Toxicologia

Armando Meyer
IESC/UFRJ

AGENTE QUMICO

FASES DA

INTOXICAO

no
AR
GUA
ALIMENTOS

FASE DE EXPOSIO

AVALIAO
AMBIENTAL

VIAS DE INTRODUO

ABSORO

FASE
TOXICOCINTICA

DISTRIBUIO
ELIMINAO

FASE
TOXICODINMICA

BIOTRANSFORMAO

LIGAO EM MOLCULAS
CRTICAS
EFEITOS ADVERSOS

FASE CLNICA

LESES PR-CLINICA

LESES CLINICA

AVALIAO
BIOLGICA

LIGAO EM MOLCULAS
NO-CRTICAS
EFEITOS NO ADVERSOS

VIGILNCIA DA
SADE

TOXICODINMICA

Definio: estudo dos mecanismos de interaoao dos agentes qumicos ou seus produtos
com clulas e stios especficos do organismo
promovendo alteraes bioqumicas, morfolgicas,

funcionais (ao txica).

Depende de:
concentrao do agente no ambiente;
tempo de exposio ao agente;
estado fsico (slido-lquido-gasoso) do agente;

solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);

afinidade por molculas orgnicas;
susceptibilidade individual.

Caracteriza-se por:
presena do agente qumico ou seus produtos de
biotransformao nos stios ou rgos de ao;
interao com o organismo;
produo de efeito txico;

quebra da homeostase expressa atravs de sinais

ou sintomas como os das intoxicaes.

DOSE: quantidade de uma substncia, geralmente

expressa em mg, g, ou ml por kg de peso corporal,
cujas vias principais de entrada

(introduo) na

corrente sangunea so: oral, cutnea, drmica, intramuscular/peritonial, etc.

respiratria: concentrao (mg/m3 ou ppm)

DL-50: dose (quantidade) de uma substncia, em mg/kg,

necessria para provocar a morte de 50% dos animais
expostos (experimentos laboratoriais)

CL-50: concentrao de uma substncia, em mg/m3 de

ar ou ppm (parte por milho parte de ar), capaz

de provocar a morte de 50% dos expostos

Classificao dos Agentes Txicos

Potencial txico - extremamente txico,
muito txico, moderadamente txico
Classificao baseada da Dose Letal Mdia,
DL50
Definio: Dose que ir matar 50% dos
animais em experimentao

Classificao de agentes txicos (grau de

toxicidade):
1. Extremamente txico:
2.
3.
4.
5.
6.

< 1 mg/Kg (DL-50)

< 50 ppm (CL-50 p/4 horas);
Altamente txico:
1-50 mg/Kg (DL-50)
50-100 ppm (CL-50 p/4 horas);
Moderadamente txico:
50-500 mg/Kg (DL-50)
100-1000 ppm (CL-50);
Ligeiramente txico:
0,5-5 g/Kg (DL-50)
1000-10000 ppm (CL-50);
Praticamente no txico:
5-15 g/Kg (DL-50)
10000-100000 ppm
Relativamente no txico: > 15 g/Kg (DL-50)
> 100000 ppm .

Mouse; LD50: 4,000 mg/kg

Rat; LD50: 3,000 mg/kg

Ingesto de altas doses causa vomitos, diarria e prostrao.

Alm disso ocorre desidratao da maioria dos orgo internos.
Solues hipertnicas de sal podem produzir forte reao
inflamatria no trato gastrintestinal

Curva Dose-Resposta para determinao da DL50

% de animais

Dano
Renal

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Dose

Dano
Heptico Morte

Mas, voltando ao NaCl... Exposies crnicas

EFEITO: so as possveis alteraes moleculares,

celulares, bioqumicas, fisiolgicas ou morfolgicas
produzidas pela exposio aos agentes txicos;

RESPOSTA: indica a proporo da populao que

manifesta um determinado efeito
(incidncia do efeito).

1. NOEL (no-observed-effect-level): dose/nvel onde

no se observa efeito;
2. NOAEL (no-observed-adverse-effect-level): nvel
onde no se observa efeito adverso;
3. LOEL (lowest-observed-effect-level): mnima
dose/nvel onde se observa efeito;
4. LOAEL (lowest-observed-adverse-effect-level):
mnima dose/nvel onde se observa efeito
adverso;
5. FEL (fatal-effect-level)

TOXICODINMICA - Conceitos
Mutagenicidade
capacidade de induzir mudanas ou mutaes no
material gentico das clulas (cromossomos) que
podem ser transmitidas durante a diviso celular

Carcinogenicidade
capacidade de produzir cncer ou tumores em
animais de laboratrio ou no homem
Teratogenicidade
capacidade de desenvolver uma m formao no
embrio ou feto em desenvolvimento (1o trimestre
da gestao, com fases crticas do 20o - 40o dias)

TOXICODINMICA - Conceitos
Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito txico final igual a
soma dos efeitos produzidos separadamente(Pb + As =
alterao na sntese do HEME ( > aditivo COPRO-U))
Efeito Sinrgico (2 + 3 = 10): efeito final maior que
os efeitos individuais (CCl4 + clorados aromticos =
hepatoxicidade sinrgica)
Potenciao (3 + 0 = 8): um agente txico tem seu
efeito aumentado por interagir com outro agente que,
originalmente, no produziria aquele efeito (CCl4 +
propanolol = > hepatotoxicidade do CCl4))

TOXICODINMICA

TOXICODINMICA

TOXICODINMICA
a) INTERAES
RECEPTORES
neuroreceptores e
neurotransmissores:

- atropina (bloqueio de
recept. muscarnicos
da acetilcolina-ACh);
- curare (bloqueio de
recept. nicotnicos)

TOXICODINMICA
a) INTERAES
RECEPTORES
neuroreceptores e
neurotransmissores:
- organofosforados
(inibio da enzima
acetilcolinesterase
na fenda sinptica,

com > da ACh)

Inseticidas so neurotxicos!
Neonicotinides
Organoclorados
Piretrides

Retardam o fechamento
de canais de Na+

Inibem a enzima de
degradao da acetilcolina
Agonistas nAChR

Carbamatos
Organofosforados

Toxicodinmica: Interao Receptores

protenas transportadoras: MONXIDO CARBONO - CO
(afinidade pelo Heme da Hb 200 - 250 vezes superior a

do oxignio - ASFIXIANTE QUMICO)

Toxicodinmica: Monxido de Carbono

Concentraes Ambientais x Ao Txica

concentrao
atmosfrica
CO (ppm)

concentrao
carboxi-Hb
(%)

sinais
e
sintomas

50-250

5 - 25

cefalia - tonteira

500

50

nuseas - sncope

1.000 - 10.000

50 - 100

coma - morte

concentrao carboxi-Hb (%)

no fumantes

1-2

fumantes

5 - 10

nvel de ao

> 10

TOXICODINMICA
b) INTERFERNCIA NAS FUNES DAS MEMBRANAS

Toxicodinmica: Interferncia Membranas

Toxicodinmica: Interferncia Membranas

b) INTERFERNCIA NAS
FUNES MEMBRANAS
membranas excitveis :
- bloqueio fluxo inico

de sdio (DDT);
- fluidez da membrana
(solventes orgnicos)
membranas organelas:
- lisossomas (tetracloreto
de carbono)

ORGANOCLORADOS:

ORGANOCLORADOS:

Neonicotinides:

TOXICODINMICA
c) COMPLEXAO COM BIOMOLCULAS
componentes enzimticos (ALA-d e Heme-sintetase): CHUMBO
- Pb (diminuio na sntese do heme por inibio enzimtica)

Pb

Pb

Metais - Chumbo

Metais
Aspectos gerais da toxicologia dos metais
Ligao a protenas
Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (-SH) - cistena protenas

Espcie qumica Cr(III) metabolismo de carbohidratos e lipdeos, ao da

insulina (essencial?); Cr (VI) carcinognico

Mercrio inorganico (HgCl2) dano renal; metilmercrio (orgnico, MeHg)

neurotxico
Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna); alteraes
bioqumicas (atividade enzimtica)
Metalotionena 60 a 68 aminocidos, 20 so cistena

Metais
Aspectos gerais da toxicologia dos metais

Fatores inerentes ao indivduo que podem alterar a toxicidade dos metais

interao com metais essenciais absoro Pb e Ca ou Fe; Cd e Fe
Vitamina C reduo da absoro de Pb e Cd, pois aumenta
absoro de Fe
Altera processos enzimticos que utilizam metais essenciais como cofatores
liberao de neurotransmissores dependente de calcio
Adenilato ciclase (AMPc) Mg-dependente, estimulada por Mn

Metais - Mercrio
ao txica:
Varia em funo da forma do mercrio
Metilmercrio (CH3CH2Hg)
Alvo biolgico crebro
Mercrio inorgnico (Hg2+)
Alvo biolgico rim
Mercrio metlico (Hg0)
Alvo biolgico crebro e rim

Metais - Mercrio
Methylmercrio: toxicodinamica
Mecanismo e efeitos distintos no cerebro imaturto e maduro
No crebro adulto:

latencia de semanas ou mesmo meses

Parestesia, ataxia, disartria, constrico do campo visual e perda de audio.
No cerevro em desenvolvimento
Mais susceptvel
Threshold para efeitos neurolgicos em adultos - 50 ppm no cabelo; para exposio
prenatal, apenas 10 ppm.

Boa correlao entre os nveis prenatais de MeHg (1 a 10 g Hg/L) e a presso sistlica

e diatlica em crianas de 7 anos.

Metais - Mercrio