Tirosina kinasa de Bruton

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) es un tipo de enzima kinasa implicada en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (XLA) o agammaglobulinemia de Bruton
que es un tipo de inmunodeciencia primaria. El mecanismo de accin exacto de la kinasa permanece desconocido, pero juega un papel crucial en la maduracin de los
linfocitos B as como en la activacin de los mastocitos
a travs del receptor de alta anidad IgE. Los pacientes
con XLA tienen poblaciones normales de linfocitos preB en la mdula sea pero estas clulas fallan al madurar
y entrar en la circulacin. El gen de la BTK est situado
en el cromosoma X.[2] Se han identicado al menos 400
mutaciones del gen BTK.

funcin de las clulas del sistema inmune, innato y adaptativo, como un componente de la ruta de los receptores
tipo toll (TLR). La ruta TLR acta como un sistema de
vigilancia primario para la deteccin de patgenos y es
crucial para la activacin de las medidas defensivas. La
BTK es una molcula especialmente crtica en la regulacin de la activacin de TLR9 en los linfocitos B del
bazo. En la ruta TLR, induce la fosforilacin de la tirosina de TIRAP que produce la degradacin de TIRAP.[3]
La BTK juega tambin un papel crtico en la regulacin
de la transcripcin. Induce la actividad de NFKB1 que
participa en la regulacin de la expresin de cientos de
genes. La BTK participa en la ruta de sealizacin que
une TLR8 y TLR9 a NFKB1. Fosforila transitoriamente
el factor de transcripcin GTF2I sobre residuos de tirosina en respuesta a BCR. El GTF2I, entonces, se translocaliza al ncleo para unirse a elementos que potencian la
regulacin para modular la expresin de genes.[3]

La BTK contiene un dominio PH que se une al

fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). La unin al
PIP3 induce a la BTK a fosforilar la fosfolipasa C, que
a su vez hidroliza fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) en
dos mensajeros secundarios: inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG). Estos dos mensajeros modulan la
actividad de ciertas protenas durante la sealizacin mediante linfocitos B. Los pacientes con XLA frecuentemente tienen infecciones sinopulmonares que comienzan
6 meses despus del nacimiento (los anticuerpos heredados de la madre ofrecen algo de proteccin hasta entonces).

ARID3A y NFAT son otros objetivos transcripcionales

de la BTK. Se requiere BTK para la formacin de complejos ADN-ARID3A. No hay evidencia de que la BTK
se una por si misma al ADN. La BTK tiene un papel doble en la regulacin de la apoptosis.[3]

La BTK fue descubierta en 1993 y su nombre proviene

del Dr. Ogden Bruton que fue el primero en describir la
XLA en 1952.[2]

2 Regulacin
1

Funciones
La tirosina kinasa de Bruton (BTK) necesita como cofactor un ion de zinc por subunidad. La BTK es activada
por fosforilacin. En los linfocitos B primarios est casi
siempre en la forma no fosforilada y por tanto es catalticamente inactiva. La estimulacin de TLR8 y TLR9
causa la activacin de BTK. Como un mecanismo negativo de regulacin, la protena kinasa C tipo beta regula
negativamente la funcin de la BTK fosforilndola directamente en el residuo Ser-180, resultando en la translocalizacin de la BTK al citoplasma. Las protenas PIN1,
SH3BP5 y IBTK se han identicado tambin como inhibidores de la actividad de la BTK. La interaccin con
CAV1 produce una dramtica regulacin negativa de la
actividad kinasa de BTK. LFM-13A es un inhibidor especco de BTK. El Dasatinib, un medicamento contra
el cncer, acta como un inhibidor tirosina kinasa que
tambin bloquea la actividad de la BTK.[3]

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) es una tirosina kinasa

no-receptora indispensable para el desarrollo, diferenciacin y sealizacin de los linfocitos B. La unin de un
antgeno al receptor de antgeno del linfocito B (BCR)
inicia una ruta de sealizacin que provoca la activacin
de los linfocitos B. Despus de la unin del antgeno al
BCR y la activacin de la membrana plasmtica, la BCK
fosforila a PLCG2 en diversos sitios, iniciando la ruta de
sealizacin a travs de la movilizacin de calcio seguido de la activacin de los miembros de la familia de la
protena kinasa C.[3]
La fosforilacin de PLCG2 se realiza en estrecha cooperacin con la BLNK. La BTK acta como una plataforma para unir a una diversidad de protenas sealizadoras y est implicada en las rutas de sealizacin de los
receptores de citoquina. Juega un papel importante en la
1

Localizacin

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) se expresa predominantemente en los linfocitos B. En estado estacionario
es predominantemente citoslica. Despus de la unin de
un antgeno a BCR, se translocaliza a la membrana plasmtica a travs de su dominio PH. La localizacin en la
membrana plasmtica es una etapa crucial en la activacin de la BTK. Una fraccin de BTK se translocaliza
entre el ncleo y el citoplasma, y la exportacin al ncleo
es mediada por el receptor CRM1.[3]

4
4.1

Relevancia clnica
BTK en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Los defectos en la tirosina kinasa de Bruton (BTK) son

causa de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
(XLA). Es una inmunodeciencia humoral que resulta en
defectos en el desarrollo y maduracin de los linfocitos B.
Los nios afectados tienen niveles normales de linfocitos
pre-B en su mdula sea pero no tienen linfocitos B en
circulacin. Esto resulta en una falta de inmunoglobulinas
de todas las clases y produce infecciones bacterianas recurrentes en los primeros aos de vida como la otitis,
conjuntivitis, dermatitis, sinusitis, o incluso en algunos
pacientes sepsis incontenible o meningitis que producen
la muerte en pocas horas. El tratamiento consiste en la
aplicacin intravenosa de inmunoglobulina.[3]

4.2

BTK en leucemia linftica crnica

En la leucemia linftica crnica (CLL) aparecen expresados los receptores de las clulas B o receptores de linfocitos B (BCRs) con marcada dependencia de seales
microambientales que causan la proliferacin de las clulas malignas y tienen consecuencias negativas en la supervivencia. Diversos medicamentos pueden alterar estas
seales y pueden ser potenciales agentes teraputicos en
la LLC. Varios medicamentos estn siendo evaluadas en
diversos ensayos clnicos.
Tienen respuestas clnicas favorables los inhibidores de
las quinasas tirosina kinasa de bruton - BTK (Ibrutinib o
PCI-32765[4] y AVL-292), y PI3K (Idelalisib o CAL101 o GS-1101) y los inhibidores SYK (Fostamatinib o
R788 y R406), que funcionan mediante el bloqueo de
la transduccin de seal de los BCR. Adems, diversos
estudios centrados en la PTPN22 fosfatasa (Benzofuran,
Sotrastaurin, Enzastaurin, Ruboxistaurin), implicada en
la patognesis de mltiples enfermedades autoinmunes y
sobreexpresado en clulas de la LLC, sugieren que pueden desarrollarse estrategias para reprogramar selectivamente los receptores de las clulas B (BCR) para que puedan inducir la muerte de clulas leucmicas.[5]

VASE TAMBIN

5 Referencias
[1] BTK. Consultado el 8 de diciembre de 2011.
[2] X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family
Handbook for The Primary Immune Diseases. Third Edition. 2001. Published by the Immune Deciency Foundation.
[3] Tyrosine-protein kinase BTK. Consultado el 8 de diciembre de 2011.
[4] Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic
target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and
is eectively targeted by PCI-32765 - Ibrutinib-. Herman
SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy JJ, Hamdy
A, Johnson AJ, Byrd JC. Blood. 2011;117(23):628796.
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-01-328484.
[5] Dimitar G. Efremov, Adrian Wiestner and Luca Laurenti,
Novel Agents and Emerging Strategies for Targeting the BCell Receptor Pathway in CLL, Mediterr J Hematol Infect
Dis. 2012; 4(1): e2012067. Published online 2012 October 9. doi: 10.4084/MJHID.2012.067

6 Vase tambin
Inhibidores de la tirosina quinasa
Ibrutinib

Text and image sources, contributors, and licenses

7.1

Text

Tirosina kinasa de Bruton Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Tirosina%20kinasa%20de%20Bruton?oldid=71715675 Colaboradores:

Gusgus, Posible2006, Jlosada, J3D3, Gallowolf y Grillitus

7.2

Images

Archivo:PDB_1k2p_EBI.jpg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/de/PDB_1k2p_EBI.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/images/entry/1k2p600.png, displayed on http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/
entry/1k2p/summary Artista original: Jawahar Swaminathan and MSD sta at the European Bioinformatics Institute

7.3

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