especficos y terapia antirretroviral, sugiriendo este hecho la posibilidad de SRI. Este caso
permite sugerir que en la actualidad, la infeccin por R. equi en pacientes inmunodeprimidos por el VIH
puede ser resuelta con tratamiento antibitico administrado va oral (tras realizacin de antibiograma)
siempre junto con terapia antirretroviral, y SRI es una posibilidad a tener en cuenta. La interrupcin del
tratamiento frente al R. equi podra ser una opcin razonable tras 6 meses de tratamiento y cuando se
alcanza un optimo control de la infeccin por VIH. 27

Artritis Reumatoide: una de las formas de presentacin de la infeccin por VIH son las de tipo
reumatolgico o modificar el curso de la Artritis Reumatoide, cuando pasa del estado de portador de VIH a la
etapa sida. Fue reportado un caso de una enferma con Artritis Reumatoide cuya evolucin clnica se
caracteriz por una artritis agresiva y destructiva en un lapso corto de tiempo, de difcil control mdico, en
estado de portador de VIH, y que frente a una nueva etapa de sida pudo inactivar totalmente su Artritis
Reumatoide luego de habrsele puesto TARGA. Se ha evidenciado el SRI como una forma de
manifestacin del tratamiento del sida y cmo ste incide en enfermedades como la Artritis reumatoide. 28
Herpes zster. (HZ)
Entre un 7 y un 9% de los pacientes que inician TARGA se presentan episodios de Herpes Zoster que se
caracterizan por manifestarse clnicamente de forma a la habitual y responder de igual forma al aciclovir.
Est relacionado con el incremento de la poblacin de linfocitos CD8+. Un estudio multicntrico encontr
que la introduccin del TARGA provoc un descenso mayor del 50% en la incidencia de HZ. Sin embargo,
otros estudios sugieren que el HZ podra ser una enfermedad de reconstitucin inmune resultante de la
respuesta inmune hiperactiva que ocurre al inicio del tratamiento antirretroviral en inmunosuprimidos
severos.2930
SRI relacionado con Lepra
La lepra puede presentarse en pacientes de sida pocos meses despus de comenzar un tratamiento
antirretroviral aunque son pocos los casos reportados. Un caso de lepra tuberculoide bordeline (BT) con una
reaccin tipo 1, se report en un paciente con VIH, 7 semanas despus de comenzar TARGA,
evidencindose un SRI. 31 32 33
SRI relacionado con Citomegalovirus (CMV).
Se han publicado numerosos casos de infecciones raras por CMV, cuando se recibe TARGA. La retinitis
inflamatoria por CMV, con vitritis, que puede conducir a un deterioro de la visin, la papilitis y el edema
macular, pueden describirse actualmente, que difiere del curso de la retinitis por CMV que se observaba en
la era previa TARGA. La neovascularizacin pone en peligro a la visin, aun despus de la resolucin. 34 Las
manifestaciones inflamatorias de la infeccin por CMV no se limitan a la retina y pueden afectar a otros
rganos. En otros trabajos revisados se han descrito dos respuestas diferentes:
1. Por un lado el aumento de casos de retinitis por CMV diagnosticados durante los tres primeros meses
despus del inicio del TARGA. Se piensa que se trata de retinitis subclnica puesta de manifiesto por el
incremento de la capacidad inflamatoria. Una vez hecho el diagnstico se realiza el tratamiento habitual del
CMV, manteniendo el TARGA. Una vez obtenidas cifras adecuadas de linfocitos CD4+ se puede retirar el
tratamiento de mantenimiento frente al CMV.
2. Aparicin de "uveitis por recuperacin inmunolgica en las primeras semanas o meses, y a veces mucho
ms tarde, despus de iniciar el TARGA. Se produce en pacientes previamente infectados por CMV y no se
relaciona con reactivacin de esta infeccin, sino con presencia de antgenos que producen una intensa
respuesta inflamatoria secundaria a la reconstitucin inmune. La clnica se caracteriza por visin de
"moscas volantes", visin borrosa, prdida de agudeza visual, a veces intensa, y ausencia de enrojecimiento

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o dolor ocular. En casos complicados se han descrito formacin de membranas epirretinianas, edema
macular y neovascularizacin del nervio ptico. No son habituales las sinequias del iris. El tratamiento se
basa en la utilizacin de corticoides tpicos o sistmicos. El tratamiento anti-CMV recomendado por algunos
autores no tiene una evidencia consistente. .35
Empeoramiento paradjico de la leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP).
El mal pronstico de la LMP en los pacientes VIH, que produca el fallecimiento de estos en los meses
inmediatos a su diagnstico, ha mejorado con el TARGA. 36 Hay descritos casos de empeoramiento clnico y
radiolgico de esta enfermedad en las cuatro primeras semanas tras inicio de TARGA. 37 En algunas
biopsias realizadas en estos pacientes se ha encontrado como dato histolgico relevante la existencia de
inflamacin linfoplasmocitaria perivascular con predominio de linfocitos T-supresores (CD8+). Los sntomas
clnicos son frecuentemente ms fulminantes al inicio, y con estudios radiolgicos hay un aumento del
contraste, que de otro modo es atpico de la PML, y que podra resolverse con el tiempo. Los pacientes
tienen un mejor pronstico y la PML incluso parece resolverse por completo. Se le est haciendo
seguimiento a cuatro pacientes con PML inflamatoria, quienes han estado asintomticos durante aos y
algunos de quienes viven sin ningn sntoma residual. Sin embargo, tambin se han reportado casos fatales
de PML inflamatoria. Se recomienda el uso de antiinflamatorios en este cuadro, aunque la experiencia sea
escasa. Los esteroides son ineficaces segn la experiencia de algunos autores, aunque ha habido informes
de resultados positivos. 38
SRI criptoccico. Meningitis Criptoccica. (MRI)
Se han descrito numerosos casos con cursos inflamatorios de la enfermedad. En particular, debe vigilarse
estrechamente a los pacientes que inician TARGA despus de una terapia criptoccica, durante las primeras
semanas. En los casos SRI, la MRI muestra generalmente una coriomeningitis con aumento significativo en
el plexo coroideo. El antgeno criptoccico en el LCR es positivo, aunque el cultivo permanece negativo. 3940
Otras infecciones y enfermedades Hay varios estudios de casos en la actualidad. stos incluyen a la
leishmaniasis 41, la neumocistosis, la toxoplasmosis cerebral, enfermedades autoinmunes, el lupus, los
sndromes de Sweet y de Reiter, el sndrome de Guillain-Barr, la porfiria aguda y la sarcoidosis, linfomas
con toma heptica42 para mencionar algunas. Estos reportes en realidad sugieren que se cuestione si todas
estas manifestaciones son verdaderamente inducidas por la reconstitucin inmune o si tal vez slo son
hechos aleatorios.

Conclusiones
Aunque algunos SRI son de corta duracin o causan problemas clnicos menores, otros pueden resultar en
morbilidad significativa y algunas veces en la muerte. El SRI de naturaleza infecciosa que afecta el SNC es
de particular preocupacin debido a que puede resultar en discapacidad neurolgica permanente o muerte.
De manera que deberan disearse estrategias preventivas de desarrollo del SRI, lo cual implica establecer
claramente los posibles factores de riesgo. As, pueden excluirse las infecciones subclnicas por patgenos
oportunistas, o se pueden tomar medidas para reducir la carga patognica en pacientes con una infeccin
oportunista determinada. Sin embargo, los beneficios potenciales de retrasar TARGA para prevenir SRI en
pacientes recibiendo tratamiento para una infeccin oportunista, debera valorarse por el riesgo de
desarrollar otra infeccin oportunista si se retrasa el tratamiento antirretroviral. Este punto importante
debera examinarse en estudios clnicos prospectivos. 43

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Autores:
Marleni Machado Hernndez
Dra. Especialista de primer Grado en Medicina Interna Master en Enfermedades Infecciosas.
marleni@hpss.ssp.sld.cu
Yenisbel Machado Hernndez
Licenciada en Lengua Inglesa.
Diciembre 2009.
Ao del 50 aniversario del Triunfo de la Revolucin.

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