DISOLUCIN MTODO DE VALIDACIN

INTRODUCCIN
La prueba de disolucin es una de las tcnicas analticas ms comunes que se realizan en un
laboratorio de anlisis farmacutica. Se lleva a cabo principalmente en formas de dosificacin oral
para determinar la liberacin in vitro de un frmaco a partir de su dosificacin acabada.
La prueba de disolucin se complementa con otras pruebas analticas que se usan para
caracterizar el rendimiento de la forma de dosificacin final (por ejemplo, la potencia y ensayo de
sustancias relacionadas).
Un ensayo de disolucin ideal debe entregar la informacin en tres reas clave. En primer lugar, la
prueba de disolucin debe ser capaz de detectar cambios en las propiedades fisicoqumicas del
producto frmaco desde el efecto de estos cambios en la velocidad o cantidad de la sustancia
frmaco liberado. Tal informacin es til para el propsito de establecer la consistencia de
produccin de lote a lote para control de calidad. En segundo lugar, las pruebas de disolucin debe
ser capaz de distinguir los productos farmacuticos que han sido fabricados utilizando diferentes
procesos y / o formulaciones durante la fase de desarrollo. Por ltimo, cuando se establece en
correlacin in vitro-in vivo, la disolucin debe tambin reflejar la liberacin y las velocidades de
absorcin en los seres humanos. Sin embargo, no todas las molculas de frmacos son capaces
de cumplir las tres funciones en un ensayo de disolucin.
Para un producto de drogas noncompendial (por ejemplo, el nuevo producto farmacutico), las
pruebas de disolucin usando metodologa compendio estndar debe desarrollarse siempre que
sea posible. Los requisitos de cumplimiento de la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea
Japonesa (JP) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) deben tenerse en cuenta durante el
desarrollo y la validacin de un mtodo de ensayo de disolucin. A pesar de la USP por lo general
requiere la determinacin de un solo punto de tiempo para las pruebas de lanzamiento de una
liberacin inmediata (IR) de productos farmacuticos, los datos sobre la liberacin del frmaco en
varios puntos de tiempo deben ser generados durante el desarrollo de mtodos para los frmacos
moderadamente o poco solubles para permitir una mejor caracterizacin del producto de frmaco
final.
ALCANCE DEL CAPTULO
En este captulo se describen los requisitos generales para la validacin de un mtodo de
disolucin en los productos farmacuticos. Las fases de desarrollo y validacin del ensayo de
disolucin no son tan tajante como en el resto de los procedimientos de prueba de productos
farmacuticos. Por lo tanto, los comentarios adicionales sobre la investigacin de desarrollo se
hacen a veces en este captulo. Las discusiones se basan en la validacin del mtodo para la
pequea molcula de productos farmacuticos de origen sinttico y se centra en los requisitos
regulatorios actuales en la industria farmacutica. Desde expectativas para la validacin de
mtodos varan en las diferentes etapas del proceso de desarrollo de productos, la informacin
dada en este captulo es ms aplicable al validar el mtodo final de acuerdo con la Conferencia
Internacional de Armonizacin (ICH) requisitos cuando se preparan para una presentacin
regulatoria (por ejemplo, NDA ).
La prueba de disolucin implica un proceso de dos pasos: preparacin de muestras y anlisis de la
muestra. En este captulo, la preparacin de muestra indica el procedimiento de disolucin de la
muestra real, incluyendo la recogida de muestras. Las muestras recogidas desde el aparato de
disolucin pueden ser analizadas directamente o pueden ser objeto de manipulacin adicional (por
ejemplo, la dilucin) para dar las soluciones de muestras finales.

Formas de dosificacin oral slidas que contienen nuevas entidades qumicas (NCE) se formulan
comnmente en forma de comprimidos o cpsulas como su primera formulacin imagen mercado.
Producto farmacutico desarrollo extensin de la lnea posterior de estos NCEs puede evaluar los
sistemas de administracin de frmacos ms especializados. La prueba de disolucin de tabletas o
cpsulas orales estndar utilizar comnmente el aparato de paletas o una cesta. En este captulo
nos centramos principalmente en el desarrollo y validacin de mtodos de ensayo posterior
disolucin que utilizan estos dos dispositivos.
ESTRATEGIAS, PRCTICAS DE VALIDACIN Y PARMETROS
Los requisitos para la validacin se discuten, ya que se aplican tanto a los aspectos de preparacin
de muestras y de anlisis de muestras de un mtodo de disolucin. El foco de la discusin en este
captulo est en las consideraciones de validacin que son exclusivas de un mtodo de disolucin.
La validacin es la evaluacin de la eficacia de un mtodo de ensayo definido. El resultado de
cualquier ejercicio de validacin con xito es un amplio conjunto de datos que apoye la idoneidad
del mtodo de ensayo para su uso previsto. Con este fin, la ejecucin de un ejercicio de validacin
sin un plan claramente definido puede conducir a muchas dificultades, incluyendo un conjunto
incompleto o defectuoso de los datos de validacin. La planificacin para el ejercicio de validacin
debe incluir lo siguiente: la determinacin de cules son las caractersticas de rendimiento para
evaluar (es decir, la estrategia), la forma de evaluar cada caracterstica (es decir, experimental), y
el mnimo nivel de rendimiento que se espera (es decir, criterios). La preparacin de un protocolo
de validacin es muy recomendable para definir claramente los experimentos y los criterios
asociados. La validacin de un mtodo de prueba debe incluir experimentos para evaluar tanto la
preparacin de la muestra (es decir, la disolucin de la muestra) y el anlisis de la muestra. ICH
Q2A [1] proporciona una gua para las caractersticas de validacin de la prueba de disolucin y se
resume en la Tabla 4.1.
Los requisitos para la validacin son similares a los aplicados al validar un mtodo de potencia. A
pesar de que no figuran en la Tabla 4.1, la robustez de los diferentes parmetros del mtodo se
debe evaluar (por ejemplo, la estabilidad de las soluciones de muestra).
Caracterstica.
Exactitud
Precisin.
Repetibilidad.
b
Precisin intermedia.
Especificidad.
Lmite de deteccin.
Lmite de cuantificacin.
Linealidad.
Rango

Requerimento
+

+
+
+
+

+, significa que esta caracterstica se evala normalmente;

-, Significa que esta caracterstica no se evala normalmente.
b
En los casos en que se ha realizado la reproducibilidad, no se necesita precisin intermedia.

Descripcin general de la preparacin de muestras de componentes

Normalmente, un volumen definido (normalmente de 500 a 1000 ml) del medio de disolucin se
introduce en un recipiente y la temperatura se mantiene a 37 0.5C. El conjunto de pruebas (es
decir, cesta o paleta) se monta en el eje, y el aparato se ajusta para girar a una velocidad
especificada. El conjunto de pruebas se fija al eje siguiendo los requisitos del compendio para cada
posicin relativa. Durante el funcionamiento del aparato de disolucin, los buques deben estar
cubiertos adecuadamente para evitar la evaporacin del medio de disolucin.

Cuando se utiliza el aparato de cesta, la muestra se coloca en la cesta seco; la cesta instalado en
el disco de acoplamiento y baja a la posicin especificada, y la rotacin se inicia inmediatamente.
Cuando se utiliza el aparato de paletas, se deja que la muestra se hunda hasta el fondo del
recipiente, y la rotacin de la paleta comienza inmediatamente a la velocidad especificada. Si se
requiere el uso de la platina, la muestra se coloca en la platina y se deja que se hunda hasta el
fondo del recipiente. Las muestras se recogen en el momento apropiado, se filtra por un mtodo
adecuado, y el filtrado se utiliza como la solucin de muestra. La sustancia de frmaco(s) en la
solucin de muestra se ensaya, y la cantidad disuelta en el momento especificado se expresa
como un porcentaje de la cantidad declarada.
Los requisitos para el aparato de cesta y paleta descrito por las tres principales farmacopeas
generalmente son similar, pero tienen algunas diferencias nicas. Estos requisitos generales se
resumen en la Tabla 4.2. Es importante conocer estas diferencias en el momento de desarrollo del
mtodo y la disolucin. Algunas de estas caractersticas se utilizan como una comprobacin del
sistema en la verificacin del rendimiento regular del aparato de disolucin (por ejemplo, la
posicin del eje, la variacin de la rotacin del eje, y la distancia de la parte inferior del aparato
para el interior de fondo del recipiente).
Tabla 4.2. Requisitos generales para el compendio Cesta y aparato de paletas
Caracterstica.
Recipiente de
disolucin
Posicin del eje.
Variacin admisible en
la velocidad de rotacin
del eje
Distancia de la parte
inferior del aparato al
interior de la parte
inferior del recipiente.

USP
Capacidad nominal = 1,
2, o 4 L
No ms de 2 mm desde
el eje vertical.

EP
Capacidad nominal de 1
L
No ms de 2 mm desde
el eje vertical.

JP
Capacidad nominal de 1 L

4%

4%

4%

25

2mm

25

2mm

No ms de 2 mm desde el
eje vertical.

25

2mm

Prueba de idoneidad
Aparato

Calibrador de
disolucin,
desintegracin, y tipos
no de desintegracin

No especificado.

No especificado.

Temperatura del medio

de disolucin

37 0.5C

37 0.5C

37 0.5C

No especificado.

Polisorbato 80 hasta el
a
1.0% w/v

Aditivos en medio de
disolucin

Retirada de muestras

Platinas de unidades de
dosificacin admisible
Interpretacin de datos

Pepsina purificada hasta

una actividad de
750.000 unidades/ 1000
ml o pancreatina hasta
una actividad de 10
unidades USP/1000 ml
A medio camino entre la
superficie del medio y la
parte superior de la
canasta o cuchilla
giratoria; no menos de 1
cm desde la pared del
vaso
Hlice de alambre u
otros dispositivos de
platina validados
6 + 6 + 12

A medio camino entre la

superficie del medio y la
parte superior de la
canasta o cuchilla
giratoria; no menos de 1
cm desde la pared del
vaso
Platina adecuado (por
ejemplo, alambre o
vidrio helix)
6

A medio camino entre la

superficie del medio y la
parte superior de la
canasta o cuchilla
giratoria; no menos de 1
cm desde la pared del
vaso
Plomo con formato
b
definido
6+6

S1 6 Cada unidad no es
menor que Q + 5%
S2 6 promedio de 12
unidades (S1 + S2) es
igual o mayor que Q, y
ninguna unidad es
menor que Q - 15%
S3 12 promedio de 24
unidades (S1 + S2 + S3)
es igual o mayor que Q,
no ms de 2 unidades
son menos de Q - 15%,
y ninguna unidad es
menor que Q - 25%

Las 6 unidades son no

menos de Q%

Todas las muestras

primero 6 o 10 de los 12
requisitos de conocer
especificado

12,0 0,2 mm de dimetro interior y de 25 a 26 mm de longitud. El tronco est formado por una bobina espiral 3,0 a 3,5
mm de paso realizado con un alambre de 1 mm de espesor, resistente a los cidos. La espiral se apoya en el exterior con
10 alambres que estn fijados casi en paralelo y con una distancia igual. Los lados se fijan con dos alambres dobles en
forma de cruz, pero en uno de los lados, se fija con un cierre y se pueden abrir de manera que una muestra puede ser
insertada.

Prueba de disolucin cualitativa.

La observacin visual de la disolucin de una forma de dosificacin puede proporcionar
rpidamente una indicacin de problemas con la formulacin o las condiciones de ensayo
disolucin sin el requisito para el anlisis de la muestra. Esto es particularmente til en las primeras
etapas de la formulacin y mtodo de desarrollo, cuando una variedad de formulaciones o una
gama de medios de disolucin pueden ser objeto de examen.
Evaluacin cualitativa de las pruebas de disolucin durante la etapa inicial del desarrollo del
mtodo puede ahorrar una gran cantidad de tiempo, porque si no se cumplen ciertos
requerimientos brutos de la prueba, la parte de anlisis de la muestra de la prueba puede ser
eliminado. Ejemplos de algunas de las posibles observaciones del desempeo forma de
dosificacin y sus temas relacionados son:

El tiempo requerido para la cubierta de la cpsula o el recubrimiento de tabletas para empezar

a romper aparte proporcionar una indicacin de posibles problemas con la cscara o
recubrimiento que retardan la liberacin de la formulacin (por ejemplo, gelatina reticulacin).
El tiempo requerido para la desintegracin completa proporcionar una indicacin de posibles
problemas con la unidad de dosificacin que podran afectar a la liberacin de ingrediente
activo (por ejemplo, sobrecompresin de polvos cpsula o ncleos de comprimidos).
Comportamiento de la cpsula dentro de un dispositivo de platina especfico (por ejemplo,
cpsulas de ser pegada a la malla de la cesta).
La eficacia de la mezcla dentro del recipiente. Conificacin (la formacin de un montculo de
partculas de excipiente insolubles en el fondo del recipiente) puede indicar la necesidad de
una velocidad de rotacin ms alta o el uso de diferentes aparatos (por ejemplo, cestas en
lugar de paletas).
La idoneidad del mtodo de desgasificacin media. La formacin de burbujas durante el
proceso de disolucin puede afectar a la velocidad de liberacin del ingrediente activo.

Tabla 4.3 muestra los resultados de la disolucin de una formulacin de cpsula. Dos Platinas
fueron investigadas en una serie de experimentos. Se llev a cabo evaluacin cualitativa de
experimentos de disolucin para comparar el comportamiento de la cpsula cuando se utilizaron
diferentes Platinas. Estos experimentos culminaron en la seleccin del cuerpo de desplazamiento
preferido (es decir, de platina B) para esta formulacin. Una vez que el anlisis se repiti utilizando

el dispositivo de platina preferida, el ensayo de disolucin mostr buenos resultados con un bajo
grado de variabilidad.

Tabla 4.3. Observacin Fsica y Variabilidad Analtica a los 15 min de Disolucin.

Corrida.
1
2
3

Tipo A. Cpsula Sinker.

Observacin
% RSD de
Cantidad
liberada
Desintegracin normal.
1.7
Desintegracin normal.
1.7
Algunos de gelatina de
13.9
reticulacin (formacin
de la membrana)
Algunos de gelatina de
32.1
reticulacin (formacin
de la membrana)

Tipo B. Cpsula Sinker.

Observacin
% RSD de
Cantidad
liberada
Desintegracin normal 3
Desintegracin normal 1.7
Desintegracin normal 1.3

Desintegracin normal

1.7

Validacin de la Preparacin de la muestra de componentes

Diferentes enfoques pueden ser utilizados para validar el componente de preparacin de la
muestra del ensayo de disolucin. Sin embargo, es importante entender que el objetivo de la
validacin es demostrar que el procedimiento es adecuado para su propsito previsto. Por ejemplo,
una de las estrategias ser demostrar la validez de los diferentes aspectos de la preparacin de la
muestra durante el desarrollo del mtodo (antes de la validacin del mtodo de ejercicio formal).
Como resultado, los experimentos de validacin finales confirmarn el trabajo realizado durante el
desarrollo del mtodo. La estrategia que se seguir para el desarrollo del mtodo y proceso de
validacin depender de la cultura, la experiencia, y la estrategia del laboratorio de anlisis.
Aparato. La naturaleza de la forma de dosificacin determinar el tipo de aparato de disolucin
que se utilizar para el desarrollo de mtodos y validacin. Las siguientes preguntas deben ser
hechas al seleccionar el aparato de disolucin. Es una cpsula? Se requiere una platina? Qu
tan estable es la sustancia del frmaco despus de la disolucin en el medio? Es la formulacin
de una liberacin inmediata o una formulacin de liberacin prolongada? Es este un parche
transdrmico?
Aparato de Disolucin USP 1 (cesta) y 2 (paleta) son comnmente utilizados para las
formulaciones de liberacin inmediata. USP Aparato 3 (cilindros alternativos) es el sistema de
eleccin para probar productos de liberacin prolongada o una forma de dosificacin que requiere
perfiles de liberacin en mltiples niveles de pH y puntos de tiempo. Productos en dosis bajas
pueden requerir el uso de anlisis de flujo continuo u otras tcnicas de prueba de bajo volumen (no
compendial 100- o recipientes de disolucin de 200 ml). Una vez que se selecciona el aparato y se
ha demostrado que es adecuado durante el desarrollo del mtodo, no se requiere una evaluacin
adicional de otro aparato durante la validacin.
Medio de Disolucin. Agua, cido clorhdrico (0,1 N), y varios Tampones pH, se utilizan
comnmente medios de disolucin. Aunque se usa comnmente como un medio de disolucin, el
agua no proporciona el control de pH y debe ser evitado. El pH del agua puede ser influenciada
significativamente por los componentes de la formulacin (incluyendo el ingrediente activo). La falta
de control del pH puede resultar en un cambio en el perfil de liberacin. Un cambio de pH puede
ser el resultado de la variabilidad normal en los excipientes, o cambios en los componentes de la
formulacin, como resultado de la degradacin. El cido clorhdrico (0,1 N) se utiliza a menudo

como un medio de disolucin debido a que imita el ambiente cido del estmago. Otros medios de
disolucin (por ejemplo, pH 4,5 o 6,8 tampones) se pueden utilizar para imitar el estado gstrica
esperada del paciente (es decir, ayuno o de alimentacin) o para mejorar el perfil y/o la
discriminacin de liberacin. En el caso de compuestos de baja solubilidad, un agente tensioactivo
(por ejemplo, polisorbato 80) puede ser utilizada para mejorar el perfil de disolucin.
El medio de disolucin que se elige para el desarrollo de mtodos y validacin depender de una
variedad de factores que incluyen:

La solubilidad de la molcula del frmaco

La naturaleza de la forma de dosificacin
La estructura qumica de la molcula de frmaco

La desaireacin es una consideracin muy importante en el desarrollo y la validacin de un ensayo

de disolucin, ya que puede afectar la velocidad de liberacin de la sustancia frmaco desde la
forma de dosificacin. Idealmente, un mtodo no debera verse afectada por el procedimiento de
desaireacin. Como mnimo, debe demostrarse que cierta variabilidad en el grado de desaireacin
no alterar significativamente los resultados de la prueba de disolucin. Tambin hay que sealar
que los medios de comunicacin que contienen tensioactivos no deben purgar, ya que puede
resultar en la formacin de espuma excesiva.
Hay tres formas comunes para desairear un medio de disolucin: (1) filtracin al vaco, (2) el
burbujeo de helio, y (3) de calentamiento. El vaco se aplica comnmente despus de la filtracin
del medio de disolucin, con la exposicin continua del filtrado al bajo vaco creado por el aspirador
(con o sin calentamiento). Potencialmente, la presin del agua (es decir, el grado de vaco) de la
trompa de agua puede afectar a este mtodo de purga. Se debe tener cuidado para asegurar que
la succin adecuada ha sido aplicada. El tiempo de exposicin debe observarse.
Burbujeo de helio se utiliza comnmente para desplazar el aire disuelto en la fase mvil de HPLC.
El mismo principio se puede utilizar para la desaireacin de medios de comunicacin. El tiempo de
burbujeo de helio Cabe sealar, ya que esto puede ser un parmetro crtico en el ensayo de
disolucin.
La calefaccin es el menos comn de las tres tcnicas utilizadas para desairear el medio de
disolucin. En esta tcnica, el medio de filtrado se calienta por encima de 37C (hasta
aproximadamente 90C) con agitacin para eliminar el aire disuelto. El intervalo de temperatura y
el tiempo utilizado es crtico para determinar la extensin del proceso de desaireacin.
Una indicacin de la efectividad de la tcnica de desaireacin seleccionado puede obtenerse
mediante la medicin del nivel de oxgeno final en el medio. Desaireacin debe producirse
inmediatamente antes de la utilizacin del medio para evitar reaereacin. Sin embargo, para llevar
a cabo la desaireacin justo antes el punto de uso no siempre es prctico. Por lo tanto, uno debe
generar datos que apoyan el uso de los medios de comunicacin que han sido sometidos a un
cierto nivel de aireacin y todava muestran niveles aceptables de oxgeno disuelto.
Velocidad de rotacin. La velocidad de rotacin de una cesta o una paleta es una consideracin
importante en el desarrollo y la validacin del ensayo de disolucin. Una velocidad de 100 rpm se
utiliza comnmente con el aparato de cesta y una velocidad de 50 rpm se utiliza con levas. En la
validacin del mtodo, hay que garantizar que las pequeas variaciones en la velocidad de
rotacin no afectar el resultado de la prueba de disolucin. El lmite compendio de las variaciones
en la velocidad de rotacin es de 4%, pero una variacin ms amplia (por ejemplo, 10%) puede
ser considerado en la prueba de la robustez del mtodo.
Coleccin de la muestra. Los dos aspectos de la recogida de muestras que deben tenerse en
cuenta durante el desarrollo y la validacin de preparacin de la muestra son (1) la retirada de la

alcuota de la muestra desde el recipiente de disolucin y (2) la aclaracin (filtracin) de la alcuota

de la muestra. La disponibilidad de un sistema automatizado de recoleccin de la muestra frente a
un manual de establecer en el laboratorio de control de calidad debe tenerse en cuenta al
desarrollar y validar el mtodo. Si se elige la recogida de muestras automatizada, la equivalencia
debe ser demostrada en comparacin con el mtodo manual de la recogida de muestras. El efecto
potencial de arrastre de la tubera en el sistema de muestreo automatizado puede dar lugar a un
sesgo positivo. Esto debe ser investigado para garantizar que si se produce algn remanente, que
cae dentro de los lmites aceptables. Dependiendo de la cantidad de arrastre, que puede llegar a
ser necesario implementar un proceso de limpieza especfico para el sistema para asegurarse de
que el arrastre se reduce al mnimo. Por otro lado, el efecto de la adsorcin en tubo causar un
sesgo negativo. Si el sesgo es demasiado alto, puede ser necesario restringir la recogida de
muestras a un mtodo manual. Finalmente, la sonda de muestreo tiene el potencial de alterar el
flujo hidrodinmico dentro del recipiente. Esto debe tenerse en cuenta al comparar el muestreo
automtico y manual. Lo ideal sera que la sonda de muestreo debe ser sumergido en el recipiente
en el momento de recogida de la muestra solamente.
Se requieren filtros para la recogida de muestras de disolucin. Es necesario filtrar las Excipientes
que pueden causar interferencias en el anlisis de muestras. Se deben realizar y documentar
estudios de recuperacin adecuadas. Cualquier sesgo observado debe abordarse. La filtracin
debe realizarse cuando las alcuotas de muestra se retiran, no en un momento posterior.
Efecto de la Adaptacin No-USP. El desarrollo y la validacin de la prueba de disolucin para las
nuevas formulaciones a menudo indagar en el uso de adaptaciones no farmacopeica (por ejemplo,
recipiente pico y configuraciones de platina nicas). La idoneidad de estas adaptaciones debe
evaluarse durante el desarrollo del mtodo o validacin.
Validacin de limpieza. Una vez que los vasos se han limpiado, un " blanco" de la disolucin se
debe realizar correr para garantizar que el procedimiento de limpieza de los recipientes de
disolucin es adecuada y no dar lugar a la contaminacin. Cualquier paso de limpieza nicas
deben ser identificados durante el desarrollo o validacin del mtodo y se incluyen en el
procedimiento de prueba. La robustez del procedimiento de recoleccin de la muestra puede ser
estudiada en un diseo experimental que investigar todos o algunos de los parmetros discutidos
anteriormente. Tabla 4.4 muestra los datos de resumen de un anlisis estadstico de un diseo
experimental factorial fraccional de 44 carridas. El experimento se dise para estudiar el efecto de
desaireacin, la concentracin de medios, la altura de la paleta, rotacin de la paleta, y el tiempo
de muestreo. De esta manera, se simularon las variaciones normales en las condiciones de
funcionamiento del mtodo.
Tabla 4.4 Resumen del anlisis JMP Robustez
Factor

Rango factor.

Valor de p.

Desaireacin.
Concentracin
media.
Rotacin de la
paleta.
Altura de la paleta.
Tipo de platina.
Tiempo de
muestreo.

Si/no

0.0059

Efecto estimado
(% Disolucin)
0.5

0.080.12N

>0.05

0.1

4555 rpm

0.0002

0.9

1535mm
3 clavijas / espiral

>0.05
>0.05

0.1
0.3

1317min

0.0014

0.7

El valor de p para la concentracin de medios, la altura de la paleta, y los factores de tipo platina
no indic significacin estadstica (valor p> 0,05). Sin embargo, a pesar de que se observ

significacin estadstica para desaireacin medios, rotacin de la paleta, y el tiempo de muestreo,

se estim la contribucin de estos efectos insignificantes.
Validacin del componente analtico
Como se mencion anteriormente en el captulo, la validacin del componente analtico del ensayo
de disolucin seguir directrices similares a los descritos en el captulo 2, donde los parmetros de
validacin se discuten en detalle. A los efectos de este captulo, slo se proporciona una visin
general, con nfasis en los requerimientos nicos de la prueba de disolucin.
Linealidad. Soluciones estndar ordenadas estn preparados para cubrir la concentracin nominal
de la muestra. ICH Q2B [1] propone un rango aceptable de 20%. Un rango de 25 a 125% de la
concentracin nominal se utiliza comnmente para la determinacin de linealidad. Este rango
permite la cuantificacin en el punto de tiempo de disolucin temprana.
La inspeccin visual de una parcela de respuesta frente a la concentracin mostrar una lnea
recta. El coeficiente de correlacin (r), suma residual de cuadrados, y la interseccin y deben ser
reportados. En el caso del perfil de disolucin para un producto de liberacin modificada, 20% del
intervalo establecido tendr que ser preparado. Por ejemplo, se requiere un rango de 0 a 110% de
la liberacin para un perfil de liberacin de 20 a 90%.
Exactitud. Las soluciones de muestra de concentracin conocida (por ejemplo, Punta placebo) se
utilizan para la determinacin de la precisin. El trabajo experimental se puede organizar de
manera que las mismas soluciones de reserva se utilicen para preparar las dos soluciones de
linealidad y exactitud. La solucin de exactitud debe ser expuesto a condiciones normales de
ensayo (por ejemplo, mezclando en un recipiente de disolucin se calienta). Determinar cualquier
sesgo que es causada por la toma de muestras y anlisis de las soluciones. Si se requiere un perfil
de disolucin del medicamento, ser necesario determinaciones de precisin a diferentes
concentraciones del perfil requerido a realizar (por ejemplo, a los 40, 75, y 110% de la liberacin
terica). Los resultados se presentan como la teora ciento.
Precisin: Repetibilidad. Se realiz el experimento de repeticin usando seis muestras de
disolucin que se preparan a partir del mismo aparato de disolucin.
Precisin: Precisin intermedia. Conjuntos de seis muestras de disolucin que se preparan
utilizando diferentes instrumentos y por diferentes analistas se utilizan para determinar la precisin
intermedia. Sin embargo, este procedimiento no ser capaz de diferenciar variacin del mtodo
frente a la variacin de la tableta a tableta. Ser predecir el peor de los casos de precisin que
incluye la tableta a tableta, muestreo y anlisis de variaciones. Para determinar la precisin en
mltiples momentos de recogida para el perfil de disolucin de una formulacin de liberacin
modificada, la normalizacin al punto de tiempo final (o punto de tiempo infinito) eliminar tableta a
tableta y la variacin de lote a lote. La figura 4.1 ilustra la forma en que la normalizacin se utiliza
para eliminar la variacin de la tableta a tableta. Sin embargo, la tcnica de normalizacin debe
utilizarse durante el desarrollo slo como un medio de la investigacin del perfil. La formulacin
final debera ser lo suficientemente robusta como para producir la liberacin completa en su punto
de tiempo final. La normalizacin para eliminar de lote a lote variacin se puede realizar mediante
la siguiente ecuacin:

donde% t es el porcentaje disuelto en el tiempo t.

Rango. Los resultados de la linealidad, exactitud y precisin le ayudarn a determinar el rango de

la prueba de disolucin (por ejemplo, 25 a 125% del valor nominal de una disolucin de un solo
punto y 20% del rango establecido para un perfil de disolucin de liberacin modificada
formulacin).
Robustez para el anlisis HPLC. La investigacin del efecto de la columna, fase mvil, HPLC
estabilidad de la solucin, y longitud de onda se lleva a cabo de una manera similar a la potencia
HPLC / ensayo sustancia relacionada. Para estabilidad de la solucin, la solucin puede ser
analizada en das diferentes o analizado en el mismo da con ambas soluciones envejecidas y
frescas.
Robustez para el Anlisis de la radiacin UV-Vis. Longitud de onda precisin, repetibilidad
longitud de onda, disolvente de dilucin (es decir, pH, concentracin), estabilidad de la solucin, y
la formacin de burbujas por el sorber pueden ser investigados durante la validacin de la
componente analtico.
Especificidad. Para el anlisis por HPLC, la resolucin de la sustancia farmacolgica de los
posibles picos de interferencia de excipientes y de sistema debe ser demostrada. Para un anlisis
UV-Vis, la absorcin de la solucin placebo no debe ser significativo. Es importante observar que el
ensayo de disolucin no se pretende que sea la estabilidad de indicacin y no tendr que ser
capaz de separar picos de degradacin del pico del analito.
DISOLUCIN MTODO DE REVALIDACIN
Hay varias situaciones durante el ciclo de vida de un ensayo de disolucin que requerir
revalidacin del mtodo. Estos son similares a los descritos para el ensayo de potencia en el
Captulo 2.
PROBLEMAS Y SOLUCIONES COMUNES
En las siguientes pginas se resumen las deficiencias comunes del mtodo disolucin que puede
resultar en problemas durante el proceso de validacin. Los problemas comunes para el
componente analtico son similares a los descritos para el mtodo de la potencia en el Captulo 2.
1. Sesgo negativo de la prueba de disolucin. Figura 4.2 ilustra tres anlisis, donde los anlisis
de 2 y 3 son consistentemente sesgada bajo en comparacin con el anlisis 1. Anlisis 1
representa la curva normal que describe 100% de liberacin de la sustancia farmacolgica.

Varias reas potenciales pueden causar sesgo negativo durante la validacin del mtodo:

El impacto de la curva y el analito respuesta linealidad estndar.

El sesgo negativo ms largo destaca por menores concentraciones de la muestra debido a
analito que se unen a una variedad de materiales, incluyendo excipiente, las superficies de
aparatos, y / o filtros.
Ampliar sesgo negativo destaca por mayores concentraciones de la muestra debido a la mala
solubilidad de la muestra, lo que resulta en la segregacin de la muestra (precipitacin) despus
de la recoleccin como la temperatura de la solucin cae desde 37C hasta la temperatura
ambiente (o refrigerado) las condiciones de anlisis.
Otro sesgo negativo consistente independientemente de la concentracin de la muestra:
Composicin de la solucin de la muestra no coincide con la solucin estndar, lo que resulta
en un sesgo de respuesta de baja para las muestras. Esto puede ser debido a un esquema de
preparacin estndar / muestra o a los efectos negativos de la matriz de formulacin en los
medios de disolucin (por ejemplo, cambio de pH).
Muestra de la degradacin durante y despus del proceso de disolucin puede cambiar la
respuesta solucin de la muestra en comparacin con la de los estndares.
Clculos de ejemplo para multipunto (perfil) se analizan los que no lo hacen adecuado para la
muestra y el volumen medio eliminado en puntos de tiempo anteriores pueden los resultados de
polarizacin. El sesgo aumenta con el aumento de volumen de muestreo y el aumento de
nmero de puntos de tiempo de muestreo.

2. Sesgo positivo del ensayo de disolucin. La Figura 4.3 muestra el sesgo positivo para un anlisis
que est por encima de la curva normal, lo que da 100% de liberacin.

Las causas potenciales de sesgo positivo son:

El impacto de la curva y el analito respuesta linealidad estndar.

Ampliar sesgo positivo destaca por concentraciones de la muestra ms bajos, debido a la
interferencia positiva por parte de los equipos o materiales tales como excipientes, residuos de
recipiente, el equipo de muestreo y filtros.
Sesgo positivo consistente independientemente de la concentracin de la muestra:
Muestra de la degradacin durante y despus del proceso de disolucin puede cambiar la
respuesta de la solucin de muestra en comparacin con las normas en funcin de la capacidad
de absorcin de la degradante si se utiliza el anlisis directo UV-Vis.
Composicin de la solucin de muestra no coincide con la solucin estndar, lo que resulta en
un sesgo de alta respuesta para las muestras. Esto puede ser debido a un esquema de
preparacin estndar / muestra o a los efectos positivos de la matriz de formulacin en los
medios de disolucin (por ejemplo, cambio de pH).
La prdida por evaporacin puede llevar a resultados sesgados, especialmente durante
perodos prolongados de disolucin (por ejemplo, varias horas a la varios das).

3. Calibracin de equipos de disolucin. Es muy importante asegurarse de que la calibracin del

equipo de disolucin se mantiene hasta la fecha. La fecha de vencimiento del estado de la
calibracin se debe comprobar cada vez que las pruebas de disolucin se llevan a cabo.
RESUMEN DE DISOLUCIN DE DATOS DE VALIDACIN
Es muy til para resumir todos los datos de validacin del mtodo en un formato tabular. El resumen
tabulado dar una visin general de los datos de validacin. El formato de tabla debe dar detalles
de la exigencia de ICH para su validacin, as como los resultados obtenidos. En conclusin, los
datos necesarios se han generado en apoyo de la validacin del mtodo. Tabla 4.5 da un ejemplo
de cmo se pueden grabar los datos.
Tabla 4.5. Resumen de Validacin.
Caractersticas de
Validacin ICH

Exactitud.

Requisitos recomendados
ICH
Evalu a travs de un mnimo
de
nueve
determinaciones
durante un mnimo de tres
niveles de concentracin que
cubren el rango especificado.

Resultados de Validacin.
Promedio. % De recuperacin
= 100,39%;
% RSD = 1,8% (n = 9).

Informe como la recuperacin%.

Precisin.
Repetibilidad.

El peor de los casos la

desviacin estndar relativa
(RSD), durante al menos seis
rplicas para una gama de
dosis.

Precisin intermedia.

Reproducibilidad.

Especificidad.

Linealidad,

Rango.

Robustez.

Cromatogramas representativos
que
demuestren
la
especificidad.
Los datos de lnea de regresin
(coeficiente
de
correlacin,
ordenada en el origen, la
pendiente, la suma residual de
cuadrados) y un grfico.

Confirmar
procedimiento
proporciona un grado aceptable
de linealidad, exactitud y
precisin cuando se aplican a
muestras que contienen analito
dentro o en los extremos del
rango
de
procedimiento
especificado.
Los factores crticos incluyen la
altura de paletas y la rotacin, la
concentracin media, tipo de
platinas, desaireacin media, y
el tiempo de muestreo.

La RSD de los resultados

individuales para 15, 30, y
tiempos de muestreo de 45
min vari desde 2.1 hasta
3.1% RSD (n = 36).
La RSD% de los resultados
medios de disolucin (de n = 6
unidades de dosis) despus
de 15, 30, y 45 min tiempos
de muestreo fueron de 1.6 a
2.6% (n = 6 resultados
promedio para cada tiempo).
Los resultados promedio de
disolucin obtenidos a 15, 30,
y 45-min estaban dentro de 2
a 8% disuelto entre los
laboratorios.
No se observ ninguna
interferencia del medio o
excipientes. Un cromatograma
de referencia se adjunta.
correlacin
Coeficiente = 1.0000;
interseccin y =
0.2040
unidad de superficie;
pendiente = 38.1669 unidades
de superficie (g / ml);
suma residual de cuadrados =
84.6069.
Se proporciona un diagrama
de datos linealidad.
Confirmado dentro del rango
de 25 a 125% de la
concentracin
de
ensayo
basada en los datos de
linealidad y precisin.

De los factores crticos

evaluados,
concentracin
media, rotacin de la paleta, y
el tiempo de muestreo se
indica
un
efecto
estadsticamente significativo
(p <0,05). Ninguno resultaron
ser significativos. Estndar de
trabajo y soluciones de
muestra se evaluaron a ser
estable durante 4 das.