O Registro Sanitario de Medicamentos Fitoterapicos No Brasil PDF

JOO PAULO SILVRIO PERFEITO
O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS NO BRASIL:

UMA AVALIAO DA SITUAO ATUAL E DAS RAZES DE INDEFERIMENTO
BRASLIA, 2012
UNIVERSIDADE DE BRASLIA
FACULDADE DE CINCIAS DA SADE
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS DA SADE

Dissertao apresentada como requisito parcial para a

obteno do ttulo de Mestre em Cincias da Sade,
pelo Programa de Ps-Graduao em Cincias da
Sade da Universidade de Braslia.
Orientadora: Profa. Dra. Dmaris Silveira

Co-Orientadora: Dra. Ana Ceclia Bezerra Carvalho
BRASLIA
2012
ii

Dissertao apresentada como requisito parcial para a

obteno do ttulo de Mestre em Cincias da Sade,
pelo Programa de Ps-Graduao em Cincias da
Sade da Universidade de Braslia.
Aprovado em 15 de fevereiro de 2012
BANCA EXAMINADORA
---------------------------------------------------Profa. Dra. Dmaris Silveira

Universidade de Braslia
UnB
(Orientadora/Presidente)
---------------------------------------------------Profa. Dra. Yris Maria Fonseca

Universidade de Braslia
UnB
---------------------------------------------------Prof. Dr. Ely Eduardo Saranz Camargo

Centro Universitrio de Votuporanga
UNIFEV
iii
iv
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me guiar, iluminar e pela chance de chegar at aqui.

Aos meus pais, Joo e Maria do Carmo, que mesmo distantes, se fazem presentes
em cada um dos meus dias me incentivando e apoiando.
s minhas irms, Mrcia e Vnia, pelo carinho, incentivo, compreenso e apoio em
todos os momentos.
minha orientadora, Dra. Dmaris, por ter sido a responsvel pelo meu
envolvimento com as plantas medicinais e fitoterpicos, por acreditar na viabilidade
de realizao deste trabalho e pelas orientaes.
minha co-orientadora, Dra. Ana Ceclia, pelas dicas, orientaes e pela
oportunidade de discutir, ao longo de nossa convivncia quase que diria, vrios
pontos deste trabalho.
direo da Anvisa e aos gestores da Gerncia Geral de Medicamentos, por
entenderem a importncia do tema e terem permitido o acesso aos documentos da
instituio, viabilizando a execuo deste trabalho.
s admirveis colegas Evelin Balbino e Robelma Marques, pelo auxlio, crticas e
sugestes fundamentais para a concluso deste trabalho.
Aos demais colegas da COFID, Lvia, Marcelo, Edmundo, Liana, Carlos Renato,
Simone, Valdemar e Carlos Jnior, pela convivncia, aprendizado e pela
oportunidade de discusso do tema.
Aos colegas da Anvisa, que ao trabalharem incansavelmente para a proteo da
sade e melhoria da qualidade de vida da populao brasileira, foram responsveis
por gerar as informaes avaliadas nesta dissertao.
Carolina Pingret, pelo auxlio imprescindvel na identificao dos expedientes
relativos aos documentos que foram analisados neste trabalho.
Aos professores do Programa de Ps-graduao em Cincias da Sade, pelos
ensinamentos.
Edigrs, e a todos os funcionrios da Secretaria do Programa de Ps-graduao

em Cincias da Sade, pela cordialidade e auxlio prestados ao longo do curso.
s colegas de trabalho e de curso, Lvia, Smia e Babi, pela oportunidade de
trabalharmos juntos em parte das disciplinas do mestrado e por terem compartilhado
comigo os momentos de aflio e angstia.
s queridas amigas da Anvisa, Ceclia, Fernanda, Flvia, Liana, Manu, Priscila e
Renata, pela fora e incentivo.
Aos queridos amigos, Edval, Henrique, Rodrigo e Kadu, pela compreenso e
entendimento de que, em alguns momentos, minha ausncia foi necessria e o mauhumor inevitvel.
vi
vii
RESUMO
Devido sua nobre finalidade, os medicamentos fitoterpicos, assim como outros

medicamentos, so alvo de extensa regulamentao, que abrange toda a sua
cadeia, desde a pesquisa, desenvolvimento, passando pelo registro sanitrio,
produo, prescrio, comercializao, dispensao, administrao, at a vigilncia
ps-comercializao, ou farmacovigilncia. Cada etapa desta cadeia tem
importncia determinante sobre a qualidade e o efeito do medicamento e, portanto,
passvel de monitoramento e regulamentao especfica. No Brasil, o rgo
responsvel pelo controle e regulamentao da produo e comercializao destes
produtos a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). O objetivo deste
trabalho conhecer os aspectos concernentes ao registro de medicamentos
fitoterpicos no Brasil e as caractersticas dos produtos registrados. Todas as
informaes foram obtidas por meio de anlise documental, a partir dos pareceres
tcnicos de indeferimento de registros e renovaes de registro de medicamentos
fitoterpicos emitidos pela Anvisa no perodo de maro/2005 a maro/2010, do
sistema Datavisa, do suplemento Anvisa no Dirio Oficial da Unio (DOU) e das
contribuies oriundas da Consulta Pblica (CP) n 31/2009. Os resultados deste
trabalho apontaram que h 382 medicamentos fitoterpicos com registro sanitrio
vlido no Brasil (357 medicamentos fitoterpicos simples e 25 compostos ou em
associao), obtidos de 98 espcies vegetais. Grande parte destes medicamentos
possui registro de apresentaes sob formas farmacuticas slidas e os derivados
mais registrados so das espcies
,
e
. No perodo avaliado, foram publicados 325 indeferimentos
relacionados a solicitaes de registro e renovao de registro, o que representa
45% das peties publicadas para medicamentos fitoterpicos no perodo. As
principais razes de indeferimento esto relacionadas ao controle da qualidade,
ausncia de cumprimento das exigncias tcnicas feitas pela Anvisa, relatrio de
estabilidade e comprovao de segurana e eficcia. As espcies com o maior
nmero de derivados indeferidos foram
e
. Em 2009,
esteve em consulta pblica a proposta de norma para atualizao da legislao que
dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. A Anvisa recebeu
contribuies de 20 participantes, a maioria pertencente a associaes ou entidades
representativas do setor regulado, ou a rgos ou entidades do governo. Em 2010,
essa proposta deu origem Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC) n 14/2010,
norma atual que dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. Espera-se
que os dados deste estudo possam servir de base para anlise das aes tanto da
Anvisa, frente possibilidade de aprimoramento da atividade regulatria, de
normatizao e fiscalizao, quanto do setor industrial farmacutico, que poder
focar as aes de pesquisa, desenvolvimento e inovao na tentativa de corrigir e
avanar frente aos principais desafios e dificuldades identificados.
Palavras-chave: medicamentos fitoterpicos, registro, renovao de registro,
indeferimentos, Anvisa.
viii
ABSTRACT
Due to its noble purpose, herbal medicines, as well as other medicines, are
subjected to extensive regulation, which covers the entire chain, from research and
development, through the sanitary registration, manufacture, prescription,
commercialization, dispensing, administration, until the post-marketing surveillance,
or pharmacovigilance. Each step of this chain is decisive for the quality and the effect
of the medicine and therefore is subject to specific regulation and monitoring. In
Brazil, the official organization responsible for controlling and regulating the
production and marketing of these products is the National Health Surveillance
Agency (Anvisa). The objective of this study is to learn about the aspects regarding
the registration of herbal medicines in Brazil and the characteristics of the registered
products. All information was obtained through document analysis, from technical
report concerning not granted registrations and registration renewals of herbal
medicines issued by Anvisa in the period of March, 2005 to March, 2010, the
Datavisa, Supplement Anvisa in the Dirio Oficial the government official journal,
and contributions from the Public Consultation n 31/2009. The data from this study
indicated that there are 382 herbal medicines with sanitary registration in Brazil (357
as simple herbal medicine and 25 as combination), obtained from 98 plant species.
Most of these medicines have presentations in solid dosage forms, and the
derivatives most registrated are from
,
and
species. In the period studied were published 325 not granted
related to registration and renewal of registration, which represents 45% of the public
petitions for herbal medicines in the period. Major reasons for not granted are related
to quality control, lack of compliance with technical requirements made by Anvisa,
report problems to the stability and proof of safety and effectiveness.
and
highest number of not granted. In
2009, was posted for public consultation a proposal rule to update the legislation that
provides for registration of herbal medicines. Anvisa has received 20 contributions
from participants, the majority belonging to associations or organizations
representing the regulated sector, or government agencies or entities. In 2010, this
proposal led to the Resolution RDC n 14/2010, the current standard that provides for
registration of herbal medicines. It is hoped that data from this study could serve as a
basis for analysis of the actions of both Anvisa, facing the possibility of improving the
regulatory activity, the regulation and supervision, and the pharmaceutical industry,
which will focus on the actions of research, development and innovation in an
attempt to correct and move forward to the main challenges and difficulties identified.
Keywords: herbal medicines, registration, registration renewal, not granted, Anvisa.
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Nmero de medicamentos fitoterpicos registrados no Brasil em julho de

2011 .......................................................................................................................... 64
Figura 2 - Formas farmacuticas registradas em julho de 2011................................ 65
Figura 3 - Distribuio geogrfica das espcies vegetais com derivados registrados
em julho de 2011 ....................................................................................................... 66
Figura 4 - Empresas detentoras de registro de medicamentos fitoterpicos vlidos
em julho de 2011 por regio do Brasil ....................................................................... 69
Figura 5 - Registros de medicamentos fitoterpicos vlidos em julho de 2011 por
regio do Brasil ......................................................................................................... 70
Figura 6 - Porte das empresas detentoras de registros de medicamentos
fitoterpicos vlidos em julho de 2011 ...................................................................... 70
porte das empresas detentoras ................................................................................. 71
Figura 8 - Deferimentos e indeferimentos em medicamentos fitoterpicos (20052010) ......................................................................................................................... 72
Figura 9 - Nmero de deferimentos e indeferimentos das solicitaes de registro por
ano ............................................................................................................................ 72
Figura 10 - Perfil das solicitaes de registro indeferidas (2005-2010) ..................... 73
Figura 11 - Principais razes de indeferimento das novas solicitaes de registro de
medicamentos fitoterpicos ....................................................................................... 75
medicamentos fitoterpicos simples .......................................................................... 76
medicamentos fitoterpicos compostos .................................................................... 76
Figura 14 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade das
matrias-primas......................................................................................................... 77
Figura 15 - Indeferimentos de registro relacionados validao de metodologia
analtica de matrias-primas ..................................................................................... 78
Figura 16 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade do
produto acabado ....................................................................................................... 78
analtica do produto acabado .................................................................................... 79
Figura 18 - Indeferimentos de registro relacionados estabilidade acelerada ......... 80
Figura 19 - Indeferimentos de registro relacionados estabilidade de longa durao
.................................................................................................................................. 80
Figura 20 - Indeferimentos de registro relacionados segurana e eficcia ............ 81
Figura 21 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatrio tcnico .................. 81
Figura 22 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatrio documental ........... 82
Figura 23 - Nmero de deferimentos e indeferimentos das solicitaes de renovao
de registro por ano .................................................................................................... 82
Figura 24 - Perfil das solicitaes de renovao de registro indeferidas (2005 2010)
.................................................................................................................................. 83
Figura 25 - Principais razes de indeferimento das solicitaes de renovao de
registro de medicamentos fitoterpicos ..................................................................... 85
registro de medicamentos fitoterpicos simples ........................................................ 86

registro de medicamentos fitoterpicos compostos................................................... 86
Figura 28 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao controle da
qualidade das matrias-primas ................................................................................. 87
Figura 29 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados validao de
metodologia analtica de matrias-primas ................................................................. 88
Figura 30 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao controle de
qualidade do produto acabado .................................................................................. 88
metodologia analtica do produto acabado ................................................................ 89
Figura 32 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados aos estudos de
estabilidade ............................................................................................................... 89
Figura 33 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados estabilidade
acelerada................................................................................................................... 90
Figura 34 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados estabilidade de
longa durao............................................................................................................ 91
Figura 35 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados segurana e
eficcia ...................................................................................................................... 91
Figura 36 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao relatrio tcnico
.................................................................................................................................. 92
Figura 37 - Participao na CP n 31/2009 por regio brasileira ............................... 93
Figura 38 - Participao na CP n 31/2009 por segmento da sociedade .................. 93
Figura 39 - Opinio sobre a proposta em discusso na CP n 31/2009 .................... 94
Figura 40 - Forma de conhecimento da CP n 31/2009 pelos participantes.............. 95
Figura 41 - Contedo tcnico das contribuies recebidas na CP n 31/2009 .......... 95
Figura 42 - Comparativo entre o nmero de medicamentos fitoterpicos com registro
vlido em maro de 2008 (20) e julho de 2011 ......................................................... 97
Figura 43 - Comparativo entre as espcies vegetais com o maior nmero de
derivados registrados como medicamentos fitoterpicos em maro de 2008 (20) e
julho de 2011 ........................................................................................................... 100
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Classes de medicamentos, definies e regulamentaes principais ...... 33

Tabela 2 - Espcies vegetais com maior nmero de derivados registrados como
medicamentos fitoterpicos simples em julho de 2011 ............................................. 65
Tabela 3- Espcies vegetais brasileiras com maior nmero de derivados registrados
como medicamentos fitoterpicos simples e indicao/ao teraputica ................. 66
Tabela 4 - Classificao teraputica principal e restrio de uso e venda dos
medicamentos fitoterpicos simples registrados em julho de 2011 (continua) .......... 67
Tabela 5 - Registro e renovao de registro de medicamentos fitoterpicos (20052010) ......................................................................................................................... 71
Tabela 6 - Espcies com derivados indeferidos (registro de medicamentos
fitoterpicos simples) ................................................................................................. 74
Tabela 7 - Nmero de espcies vegetais nas associaes indeferidas (registro de
medicamentos fitoterpicos compostos) ................................................................... 74
Tabela 8 - Espcies com derivados indeferidos (renovao de registro de
medicamentos fitoterpicos simples) ........................................................................ 84
Tabela 9 - Nmero de espcies vegetais nas associaes indeferidas (renovao de
registro de medicamentos fitoterpicos compostos) ................................................. 84
Tabela 10 - Relao entre o nmero de registros e o de indeferimentos de
medicamentos fitoterpicos simples para derivados de algumas espcies vegetais
................................................................................................................................ 105
Tabela 11 - Limites microbianos para produtos no estreis de origem vegetal,
mineral e/ou animal, segundo FB 5 edio ............................................................ 117
xii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Ensaios de toxicidade para medicamentos fitoterpicos ......................... 51

Quadro 2 - Recortes para classificao do contedo documental em anlise .......... 61
Quadro 3 - Anlise do contedo e/ou exigncias das RDC n 17/2000, RDC n
48/2004 e RDC n 14/2010 ..................................................................................... 149
xiii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Aladi
Associao Latino-Americana de Integrao
Anvisa
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
BPFC
Boas Prticas de Fabricao e Controle
BPL
Boas Prticas Laboratoriais
BPPC
Boas Prticas de Pesquisa Clnica
Caricom
Comunidade do Caribe
Catef
Cmara Tcnica de Fitoterpicos
Cateme
Cmara Tcnica de Medicamentos
CBPFC
Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle
CE
Comunicado Especial
CEFAR
Coordenao de Equivalncia Farmacutica
CNS
Conselho Nacional de Sade
COBIO
Coordenao de Bioequivalncia
COFID
Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados
COPEM
Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos
COPRE
Coordenao de Ps-registro
COREC
Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos
CP
Consulta Pblica
CPBIH
Coordenao de Produtos Biolgicos
CQ
Controle da qualidade
CRMED
Coordenao de Registro de Medicamentos
CRT
Certificado de Responsabilidade Tcnica
Datavisa
Sistema de Produtos e Servios sob Vigilncia Sanitria
DICOL
Diretoria Colegiada
DOU
Dirio Oficial da Unio
EET
Encefalopatia Espongiforme Transmissvel
EMEA
Agncia Europia de Medicamentos
EUA
Estados Unidos da Amrica
FB
Farmacopeia Brasileira
FCCP
Formulrio para envio de contribuies em consulta pblica
FP
Formulrio de Petio
GESEF
Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia
GFARM
Gerncia de Farmacovigilncia
GGIMP
Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Insumos, Medicamentos e
xiv
Produtos
GGMED
Gerncia Geral de Medicamentos
GGPRO
Gerncia Geral de Monitoramento e Fiscalizao de Propaganda, de

Publicidade, de Promoo e de Informao de Produtos Sujeitos a
Vigilncia Sanitria
GTFAR
Gerncia de Tecnologia Farmacutica
ICDRA
International Conference of Drug Regulatory Authorities
ICH
International Conference on Harmonisation
IRCH
International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines
IN
Instruo Normativa
Mercosul
Mercado Comum do Sul
MS
Ministrio da Sade
Nafta
Tratado Norte-Americano de Livre Comrcio
NUVIG
Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Investigao

em Vigilncia Sanitria
OMS
Organizao Mundial da Sade
OPAS
Organizao Pan-Americana da Sade
PANDRH
Pan-American Network of Drug Regulatory Harmonization
PNPIC
Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares no SUS
PNPMF
Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos
POP
Procedimento Operacional Padro
PSUR
Periodic Safety Update Report
PTI
Parecer tcnico de indeferimento
P&D
Pesquisa e Desenvolvimento
RDC
Resoluo de Diretoria Colegiada
RE
Resoluo Especfica
Renisus
Relao Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS
SGT
Subgrupo de Trabalho
SNFMF
Servio Nacional de Fiscalizao da Medicina e da Farmcia
SNVS
Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria
SUS
Sistema nico de Sade
UNDOC
Unidade Central de Documentao
UR
Umidade relativa
xv
SUMRIO
1 INTRODUO ................................................................................................................. 17
2 JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 21
3 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 23
3.1 GERAL....................................................................................................................... 23
3.2 ESPECFICOS ........................................................................................................... 23
4 REVISO DE LITERATURA ............................................................................................ 24
4.1 PLANTAS MEDICINAIS, MEDICAMENTOS FITOTERPICOS E O SUS ................. 25
4.2 A VIGILNCIA SANITRIA E A CRIAO DA ANVISA ............................................ 28
4.3 A ANVISA E O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS ................................ 29
4.4 A HARMONIZAO INTERNACIONAL DA REGULAMENTAO SANITRIA PARA
O REGISTRO DE MEDICAMENTOS ............................................................................... 34
4.4.1 A Conferncia Internacional das Autoridades Reguladoras de Medicamentos
(ICDRA) ....................................................................................................................... 35
4.4.2 A Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH) ..................................... 36
4.4.3
Conferncia
da
Rede
Pan-Americana
de
Harmonizao
da
Regulamentao Farmacutica (PANDRH) .............................................................. 37

4.4.4 A Harmonizao da regulamentao farmacutica no Mercosul................... 39
4.4.5 A Cooperao Internacional para Regulamentao de Medicamentos
Fitoterpicos (IRCH) .................................................................................................. 40
4.5 HISTRICO DA REGULAMENTAO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS NO
BRASIL ............................................................................................................................ 41
4.6 O REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS PELA ANVISA ................... 46
5 METODOLOGIA............................................................................................................... 55
5.1 TIPO DE ESTUDO ..................................................................................................... 55
5.2 COLETA DE DADOS ................................................................................................. 56
5.2.1 Levantamento dos medicamentos fitoterpicos registrados......................... 56
5.2.2 Levantamento das razes de indeferimentos de registros e renovaes de
registro de medicamentos fitoterpicos................................................................... 58
5.2.3 Avaliao das contribuies recebidas pela Anvisa na Consulta Pblica n
31/2009 ........................................................................................................................ 59
5.3 ANLISE QUALITATIVA DE DOCUMENTOS INSTITUCIONAIS .............................. 60
5.4 CONSIDERAES TICAS ...................................................................................... 63
6 RESULTADOS ................................................................................................................. 64
6.1 LEVANTAMENTO DOS MEDICAMENTOS FITOTERPICOS REGISTRADOS ....... 64
xvi
6.2 LEVANTAMENTO DAS RAZES DE INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS

FITOTERPICOS ............................................................................................................ 71
6.2.1 Indeferimentos de solicitaes de registro de medicamentos fitoterpicos 72
6.2.2 Indeferimentos de solicitaes de renovao de registro de medicamentos
fitoterpicos ............................................................................................................... 82
6.3 AVALIAO DAS CONTRIBUIES RECEBIDAS PELA ANVISA NA CONSULTA
PBLICA N 31/2009 ....................................................................................................... 92
7 DISCUSSO .................................................................................................................... 96
7.1 MEDICAMENTOS FITOTERPICOS REGISTRADOS NO BRASIL .......................... 96
7.2 INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS FITOTERPICOS................................ 102
7.2.1 Indeferimentos relacionados ao controle da qualidade ............................... 107
7.2.1.1 Indeferimentos relacionados validao de mtodos analticos empregados
no controle da qualidade ........................................................................................ 118
7.2.2 Indeferimentos relacionados ao relatrio de estabilidade ........................... 123
7.2.3 Indeferimentos relacionados segurana e eficcia ................................... 126
................ 127
de medicamentos fitoter
.............................................................................. 128
7.2.3.3 Os estudos de tradicionalidade de uso e etnofarmacolgicos .................... 130

7.2.3.4 Os ensaios clnicos com medicamentos fitoterpicos ................................. 132
7.2.4 Indeferimentos relacionados certificao em boas prticas de fabricao e
controle..................................................................................................................... 135
7.2.5 Indeferimentos relacionados ao relatrio tcnico ........................................ 136
7.2.6 Indeferimentos relacionados ao relatrio documental ................................. 140
7.2.7 Indeferimentos relacionados ao relatrio de produo ............................... 141
7.3 A ATUALIZAO DA NORMA: CONTRIBUIES E PARTICIPAO NA
CONSULTA PBLICA N 31/2009................................................................................. 142
8 CONCLUSO ................................................................................................................. 151
REFERNCIAS .................................................................................................. 153
ANEXO A
MODELO DE FORMULRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIES
EM CONSULTA PBLICA ................................................................................ 161
17
1 INTRODUO
O processo de busca pela cura de doenas e o restabelecimento do estado

de sade algo que remete antiguidade. No contexto deste processo de equilbrio
entre o estado de sade e doena, diversas so as formas de interveno as quais o
setor sade e a populao lanam mo.
A utilizao de plantas com fins medicinais para tratamento, cura e preveno
de doenas uma das mais antigas formas de teraputica utilizada pelo homem,
que foi sedimentando-se com o passar do tempo, sendo o resultado do acmulo de
conhecimentos empricos sobre a ao de espcies vegetais por diversos grupos
tnicos.
No Brasil, teve origem, inicialmente, na cultura dos povos indgenas.
Posteriormente, com a colonizao, foram introduzidas outras espcies trazidas
pelos europeus e africanos e provenientes de outros pases da Amrica do Sul (1).
Com base neste conhecimento acumulado
pela medicina popular, foram
desenvolvidas diferentes formas de utilizao de plantas medicinais e fitoterpicos.

Assim
sendo,
contando
com
avano
modernizao
da
farmacoteraputica, o uso de plantas medicinais sob a forma de medicamentos

fitoterpicos torna-se, de forma inquestionvel, uma das formas de se atingir o
equilbrio sade-doena, contribuindo de maneira ostensiva para com os cuidados
sade.
Atualmente, alm de serem empregados diretamente na teraputica moderna
sob a forma de medicamentos fitoterpicos, os compostos derivados de plantas
medicinais representam uma rica fonte para a hemissntese de molculas mais
complexas. Estima-se que 25-30% dos medicamentos disponveis a teraputica so
derivados de plantas (2, 3). Quando se leva em conta o mercado de medicamentos
antineoplsicos e de antibiticos, o percentual sobe para cerca de 60-70% de
desenvolvimento a partir de recursos naturais (4).
Os medicamentos so considerados ferramentas primordiais de interveno
na evoluo da doena. Atuam no processo de inteno de cura, na minimizao
dos efeitos e sintomas, na preveno ou ainda no auxlio ao diagnstico. Entretanto,
apesar de esperado que sua ao tenda a restabelecer o estado de sade, os
18
medicamentos podem tambm propiciar o aparecimento de agravos a esta.

Portanto, torna-se fundamental que estes apresentem qualidade, segurana e
eficcia, de forma a viabilizar que os objetivos pretendidos quando da sua utilizao
sejam alcanados.
Desde a dcada de 70, a Organizao Mundial de Sade (OMS) vem
estimulando o desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas e a sua
incluso nos servios de sade (5). Apesar de todo o desenvolvimento e avanos
alcanados nos ltimos anos no tocante s polticas pblicas na rea da sade, a
OMS estima que grande parte da populao mundial, devido pobreza ou ainda
falta de acesso aos servios de assistncia sade, seja dependente das plantas
medicinais como forma de atender s suas necessidades bsicas de sade. Mesmo
nos pases em que os servios assistenciais encontram-se plenamente disponveis,
crescente o interesse pelas plantas medicinais e medicamentos fitoterpicos (5).
A partir da dcada de 80, esforos comearam a ser empreendidos no Brasil,
visando estimular os estudos com as plantas medicinais, promover o crescimento
deste setor e sua introduo na ateno bsica sade (6, 7).
No ano de 2006, duas importantes polticas foram publicadas para o setor de
plantas medicinais e fitoterpicos no Brasil: a Portaria Ministerial GM/MS n 971, de
3 de maio de 2006, que aprovou a Poltica Nacional de Prticas Integrativas e
Complementares (PNPIC) no Sistema nico de Sade (SUS) e o Decreto n 5.813,
de 22 de junho de 2006, que aprovou a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterpicos (PNPMF) e deu outras providncias. Estas duas polticas apresentam
entre suas diretrizes o incentivo pesquisa e o desenvolvimento relacionado ao uso
de plantas medicinais e fitoterpicos, com o objetivo de disponibilizar populao
essa alternativa teraputica com qualidade, segurana e eficcia, priorizando a
biodiversidade do pas e promovendo um maior acesso a tratamentos seguros e
eficazes (7, 8).
Os medicamentos fitoterpicos, assim como os outros medicamentos
novos, genricos, similares, biolgicos, dinamizados e especficos
so alvo de
extensa regulamentao, que abrange toda a sua cadeia, desde a pesquisa e

desenvolvimento, passando pelo registro sanitrio, produo, prescrio, comrcio,
dispensao,
administrao,
at
vigilncia
ps-comercializao,
ou
farmacovigilncia. Cada etapa desta cadeia tem importncia determinante sobre a
19
qualidade e o efeito do medicamento e, portanto, passvel de monitoramento e

regulamentao especfica (9-15).
Assim, o monitoramento uma ferramenta disposio da vigilncia
sanitria, que a emprega como forma de acompanhar, avaliar e controlar produtos
sob seu regime (16). Neste contexto, o controle sanitrio perpassado por aes
que vo desde atividades educativas e informativo-instrutivas, de normatizao,
chegando at a fiscalizao.
O registro de medicamentos est entre os instrumentos de controle sanitrio
fundamentais. Por meio dele, o Ministrio da Sade (MS), no uso de sua atribuio
especfica, determina a inscrio prvia no rgo ou na entidade competente, pela
avaliao do cumprimento de carter jurdico-administrativo e tcnico-cientfico
relacionada com a eficcia, segurana e qualidade destes produtos, para sua
introduo no mercado e sua comercializao ou consumo (17). Com o registro
sanitrio, o Estado atua como mediador entre os interesses das indstrias
farmacuticas, produtoras de medicamentos, e os interesses da sade pblica,
zelando por sua defesa e proteo (18). Este instrumento permite conhecer os
medicamentos que so produzidos e comercializados, suas principais caractersticas
e pontos crticos relacionados sua produo e utilizao pela populao,
garantindo que somente sejam disponibilizados ao comrcio produtos eficazes,
seguros e de qualidade.
Portanto, de modo a fornecer subsdios e indicadores para o aproveitamento
racional dos recursos nacionais disponveis
naturais, humanos e tcnicos
torna-
se necessrio traar o perfil da situao do registro de medicamentos fitoterpicos

no pas, identificar e avaliar as recorrentes razes de no conformidade dos
produtos desenvolvidos pela indstria farmacutica em relao legislao sanitria
vigente, o que consequentemente tem acarretado o indeferimento de novas
solicitaes de registro e de renovao de registro; e conhecer as espcies vegetais
que possuem comprovao de segurana e eficcia em conformidade com a
legislao brasileira. Assim, ser possvel auxiliar a indstria farmacutica no
momento do desenvolvimento de novos produtos e na elaborao dos processos de
registro, estimulando a produo de fitoterpicos em escala industrial e ampliando
as opes teraputicas aos usurios, em consonncia com as diretrizes da PNPMF.
tambm necessrio avaliar as informaes j publicadas sobre as plantas
medicinais, principalmente referentes s espcies que recorrentemente tm as
20
solicitaes de registro de derivados indeferidos, auxiliando deste modo a

regulamentao ao fornecer uma base com dados que possa vir a facilitar o registro
de medicamentos obtidos dessas espcies.
Estas informaes, depois de processadas, serviriam tambm de guia para a
implementao de estudos que validem a segurana e eficcia de utilizao dessas
plantas, uma vez que esta a forma mais eficiente de agregar a elas valor
biotecnolgico e promover o seu uso em sade pblica.
A partir dessas informaes, os profissionais envolvidos em pesquisa e
desenvolvimento podem definir melhor os objetivos, mtodos e estratgias, tornando
a pesquisa mais dirigida para o atendimento dos requisitos referentes ao registro,
gerando medicamentos a serem agregados ao arsenal farmacoteraputico.
21
2 JUSTIFICATIVA
O cenrio brasileiro, aliando a rica biodiversidade e o conhecimento de

comunidades indgenas ou tradicionais, representa uma importncia estratgica no
contexto da explorao sustentvel da diversidade biolgica (2).
Em um levantamento realizado entre os anos de 1984 e 2004, Calixto (2005),
com base no nmero de trabalhos publicados em peridicos internacionais, revelou
que poucas reas de pesquisa cresceram tanto no Brasil, quanto a rea de
pesquisas com plantas. As publicaes brasileiras nesta rea passaram de 24 para
1.431, ou seja, apresentaram um crescimento de 60 vezes, levando o Brasil ao
patamar de lder absoluto na Amrica Latina nas publicaes internacionais na rea
de plantas com quase metade das publicaes da regio (19).
No entanto, em 2008, havia 512 medicamentos fitoterpicos registrados na
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), oriundos de extratos e outros
derivados de aproximadamente 162 plantas medicinais, sendo que apenas um
quarto destas espcies medicinais so nativas da Amrica do Sul (20).
Considerando o carter multi e interdisciplinar que permeia a pesquisa com
plantas medicinais e fitoterpicos, o potencial cientfico brasileiro, e tendo em vista o
crescente interesse do mercado internacional para com os medicamentos
fitoterpicos e a biodiversidade brasileira, comparativamente ao mercado de
medicamentos sintticos, o Brasil possui enorme importncia e vantagens (2).
Assim, caracterizar e avaliar todo o processo de registro de medicamentos
fitoterpicos no Brasil torna-se estrategicamente importante e faz-se necessrio. Tal
avaliao, realizada por meio de um levantamento da situao atual do registro
desses medicamentos no pas e de uma avaliao das principais razes de
indeferimento das solicitaes de registro e renovao de registro protocoladas pela
indstria farmacutica na Anvisa, favorecer a regulamentao e permitir auxiliar a
indstria farmacutica no momento do desenvolvimento de novos produtos e na
elaborao do processo de registro, o que, a longo prazo, poder estimular a
produo de fitoterpicos em escala industrial e ampliar as opes teraputicas aos
usurios, em consonncia com as diretrizes da PNPMF.
22
Alm disso, a rea de vigilncia sanitria, quando comparada com outras

reas da sade, responsvel por pequeno volume de produo cientfica, sendo
que boa parte do conhecimento produzido na rea se d por meio da produo de
pareceres, relatrios, ofcios e documentos que, no raramente, ficam arquivados
dentro de processos, sistemas e bases de dados eletrnicos de acesso restrito.
Assim sendo, a socializao deste conhecimento fundamental para o
aprimoramento dos trabalhos na rea e para a sade pblica (21).
23
3 OBJETIVOS
3.1 GERAL
Conhecer os aspectos atuais concernentes ao registro de medicamentos

fitoterpicos no Brasil.
3.2 ESPECFICOS
Descrever os aspectos atuais da legislao sanitria brasileira para o registro
de medicamentos fitoterpicos;
-
Realizar um levantamento da situao atual do registro de medicamentos
fitoterpicos no Brasil;
-
Identificar e avaliar as razes de indeferimento das solicitaes de registro e
renovao de registro de medicamentos fitoterpicos protocoladas pela indstria

farmacutica na Anvisa e identificar as espcies vegetais recorrentes entre aquelas
indeferidas;
-
Avaliar as contribuies recebidas pela Anvisa quando da atualizao da
norma que dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos

Pblica (CP) n 31, de 26 de maio de 2009.
a Consulta
24
4 REVISO DE LITERATURA
A OMS estima que uma grande parte da populao mundial no tem acesso
regular a servios de sade e medicamentos essenciais, principalmente nos pases
em desenvolvimento (22). Tendo em vista que a maior parte da populao encontrase nestes pases, os quais apresentam dificuldades em oferecer atendimento
sade frente ao aumento populacional, escassez de recursos e necessidade
crescente de medicamentos, destaca-se a importncia do desenvolvimento de
pesquisas com plantas medicinais e fitoterpicos, com o objetivo de prevenir, curar
ou minimizar os sintomas das doenas, a um custo mais acessvel populao e
aos servios pblicos de sade (23, 24).
Existem aproximadamente 250 mil espcies de plantas no mundo e estima-se
que apenas 10% destas tenham sido avaliadas cientificamente. Por ser uma das
maiores biodiversidades do planeta, a flora brasileira constitui-se uma das mais ricas
fontes de novos produtos farmacuticos, cosmticos e nutracuticos (25).
As estimativas nacionais apontam que 82% da populao brasileira utilizam
produtos base de plantas, e que o setor fitoterpico conta com duzentas empresas
que empregam mais de cem mil pessoas no pas (26).
O setor movimenta no Brasil cerca de US$ 160 milhes por ano. Estima-se
que o ritmo de crescimento das vendas internamente seja de mais de 15% anuais,
contra apenas 4% do que evoluem as vendas dos medicamentos sintticos (27).
O mercado global de fitoterpicos chegar a aproximadamente US$ 100
bilhes em 2015. De acordo com a
, a Europa lidera como o
maior mercado regional, enquanto a maior taxa de crescimento da sia e Pacfico

(28).
O crescente interesse pelo uso, pesquisa e desenvolvimento de plantas
medicinais e seus produtos derivados, incluindo os medicamentos fitoterpicos, em
todo o mundo vem chamando a ateno das agncias internacionais e
governamentais, que seguem trabalhando no sentido de garantir que tratamentos a
base desta alternativa teraputica sejam mais seguros e eficazes (29, 30).
Enquanto o custo de desenvolvimento de um medicamento de sntese pode
chegar a US$1,5 bilho e levar de 10 a 15 anos, para um medicamento originado de
25
planta, esse investimento da ordem de cerca de US$5 milhes (31), ou seja,

demanda muito menos recursos e consequentemente menores riscos.
Tais valores apontam para um mercado em potencial expanso, considerando
ainda a biodiversidade brasileira, a aceitabilidade pela populao e as recentes
polticas de incentivo ao desenvolvimento e acesso a estes produtos.
4.1 PLANTAS MEDICINAIS, MEDICAMENTOS FITOTERPICOS E O SUS
O processo de obteno do medicamento a partir da matria-prima vegetal

deve primar pela preservao da integridade qumica e farmacolgica da planta,
garantindo a constncia de sua atividade biolgica e a segurana de sua utilizao,
alm de valorizar seu potencial teraputico. Para que se atinjam estes objetivos, a
pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos fitoterpicos so realizados em
uma srie de etapas, envolvendo um processo interdisciplinar, multidisciplinar e
interinstitucional (32).
As etapas de desenvolvimento envolvem diversas reas do conhecimento,
como a etnobotnica, botnica, agronomia, ecologia, qumica, fitoqumica,
farmacologia,
toxicologia,
normalmente,
tem
como
biotecnologia
ponto
de
tecnologia
partida
farmacutica
informaes
(24)
e,
etnobotnicas
etnofarmacolgicas, passando, a seguir, para a obteno de um extrato

padronizado, com seu(s) marcador(es) definido(s).
No entanto, a pesquisa com plantas medicinais no Brasil ainda enfrenta uma
srie de limitaes, tais como poucos recursos para seu financiamento, rigidez das
normas de acesso aos recursos genticos e aos conhecimentos tradicionais
associados, ausncia de instalaes e infraestrutura bsica e falta de grupos
atuantes nas reas de toxicologia e farmacologia clnica. Somam-se a estas
limitaes o grande nmero de pesquisas fragmentadas e desvinculadas umas das
outras, onde as especialidades se sobrepem s reais necessidades da populao
(2, 24, 33).
A partir do espao aberto para discusses que o SUS proporcionou
Assistncia Farmacutica, vrias propostas e exigncias por novas prticas foram
26
colocadas em debate. As reivindicaes pela insero de terapias tradicionais no

SUS foram crescentes e geraram uma srie de discusses e questionamentos; e
tambm criaram resistncias no campo farmacutico. A ascenso de novas
demandas, numa espcie de movimentao mundial por medicina natural e com
abordagem mais humana, menos invasiva e com produtos menos agressivos,
tambm contriburam para a demanda de insero de novas terapias pauta da
assistncia farmacutica, alm de inflamar as discusses acerca da qualidade,
eficcia, segurana e cientificidade de produtos para tais terapias.
Assim, a pesquisa por novos produtos oriundos da ampla biodiversidade
brasileira
uma
oportunidade
mpar
para
estabelecer
um
modelo
de
desenvolvimento prprio e soberano na rea da sade, na tentativa de minimizar a

dependncia nacional no setor farmacutico (8).
A questo das plantas medicinais na assistncia farmacutica foi assunto
pautado em diversas polticas, como na Poltica Nacional de Medicamentos e na
Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica, e em debates, culminando com a
publicao da PNPMF em junho de 2006, no intuito de estabelecer as diretrizes para
a atuao do governo na rea de plantas medicinais e fitoterpicos, e da PNPIC em
maio de 2006, que prope, dentre outras possibilidades, a incluso das plantas
medicinais e da fitoterapia como opes teraputicas no sistema pblico de sade
(8, 34, 35).
A PNPMF constitui parte essencial das polticas pblicas de sade, meio
ambiente e desenvolvimento econmico e social como um dos elementos
fundamentais de transversalidade na implementao de aes capazes de promover
melhorias na qualidade de vida da populao brasileira. Assim como as demais
polticas pblicas, a PNPMF configura decises de carter geral que apontam rumos
e linhas estratgicas de atuao governamental, reduzindo os efeitos da
descontinuidade administrativa e potencializando os recursos disponveis (8).
A Anvisa pea fundamental dessas polticas por ser uma agncia
reguladora que tem como objetivo atuar na promoo e proteo da sade da
populao, atravs do controle, dentre outras substncias, de plantas medicinais e
medicamentos fitoterpicos. No mbito da PNPIC e da PNPMF, cabe Anvisa
regulamentar o controle e exercer a vigilncia sanitria sobre a comercializao,
dispensao,
manipulao,
distribuio
de
insumos
de
origem
vegetal
27
fitoterpicos, bem como o registro e a fiscalizao da produo de medicamentos

fitoterpicos (36).
Como parte dos resultados da PNPMF, desde 2007, o SUS financia
1
medicamentos fitoterpicos produzidos base de

santa) e
(espinheira-
(guaco), os quais integram as listas de distribuio de
medicamentos em 16 estados brasileiros. Assim como ocorre com a lista de

frmacos da ateno bsica, as secretarias estaduais e municipais de sade devem
definir os medicamentos que sero distribudos na rede pblica de sade, de acordo
com a necessidade de cada regio. O financiamento segue a recomendao da
OMS de que os pases usem os recursos naturais disponveis no prprio territrio
para promover a ateno primria sade (37).
A partir de 2010, o SUS passou a financiar seis novos medicamentos
fitoterpicos base de
(aroeira),
(garra-do-diabo),
(alcachofra),
(cscara-sagrada),
(soja) e
(unha-de-gato). Com isso,
o nmero de fitoterpicos financiados pelo SUS cresceu de dois para oito (37).
Outra importante conquista foi a publicao da Relao Nacional das Plantas
Medicinais de Interesse ao SUS (Renisus) em fevereiro de 2009. A Renisus
constituda por plantas medicinais que interessam ao SUS por serem nativas ou
exticas adaptadas, amplamente utilizadas pela populao brasileira, e por j terem
algumas evidncias para indicao de uso na ateno bsica de sade. No entanto,
muitas dessas espcies necessitam de estudos para confirmar sua segurana e
eficcia. Com a publicao desta relao, o MS espera que a academia, os centros
de pesquisas e o setor produtivo possam retornar com informaes a respeito
dessas espcies e com produtos a serem agregados ao SUS (38).
1 A sinonmia botnica atual

Mabb.. Contudo, de forma didtica, este trabalho adota a
nomenclatura
, em conformidade com o sistema da Anvisa e as publicaes do MS.
28
4.2 A VIGILNCIA SANITRIA E A CRIAO DA ANVISA
A histria da vigilncia sanitria se confunde com a prpria histria da sade

pblica, talvez por ser to antiga, marcando presena desde o advento da
civilizao, mas tambm por envolver de forma aplicada quase todos os ramos da
sade e da atividade humana, buscando primordialmente identificar o risco sanitrio
e evit-lo. Assim, praticamente todo o setor produtivo e suas cadeias de produo
sofrem a interferncia da vigilncia sanitria. Esta interferncia se d sob a forma de
um conjunto de aes desencadeadas com a finalidade de proteger a sade da
populao (39, 40).
A partir da metade da dcada de 80, por meio do processo de
redemocratizao do Estado brasileiro, e de acontecimentos como a promulgao
da Constituio Federal de 1988, a realizao da 8 Conferncia Nacional de Sade,
a implementao do SUS e a publicao do Cdigo de Defesa do Consumidor, a
Vigilncia Sanitria se consolidou no pas como:
um conjunto de aes capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos sade
e de intervir nos problemas sanitrios decorrentes do meio ambiente, da
produo e circulao de bens e da prestao de servios de interesse da
sade, abrangendo o controle de bens de consumo que, direta ou
indiretamente, se relacionem com a sade, compreendidas todas as etapas
e processos, da produo ao consumo; e o controle da prestao de
servios que se relacionam direta ou indiretamente com a sade (41).
Com base na reforma sanitria e do sistema de sade, e tambm na reforma

do Estado, que trouxe consigo a abertura da economia e o advento das
privatizaes, foram criadas agncias de regulao para as atividades at ento sob
gesto estatal. No campo da vigilncia sanitria foi reestruturado o rgo federal
com a extino da Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria e a criao da Anvisa.
Assim, sob o arcabouo da Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999, foi definido o
Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS). A Anvisa passou ento a ser
responsvel pela regulamentao e controle da produo e da comercializao de
produtos e servios submetidos Vigilncia Sanitria, e de portos aeroportos e
fronteiras, alm de assumir a coordenao do SNVS (39).
O processo econmico da globalizao e o progresso tecnolgico trouxeram a
necessidade de uma vigilncia cada vez mais ampla, tornando as atividades da
recm criada Anvisa mais complexas. Esta deveria lanar mo de mecanismos mais
29
eficientes de controle de produtos, servios e processos. Alm de evitar que

escndalos como os acontecidos na segunda metade da dcada de 90, envolvendo
a venda de medicamentos falsificados e adulterados e a realizao de atendimento
desqualificado em hospitais, se repetissem em igual ou maior proporo e
frequncia. O fato desses escndalos terem demonstrado a incapacidade do
mercado de, por si s, promover a auto-regulao, tambm corroborou para o
surgimento da Anvisa (40, 42).
Assim, a dcada de 90, que comeou com a reforma do Estado e a abertura
da economia, terminou com a criao da Anvisa e com um aumento exponencial nas
importaes de produtos farmacuticos, passando de cerca de R$ 185 milhes em
1992 para R$ 1,5 bilho em 1999 (42).
A Vigilncia Sanitria, por ser um campo constitudo pelas faces de diversas
reas do conhecimento, enfrenta o desafio de trabalhar na articulao entre essas
reas em todas as suas dimenses e complexidades. No mbito da Anvisa, cabe
ressaltar que diariamente a Agncia lida com temas muito complexos e variados,
respeitando sua abrangncia e importncia para a sade da populao, que vo
desde lidar com problemas relacionados ao comrcio ilegal de medicamentos e o
dficit comercial brasileiro no setor farmacutico, at a produo artesanal de
alimentos e o uso de plantas medicinais com base no conhecimento popular.
4.3 A ANVISA E O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS
A Anvisa uma autarquia federal sob regime especial, caracterizado pela

independncia administrativa, estabilidade de seus dirigentes durante o perodo de
mandato e autonomia financeira. Na estrutura da Administrao Pblica Federal, a
Agncia est vinculada ao MS.
A gesto da Anvisa de responsabilidade de uma Diretoria Colegiada
(DICOL), composta por cinco membros (Diretores) que deliberam atravs de
normas. Os principais atos normativos so emitidos sob o ttulo de Resolues da
Diretoria Colegiada (RDC), que so complementados pelas Instrues Normativas
(IN) e Resolues Especficas (RE). As RDC, antes de serem publicadas e entrarem
30
em vigor, passam por Consulta Pblica (CP). A Anvisa utiliza o mecanismo de CP

para colher contribuies, tanto de setores especializados quanto da sociedade em
geral, sobre as polticas e os instrumentos legais que iro orientar as diversas aes
no campo da sade no pas. A ferramenta de CP abre a possibilidade de uma ampla
discusso, permitindo a participao e a contribuio da sociedade na construo do
SNVS. Por meio da CP o processo de elaborao dos instrumentos legais
democrtico e transparente para a sociedade, pois torna possvel a discusso sobre
temas de interesse.
A Anvisa formada por reas responsveis por assuntos que vo desde
medicamentos, alimentos, cosmticos e saneantes, at portos, aeroportos e
fronteiras, inspeo e fiscalizao, propaganda, laboratrios de sade pblica, entre
outros. Cada rea encontra-se sob superviso de um dos diretores membro da
DICOL. Dentre as reas que compem a Agncia merecem destaque neste trabalho
por estarem diretamente ligadas regulamentao de medicamentos, as seguintes:
Gerncia Geral de Medicamentos (GGMED)
responsvel pela regulamentao e
registro de medicamentos; Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Insumos,

Medicamentos e Produtos (GGIMP)
responsvel pela certificao das empresas
em Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) e pelas aes de fiscalizao;

Gerncia Geral de Monitoramento e Fiscalizao de Propaganda, de Publicidade, de
Promoo e de Informao de Produtos Sujeitos a Vigilncia Sanitria (GGPRO)
responsvel pela regulamentao, monitoramento e fiscalizao da propaganda e
publicidade de medicamentos; e Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de
Notificao e Investigao em Vigilncia Sanitria (NUVIG), do qual faz parte a
Gerncia de Farmacovigilncia (GFARM)
responsvel, juntamente com a GGMED,
pelo monitoramento ps-mercado de medicamentos (43).

A GGMED formada pela Gerncia de Tecnologia Farmacutica (GTFAR) e
Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia (GESEF). Esto tecnicamente
subordinadas GTFAR, a Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados (COFID), a
Coordenao de Registro de Medicamentos (CRMED), a Coordenao de Psregistro (COPRE) e a Coordenao de Equivalncia Farmacutica (CEFAR).
GESEF esto ligadas a Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos e
Medicamentos Novos (COPEM), a Coordenao de Produtos Biolgicos (CPBIH) e a
Coordenao de Bioequivalncia (COBIO). Entre suas atribuies esto o registro
31
de medicamentos, a avaliao de alteraes e incluses ps-registro e a renovao

de registro de medicamentos (43).
Os instrumentos legais que permitem que a Anvisa exera o controle de
produtos de interesse sade so a Lei n 5.991, de 17 de dezembro de 1973, que
dispe sobre o controle sanitrio do comrcio de frmacos, medicamentos, insumos
farmacuticos e correlatos, e que regulamentada pelo Decreto n 74.170, de 10 de
junho de 1974, e a Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispe sobre a
vigilncia sanitria a que ficam sujeitos medicamentos, frmacos, insumos
farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, regulamentada
pelo Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977 (44-47).
A percepo da importncia de se realizar uma avaliao prvia e
independente dos medicamentos antes de ser liberada sua produo e
comercializao foi alcanada em momentos diferentes em diversas regies do
mundo. Em muitos dos casos essa percepo foi impulsionada por tragdias, como
a da talidomida que ocorreu na Europa na dcada de 1960. Nesta poca, para a
maioria dos pases, o registro sanitrio de produtos ainda no se constitua uma
exigncia formal. Assim, nos anos de 1960 e 1970 viveu-se um aumento rpido no
nmero de leis, regulamentos e diretrizes que objetivavam instruir e avaliar os dados
sobre qualidade, segurana e eficcia de novos medicamentos (48).
No Brasil, especificamente no que se refere ao registro de medicamentos, a
Lei n 6.360/1976 enfatiza que nenhum produto, inclusive os importados, poder ser
industrializado, exposto venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no
MS. A Lei tambm estabelece que o registro tenha validade por cinco anos, podendo
ser revalidado por perodos iguais e sucessivos, e que sua revalidao dever ser
requerida no primeiro semestre do ltimo ano do quinqunio de validade do registro
(46).
Assim, o ato de conceder o registro implica no reconhecimento do poder
pblico de que o medicamento eficaz para a finalidade a que se destina, seguro
e de qualidade. O cumprimento deste ato jurdico-administrativo justificado do
ponto de vista tcnico pela necessidade da avaliao pormenorizada da inocuidade
do candidato a medicamento, sua composio, perfil de segurana, atividades e
qualidade.
No momento da solicitao do registro, devero ser submetidos Anvisa o
relatrio documental da empresa, os relatrios tcnico, de produo e controle da
32
qualidade (CQ) do produto, resultados dos estudos de estabilidade, modelos de bula

e rotulagem e o relatrio de segurana e eficcia. A exigncia de revalidao do
registro a cada cinco anos tem como finalidade a necessidade de se confirmar a
manuteno das indicaes e dosagens propostas e a reavaliao tcnica da
formulao do medicamento (49).
O registro ser negado sempre que no atendidas as condies, as
exigncias e os procedimentos previstos em lei, regulamento ou instruo da Anvisa.
Alm disso, em decorrncia de quaisquer riscos potenciais sade, o registro pode
ser suspenso ou, se comprovada a nocividade ou o no preenchimento dos
requisitos estabelecidos em lei, o medicamento poder ainda ser retirado
imediatamente do comrcio e ter o registro cancelado (46).
As especificidades referentes ao registro de cada classe de medicamentos
so determinadas pela Anvisa em regulamentos especficos, conforme Tabela 1.
Tabela 1 - Classes de medicamentos, definies e regulamentaes principais

Classe de medicamentos
Biolgicos
Dinamizados
Especficos
Fitoterpicos
Genricos
Novos
Similares
Definio
Produto biolgico: medicamento biolgico no novo ou conhecido que contm molcula com
atividade biolgica conhecida, j registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de
fabricao (formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de
qualidade e liberao do lote de produto biolgico para uso); e
Produto biolgico novo: o medicamento biolgico que contm molcula com atividade biolgica
conhecida, ainda no registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricao
(formulao, envase, liofilizao, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e
liberao do lote de medicamento biolgico novo para uso).
Medicamentos preparados a partir de substncias que so submetidas a trituraes sucessivas ou
diluies seguidas de sucusso, ou outra forma de agitao ritmada, com finalidade preventiva ou
curativa a serem administrados conforme a teraputica homeoptica, homotoxicolgica e
antroposfica.
Produtos farmacuticos, tecnicamente obtidos ou elaborados, com finalidade profiltica, curativa ou
paliativa no enquadrados nas categorias de medicamento novo, genrico, similar, biolgico,
fitoterpico ou notificado e cuja(s) substncia(s) ativa(s), independente da natureza ou origem, no
passvel de ensaio de bioequivalncia, frente a um produto comparador.
Medicamentos obtidos com emprego exclusivo de matrias-primas ativas vegetais, cuja eficcia e
segurana so validadas por meio de levantamentos etnofarmacolgicos, de utilizao,
documentaes tecnocientficas ou evidncias clnicas.
Medicamento similar a um produto de referncia ou inovador, que se pretende ser com este
intercambivel, geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo patentria ou de
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade, e designado
pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI.
Medicamentos novos com princpios ativos sintticos e semi-sintticos, associados ou no.
Excetuando-se aqueles enquadrados como produtos biolgicos, fitoterpicos, dinamizados,
especficos, genricos e similares.
Aquele que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma concentrao,
forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, e que equivalente ao
medicamento registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir
somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veculo, devendo sempre ser identificado por nome comercial
ou marca.
Norma principal
RDC n 55/2010 - Dispe sobre o registro de

produtos biolgicos novos e produtos biolgicos.

medicamentos dinamizados industrializados
homeopticos, antroposficos e anti-homotxicos.

medicamentos especficos.

medicamentos fitoterpicos.
RDC n 16/2007 - Aprova o regulamento tcnico para

medicamentos genricos.

medicamentos novos.

medicamentos similares.
33
34
Alm das classes de medicamentos citados na Tabela 1, h ainda os

medicamentos de baixo risco que no so passveis de registro. Estes
medicamentos, regulamentados pelas RDC n 199, de 26 de outubro de 2006 e IN
n 3, de 28 de abril de 2009, so aqueles nos quais existe baixo risco de que seu
uso ou exposio possa causar agravos sade quando observadas todas as
caractersticas de uso e de qualidade. Eles so passveis de notificao junto
Anvisa, atravs de um procedimento simplificado e eletrnico a ser realizado pela
empresa interessada atravs do portal da Agncia na internet (50, 51).
4.4 A HARMONIZAO INTERNACIONAL DA REGULAMENTAO SANITRIA

PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTOS
Quando se pensa em um mundo globalizado, muito se discute em relao aos

critrios para o registro de medicamentos. Como cada pas soberano para propor
e estabelecer suas normas e leis, as exigncias sanitrias para o registro de
medicamentos, em grande parte das vezes, diferem de um pas para o outro. Isso,
na prtica, dificulta e, muitas vezes, inviabiliza o registro e a consequente
comercializao de um mesmo medicamento em mais de um pas.
A urgente necessidade em racionalizar e harmonizar a regulamentao
sanitria foi impulsionada por preocupaes com o aumento dos custos dos
cuidados com a sade, o aumento exponencial do custo com pesquisa e
desenvolvimento (P&D) e a necessidade de se atender a expectativa do pblico em
reconhecer como seguros e eficazes novos tratamentos para pacientes que
necessitam de alternativas frente quelas disponveis na atualidade. Assim, as
indstrias
farmacuticas
argumentavam
que
eliminao
das
exigncias
regulatrias excessivas possibilitaria aumentar o perodo de validade das patentes,

gerando lucros adicionais que poderiam ser reinvestidos em P&D. Tambm
alegavam que a harmonizao poderia reduzir os testes em animais e em seres
humanos ao buscar os melhores mtodos para regulamentar novos medicamentos
(48).
35
Assim, visando dentre outros aspectos a diminuio das diferenas sanitrias

e legais para a produo e a comercializao de medicamentos e outros produtos
sujeitos vigilncia sanitria entre os pases, deu-se incio a um processo de
harmonizao internacional dos regulamentos sanitrios.
4.4.1
Conferncia
Internacional
das
Autoridades
Reguladoras
de
Medicamentos (ICDRA)
A ICDRA, do ingls
tem como objetivo proporcionar s autoridades reguladoras de medicamentos dos

estados membros da OMS, por meio de fruns de discusso, formas para estreitar a
colaborao e o intercmbio entre as partes. As ICDRA tm sido fundamentais para
orientar as autoridades reguladoras, a OMS e as partes interessadas, na
determinao das prioridades de ao na regulamentao nacional e internacional
de medicamentos, vacinas, produtos biolgicos e plantas medicinais (52).
As conferncias tm sido realizadas desde 1980 com o objetivo de promover
o intercmbio de informaes e abordagens colaborativas para questes de
interesse comum. Como uma plataforma criada para desenvolver um consenso
internacional, a ICDRA uma ferramenta importante para a OMS e as autoridades
reguladoras de medicamentos em seus esforos para harmonizar a regulao e
melhorar a segurana, eficcia e qualidade dos medicamentos (52).
O programa ICDRA desenvolvido por meio do planejamento de um comit
representativo de reguladores de medicamentos. Os tpicos discutidos durante os
encontros da ICDRA incluem questes de qualidade, plantas medicinais,
homeopatia, reforma regulatria, segurana dos medicamentos, falsificao, acesso,
regulao de ensaios clnicos, harmonizao, novas tecnologias e
. Ao
final dos encontros so definidas recomendaes para aes entre rgos, OMS e
instituies relacionadas. As questes levantadas na conferncia influenciam a
elaborao das resolues da OMS que so definidas na Assemblia Mundial de
Sade (52).
36
4.4.2 A Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH)
O estabelecimento na Europa, na dcada de 1980, de um mercado nico

(atual Unio Europia) levou harmonizao dos requisitos regulamentares para
produtos farmacuticos em todo continente. O sucesso alcanado na Europa
mostrou ao restante do mundo que a harmonizao dos requisitos era vivel. Ao
mesmo tempo, houve discusses bilaterais entre Europa, Japo e Estados Unidos
da Amrica (EUA) sobre as possibilidades de harmonizao. No entanto, foi em
1989, em Paris, na ICDRA, que os planos especficos para a harmonizao
comearam a se materializar. Logo depois, em abril de 1990, em Bruxelas, a (ICH),
do ingls
, foi concebida. Representantes
das agncias reguladoras e associaes industriais da Europa, Japo e dos EUA se

encontraram,
sobretudo,
para
planejar
uma
Conferncia
Internacional
de
Harmonizao (53).
O objetivo principal da ICH refere-se s exigncias das autoridades
reguladoras relacionadas aos novos medicamentos que, em sua maioria, so
desenvolvidos na Europa, EUA ou Japo. Sozinhas, estas trs regies contribuem
com mais de 90% dos novos medicamentos desenvolvidos no mundo (54).
No primeiro encontro da ICH foi decidido que os temas selecionados para a
harmonizao seriam divididos em qualidade, segurana e eficcia, de modo a
refletir os trs critrios que so a base para a aprovao e autorizao sanitria de
medicamentos (53).
Nas duas dcadas de existncia, a ICH vem alcanando grande xito quanto
aos seus objetivos iniciais. Este sucesso vem sendo atribudo no s a um processo
de
consenso
cientfico
desenvolvido
entre
as
indstrias
farmacuticas
especialistas em regulao, mas tambm ao compromisso das partes em

implementar diretrizes e recomendaes (53).
Desde o incio da ICH o processo de harmonizao evoluiu gradualmente. Em
sua primeira dcada de existncia, foram alcanados progressos significativos no
desenvolvimento de diretrizes sobre temas como qualidade, segurana e eficcia.
Ao longo da segunda dcada, o desenvolvimento de diretrizes foi continuado, mas
com a ateno voltada para a necessidade de se manter as orientaes j
existentes, levando-se em considerao todo o avano da cincia e da tecnologia.
37
Entrando, em sua terceira dcada de atividade, a ateno da ICH voltou-se no

sentido de expandir os benefcios da harmonizao para alm da Europa, Japo e
EUA (53).
A OMS tem estimulado a disseminao das diretrizes harmonizadas para os
pases que no participam da ICH, por meio do desenvolvimento de normas e
padres de qualidade internacionalmente reconhecidos. Os pases, por sua vez,
podem utilizar estes padres internacionais para elaborao de suas prprias
normas, adaptando-os s suas realidades. A OMS tem buscado cooperar na
promoo da difuso de informaes entre as autoridades regulatrias de diversos
pases e um exemplo disto a realizao da ICDRA (54).
A harmonizao, no entanto, embora no retire o poder e a soberania das
autoridades sanitrias de cada pas, funciona como fator de presso para as
agncias reguladoras nos pases subdesenvolvidos e em desenvolvimento, muitas
vezes caracterizadas pela debilidade institucional (42). Ainda que a qualidade
cientfica dos manuais elaborados pela ICH seja inquestionvel e amplamente
reconhecida, o processo de discusso envolvendo os seus estados membros, todos
pases industrializados, geralmente no leva em considerao as opinies e
necessidades dos demais pases membros da OMS. Assim, a funo da OMS como
instituio observadora nos trabalhos da ICH garantir que os interesses
internacionais para proteo da sade pblica sejam considerados (18, 55).
4.4.3
Conferncia
da
Rede
Pan-Americana
de
Harmonizao
da
Regulamentao Farmacutica (PANDRH)
Seguindo os passos dados no incio dos anos 1990 pelos pases

desenvolvidos, em termos da harmonizao da regulamentao de medicamentos, a
Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), juntamente com autoridades
reguladoras nacionais das Amricas, criou, em 1999, a Rede Pan-Americana para
Harmonizao da Regulamentao Farmacutica (PANDRH), do ingls
. A iniciativa apoia o processo
de harmonizao da regulamentao de medicamentos nas Amricas, sob o
38
contexto das realidades e polticas de sade locais e sub-regionais e o

reconhecimento das assimetrias pr-existentes (56).
O grupo conta com a participao de todas as autoridades reguladoras de
medicamentos na regio, representantes da integrao econmica, tais como
Comunidade do Caribe (Caricom), Mercado Comum do Sul (Mercosul), Tratado
Norte-Americano de Livre Comrcio (Nafta), Associao Latino-Americana de
Integrao (Aladi) e Comunidade Andina; da indstria farmacutica; de grupos de
consumidores;
acadmicos;
representantes
das
associaes
regionais
de
profissionais e outros interessados em todas as sub-regies do continente (56).

A conferncia fornece um meio para difundir as decises em matria de
harmonizao farmacutica de iniciativas globais tais como a ICDRA e a ICH.
Atualmente, a PANDRH compe o grupo de cooperao global do ICH (56). Alm
disso, facilita a integrao dos pases do continente que no fazem parte de blocos
regionais, como os casos de Cuba, Repblica Dominicana e Chile. Seu principal
objetivo apoiar o processo de harmonizao atravs da anlise de questes
especficas e adoo de recomendaes sobre questes prioritrias e diretrizes
harmonizadas propostas pelos grupos de trabalho estabelecidos pela prpria
conferncia. Suas recomendaes no so de cumprimento obrigatrio pelos
pases, mas significam uma identificao de convergncias importante para os
processos de integrao dos pases da regio. Assim, esperado que as
concluses e recomendaes da conferncia sejam utilizadas pelos grupos de
integrao econmica, em seu processo de harmonizao, e por todos os pases da
regio (56).
A conferncia realizada a cada dois ou trs anos e sua misso promover a
harmonizao da regulao de medicamentos, garantindo a qualidade, segurana e
eficcia destes produtos, como contribuio para a qualidade de vida e sade dos
cidados dos pases das Amricas (56). A ltima conferncia aconteceu no Brasil,
no perodo de 6 a 8 de julho de 2011, na sede da Anvisa, em Braslia.
39
4.4.4 A Harmonizao da regulamentao farmacutica no Mercosul
Em 1991, depois de participarem de inmeras tentativas e esforos regionais

de integrao e cooperao entre pases da Amrica Latina, Brasil, Argentina,
Uruguai e Paraguai, por meio da assinatura do Tratado de Assuno, formaram um
bloco de integrao econmica, denominado Mercado Comum do Sul (Mercosul).
O Tratado de Assuno prev a livre circulao de bens, servios e fatores
produtivos entre os pases membros do Mercosul; o estabelecimento de tarifas
aduaneiras comuns e a adoo de uma poltica comercial tambm comum; a
coordenao de polticas macroeconmicas e setoriais; e o compromisso de
harmonizao da legislao em diversas reas. Assim, esto previstas redues
tarifrias progressivas, acompanhadas da eliminao de restries no tarifrias.
Conforme apontado por Lucchese (2008), os regulamentos sanitrios so um dos
tipos mais frequentes e importantes de barreira no tarifria (42).
Desta forma, para que produtos como alimentos, medicamentos, artigos de
higiene pessoal, cosmticos e perfumes, saneantes e produtos de uso mdico,
hospitalar, laboratorial e odontolgico possam circular livremente pelo Mercosul,
necessria a harmonizao da regulamentao sanitria de forma a permitir os
fluxos comerciais. Este trabalho de harmonizao realizado pelas comisses
temticas que formam cada Subgrupo de Trabalho (SGT) do Mercosul (42).
A rea da Sade no Mercosul, sob a responsabilidade do SGT 11, tem
debatido em fruns regionais e internacionais, temas relacionados produo e ao
acesso aos medicamentos, os determinantes sociais da sade, os sistemas de
sade universais, a implantao do regulamento sanitrio internacional, o
fortalecimento da ateno primria em sade, a poltica de inovao tecnolgica,
entre outros temas incorporados na agenda regional (57).
Como avanos no campo farmacutico obtidos nas negociaes do Mercosul,
podem ser citados: o estabelecimento de um roteiro harmonizado para inspees
sanitrias em indstrias farmacuticas e farmoqumicas; a implantao de um
regime de inspees conjuntas (42); e a sinalizao do desejo de construo da
Farmacopeia do Mercosul, para que o bloco econmico tenha regras comuns para a
produo e anlise de medicamentos e aquisio de insumos farmacuticos (58).
40
Alm disso, algumas iniciativas vm sendo elaboradas no sentido de

promover a articulao entre as cadeias produtivas de diversas reas, entre elas a
de plantas medicinais e medicamentos fitoterpicos (Mercofito), onde os pases do
Mercosul possuem inegvel experincia, fruto da rica biodiversidade e do acmulo
de conhecimentos tradicionais e acadmicos. A rede Mercofito prev a criao de
um fundo de pesquisa e articulaes polticas de integrao das experincias da
cadeia produtiva de plantas medicinais e medicamentos fitoterpicos e a
implementao da fitoterapia nos sistemas de sade dos pases membros.
4.4.5 A Cooperao Internacional para Regulamentao de Medicamentos

Fitoterpicos (IRCH)
A Cooperao Internacional para Regulamentao de Medicamentos

Fitoterpicos (IRCH), do ingls
, uma rede global de autoridades reguladoras responsveis pela
regulamentao de medicamentos fitoterpicos. A IRCH foi criada em 2006, a partir
das discusses iniciadas em uma reunio da OMS em Ottawa, no Canad, em 2005,
com o apoio da
segurana da populao
. Sua misso proteger e promover a sade e a

por meio de melhorias na
regulamentao de
medicamentos fitoterpicos. A adeso aberta a qualquer autoridade reguladora

responsvel pela regulamentao de medicamentos fitoterpicos. A partir da
adeso, o pas nomeia seu ponto focal, que far parte de todas as discusses do
grupo em suas reunies anuais e atravs de fruns permanentes (59).
Atualmente, os pases membros da IRCH so: Armenia, Austrlia, Brasil,
Brunei Darussalam, Canad, China, Gana, Hungria, ndia, Indonsia, Japo,
Malsia, Mxico, Om, Paquisto, Coria, Arbia Saudita, Cingapura, Emirados
rabes Unidos, Reino Unido e EUA. Alm desses pases, tomam assento no grupo
algumas organies regionais, como o Parlamento Latinoamericano, a Agncia
Europia de Medicamentos (EMEA) e a Associao das Naes do Sudeste Asitico
(59).
41
At o momento foram realizadas cinco reunies da IRCH, sendo que a ltima

aconteceu em novembro de 2011, em Guangzhou, na China. Em 2012, h previso
de que a reunio acontea no Brasil.
4.5 HISTRICO DA REGULAMENTAO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS

NO BRASIL
So considerados medicamentos fitoterpicos aqueles obtidos com emprego

exclusivo de matrias-primas ativas vegetais, cuja eficcia e segurana so
validadas
por
meio
de
levantamentos
etnofarmacolgicos,
de
utilizao,
documentaes tcnico-cientficas ou evidncias clnicas (9).

Os medicamentos fitoterpicos so caracterizados pelo conhecimento da
eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de
sua qualidade. No so considerados medicamentos fitoterpicos aqueles que
incluem em sua composio substncias ativas isoladas, sintticas ou naturais, nem
as associaes dessas com extratos vegetais (9).
Alm disso, os medicamentos fitoterpicos podem ser simples, quando
constitudos de apenas um ativo derivado de planta medicinal, ou compostos ou em
associao, quando constitudos de mais de um derivado vegetal ativo.
Devido ao crescimento da utilizao de plantas medicinais e medicamentos
fitoterpicos e sua boa aceitabilidade pela populao, surge a necessidade dos
rgos responsveis controlarem e regulamentarem este setor no Brasil. O Brasil
possui, desde 1967, regulamento especfico para o registro destes medicamentos.
Historicamente, o registro de medicamentos fitoterpicos no Brasil teve cinco
dispositivos regulatrios especficos: a Portaria n 22, de 30 de outubro de 1967, do
extinto Servio Nacional de Fiscalizao da Medicina e da Farmcia (SNFMF), a
Portaria n 6, de 31 de janeiro de 1995, da tambm extinta Secretaria Nacional de
Vigilncia Sanitria, e as RDC n 17, de 24 de fevereiro de 2000, RDC n 48, de 16
de maro de 2004, e a atual RDC n 14, de 31 de maro de 2010, publicadas pela
Anvisa (9, 17, 60-63).
42
A Portaria n 22/1967, embora no tivesse o mesmo detalhamento tcnico

das normas atuais, continha os aspectos essenciais ao registro de medicamentos
fitoterpicos, como a exigncia de identificao botnica das espcies vegetais
utilizadas, padres de qualidade e identidade e provas de eficcia teraputica e de
segurana de uso, ou seja, basicamente todos os aspectos pertinentes ao registro
de um medicamento fitoterpico (17). A comprovao da segurana e eficcia era
possvel somente atravs da apresentao de resultados favorveis de ensaios prclnicos e clnicos. Ainda neste regulamento j havia a preocupao com a questo
das associaes de espcies vegetais, s quais se referia como polifitoterapia (63).
Naquela poca, as solicitaes de registro de medicamentos fitoterpicos
eram apresentadas ao rgo competente do MS sem comprovao completa de
qualidade, segurana e eficcia. Como a anlise das solicitaes de registros
restringia-se a algo meramente administrativo e cartorial, devido a precariedade da
estrutura de vigilncia sanitria no pas, muitos medicamentos fitoterpicos foram
registrados e renovados sucessivas vezes sem a verificao desses requisitos,
primordiais a qualquer medicamento.
A Portaria n 6/1995, por sua vez, j estava bem mais prxima dos
regulamentos atuais (60). Ela estabeleceu prazos para a execuo e comprovao
da eficcia (10 anos), e segurana (5 anos) dos medicamentos fitoterpicos. A
questo das associaes de espcies vegetais recebeu tratamento particularmente
severo, impossibilitando, na prtica, o registro das mesmas, a menos que
apresentassem ensaios de segurana e eficcia, estabilidade e que demonstrassem
que os efeitos colaterais e reaes adversas eram de intensidade igual ou menor
que os de cada componente vegetal isoladamente (60). A Portaria tambm
classificou os medicamentos fitoterpicos em isentos de registro, aplicvel queles
produtos constantes dos cdigos oficiais aceitos pela Secretaria de Vigilncia
Sanitria; novos, aqueles que comprovassem segurana e eficcia atravs de
estudos toxicolgicos e farmacolgicos pr-clnicos e clnicos; e similares, que
deveriam comprovar similaridade a outro medicamento fitoterpico j registrado.
A RDC n 17/2000, que na realidade foi uma transposio de informaes da
Portaria n 6/1995, com algumas adaptaes, apresentou como principal novidade a
possibilidade de comprovao de segurana e eficcia dos produtos atravs de
diferentes maneiras, levando-se em considerao o uso tradicional e o
aproveitamento dos estudos cientficos j realizados para as espcies vegetais. Os
43
medicamentos fitoterpicos foram, ento, subdivididos em quatro classes: isento de

registro, similar, novo e tradicional (61).
O medicamento fitoterpico isento de registro foi definido como aquele cuja
formulao fixa estivesse inscrita na Farmacopeia Brasileira (FB) ou demais cdigos
oficiais aceitos pela Anvisa, e que tivesse eficcia e segurana comprovadas (61).
O medicamento fitoterpico novo era aquele cuja eficcia, segurana e
qualidade eram comprovadas cientificamente atravs de ensaios toxicolgicos e
farmacolgicos pr-clnicos e clnicos, de acordo com as exigncias estipuladas pelo
Conselho Nacional de Sade (CNS), podendo servir de referncia para o registro de
medicamentos fitoterpicos similares, ou seja, aqueles obtidos a partir da mesma
matria-prima vegetal, na mesma concentrao de princpio ativo ou marcadores,
com mesma via de administrao, forma farmacutica, posologia e indicao
teraputica de um medicamento fitoterpico considerado como referncia (61).
O medicamento fitoterpico tradicional foi definido como aquele elaborado a
partir de planta medicinal de uso alicerado na tradio popular, sem evidncias
conhecidas ou informadas de risco sade do usurio, cuja eficcia era validada
atravs de levantamentos etnofarmacolgicos e de utilizao, documentaes
tcnico-cientficas ou publicaes indexadas. Para a comprovao de segurana e
eficcia e obteno de registro como medicamento fitoterpico tradicional havia trs
opes: a) por meio de levantamento bibliogrfico que comprovasse ausncia de
risco txico ao usurio; ausncia de grupos ou substncias qumicas txicas;
indicao de uso episdica ou para curtos perodos de tempo; coerncia com
relao s indicaes teraputicas propostas; indicao para doenas consideradas
leves e com finalidade profiltica e comprovao de uso seguro por um perodo igual
ou superior a 10 anos; b) por meio de levantamento em literatura tcnico-cientfica,
atingindo a pontuao mnima de seis pontos, conforme as regras dispostas na
resoluo; ou c) por meio dos parmetros determinados para o registro das 13
plantas presentes no Anexo I da RDC n
(61).
Com a publicao da RDC n 17/2000, a questo das associaes foi
minimizada, sendo admitido o registro destas desde que fossem apresentadas
comprovaes referentes aos mesmos requisitos exigidos para os produtos
baseados em apenas uma espcie vegetal.
44
A RDC n 48/2004 foi uma pequena reviso da RDC n 17/2000. No entanto,

a partir de sua publicao o conceito de fitoterpico foi alterado e no foi mais
permitido o registro de medicamentos com emprego direto da planta medicinal ou da
droga vegetal como ativo (62). Alm disso, algumas importantes modificaes
estruturais foram feitas: os anexos da resoluo anterior foram acrescidos e
transformados em quatro RE: a RE n 88, de 16 de maro de 2004, que contemplou
(64); a RE n 89, de 16 de maro de 2004, que contemplou

(65); a RE n 90, de 16 de maro de 2004,
-clnica de
(66) e a RE n 91, de 16 de maro de
realizao de alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos ps-registro de
(67). Com a publicao da RE n 89/2004, a lista de registro
simplificado, foi modificada e ampliada de 13 para 34 espcies vegetais.
As diferentes classes de medicamentos fitoterpicos existentes foram
extintas, mas no as diferentes formas de comprovao de segurana e eficcia, e
determinou-se o fim da iseno de registro, sendo que passou a valer a
denominao nica de fitoterpicos para aqueles anteriormente classificados em
medicamentos fitoterpicos similares, novos e tradicionais.
O fim dos medicamentos fitoterpicos similares constituiu-se de certa forma,
coerncia tcnica, pois estudos de bioequivalncia e testes
que comprovam
a correlao com a biodisponibilidade, ainda no so at o momento totalmente

aplicveis aos medicamentos fitoterpicos, visto que so misturas complexas, com
centenas de constituintes, e na maioria das vezes, a ao farmacolgica se d pelo
sinergismo de seus constituintes e no pela ao de uma ou mais substncias
isoladas, como no caso dos medicamentos sintticos (68). Alm disso, para grande
parte das plantas, no se conhece todos os ativos responsveis por sua atividade.
Outro grande avano foi a determinao, como aspecto essencial ao registro,
do cumprimento das BPFC pela empresa fabricante do medicamento. Foi marcante
a preocupao da RDC n 48/2004 com o CQ da matria-prima vegetal e do produto
final.
Com o aprimoramento da tecnologia farmacutica na rea de fitoterpicos, foi
possvel estabelecer um melhor CQ baseado na moderna tecnologia de
45
identificao, determinao e quantificao de compostos qumicos, facilitando a

comprovao da segurana, eficcia e reprodutibilidade (2).
Como reflexo dos compromissos assumidos pela Anvisa perante a PNPMF e
a PNPIC, desde 2008 as normas relacionadas s plantas medicinais e fitoterpicos
esto sendo revisadas e atualizadas.
Em dezembro de 2008, a RE n
ta e atualizada, dando lugar
IN n 5, de 11 de dezembro de 2008, com o acrscimo de duas espcies vegetais
(69). Tambm foi publicada a RDC n 95, de 11 de dezembro de 2008 (70) que
padronizou os textos de bulas de medicamentos fitoterpicos simples obtidos de 13
espcies vegetais (
). A RDC n 95/2008 foi revogada pela RDC n 47, de 8

de setembro de 2009 (71), que atualizou a forma e o contedo dos textos de bulas
de medicamentos, mantendo os textos das bulas-padro que foram adequados
quanto sua forma. As 13 bulas-padro e mais outras cinco, posteriormente
publicadas (
), esto hoje disponveis no portal da Anvisa, no
bulrio eletrnico. Os fabricantes de medicamentos fitoterpicos simples obtidos a
partir destas 18 espcies devem adotar integralmente os textos das bulas-padro
conforme dispostos no bulrio eletrnico da Anvisa.
Em abril de 2010, foi atualizada a RE n 88/2004, que passou a vigorar sob a
denominao de IN n 5, de 31 de maro de 2010, com a incluso de 18 novas
referncias, passando o seu contedo de 17 para 35 obras referenciadas (72).
A recm-publicada RDC n 14/2010 a legislao em vigor que dispe sobre
o registro de medicamentos fitoterpicos e difere da anterior principalmente ao
apontar alternativas ao CQ de cada etapa de produo destes medicamentos; ao
permitir o registro de medicamento fitoterpico contendo drogas vegetais como ativo,
desde que seja apresentada comprovao de segurana e eficcia atravs de
ensaios pr-clnicos e clnicos para a forma farmacutica especfica que se pretende
registrar; ao exigir o teste para avaliao de aflatoxinas, para os casos em que
monografias oficiais ou a literatura apontem necessidade; e ao incluir, enquanto no
46
seja publicado regulamento especfico, a possibilidade de registro de fungos

multicelulares e algas conforme o texto da norma (9).
Tambm foi revisada e atualizada a RDC n 210, de 4 de agosto de 2003 (73),
que determina a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o
cumprimento das diretrizes estabelecidas no regulamento tcnico das BPFC de
medicamentos, passando a valer a RDC n 17/2010, que traz um ttulo especfico,
Ttulo VIII, sobre as BPFC de medicamentos fitoterpicos, considerando a
necessidade de direcionamento especfico para o controle destes medicamentos
(74).
4.6 O REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS PELA ANVISA
Recentemente publicada, a RDC n 14/2010 estabelece controles e define

etapas a serem observadas desde o processamento da matria-prima vegetal,
passando pela produo e finalmente o controle do medicamento fitoterpico
acabado. Assim, o processamento do material vegetal perpassa etapas que vo
desde a coleta da planta medicinal, que vem a ser a espcie vegetal, cultivada ou
no, utilizada com propsitos teraputicos; a droga vegetal, que a planta
medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias, ou classes de
substncias, responsveis pela ao teraputica, aps processos de coleta,
estabilizao, quando aplicvel, e secagem, podendo estar na forma ntegra,
rasurada, triturada ou pulverizada; e o derivado vegetal, que o produto da extrao
da planta medicinal
ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de
extrato, tintura, alcoolatura, leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros (9).
A RDC n 14/2010 estabelece que anteriormente solicitao de um registro,
a empresa deve notificar a produo de lotes-piloto de acordo com o Guia para a
notificao de lotes-piloto de medicamentos , conforme a IN n 6, de 18 de abril de
2007. A produo de lotes-piloto busca reproduzir ao mximo as condies tcnicas,
operacionais e de processos de fabricao do lote industrial do produto que ser
avaliado, pela Anvisa, para liberao do registro (75). Apenas no caso de solicitao
de registro de medicamentos importados essa etapa prvia de notificao
47
dispensvel, tendo em vista que o controle da produo dos lotes-piloto ser de

responsabilidade do pas de origem do produto.
O dossi de registro de um medicamento fitoterpico composto por uma
parte documental, o relatrio tcnico, o relatrio de produo e CQ e o relatrio de
eficcia e segurana.
Assim, a empresa que solicita um registro deve protocolar um processo para
cada candidato a medicamento fitoterpico, com relatrios separados para cada
forma farmacutica, apresentando os seguintes documentos: formulrios de petio
(FP), com a caracterizao e identificao completa do derivado vegetal e
medicamento que se pretende registrar; comprovante de recolhimento da taxa de
fiscalizao de vigilncia sanitria, ou iseno, quando for o caso; cpia da licena
de funcionamento da empresa (alvar sanitrio), atualizada, ou protocolo da
solicitao da renovao; cpia do Certificado de Responsabilidade Tcnica (CRT),
atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmcia; cpia do protocolo da
notificao da produo de lotes-piloto; cpia do Certificado de BPFC, atualizado,
emitido pela Anvisa para a linha de produo na qual o medicamento fitoterpico
ser fabricado; e relatrio tcnico (9). A parte documental fornece informaes sobre
o medicamento fitoterpico a ser registrado e sobre a empresa, alm de servir de
comprovao de que esta possui condies tcnicas e operacionais para a
fabricao e controle do produto em questo.
Alm disso, o relatrio tcnico a ser submetido para avaliao da Anvisa deve
conter informaes como: nomenclatura botnica completa e parte da planta
utilizada (para cada uma das espcies vegetais contidas na formulao do produto);
de bula, rtulo e embalagem, conforme RDC n 47/2009 (71) e RDC n 71, de
22 de setembro de 2009 (76), respectivamente; documentao referente a cada
local de fabricao, caso a empresa solicite o registro em mais de um local de
fabricao; relatrio de produo e CQ; e relatrio de eficcia e segurana.
O relatrio de produo deve conter informaes tais como: forma
farmacutica; descrio detalhada (qualitativa e quantitativa) da formulao;
tamanhos mnimo e mximo dos lotes industriais a serem produzidos; descrio de
todas as etapas do processo de produo, contemplando os equipamentos
utilizados; metodologia de controle do processo produtivo; e descrio dos critrios
de identificao do lote industrial (9).
48
No CQ, a empresa deve garantir a ausncia de contaminao das matriasprimas pelo agente causador da Encefalopatia Espongiforme Transmissvel (EET),
popularmente conhecida como mal da vaca louca; apresentar resultados do estudo
de estabilidade de trs lotes-piloto, de acordo com a RE n 1, de 29 de julho de 2005
(77); e referncias farmacopeicas consultadas e reconhecidas pela Anvisa, de
acordo com a RDC n 37, de 6 de julho de 2009 (78). Quando no forem utilizadas
referncias farmacopeicas reconhecidas pela Anvisa, deve ser apresentada
descrio detalhada de todas as metodologias utilizadas no CQ, com mtodos
analticos validados de acordo com o "Guia de validao de mtodos analticos e
bioanalticos", RE n 899, de 29 de maio de 2003 (79).
A RDC n 14/2010 estabelece requisitos especficos, baseados na garantia da
qualidade, exigindo a reprodutibilidade dos medicamentos fitoterpicos produzidos.
A norma exige que seja apresentada documentao referente ao CQ de cada etapa
de produo: droga vegetal, derivado vegetal e medicamento fitoterpico.
Como novos testes, a RDC n 14/2010 exige a avaliao de indcios de
contaminao da matria-prima por aflatoxinas, a ser realizada quando citada em
monografia especfica em farmacopeia reconhecida ou quando houver citao em
literatura cientfica da necessidade de avaliao ou de contaminao da espcie por
aflatoxinas, e a realizao de testes fsico-qumicos nos derivados vegetais (9).
Assim, quando a empresa fabricante do medicamento fitoterpico for tambm
produtora do derivado vegetal, ou quando a droga vegetal for empregada como ativo
no medicamento fitoterpico, deve ser apresentado laudo de anlise da droga
vegetal (9).
Neste sentido, e para se verificar a autenticidade do material botnico, deve
ser realizada anlise sensorial ou organolptica, identificao botnica, atravs de
anlise macroscpica e microscpica, e prospeco fitoqumica ou caracterizao
cromatogrfica, atravs do perfil cromatogrfico da espcie vegetal (9).
Alm disso, deve ser informado o local de coleta ou colheita e apresentado o
mtodo de estabilizao, quando este for empregado, secagem, conservao,
mtodo para eliminao de contaminantes, quando utilizado, e a pesquisa de
eventuais alteraes (9). vlido ressaltar que esta anlise no se aplica a extratos
vegetais, pois depende do grau de diviso da droga, que deve permitir a
identificao das caractersticas macroscpicas e/ou microscpicas da planta
medicinal.
49
Deve ser avaliada a pureza e integridade, incluindo aqui testes como o de

cinzas totais e cinzas insolveis em cido clordrico, alm da presena de matrias
estranhas, a pesquisa por contaminantes microbiolgicos e metais pesados e
umidade (9).
Como parte do CQ do derivado vegetal, a norma estabelece que deve ser
apresentado laudo contendo informaes acerca dos solventes, excipientes ou
veculos utilizados na extrao do derivado e a razo aproximada da quantidade de
droga vegetal submetida a extrao e a quantidade de derivado vegetal obtida.
Tomando-se assim o cuidado necessrio, pois, dependendo da metodologia e
solventes empregados, o perfil de substncias passveis de serem extradas poder
apresentar-se bem varivel (9).
O derivado vegetal necessita tambm passar por avaliao relativa pureza e
integridade, como pesquisa de contaminantes microbiolgicos e metais pesados e
resduos de solventes, para aqueles derivados que no so obtidos por extrao
com etanol e/ou gua. Caso seja empregado algum mtodo para eliminao de
contaminantes, este dever ser informado e a pesquisa por eventuais alteraes
dever ser processada (9).
A identificao e a caracterizao fsico-qumica do derivado devem ser
comprovadas
atravs
de
prospeco
fitoqumica
ou
perfil
cromatogrfico;
caracterizao organolptica, resduo seco, pH, teor alcolico e densidade (no caso
de emprego de derivados lquidos); umidade ou perda por dessecao, solubilidade
e densidade aparente (para derivados secos); densidade, ndice de refrao, rotao
ptica (para leos essenciais) e ndices de acidez, de ster e de iodo (para leos
fixos) (9).
Para o produto acabado, ou seja, o medicamento fitoterpico, devem ser
apresentados os resultados dos testes realizados com um lote do medicamento de
acordo com a forma farmacutica.
A anlise quantitativa dos marcadores relativos a cada espcie vegetal
presente na formulao tambm exigncia em cada uma das etapas de produo.
Alternativamente ao controle quantitativo de marcadores, pode ser apresentado,
desde que relacionado com a atividade farmacolgica, mtodo validado de controle
biolgico da droga vegetal, do derivado vegetal e do medicamento fitoterpico (9).
Um dos principais facilitadores introduzidos pela RDC n 14/2010 est
relacionado aos medicamentos fitoterpicos compostos. A norma prev que para
50
associaes de espcies vegetais em que a determinao quantitativa de um

marcador por espcie no possvel, podero ser apresentados os perfis
cromatogrficos que contemplem a presena de ao menos um marcador especfico
para cada espcie na associao (anlise qualitativa), complementado pela
determinao quantitativa do maior nmero possvel de marcadores especficos para
cada espcie (anlise quantitativa) (9).
Os testes referentes ao CQ, quando terceirizados, devem ser executados em
laboratrios certificados em Boas Prticas Laboratoriais (BPL) ou por empresas
fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Prticas de
Fabricao e Controle (CBPFC) (9).
Com a publicao da RDC n 14/2010, no houve restrio s formas
anteriormente estabelecidas pela RDC n 48/2004 para comprovao de segurana
e eficcia. Assim sendo, um medicamento fitoterpico considerado seguro e eficaz
ao atender a uma das seguintes possibilidades: pontuao em literatura tcnicocientfica; levantamentos etnofarmacolgicos ou de utilizao; apresentar evidncias
a partir de ensaios toxicolgicos e farmacolgicos pr-clnicos e clnicos; ou ainda,
(9).
A pontuao em literatura deve ser comprovada pela apresentao de, no
mnimo, seis pontos em estudos referenciados na "Lista de referncias bibliogrficas
para avaliao de segurana e eficcia de medicamentos fitoterpicos", IN n
5/2010, composta por 35 obras. Os pontos so conferidos de acordo com o nvel da
evidncia clnica de eficcia e segurana, conforme escala descrita: trs pontos a
cada incluso em obra relacionada no Grupo A; dois pontos a cada incluso em obra
relacionada no Grupo B; um ponto a cada incluso em obra relacionada no Grupo C;
e meio ponto a cada incluso em publicao tcnico-cientfica indexada, brasileira
e/ou internacional, que contenha informaes relativas segurana de uso e s
indicaes teraputicas propostas. So consideradas para pontuao as edies
das obras indicadas na norma ou suas verses atualizadas (9, 72).
Outra forma de comprovar segurana e eficcia de medicamentos
fitoterpicos atravs da tradio de uso, por meio de estudo etnofarmacolgico ou
etno-orientado de utilizao e documentaes tcnico-cientficas, como a FB (9). A
RDC n 14/2010 estabelece que estes estudos devem ser avaliados conforme os
seguintes critrios: a) Indicao de uso episdico ou para curtos perodos de tempo;
b) Indicao para doenas de baixa gravidade; c) Coerncia das indicaes
51
teraputicas propostas com as comprovadas pelo uso tradicional; d) Ausncia de

risco txico ao usurio; e) Ausncia de grupos ou substncias qumicas txicas, ou
presentes dentro de limites comprovadamente seguros; e f) Comprovao de
continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a 20 anos.
Quando a segurana e a eficcia de um medicamento fitoterpico forem
comprovadas por tradicionalidade de uso, deve ser inserida a frase "Medicamento
registrado com base no uso tradicional, no sendo recomendado seu uso por
perodo prolongado" na bula, embalagem e material publicitrio do medicamento (9,
71).
A terceira forma possvel para se comprovar segurana e eficcia de
medicamentos fitoterpicos atravs da realizao de estudos toxicolgicos e
farmacolgicos pr-clnicos, conforme RE n
realizao de estudos de toxicidade pr-
(66), e clnicos,
conforme Resoluo n 196, de 10 de outubro de 1996 (80), Resoluo n 251, de 7

de agosto de 1997 (81), ambas do CNS, RDC n 39, 5 de junho de 2008 (82) e as
Boas Prticas de Pesquisa Clnica (BPPC).
cidade pr-clnica de
ensaios de toxicidade aguda, subcrnica e crnica, alm de estudo de

genotoxicidade e avaliao toxicolgica de medicamentos fitoterpicos de uso
tpico. Os ensaios devem ser conduzidos com amostras padronizadas do derivado
vegetal ou do medicamento fitoterpico, utilizando-se da mesma via de
administrao proposta para o medicamento (66), conforme Quadro 1.
Quadro 1 - Ensaios de toxicidade para medicamentos fitoterpicos

Ensaio de
Toxicidade
Dose
Animais
Durao do
ensaio
Aguda
nica ou fracionada
administrada no
perodo de 24 horas
mamferos, 6 machos e 6
fmeas
Subcrnica
doses repetidas, no
mnimo 3
mamferos roedores, no
mnimo 10 machos e 10
fmeas e no-roedores, no
mnimo 3 machos e 3 fmeas
4 semanas
Crnica
doses repetidas, no
mnimo 3
mamferos roedores, no
mnimo 10 machos e 10
fmeas e no-roedores, no
mnimo 3 machos e 3 fmeas
12 semanas
24 horas
Aplicao
para todos os
medicamentos
para medicamentos
com indicao de uso
de at 30 dias por
ano
para medicamentos
com indicao de uso
acima de 30 dias por
ano ou de uso
contnuo
52
Estudo especial de genotoxicidade deve ser realizado adicionalmente quando

houver indicao de uso contnuo ou prolongado do medicamento em seres
humanos. Para estes casos, devero ser realizadas avaliaes
da reverso
de mutao em bactrias, incluindo ativao metablica ou de dano a cromossomos

de clulas de mamferos ou de linfoma de camundongos e avaliao
do dano
em cromossomo em clulas hematopoiticas de roedores (teste de microncleo)

(66).
A avaliao toxicolgica de medicamentos fitoterpicos de uso tpico tambm
dever ser feita de forma adicional, devendo apresentar, no mnimo, os testes de
sensibilizao drmica e irritao cutnea e ocular (66).
A quarta e ltima forma possvel para se comprovar segurana e eficcia de
icamentos fitoterpicos de
(9).
Inicialmente determinada pelo Anexo I da RDC n 17/2000,
continha 11 espcies vegetais
(61). Em 2004, atravs da RE n 89/2004, uma nova lista contendo 34 espcies foi
publicada pela Anvisa (65). E em 2008, a lista passou por nova reviso e foi
republicada como IN n 5/2008, com a incluso de duas espcies vegetais:
, indicada por sua atividade expectorante, e como coadjuvante no
tratamento de lceras gstricas e duodenais; e
, indicada por sua
atividade mucoltica e expectorante, e para o tratamento sintomtico de gripe e

resfriado (69). Assim sendo, a lista passou a contemplar 36 espcies vegetais para
as quais dispensada a comprovao de eficcia e segurana, desde que o
solicitante do registro siga todos os parmetros especificados no Anexo da norma,
que so: parte da planta, padronizao/marcador, formas de uso, indicaes/aes
teraputicas, dose diria, via de administrao, concentrao da forma farmacutica,
quando descrita, e restrio de uso (9).
A restrio de venda de medicamentos fitoterpicos regulamentada pela
RDC n 138, de 29 de maio de 2003, que dispe sobre o enquadramento na
categoria de venda de medicamentos. Todos os medicamentos cujas indicaes
teraputicas no se encontram descritas no anexo da norma so de venda sob
prescrio mdica (83).
Para o registro de medicamentos importados, o solicitante dever cumprir
com todos os requisitos referentes parte documental, relatrio tcnico, relatrio de
53
produo e CQ, relatrio de eficcia e segurana e, ainda, apresentar toda a

documentao referente ao fabricante internacional (9).
Depois de concedido o registro, qualquer alterao ou incluso a ser realizada
no produto ou nos procedimentos relacionados sua produo e controle deve
-registro de
cada caso, e aprovadas pela Anvisa previamente sua implementao pelo

fabricante (67).
A Lei n 6.360/1976, estabelece que a validade de registro de um
medicamento de cinco anos, assim sendo, no primeiro semestre do ltimo ano do
quinqunio de validade do registro, a detentora dever apresentar Anvisa provas
de que o produto mantm as caractersticas de segurana, eficcia e qualidade.
Para tanto, devem ser apresentados os relatrios de segurana e eficcia e
relatrios de produo e CQ, em conformidade com a RDC n 14/2010, caso j no
tenham sido apresentados anteriormente (9).
No momento da renovao tambm deve ser comprovada a existncia de um
sistema de farmacovigilncia para monitoramento de falhas teraputicas e efeitos
colaterais indesejveis relacionados ao medicamento. De acordo com a RDC n 4,
de 10 de fevereiro de 2009, devem ser apresentados relatrios de farmacovigilncia
padronizados de acordo com o
(PSUR), modelo da
ICH adotado internacionalmente, caso eventos adversos relacionados ao uso do

medicamento tenham sido relatados (84). Adicionalmente, conforme determina a
boas prticas
de inspeo em farmac
2009
(85).
Ao final da anlise tcnica de uma petio de registro, renovao ou psregistro pela Anvisa, pode ser solicitado empresa esclarecimentos ou informaes
sobre a documentao instruda quando do seu protocolo, atravs do envio de
exigncia tcnica ao interessado. O prazo para cumprimento da exigncia de 30
dias a partir da data da confirmao de seu recebimento pela empresa. Este prazo
pode ser prorrogado por perodo de 60 dias, e para casos especficos, como
exigncia tcnica relacionada a inspeo sanitria e interdio, o prazo pode ser
prorrogado por at 90 dias. Ao final deste prazo, a empresa que ainda no se
encontra apta a cumprir a exigncia formulada integralmente, poder ainda solicitar
54
arquivamento temporrio da solicitao. O arquivamento temporrio o ato

formalizado mediante requerimento por meio do qual o interessado solicita o
sobrestamento de petio que resulte abertura de processo, vista de razes
fundamentadas, no podendo ultrapassar o prazo de um ano a contar do seu
requerimento. O arquivamento temporrio de processo no interrompe, suspende ou
prorroga os prazos para efeitos de revalidao de registro, nem cancela as
obrigaes decorrentes de exigncias tcnicas efetivadas. Portanto, para as
peties de renovao de registro os prazos somente podem ser prorrogados at a
data de vencimento do registro. Ao final deste prazo, a empresa deve solicitar o
desarquivamento da solicitao, o que acarretar no prosseguimento da anlise, e
apresentar o cumprimento a todos os itens solicitados na exigncia. O no
cumprimento da exigncia tcnica acarreta o indeferimento da petio. O
indeferimento vem a ser o ato produzido pela Anvisa seja pela concluso da anlise
tcnica com resultado insatisfatrio, seja pela insuficincia da documentao tcnica
exigida (86).
55
5 METODOLOGIA
No intuito de identificar, descrever e avaliar aspectos atuais concernentes ao

registro de medicamentos fitoterpicos no pas, foram investigados o perfil dos
produtos registrados, as razes de indeferimento das solicitaes de registro e
renovao de registro e a percepo da sociedade, setor produtivo, meio
acadmico, e outros, em relao a atualizao da principal norma que regulamenta
o registro sanitrio destes produtos.
Assim, para a conduo deste trabalho, foram realizadas pesquisa e anlise
documental exploratria retrospectiva, utilizando abordagem qualitativa funcionalista.
5.1 TIPO DE ESTUDO
A pesquisa qualitativa fundamentada no materialismo histrico-dialtico parte

da descrio do fenmeno na sua aparncia e essncia, buscando as causas da
existncia dele e procurando explicar sua origem, suas relaes e suas mudanas
(87).
Portanto, esta pesquisa trata-se de um estudo exploratrio por proporcionar
maior familiaridade com o problema, tornando-o mais explcito.
A anlise qualitativa permite ampliar a experincia do pesquisador acerca do
objeto de estudo e descrever exaustivamente os fatos e fenmenos de determinada
realidade (88).
Assim, a anlise documental desponta como uma sequncia de aes que
permitem estudar e analisar um ou vrios documentos para descobrir as
circunstncias que podem a eles estar relacionadas (89, 90).
Os documentos so registros escritos que podem ser usados como fonte de
informaes sobre o comportamento humano que permitem a compreenso das
relaes interpessoais e situaes que expressam as formas de vida e de trabalho.
A definio a seguir esboa aquilo que normalmente entendido como documentos:
56
Documentos so artefatos padronizados na medida em que ocorrem

tipicamente em determinados formatos como: notas, relatrios de caso,
contratos, rascunhos, certides de bito, anotaes dirios, estatsticas,
certides, sentenas, cartas ou pareceres de especialistas (91).
A anlise documental permite ainda uma viso aprofundada do documento

primrio em seu estado inicial, bruto.
Alm disso, a riqueza e a estabilidade das informaes contidas em
documentos
os
tornam
passveis
de
re-anlises,
que
sustentam
ou
ratificam/validam os resultados obtidos (92).
5.2 COLETA DE DADOS
Todas as informaes deste trabalho, constitudas de dados primrios, foram

obtidas a partir dos pareceres tcnicos de indeferimento (PTI) de registros e
renovaes de registro de medicamentos fitoterpicos emitidos pela Anvisa no
perodo de maro de 2005 a maro de 2010, do sistema Datavisa, do suplemento
Anvisa no Dirio Oficial da Unio (DOU) e das contribuies recebidas pela Anvisa
entre 27 de maio e 26 de junho de 2009, oriundas da CP n 31, de 26 de maio de
2009 (93).
5.2.1 Levantamento dos medicamentos fitoterpicos registrados
Considerando que de acordo com Flick (2009), os documentos normalmente

esto disponveis como textos, na forma impressa, podendo tambm estar na forma
de arquivos eletrnicos (por exemplo, um banco de dados) (94), inicialmente foi feito
um levantamento objetivando traar, atravs de dados quali-quantitativos, o perfil
dos registros vlidos de medicamentos fitoterpicos no Brasil.
Para tanto, com base na lista de substncias de origem vegetal cadastradas
no banco de dados da Anvisa, foi realizado um levantamento atravs dos nomes
populares e cientficos das espcies vegetais no sistema Datavisa e no suplemento
57
Anvisa no DOU, atravs do link <www.in.gov.br>, de todos os medicamentos

fitoterpicos com registro vlido em 31 de julho de 2011.
O Datavisa, Sistema de Produtos e Servios sob Vigilncia Sanitria, um
sistema interno, de acesso restrito, de cadastramento de dados utilizado pela
Anvisa, e rene dados sobre o cadastro de produtos e empresas e controla a
tramitao
arquivamento
de
documentos
na
Agncia.
Produtos
sob
regulamentao da Anvisa tm sua composio descrita neste sistema. No caso de

medicamentos, h informaes sobre a composio de sua formulao, formas
farmacuticas e apresentaes registradas, empresa detentora do registro, validade
do registro e especificaes de embalagem, cuidados de conservao, restries de
venda, etc. Atravs deste sistema, possvel acessar toda a documentao tcnica
com o histrico dos produtos, como: pareceres tcnicos, comunicaes da Agncia
com as empresas (realizadas atravs de ofcios), entre outras.
O Suplemento Anvisa faz parte da legislao da Agncia e publicado
geralmente s segundas-feiras no DOU.
Nesta etapa do trabalho foram verificadas variedades e sinonmias botnicas
e populares das espcies vegetais pesquisadas. Tambm foram coletadas
informaes
relativas
aos
medicamentos
fitoterpicos
registrados,
formas
farmacuticas, composio qualitativa, empresas detentoras e vencimento de

registros.
Os medicamentos fitoterpicos com registro vlido em 31 de julho de 2011
foram, ento, classificados em simples e compostos, e em seguida, as espcies
vegetais com medicamentos fitoterpicos simples registrados foram avaliadas
quanto sua classificao teraputica, de acordo com a Portaria n 64, de 28 de
dezembro de 1984 (95), e restrio de uso e venda, conforme RDC n 138/2003
(83). As espcies registradas como medicamentos fitoterpicos compostos, em
associao, no foram classificadas, pois a categoria teraputica varivel e
dependente da associao em questo.
Logo aps, foi verificada a distribuio geogrfica das espcies vegetais com
derivados registrados, conforme busca disponvel no
atravs do link <www.mobot.org>.

Por fim, foi avaliada a distribuio de registros por empresas, seu porte,
conforme enquadramento adotado pela Anvisa (96) e localizao geogrfica.
Para esta etapa, foram adotados como critrios de excluso:
58
a) medicamentos registrados contendo substncias de origem vegetal, no

classificados como medicamentos fitoterpicos (como por exemplo, medicamentos
especficos, medicamentos dinamizados ou medicamentos novos); e
b) registros de medicamentos fitoterpicos expirados na data de 31 de julho
de 2011.
5.2.2 Levantamento das razes de indeferimentos de registros e renovaes de

registro de medicamentos fitoterpicos
Utilizando da ferramenta disponvel no Datavisa de gerao eletrnica de

relatrios gerenciais, foi realizada uma busca com o objetivo de identificar, por meio
de anlise retrospectiva dos processos indeferidos, todos os nmeros de
expedientes referentes a solicitaes de registro e renovao de registro de
medicamentos fitoterpicos analisadas e que foram publicadas em DOU, no perodo
entre maro de 2005 e maro de 2010,
tcnica
ou seja, aquelas solicitaes que, depois de sua anlise concluda,

foram consideradas como em desacordo com a legislao sanitria vigente.
O perodo considerado, de maro de 2005 a maro de 2010, justifica-se pelo
fato de ser o perodo de vigncia da norma anterior RDC n 14/2010, a RDC n
48/2004, considerada poca, como a mais rgida do ponto de vista tcnico, quando
comparada s normas anteriores para o registro de medicamentos fitoterpicos.
De posse desses dados, no mesmo sistema Datavisa, foram realizadas
buscas pelas pginas do sistema referentes a cada um desses expedientes, que
correspondem, na verdade, a cada um dos medicamentos indeferidos. Nestas
pginas foram identificados os PTI que embasaram o indeferimento da solicitao.
Estes PTI foram ento avaliados quanto s razes relacionadas que levaram ao
indeferimento das solicitaes de registro e renovao de registro de medicamentos
fitoterpicos protocoladas por indstrias farmacuticas junto Anvisa.
Os PTI so constitudos de cinco partes fundamentais: identificao da
empresa e do medicamento em questo, descrio detalhada da solicitao (no
caso deste trabalho, registro ou renovao de registro), breve relato de toda a
59
documentao submetida anlise, concluso do parecerista
servidor da Anvisa
ocupante do cargo de especialista em regulao e vigilncia sanitria
com os
argumentos que embasaram a deciso pelo indeferimento da solicitao e

assinatura do especialista responsvel pela anlise do pleito e de seus superiores
hierrquicos, co-responsveis pela anlise.
Foram tambm identificadas as espcies vegetais recorrentes entre aquelas
com solicitaes de registro e renovao de registro indeferidas.
Para esta etapa, foram adotados como critrios de excluso:
a) PTI que mesmo identificados como relacionados a medicamentos
fitoterpicos, no se referiam a esta classe de medicamentos (condio verificada
aps anlise do documento);
b) PTI no localizados atravs do Datavisa (processo virtual) e de busca no
processo fsico; e
c) PTI relacionados a expedientes criados para possibilitarem a publicao de
registro ou renovao de registro aps anlise do recurso administrativo com
manifestao favorvel ao impetrante da ao.
5.2.3 Avaliao das contribuies recebidas pela Anvisa na Consulta Pblica

n 31/2009
A CP n 31, publicada em 27 de maio de 2009, teve a finalidade de apresentar

ao setor regulado e sociedade em geral a proposta de nova Resoluo que dispe
sobre o registro de medicamentos fitoterpicos junto Anvisa, em substituio, a
ttulo de reviso e atualizao, da ento RDC n 48/2004 (93).
Sendo assim, com o objetivo de avaliar as contribuies recebidas pela
Anvisa, foram coletados do processo da CP n 31/2009 todos os formulrios para
envio de contribuies em CP (FCCP) recebidos pela Anvisa entre 27 de maio e 26
de junho de 2009, perodo em que a CP esteve aberta a contribuies da sociedade
(93).
Foram, ento, coletados dos FCCP os seguintes dados: nmero de
contribuies, nmero de participantes por unidade da federao e segmentos a que
60
pertencem, forma de conhecimento e opinio sobre a CP. Os dados relacionados

aos segmentos, forma de conhecimento e opinio foram coletados atravs de
perguntas diretas com mltiplas alternativas para escolha do participante. O modelo
de FCCP encontra-se no Anexo A. Foi, ainda, realizada anlise do contedo tcnico
das contribuies recebidas em CP.
5.3 ANLISE QUALITATIVA DE DOCUMENTOS INSTITUCIONAIS
A tcnica de anlise documental se baseia na anlise minuciosa do contedo

dos documentos selecionados.
Segundo Bardin (1988), esta tcnica se caracteriza como:
um conjunto de operaes que atravs do tratamento das informaes
contidas nos documentos acumulados objetiva a representao condensada
e de forma conveniente da informao. Com o uso de procedimentos de
sistematizao busca o armazenamento de informaes de modo varivel e
facilita o acesso s mesmas, para que se obtenha o mximo de dados
(aspecto quantitativo) e com o mximo de pertinncia (aspecto qualitativo)
(97).
Assim, todos os documentos foram submetidos leitura a fim de captar,

refletir e associar os contedos do material, tais como informaes, esquemas
lgicos e quadros tericos (97, 98).
Na etapa seguinte, onde foi dada continuidade explorao do material,
foram feitos recortes em unidades de contexto e de registro, de forma a possibilitar a
classificao dos diversos trechos do contedo documental dos PTI e FCCP em
uma das categorias indicadas no Quadro 2.
Quadro 2 - Recortes para classificao do contedo documental em anlise

Relatrio
documental
Formulrio de
Petio (FP) 1 e
2;
Alvar sanitrio;
Certificado de
Responsabilidade
Tcnica (CRT);
Notificao de
lote piloto.
Relatrio
tcnico
Relatrio de
produo
Controle da qualidade
Modelo de
bula;
Frmula qualitativa e
quantitativa;
Anlise quantitativa;
Modelo de
rotulagem;
Critrios de
identificao do lote
industrial;
Laudo de anlise da droga e

derivado vegetal e
medicamento, incluindo as
especificaes e laudo do
fornecedor da matria-prima.
Referncia farmacopeica ou
validao de metodologia
analtica;
Temperatura,
umidade e
frequncia de
realizao dos
testes;
Nome
comercial;
Restrio de
venda/ uso.
Etapas da produo;
Metodologia de
controle do processo
produtivo.
Controle da Encefalopatia
Espongiforme Transmissvel
(EET);
Relatrio de
estabilidade
Anlise qualitativa;
Limites microbianos;
Anlise quantitativa;
Outros ensaios
dependentes da
forma farmacutica;
Anlise qualitativa;
Relatrio incompleto.
Segurana e
eficcia
Boas Prticas
de Fabricao
Pontuao em
literatura tcnicocientfica;
Certificado de
Boas Prticas
de Fabricao e
Controle
(CBPFC).
Ensaios prclnicos e clnicos;

Tradicionalidade de
uso;
Presena na lista
de registro
simplificado;
Racionalidade de
associaes.
Anlise microbiolgica;
Controle dos excipientes.
61
62
A abordagem funcionalista, objetivista, assume a existncia de uma realidade

nica e externa ao pesquisador, sendo que h algo concreto a ser capturado. Nesse
sentido, os dados j existem no mundo, cabendo ao pesquisador a tarefa de coletlos para explicar um mundo estruturado por leis que podem ser identificadas,
manipuladas ou controladas para dar suporte teoria cientfica (99).
Desta forma, no cabe ao pesquisador a produo de dados, mas sim a sua
observao objetiva, com a finalidade de explicar e prever, de forma parcimoniosa, o
fenmeno, enfatizando generalizaes e universalidade. Assim, os dados coletados
podem ser tratados por tcnicas precisas e bem estabelecidas de mensurao.
Aps a fase de explorao, os contedos recolhidos iro se constituir em
dados quantitativos e/ou anlises reflexivas, conforme quadro acima.
A fim de garantir a organizao do material coletado para a anlise
documental, foram adotadas algumas normas de validao do procedimento (97,
98):
Exaustividade: adotando a seleo de documentos que contemplam o objeto
do estudo.
Representatividade: amostragem de todos os PTI de registro e renovao de
registro de medicamentos fitoterpicos, informaes sobre os medicamentos
fitoterpicos registrados e FCCP.
Pertinncia: os documentos pesquisados tornam-se capazes de responder,
atravs de informaes neles contidas, aos objetivos do estudo.
Em seguida, foram comparadas as sugestes recebidas em CP com as
razes de indeferimento de registro e renovao de registro, no sentido de
possibilitar uma reflexo acerca da percepo do ente regulado e da sociedade em
geral frente s dificuldades concretas encontradas pela indstria farmacutica no
momento da elaborao do processo de registro de medicamentos fitoterpicos.
Com base nestas informaes, foi possvel traar o perfil dos registros de
medicamentos fitoterpicos no Brasil, qualificar e quantificar as razes de
indeferimento e as principais queixas dos setores especializados (indstrias
farmacuticas, profissionais de sade, academia, entre outros) e da sociedade em
geral.
63
5.4 CONSIDERAES TICAS
Na anlise de documentos institucionais, algumas questes se esboam no

tocante ao tratamento tico da identidade dos sujeitos producentes, as citaes de
referncias espao-temporais e de siglas designando rgos envolvidos na
produo do documento (100).
Assim, no escopo da anlise documental, torna-se relevante definir o
tratamento tico da identidade.
O carter qualitativo, quase sempre, tem como ponto de vista e premissa
bsica a percepo do dito como elemento caracterizador do foco em investigao,
sem, para tanto, haver uma necessidade de se revelar a identidade nomeada dos
locutores. A revelao da identidade torna-se relevante para a pesquisa, quando o
foco de investigao centra-se na anlise de sujeitos especficos, como acontece
nos estudos de caso (100).
O propsito da pesquisa investigar a situao atual dos registros de
medicamentos fitoterpicos. Assim sendo, no h necessidade, neste caso, de se
explicitar o nome das empresas envolvidas e nem o nome dos medicamentos,
porque o foco no est relacionado ao tratamento que determinada instituio d a
sua documentao regulatria sanitria. Alm disso, expor o nome de empresas e
produtos desloca o foco da investigao para o trabalho realizado em determinada
instituio. Esse cuidado, alm de resguardar o pesquisador e a instituio de
quaisquer implicaes de natureza tica, enfatiza a focalizao da anlise dos dados
em si, intensificando sua relevncia para a pesquisa.
64
6 RESULTADOS
6.1 LEVANTAMENTO DOS MEDICAMENTOS FITOTERPICOS REGISTRADOS
Os dados coletados do sistema Datavisa e do suplemento Anvisa no DOU

mostraram que havia, em 31 de julho de 2011, 382 medicamentos fitoterpicos com
registro sanitrio vlido no Brasil. Destes, 357 (93,45%) so medicamentos
fitoterpicos simples e 25 (6,55%) so associaes fitoterpicas, conforme Figura 1.
Figura 1 - Nmero de medicamentos fitoterpicos registrados no Brasil em julho de

2011
Os 382 medicamentos fitoterpicos com registro vlido apresentam-se,
principalmente, sob as formas farmacuticas cpsula (42%), comprimido (25%),
soluo oral (13%) e xarope (10%), conforme Figura 2, e so provenientes de
derivados de 98 espcies vegetais. So 74 espcies vegetais com derivados
registrados como medicamentos fitoterpicos simples e 43 espcies com
medicamentos fitoterpicos compostos. Para 20 espcies h derivados registrados
como medicamentos fitoterpicos simples e compostos. As espcies com maior
nmero de derivados registrados como medicamentos fitoterpicos simples so
apresentadas na Tabela 2.
65
Figura 2 - Formas farmacuticas registradas em julho de 2011
Tabela 2 - Espcies vegetais com maior nmero de derivados registrados como

medicamentos fitoterpicos simples em julho de 2011
Espcie vegetal (nomenclatura botnica e popular)
Nmero de registros
(Castanha da ndia)
23
(Guaco)
21
(Ginkgo)
20
(Alcachofra)
,
17
e
(Sene)
17
(Valeriana)
17
(Maracuj)
16
(Boldo)
16
(Espinheira-Santa)
14
(Ginseng)
14
(Pslio)
12
(Hiprico)
10
(Soja)
8
(Garra do diabo)
(Cscara sagrada)
8
8
so sinonmias botnicas.
Dentre as espcies vegetais com derivados registrados, 36,7% apresentamse distribudas geograficamente na sia, outros 36,7% na Europa, 26,5% na
Amrica do Sul, 20,5% na Amrica Central ou do Norte, 14,3% na frica e 2,1% na
Oceania, conforme Figura 3. Especificamente no tocante ao Brasil, 18,4% das
espcies com derivados registrados encontram-se distribudas no pas.
66
Figura 3 - Distribuio geogrfica das espcies vegetais com derivados registrados

em julho de 2011
Conforme Tabela 3, as espcies vegetais brasileiras com o maior nmero de

derivados registrados como medicamentos fitoterpicos simples so
e
, seguidas por
Tabela 3- Espcies vegetais brasileiras com maior nmero de derivados registrados

como medicamentos fitoterpicos simples e indicao/ao teraputica
Espcie vegetal (nomenclatura
Nmero de
botnica e popular)
registros
(Guaco)
(Maracuj)
(Espinheira-
Indicao/ao teraputica
21
Expectorante, broncodilatador
16
Ansioltico leve
14
Dispepsias, coadjuvante no tratamento de
Santa)
gastrite e lcera gastroduodenal

(Guaran)
Psicoestimulante/astenia
Conforme a Portaria n 64/1984 (95) e a RDC n 138/2003 (83), as espcies

vegetais com derivados registrados como fitoterpicos simples foram organizadas de
acordo com a classificao teraputica principal comprovada no momento do
registro e com a restrio de uso e venda (Tabela 4).
67
Tabela 4 - Classificao teraputica principal e restrio de uso e venda dos

medicamentos fitoterpicos simples registrados em julho de 2011 (continua)
Categoria teraputica
Espcies vegetais
(nomenclatura botnica)
Analgsicos contra
enxaqueca
Analgsicos
Andrgeno
Restrio de uso e venda

Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Ansiolticos simples
e
Antiagregante
plaquetrio
Antialrgicos
Antiarrtmico
Antidepressivos
*Sob prescrio mdica

Sob prescrio mdica
Sob prescrio mdica
Sob prescrio mdica
Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Antiespasmdico
*Sob prescrio mdica
Anti-hemorroidrios
(tpico)
Anti-hipertensivo
Antilipmicos
Sem prescrio
Sob prescrio mdica
Sob prescrio mdica
Antiinflamatrios (oral)
Sob prescrio mdica
Antiinflamatrios (tpico)
Sem prescrio
*Sob prescrio mdica
Antiparasitrios
Antisspticos urinrios
simples
Antiulcerosos
Sob prescrio mdica
Antivaricosos de ao
sistmica, inclusive antihemorroidrio
Sem prescrio
Antivertiginoso
Sob prescrio mdica
Cicatrizante (tpico)
Sem prescrio
Sob prescrio mdica

Sem prescrio
*Sob prescrio mdica
*Sob prescrio mdica

Climatrio (coadjuvante
no alvio dos sintomas)
Sob prescrio mdica
Colagogos e colerticos
Sem prescrio
Diurticos
Sem prescrio
68
Tabela 4 - (concluso) Classificao teraputica principal e restrio de uso e venda

dos medicamentos fitoterpicos simples registrados em julho de 2011
Categoria teraputica
Estimulantes do apetite
Espcies vegetais
Restrio de uso e venda

Sem prescrio
Sem prescrio
Expectorantes
x
Imunomodulador
Colagogo, colertico e
hepatoprotetor
Iodoterapia
Laxante irritantes ou
estimulantes
Laxantes
incrementadores do bolo
intestinal
Moduladores do apetite e
produtos para dietas
especiais
Outros produtos com
ao na pele e mucosas
Outros produtos com
ao no trato urinrio
*Sob prescrio mdica

Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Sem prescrio
Sob prescrio mdica

Sem prescrio
Sob prescrio mdica
Outros produtos com

ao sobre o aparelho
cardiovascular
Sem prescrio
*Sob prescrio mdica
Sem prescrio
Outros produtos para o

aparelho respiratrio
*Sob prescrio mdica
Outros produtos para uso

em ginecologia e
obstetrcia
Sob prescrio mdica
Produtos ginecolgicos
antiinfecciosos tpicos
simples
Sob prescrio mdica
Proteo, aparncia e
cicatrizao de pele e
mucosas
Sem prescrio
Sem prescrio
Psicoanalptico
*Sob prescrio mdica
Vasodilatadores
Ginkgo biloba
69
Alm das espcies apresentadas anteriormente, h ainda outras 23 espcies

vegetais
com
derivados
registrados
exclusivamente
como
medicamentos
fitoterpicos compostos. So elas:
e
.
Em julho de 2011 havia 78 empresas com registros de medicamentos
fitoterpicos
vlidos
junto
Anvisa.
Deste
total,
maioria
encontra-se
geograficamente localizada na regio Sudeste do pas (61,53%), seguida pela regio

Sul (21,80%), conforme Figura 4.
Figura 4 - Empresas detentoras de registro de medicamentos fitoterpicos vlidos

em julho de 2011 por regio do Brasil
Quando feita a distribuio do nmero de medicamentos fitoterpicos

registrados por regio de origem da empresa detentora do registro, tambm a
regio Sudeste aquela com o maior nmero de produtos registrados (53,60%),
seguida pela regio Sul (36,70%), conforme Figura 5.
As quatro empresas detentoras dos maiores nmeros de registros de
medicamentos fitoterpicos no Brasil possuem juntas mais de um quarto de todos os
registros vlidos at julho de 2011. Destas, apenas uma detm mais de 10% dos
registros vlidos.
70

regio do Brasil
Dentre
as 78 empresas detentoras
de
registros
de medicamentos
fitoterpicos, 60,25% so consideradas pela Anvisa como de grande porte, 21,80%

so de mdio porte, 15,38% de pequeno e 2,57% so microempresas, conforme
Figura 6.
Figura 6 - Porte das empresas detentoras de registros de medicamentos

fitoterpicos vlidos em julho de 2011
Considerando a estratificao por nmeros de registros vlidos, 54% dos

registros pertencem a empresas de grande porte, 28,35% a empresas de mdio
porte, 16,30% a empresas de pequeno porte e 1,35% a microempresas, conforme
Figura 7.
71

porte das empresas detentoras
6.2 LEVANTAMENTO DAS RAZES DE INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS

FITOTERPICOS
Para o perodo considerado, maro de 2005 a maro de 2010, houve 717

publicaes no DOU relacionadas s peties de registro e renovao de registro de
medicamentos fitoterpicos. Deste total, 335 estavam relacionadas s peties de
registro e 382 s de renovao de registro (Tabela 5).
Tabela 5 - Registro e renovao de registro de medicamentos fitoterpicos (20052010)

Tipo de
solicitao
Registro
Renovao de registro
Total
Nmero de
deferimentos (%)
202 (60%)
190 (50%)
392
Nmero de
indeferimentos (%)
133 (40%)
192 (50%)
325
Total
(%)
335 (100%)
382 (100%)
717
Aproximadamente 55% (392) das publicaes do perodo foram de

deferimentos e 45% (325) de indeferimentos (Figura 8), sendo que para as peties
de registro o ndice de deferimentos foi de 60%, e para as de renovao 50%.
72
Figura 8 - Deferimentos e indeferimentos em medicamentos fitoterpicos (20052010)
6.2.1 Indeferimentos de solicitaes de registro de medicamentos fitoterpicos
Foram encontrados 133 expedientes relacionados a solicitaes de registro

indeferidas no perodo. Na Figura 9 indicado o nmero de deferimentos e
indeferimentos ano a ano, considerando o perodo avaliado.
Figura 9 - Nmero de deferimentos e indeferimentos das solicitaes de registro por

ano
No
entanto,
dois
expedientes
cadastrados
como
relacionados
medicamentos fitoterpicos no pertenciam a esta classe de medicamentos.

Tratavam-se de mistura de ativos derivados vegetais e vitaminas, hoje classificados
73
como medicamentos especficos. Por este motivo os dois expedientes foram

excludos da anlise documental realizada e dos dados apresentados a seguir.
Assim sendo, do total de 131 indeferimentos relacionados a medicamentos
fitoterpicos, 85% (112) esto relacionados a medicamentos fitoterpicos simples e
outros 15% (19) a fitoterpicos compostos (Figura 10).
Figura 10 - Perfil das solicitaes de registro indeferidas (2005-2010)
Os 112 indeferimentos de solicitaes de registro de medicamentos

fitoterpicos simples esto relacionados diretamente a 45 espcies vegetais, a uma
espcie de fungo e uma de alga (Tabela 6).
Dos
19
indeferimentos
relacionados
aos
medicamentos
fitoterpicos
compostos, quatro referem-se associao
dois associao
, sendo
estas as associaes prevalentes entre os indeferimentos.

A Tabela 7 aponta o nmero de espcies vegetais encontradas em cada uma
das 19 associaes indeferidas.
74
Tabela 6 - Espcies com derivados indeferidos (registro de medicamentos

fitoterpicos simples)
Espcie
Indeferimentos
13
Espcie
Indeferimentos
2
2
112
Total de indeferimentos
*
um fungo multicelular e
uma alga.
Tabela 7 - Nmero de espcies vegetais nas associaes indeferidas (registro de

medicamentos fitoterpicos compostos)
Nmero de medicamentos fitoterpicos
compostos indeferidos
7
Nmero de espcies vegetais associadas
Total = 19
Mdia de espcies por medicamento

fitoterpico composto indeferido = 3,36
75
De acordo com a anlise realizada, a principal razo de indeferimento das

solicitaes de novos registros de medicamentos fitoterpicos est relacionada ao
CQ das matrias-primas ou produto acabado (42%), seguida da ausncia de
cumprimento das exigncias tcnicas formuladas pela Anvisa (29%), relatrio
contendo os estudos de estabilidade (21,5%), comprovao da segurana de uso e
eficcia teraputica do medicamento (21,5%), no comprovao da certificao em
BPFC (18,5%), relatrio tcnico do medicamento (17%), cumprimento de exigncia
fora do prazo ou ausncia de desarquivamento do processo de registro (17%),
relatrio documental (6%) e relatrio de produo (2,5%), conforme disposto na
Figura 11.

medicamentos fitoterpicos
As Figuras a seguir mostram, de forma estratificada, as principais razes de
indeferimento das solicitaes de novos registros para medicamentos fitoterpicos
simples (Figura 12) e compostos (Figura 13).
76

medicamentos fitoterpicos simples

medicamentos fitoterpicos compostos
Dentre as razes de indeferimento relacionadas ao CQ das matrias-primas,
77% estavam relacionadas a problemas na anlise quantitativa e 43,5% anlise
qualitativa do derivado vegetal, seguidas de problemas relacionados aos excipientes
77
que compem a formulao (6%), laudos de fornecedores (6%), controle da EET

(4%) e, finalmente, a anlise microbiolgica das matrias-primas (2%), conforme
mostrado na Figura 14.
Figura 14 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade das

matrias-primas
Foi observado que a validao da metodologia analtica quantitativa das

matrias-primas constituiu uma razo recorrente de indeferimento, sendo a causa
direta de 21,5% dos indeferimentos das solicitaes de registro. Sendo assim, os
resultados da avaliao apontam que algumas no conformidades foram
concomitantes e que dos 21,5%, mais da metade (57%), estavam relacionados a
ausncia da comprovao de especificidade/seletividade ou linearidade do mtodo
analtico empregado, seguidos pela ausncia de comprovao da preciso ou
exatido (53,5%), robustez (47%) e problemas relacionados ao padro analtico
empregado no processo - seu grau de pureza e caracterizao (21,5%), de acordo
com a Figura 15. Alm disso, problemas relacionados aos cromatogramas gerados
pelo estudo, como m qualidade da imagem e mtodo, tempo de reteno varivel
para uma mesma substncia, valor de rea varivel para uma mesma concentrao,
ausncia de sinais caractersticos de determinada espcie e presena de sinais no
identificados, foram detectados em 43% dos casos.
78

analtica de matrias-primas
Dentre as razes de indeferimento relacionadas ao CQ do produto acabado, o

medicamento, 87,5% estavam relacionadas anlise quantitativa, 39,5% anlise
qualitativa, 10,5%
a especificaes do medicamento, e 2%
s anlises
microbiolgicas (Figura 16).
Figura 16 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade do

produto acabado
A validao da metodologia analtica quantitativa para o medicamento

tambm foi uma razo recorrente de indeferimento, estando presente em 26,5% dos
indeferimentos das solicitaes registro. Os parmetros linearidade (68,5%) e
exatido (65%) aparecem como os principais problemas detectados, seguidos por
especificidade/seletividade (54,5%), preciso (48,5%), robustez (45,5%) e problemas
com o padro utilizado (20%), de acordo com a Figura 17. Problemas relacionados
aos cromatogramas gerados pelo estudo, como m qualidade da imagem e mtodo,
79
tempo de reteno varivel para uma mesma substncia, valor de rea varivel para
uma mesma concentrao, ausncia de sinais caractersticos de determinada
espcie e presena de sinais no identificados, foram detectados em 31,5% dos
casos.

analtica do produto acabado
O relatrio contendo os estudos de estabilidade do medicamento tambm foi

apontado como importante razo de indeferimento. As Figuras 18 e 19 apontam as
principais causas de indeferimentos dentre aquelas relacionadas estabilidade
acelerada e de longa durao. Para as duas condies de estudo, o teor (64% e
72%, respectivamente) e os limites microbianos (36% e 32%, respectivamente) so
apontados como as principais causas de indeferimentos. No estudo de estabilidade
acelerada, as razes de indeferimentos relacionadas ao teor e limites microbianos
so seguidas pela anlise qualitativa (16%), apresentao de estudo incompleto
(12%), condies de estudo fora dos parmetros estabelecidos pela RE n 1/2005
temperatura, umidade e frequncia de realizao dos testes (8%) e outros (28%).
Por sua vez, no estudo de longa durao, a sequncia de razes de indeferimentos
que se seguem so condies de estudo fora dos parmetros estabelecidos (12%),
apresentao de estudo incompleto (12%), anlise qualitativa (8%) e outros (24%).
Com relao aos indeferimentos motivados por problemas na comprovao
da segurana e da eficcia (21,5%), aproximadamente um tero dos casos (35,5%)
esto relacionados tentativa de comprovao atravs do registro simplificado (IN
n 5/2008), seguido por 25% com levantamento inadequado de dados da literatura
80
(IN n 5/2010), 22% com estudos clnicos e 7% por tradicionalidade de uso. Alm
disso, 18% dos casos de indeferimento esto ligados ausncia de comprovao da
segurana de uso, eficcia teraputica ou racionalidade de associaes de
derivados vegetais. Assim sendo, um mesmo indeferimento pode estar relacionado a
mais de uma das razes apontadas na Figura 20, j que dados de literatura e de
tradicionalidade de uso, por exemplo, podem no comprovar a racionalidade de
determinada associao.
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, no explicitados na figura, exigidos pela RE n 1/2005, tais como
pH, perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em solues, dureza, entre outros.
Figura 18 - Indeferimentos de registro relacionados estabilidade acelerada
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, no explicitados na figura, exigidos pela RE 1/2005, tais como pH,
perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em solues, dureza, entre outros.
Figura 19 - Indeferimentos de registro relacionados estabilidade de longa durao
81
Figura 20 - Indeferimentos de registro relacionados segurana e eficcia
Dentre os indeferimentos motivados por problemas no relatrio tcnico (17%),

72,5% esto relacionados ao texto de bula apresentado, 36% ao nome comercial
sugerido para o medicamento, 22,5% ao modelo de rotulagem e 4,5% a no
observncia quanto restrio de uso e venda do medicamento, conforme dados da
Figura 21.
Figura 21 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatrio tcnico
O relatrio documental responsvel pelo indeferimento de 6% das novas

solicitaes de registro. Deste percentual, 63,5% corresponde a problemas de
preenchimento nos FP, 27% desatualizao ou no apresentao do Alvar
sanitrio, 18% no comprovao da notificao de lote-piloto e 9%
desatualizao ou no apresentao do CRT (Figura 22).
82
Figura 22 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatrio documental
O relatrio de produo foi responsvel pelo indeferimento de apenas 3

solicitaes de registro, o que corresponde a aproximadamente 2,5% dos
expedientes analisados.
6.2.2
Indeferimentos
de
solicitaes
de
renovao
de
registro
de
medicamentos fitoterpicos
Foram encontrados 192 expedientes relacionados a solicitaes de

renovao de registro indeferidas no perodo. Na Figura 23 indicado o nmero de
deferimentos e indeferimentos ano a ano, considerando o perodo avaliado.
Figura 23 - Nmero de deferimentos e indeferimentos das solicitaes de renovao

de registro por ano
83
No entanto, dos 192 expedientes encontrados, trs foram criados para

possibilitar a publicao da renovao de registro do medicamento aps anlise do
recurso administrativo interposto pela solicitante da renovao, conforme deciso da
Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos (COREC) em novo procedimento
que passou a ser adotado pela GGMED em 2009, 10 no pertenciam a classe de
medicamentos fitoterpicos e para um dos expedientes no foi localizado parecer no
Datavisa e, em consulta Unidade Central de Documentao (UNDOC), foi
detectado que o processo encontrava-se desaparecido. Neste caso, os 14
expedientes foram excludos da anlise documental realizada e dos dados
apresentados a seguir.
Assim sendo, dos 178 indeferimentos, 74% (132) esto relacionados a
medicamentos fitoterpicos simples e outros 26% (46) a compostos (Figura 24).
Figura 24 - Perfil das solicitaes de renovao de registro indeferidas (2005 2010)
Os 132 indeferimentos de solicitaes de renovao de registro de

medicamentos fitoterpicos simples esto relacionados diretamente a 42 espcies
vegetais e a uma espcie de fungo (Tabela 8).
Dos
46
indeferimentos
relacionados
aos
medicamentos
compostos, quatro referem-se associao

+
e trs associao
+
,
sendo
estas
fitoterpicos
+
+
as
associaes
prevalentes
+
entre
os
indeferimentos.
A Tabela 9 aponta o nmero de espcies vegetais encontradas em cada uma
das 46 associaes indeferidas.
84
Tabela 8 - Espcies com derivados indeferidos (renovao de registro de

medicamentos fitoterpicos simples)
Espcie
Espcie
indeferimento
17
indeferimento
1
10
10
1
132
Total de indeferimentos
*
uma alga.
Tabela 9 - Nmero de espcies vegetais nas associaes indeferidas (renovao de

registro de medicamentos fitoterpicos compostos)
Nmero de medicamentos fitoterpicos
compostos indeferidos
12
Nmero de espcies vegetais associadas
17
13
Total = 46
Mdia de espcies por medicamento

fitoterpico composto indeferido = 3,69
85
Conforme dados apurados e avaliados, a principal razo de indeferimento das

solicitaes de renovao de registro de medicamentos fitoterpicos est
relacionada ao CQ das matrias-primas ou produto acabado (56%), seguida da
ausncia de cumprimento das exigncias tcnicas formuladas pela Anvisa (27%),
relatrio contendo os estudos de estabilidade (26%), comprovao da segurana de
uso e eficcia teraputica do medicamento (19%), relatrio tcnico do medicamento
(18,5%), no comprovao da certificao em BPFC (16,5%), relatrio de produo
(6%), relatrio documental (5,5%), cumprimento de exigncia ou solicitao da
renovao do registro fora do prazo (5,5%) e realizao de qualquer alterao no
produto ou em seu processo de fabricao sem anuncia prvia da Anvisa (3,5%),
conforme disposto na Figura 25.

registro de medicamentos fitoterpicos
As figuras a seguir mostram, de forma estratificada, as principais razes de

indeferimento das solicitaes de renovao de registro para medicamentos
fitoterpicos simples (Figura 26) e compostos (Figura 27).
86

registro de medicamentos fitoterpicos simples

registro de medicamentos fitoterpicos compostos
Dentre as razes de indeferimento relacionadas ao CQ das matrias-primas,

80,5% esto relacionadas a problemas na anlise quantitativa e 37% a anlise
qualitativa do derivado vegetal, seguidas de problemas relacionados aos laudos de
87
fornecedores (11,5%), excipientes que compem a formulao (5,5%), controle da

EET (5,5%) e, finalmente, a anlise microbiolgica das matrias-primas (4,5%),
conforme mostrado na Figura 28.
Figura 28 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao controle da

qualidade das matrias-primas
Tambm para as renovaes de registro, a validao da metodologia analtica
quantitativa dos derivados vegetais foi uma razo recorrente de indeferimento. Ela
foi causa de 36% dos indeferimentos das solicitaes de renovao de registro.
Sendo assim, os resultados da avaliao apontam que deste total, 78% estavam
relacionados a no comprovao da linearidade do mtodo analtico empregado,
seguidos por problemas relacionados ao padro empregado no processo - seu grau
de pureza e caracterizao (75%), especificidade/seletividade (73,5%), preciso
(67%), pela no comprovao da robustez (65,5%) ou da exatido (65,5%), de
acordo com a Figura 29. Alm disso, problemas relacionados aos cromatogramas
gerados pelo estudo, como m qualidade da imagem e mtodo, tempo de reteno
varivel para uma mesma substncia, valor de rea varivel para uma mesma
concentrao, ausncia de sinais caractersticos de determinada espcie e presena
de sinais no identificados, foram detectados em 76,5% dos casos.
88

metodologia analtica de matrias-primas
Dentre as razes de indeferimento relacionadas ao CQ do produto acabado, o

medicamento, 94,5% estavam relacionadas anlise quantitativa, 35,5% anlise
qualitativa, 7,5% especificaes do medicamento, e 4,5% anlises microbiolgicas
(Figura 30).
Figura 30 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao controle de

qualidade do produto acabado
A validao da metodologia analtica quantitativa para o medicamento

tambm foi uma razo recorrente de indeferimento, estando presente em mais da
metade dos indeferimentos das solicitaes de renovao de registro avaliadas
(51%). Os parmetros linearidade (82,5%) e especificidade/seletividade (81,5%)
aparecem como os principais problemas detectados, seguidos por problemas com o
padro analtico utilizado (79%), exatido (72,5%), preciso (69%) e robustez (69%),
conforme mostra a Figura 31. Problemas relacionados aos cromatogramas gerados
89
pelo estudo, como m qualidade da imagem e mtodo, tempo de reteno varivel

para uma mesma substncia, valor de rea varivel para uma mesma concentrao,
ausncia de sinais caractersticos de determinada espcie e presena de sinais no
identificados, foram detectados em 79% dos casos.

metodologia analtica do produto acabado
O relatrio contendo os estudos de estabilidade do medicamento tambm foi
apontado como importante razo de indeferimento, sendo causa de 26% dos
indeferimentos.
Destes 26%, quase todos estavam com problemas tanto no estudo de
estabilidade de longa durao (95,5%), quanto no estudo de estabilidade acelerada
(93,5%). Alm disso, 32% dos indeferimentos por problemas no relatrio de
estabilidade
estavam
relacionados
aos
estudos
de
estabilidade
de
acompanhamento, conforme mostrado na Figura 32.
Figura 32 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados aos estudos de

estabilidade
90
As Figuras 33 e 34 apontam as principais causas de indeferimentos dentre

aquelas relacionadas estabilidade acelerada e de longa durao. Para as duas
condies de estudo, o teor (80%) e os limites microbianos (47,5% e 46,5%,
respectivamente) so apontados como as principais causas de indeferimentos. No
estudo de estabilidade acelerada, as razes de indeferimentos relacionadas ao teor
e limites microbianos so seguidas por apresentao de estudo incompleto (41%),
condies de estudo fora dos parmetros estabelecidos pela RE n 1/2005
temperatura, umidade e frequncia de realizao dos testes (41%), anlise
qualitativa (36,5%) e outros (7%). J no estudo de longa durao, a sequncia de
razes de indeferimentos que se seguem so condies de estudo fora dos
parmetros estabelecidos (42%), apresentao de estudo incompleto (40%), anlise
qualitativa (35,5%) e outros (4,5%).
*Enquadram-se como
Figura 33 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados estabilidade

acelerada
Com relao aos indeferimentos motivados por problemas na comprovao

da segurana e da eficcia (19%), aproximadamente um tero dos casos (35,5%)
esto relacionados tentativa de comprovao atravs de levantamento de dados
da literatura (IN n 5/2010), seguidos por 32,5% de estudos clnicos, 29,5% por meio
do registro simplificado (IN n 5/2008), e 9% tradicionalidade de uso. Alm disso,
35,5% dos casos de indeferimento esto ligados a no comprovao da segurana
de uso, eficcia teraputica ou racionalidade de associaes de derivados vegetais.
91
Assim sendo, um mesmo indeferimento pode estar relacionado a mais de uma das
razes apontadas na Figura 35, j que dados de literatura e de tradicionalidade de
uso, por exemplo, podem no comprovar a racionalidade de determinada
associao.
*Enquadram-se como
Figura 34 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados estabilidade de

longa durao
Figura 35 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados segurana e

eficcia
Dentre os indeferimentos motivados por problemas no relatrio tcnico
(18,5%), 66,5% esto relacionados ao texto de bula apresentado, 46% ao modelo de
rotulagem, 15% ao nome comercial sugerido para o medicamento e 3% a no
observncia quanto restrio de uso e venda do medicamento, conforme dados da
Figura 36.
92
Figura 36 - Indeferimentos de renovao de registro relacionados ao relatrio tcnico
O relatrio de produo foi responsvel pelo indeferimento de 11 solicitaes

de renovao de registro, o que corresponde a 6% dos expedientes analisados. J o
relatrio documental, pelo indeferimento de apenas 10 solicitaes, o que
corresponde a 5,5% dos expedientes analisados.
6.3 AVALIAO DAS CONTRIBUIES RECEBIDAS PELA ANVISA NA

CONSULTA PBLICA N 31/2009
Aps perodo de CP de 30 dias, a Anvisa recebeu at a data de 26 de junho

de 2009, contribuies de 20 participantes. No entanto, das contribuies recebidas,
as de cinco dos participantes no se aplicam ao assunto em discusso, o registro de
O perfil dos participantes por regio do pas apresentado na Figura 37. Dos
20 participantes, nove so da regio Centro Oeste (5 de Gois e 4 do Distrito
Federal), seis do Sudeste (5 de So Paulo e 1 do Rio de Janeiro), trs da regio Sul
(1 do Paran, 1 do Rio Grande do Sul e 1 de Santa Catarina), e, finalmente, dois do
Nordeste (1 do Cear e 1 de Pernambuco). No houve contribuies recebidas da
regio Norte do Brasil no perodo em que a CP esteve aberta a discusso.
93
Figura 37 - Participao na CP n 31/2009 por regio brasileira
A maioria dos participantes est ligada s associaes ou entidades

representativas do setor regulado (35%), seguidos por aqueles ligados aos rgos
ou entidades do Governo (30%), academia ou instituies de ensino e pesquisa
(15%), profissionais de sade (10%), entidades de classe ou categorias profissionais
de sade (5%), e empresrios ou proprietrios de estabelecimento empresarial (5%),
conforme Figura 38.
Figura 38 - Participao na CP n 31/2009 por segmento da sociedade
94
De forma geral, e com diferentes graus de concordncia, todos os

participantes manifestaram ser favorveis proposta em discusso (Figura 39).
Sendo que 45% declararam ser parcialmente favorveis, 30% favorveis e 25%
fortemente favorveis.
Figura 39 - Opinio sobre a proposta em discusso na CP n 31/2009

Mais da metade dos participantes (55%) relataram ter tomado conhecimento da
discusso atravs do portal da Anvisa na internet, 45% atravs de amigos, colegas
ou profissionais de trabalho, 30% atravs do DOU, 25% de outros portais e
na
internet, 15% atravs de comunicaes diretas da Anvisa, como ofcios ou cartas,

5% jornais e revistas e outros 5% atravs de associaes, entidades de classe ou
instituies representativas de categoria ou setor da sociedade civil. Como mostrado
na Figura 40, muitos dos participantes informaram ter tomado conhecimento por
mais de uma das fontes de comunicao.
Ao todo, dos 20 FCCP recebidos, havia 201 sugestes de nova redao,
incluso ou excluso na proposta em discusso.
Grande parte dos comentrios (38%) se ateve forma de redao e organizao
do texto em discusso, como sugestes de harmonizao de termos e
reorganizao de pargrafos, itens e subitens.
Com relao ao contedo tcnico das 201 contribuies recebidas, 21%
estavam relacionadas ao CQ, 14,5% segurana e eficcia, 10% s definies
utilizadas, 4,5% aos dizeres de bula, 2,5% parte documental, 2% ao prazo para
adequao nova norma a ser publicada ao final da CP, 1,5% ao nome comercial,
1% estabilidade, relatrio de produo e critrios para produtos importados e 3% a
95
outros temas que no se aplicam ao assunto em discusso, ou seja, o registro de

medicamentos fitoterpicos (Figura 41).
Figura 40 - Forma de conhecimento da CP n 31/2009 pelos participantes
Figura 41 - Contedo tcnico das contribuies recebidas na CP n 31/2009
96
7 DISCUSSO
7.1 MEDICAMENTOS FITOTERPICOS REGISTRADOS NO BRASIL
Este levantamento, realizado a partir de fontes primrias da Anvisa, uma

atualizao do trabalho publicado em 2008 por Carvalho e colaboradores
(20).
Este trabalho, alm de cumprir com o compromisso feito poca (atualizar os
nmeros relativos aos medicamentos fitoterpicos registrados no Brasil, tendo em
vista a dinmica de todo o processo de novas concesses de registros, renovaes
e cancelamentos de registros pela Anvisa), tambm fornece dados sobre o
comportamento do setor de medicamentos fitoterpicos nos primeiros cinco anos
aps a publicao da PNPMF e da PNPIC (7, 8).
No estudo anterior foram avaliados os dados dos medicamentos fitoterpicos
registrados no Brasil at maro de 2008. O estudo apontou que poca havia 512
medicamentos fitoterpicos registrados, sendo 432 simples e 80 compostos. Os
dados comparados entre os dois estudos, de metodologia similar, mostram uma
diminuio no nmero de medicamentos fitoterpicos registrados, bem como uma
queda expressiva no nmero de registros vlidos de medicamentos fitoterpicos
compostos ou em associaes, conforme pode ser observado na Figura 42.
Essa diminuio no nmero de medicamentos fitoterpicos no mercado pode
ser devida a no comprovao da qualidade dos produtos, segundo requisitos da
legislao sanitria brasileira, ou ausncia de comprovao de segurana e
eficcia destes medicamentos, principalmente para os medicamentos fitoterpicos
compostos, conforme demonstrado nos resultados da avaliao dos indeferimentos
de renovaes de registro neste trabalho.
Tendo em vista que a RDC n 17/2000 estabeleceu que a indstria deveria
comprovar a eficcia dos medicamentos fitoterpicos j registrados at a data de
31/01/2005 (61), e que a RDC n 48/2004, alm de revogar a RDC n 17/2000,
estabeleceu que os relatrios de segurana e eficcia somente seriam exigidos para
os medicamentos em processo de renovao de registro protocolados aps 360 dias
de sua publicao (62), muitos medicamentos fitoterpicos tiveram seus registros
97
renovados at maro de 2005 sem a completa comprovao de sua segurana e

eficcia, o que promoveu a extenso do prazo de adequao, como tambm para a
apresentao do relatrio de segurana e eficcia at maro 2010.
Figura 42 - Comparativo entre o nmero de medicamentos fitoterpicos com registro

vlido em maro de 2008 (20) e julho de 2011
O nmero de medicamentos fitoterpicos compostos com registro sanitrio

vlido apresentado neste trabalho corresponde a 6,5% do total de medicamentos
fitoterpicos registrados e pode ser considerado muito pequeno.
Essa reduo expressiva do nmero das associaes fitoterpicas no
mercado no fato novo e j havia sido apontada por Freitas (2007) em um estudo
que avaliou a estrutura do mercado de medicamentos fitoterpicos no Brasil (101). A
autora relatou que, em 2003, havia 100 indstrias comercializando 398
medicamentos fitoterpicos referentes a 60 classes teraputicas, dos quais 226
eram medicamentos fitoterpicos simples e 172 em associaes. No mesmo estudo,
comparou os dados obtidos em 2003 com novo levantamento de 2006 e observou
que, nesta data, foram comercializados 377 medicamentos fitoterpicos, sendo 238
simples e 129 em associaes.
No entanto, tendo em vista que as indstrias farmacuticas nem sempre
comercializam todos os produtos registrados, e que os resultados de Freitas (2007)
referem-se ao nmero de produtos comercializados, difcil comparar seus dados
com aqueles resultantes do estudo de Carvalho e colaboradores (2008), que se
referem ao nmero de produtos registrados.
98
Contudo, assim como Freitas (2007), outros autores creditam a queda no

nmero de registro de associaes legislao sanitria brasileira que privilegiaria o
registro de medicamentos fitoterpicos simples (102, 103). Considerando o derivado
vegetal e o medicamento fitoterpico um fitocomplexo, composto por inmeras
substncias provenientes do metabolismo primrio e secundrio dos vegetais, tornase evidentemente complexas as anlises qualitativas e quantitativas exigidas, pela
legislao, para o CQ. Quando so associados um ou mais derivados vegetais,
torna-se ainda mais complexa a anlise do produto. Somam-se s dificuldades
encontradas para as anlises de CQ dos medicamentos fitoterpicos compostos, a
necessidade de comprovao de segurana, eficcia e racionalidade teraputica
para a associao e no para cada espcie em separado.
Porm, importante destacar que tal achado (reduo do nmero de
associaes) no se resume ao universo dos medicamentos fitoterpicos, mas
segue uma tendncia mundial que abarca tambm os medicamentos produzidos a
partir de substncias isoladas, de origem vegetal ou no (104).
Desta forma, foi possvel notar, durante a coleta de dados para este
levantamento, que seis medicamentos fitoterpicos anteriormente classificados
como compostos ou em associaes passaram por adequao de suas formulaes
com supresso de espcies vegetais ativas, conforme previsto na legislao vigente,
e agora somam-se aos medicamentos fitoterpicos simples. Alm disso, uma
parcela
significante
dos
medicamentos
anteriormente
enquadrados
como
fitoterpicos compostos no se enquadravam no conceito de medicamento

fitoterpico, pois tratavam-se de associaes de derivados vegetais a vitaminas e/ou
minerais, e ainda, a substncias isoladas de origem natural e/ou sinttica. Estes
medicamentos eram enquadrados como fitoterpicos compostos devido ao fato de
at 2011 no haver uma norma especfica que os contemplasse. Desta forma,
acabaram dando entrada com pedido de registro ou renovao de registro na Anvisa
como medicamento fitoterpico. No entanto, em 2011, com a publicao da RDC n
24/2011 eles foram enquadrados como medicamentos especficos (15) e por essa
razo foram excludos deste estudo.
Alm disso, os dados apresentados por Freitas (2007) e Carvalho e
colaboradores (2008) foram coletados poca de vigncia da RDC n 17/2000 e da
RDC n 48/2004, e at mesmo este levantamento foi realizado, em grande parte,
considerando as diretrizes da RDC n 48/2004. Estas normas deram s associaes
99
o mesmo tratamento dado aos medicamentos fitoterpicos simples. Entretanto, de

forma a tratar com a especificidade necessria os medicamentos fitoterpicos em
associaes, para os casos em que a determinao quantitativa de um marcador por
espcie no seja possvel, a RDC n 14/2010 permite a apresentao de justificativa
tcnica detalhada, acompanhada dos perfis cromatogrficos e determinao
quantitativa do maior nmero possvel de marcadores especficos. H tambm a
possibilidade de emprego do controle biolgico, como alternativa ao controle qumico
com marcadores (9). Essas alternativas podem favorecer o aparecimento de novas
associaes
Este estudo mostrou que grande parte dos medicamentos fitoterpicos (mais
de 70%) possui registro de apresentaes sob formas farmacuticas slidas. A
produo de medicamentos fitoterpicos sob formas farmacuticas slidas se d,
em grande parte, com o emprego de extratos vegetais secos. Dentre as vantagens
da utilizao deste tipo de matria-prima esto a maior estabilidade qumica, fsicoqumica e microbiolgica, e a facilidade de padronizao (105). Os dados
relacionados s formas farmacuticas registradas praticamente no sofreram
alteraes em relao ao trabalho anterior (20).
Das 10 espcies vegetais com o maior nmero de derivados registrados, trs
so nativas (
so espcies exticas, como

de derivados registrados,
). As outras
espcie com maior nmero
exticas, porm adaptadas ao solo e clima brasileiros, como
. H tambm espcies
.
Os dados apontam que a maior parte dos medicamentos fitoterpicos

utilizados pela populao brasileira oriunda de derivados de espcies vegetais
exticas e de uso universal. Levando-se em considerao que no Brasil a maioria
dos insumos farmacuticos empregados na produo de medicamentos importada
de pases desenvolvidos ou em desenvolvimento, como China, ndia, Israel e Coria,
grande a dependncia externa do setor farmacutico brasileiro (3). Tal fato tem
sido causa de um aumento crescente no dficit comercial do setor farmacutico
nacional (3). Dessa forma, o emprego em grande escala de espcies vegetais
exticas na produo de medicamentos fitoterpicos alm de no resolver o
problema do dficit comercial do setor farmacutico brasileiro, ajuda a agrav-lo.
Em relao s plantas brasileiras, existem poucos dados de pesquisas
sistematizadas, que forneam, para uma mesma planta medicinal, informaes
100
qumicas, farmacolgicas, toxicolgicas e de desenvolvimento de formulaes para

fabricao de medicamentos (24). Desta forma, no h informaes completas
sobre muitas das espcies nativas que validem sua segurana, eficcia e qualidade
de modo a subsidiar o registro a partir delas. No entanto, quase 20% das espcies
com derivados registrados so nativas ou adaptadas.
A Figura 43 traa um comparativo entre as espcies vegetais com maior
nmero de derivados com registros vlidos em maro de 2008 (20) e julho de 2011.
*Espcies constantes da lista de distribuio pelo SUS, conforme Portaria n 4.217/GM/MS (106).
Figura 43 - Comparativo entre as espcies vegetais com o maior nmero de

derivados registrados como medicamentos fitoterpicos em maro de 2008 (20) e
julho de 2011
101
possvel notar uma diminuio no nmero de registros de derivados de

quase todas as espcies, exceto as espcies
que fazem parte dos medicamentos fitoterpicos distribudos pelo SUS desde 2007
(107), e
. possvel observar ainda que dos oito medicamentos fitoterpicos que so

atualmente distribudos pelo SUS (106), seis esto entre aqueles com o maior
nmero de derivados registrados.
Desta forma, notvel a influncia das aes da PNPMF e da PNPIC, na
produo
desses
medicamentos
fitoterpicos
em
escala
industrial
e,
consequentemente, no crescimento do mercado.

Pde ser observado tambm que dentre as 15 espcies com maior nmero
de derivados registrados como medicamentos fitoterpicos simples, apenas trs
(
(69), sendo que das trs, duas (
) no figuram entre
) figuram
entre as oito espcies com medicamentos distribudos pelo SUS (106).

Assim
(69) tem se tornado uma importante ferramenta para as
indstrias farmacuticas do setor. Do mesmo modo, significante tambm sua
importncia para se atingir boa parte dos objetivos da PNPMF e da PNPIC.
Outra constatao deste estudo que corroborada pelos estudos anteriores
(20, 101) est relacionada concentrao das indstrias fabricantes de
medicamentos fitoterpicos na regio Sudeste do Brasil. Segundo Freitas (2007), em
2003 havia 100 indstrias que comercializavam medicamentos fitoterpicos, e em
2006 esse nmero subiu para 103 indstrias. Segundo Carvalho e colaboradores
(2008) (20), em 2008, o nmero de indstrias com medicamentos fitoterpicos
registrados era de 119. Neste trabalho, foi detectado que 78 indstrias possuem
registro de medicamentos fitoterpicos. Os dados demonstram que houve uma
queda acentuada no nmero de empresas atuantes no setor. Entretanto, os dados
tambm apontam que quase todas as empresas que conseguiram se estabelecer,
hoje fazem parte dos grupos das grandes e mdias empresas. Tais fatos devem
estar sobremaneira ligados aos inmeros processos de fuso e incorporao entre
empresas do setor farmacutico nos ltimos anos. Em busca de competitividade,
maximizao dos lucros e de alternativas para driblar o alto custo da atividade
102
industrial farmacutica, muitas empresas farmacuticas tm se unido ou sido

adquiridas por seus concorrentes mais poderosos (3, 108).
As empresas de mdio porte so aquelas com faturamento anual que varia de
valores superiores a R$ 2.400.000,00 (dois milhes e quatrocentos mil reais) at R$
20.000.000,00 (vinte milhes de reais) e as de grande porte so aquelas com
faturamento anual acima de R$ 20.000.000,00 (vinte milhes de reais) (96). Pelos
dados obtidos, pode-se concluir que hoje a grande parte das empresas do setor est
apta financeiramente, em maior ou menor proporo, a investir em pesquisa,
desenvolvimento e inovao, de forma a tornarem-se cada vez mais competitivas.
Entretanto, tal situao no deixa de ser motivo de preocupao, pois poder levar
ao desaparecimento das indstrias farmacuticas nacionais de menor porte.
Assim como nos estudos anteriores (20, 101), os dados deste trabalho
apontam para uma concentrao de mercado no setor de medicamentos
fitoterpicos. As quatro empresas detentoras dos maiores nmeros de registros de
medicamentos fitoterpicos no Brasil possuem juntas mais de um quarto de todos os
registros vlidos. Destas, uma empresa detm mais de 10% de todos os registros
vlidos.
Como as ferramentas disponibilizadas pela Anvisa para consulta dos
medicamentos registrados no possibilitam a consulta por classes de medicamentos
ou categorias teraputicas, e ainda, como o sistema no exclui dos relatrios os
produtos cujo registro encontra-se expirado, este tipo de levantamento demanda um
esforo enorme e no pode ser atualizado continuamente, como o deveria ser, tendo
em vista o processo dinmico do registro de produtos na Agncia.
7.2 INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS FITOTERPICOS
Os dados deste levantamento, realizado a partir de fontes primrias da

Anvisa, so os primeiros a serem publicados no pas considerando o universo de
espcies vegetais com fins medicinais.
O grande nmero de indeferimentos, 45% das solicitaes de registro e
renovao de registro, mostra dificuldade da indstria farmacutica em cumprir com
103
os requisitos estabelecidos para o registro de medicamentos fitoterpicos no pas, a

alta regulamentao do setor e tambm a ausncia de investimentos, durante muitos
anos, por parte da indstria farmacutica brasileira em pesquisa e tecnologia.
Os dados dos indeferimentos relacionados s renovaes de registro (50%
das solicitaes indeferidas) corroboram o fato de haver aumento na rigidez
regulatria, considerando os requisitos estabelecidos pela RDC n 48/2004 quando
comparada aos regulamentos tcnicos anteriores, e a ausncia de investimento por
parte da indstria farmacutica em seus produtos j disponveis no mercado.
O nmero elevado de indeferimentos pode estar tambm relacionado
extino dos medicamentos fitoterpicos isentos de registro e ao impedimento do
emprego direto da droga vegetal como ativo, quando da publicao da RDC n
48/2004.
Das solicitaes de registro e renovao indeferidas no perodo, apenas 10
estavam relacionadas a produtos que empregavam diretamente a droga vegetal
como ativo. Portanto, h fortes indcios de que o fator regulatrio que mais contribuiu
para estes indeferimentos foi o fim da iseno de registro para os medicamentos
fitoterpicos produzidos a partir de espcies vegetais contidas na FB ou em outros
compndios reconhecidos pela Anvisa.
Por meio da anlise das Figuras 9 e 23 possvel verificar que tanto para as
solicitaes de registro quanto para as de renovao, no ano de 2005, o nmero de
deferimentos foi relativamente superior ao de indeferimentos. A partir de 2006, para
as solicitaes de registro, a relao entre o nmero de deferimentos e
indeferimentos
manteve-se
praticamente
constante
equivalente
aproximadamente 50%, excetuando-se no ano de 2008, em que o nmero de

deferimentos foi relativamente maior, chegando a 63%. No entanto, para as
solicitaes de renovao de registro, foi verificado que nos anos de 2006, 2007 e
2010 o nmero de indeferimentos, 61%, 73% e 59%, respectivamente, mostrou-se
consideravelmente superior ao de deferimentos. Para os anos de 2008 e 2009,
entretanto, os indeferimentos foram expressivamente inferiores, atingindo o
quantitativo de 37% e 33%, respectivamente.
Um fato que pode ajudar a explicar o nmero de indeferimentos a partir de
2006 a publicao pela Anvisa, no segundo semestre de 2005, de dois editais de
notificao para as empresas do setor fitoterpico (109, 110). Os editais nada mais
eram do que uma notificao s empresas neles listadas, para que estas se
104
manifestassem quanto manuteno do interesse na anlise das peties antigas

(protocoladas anteriormente publicao da RDC n 48/2004) relacionadas a
medicamentos fitoterpicos que se encontravam na Anvisa aguardando anlise
tcnica. O objetivo de tal medida foi racionalizar os procedimentos de reviso de
processos cuja anlise tcnica ainda no havia sido finalizada. Nos dois editais
publicados foram listadas 955 peties. No entanto, as empresas manifestaram a
manuteno do interesse na anlise de apenas 60 peties. Para a anlise destas
peties, as empresas deviam apresentar adequao RDC n 48/2004 no prazo de
30 dias. Assim, muitas peties e processos foram encerrados e indeferidos,
principalmente pelo fato de as empresas terem pouco tempo para adequarem vrios
processos ou peties ao novo regulamento ao mesmo tempo.
As espcies vegetais mais frequentes entre aquelas com derivados
indeferidos, tanto para as solicitaes de registro quanto para as de renovao de
registro de medicamentos fitoterpicos simples (Tabelas 6 e 8), coincidem com
aquelas
que
possuem
maior
nmero
de
derivados
registrados
como
medicamentos fitoterpicos simples (Tabela 2).

Como o sistema Datavisa no possibilita a identificao direta da espcie
vegetal por meio do nmero do processo ou do expediente protocolado, torna-se
extremamente trabalhoso tomar conhecimento, por exemplo, do nmero de
solicitaes de registro e renovao de derivados de
protocoladas na
Anvisa em determinado perodo. Tal dado seria importante para que se pudesse
identificar o percentual de indeferimentos em relao ao nmero de solicitaes de
registro e renovao de derivados de determinada espcie vegetal.
Atualmente, o acesso a tal dado somente seria possvel se realizada a anlise
de cada um dos processos e pareceres elaborados no perodo, o que demonstra a
dificuldade de acesso a informaes importantes para empresas e profissionais que
compem o SNVS.
Deste modo, somente possvel estabelecer uma relao entre o nmero de
registros vlidos e o nmero de indeferimentos de medicamentos fitoterpicos
simples para derivados de determinadas espcies vegetais (Tabela 10).
105
Tabela 10 - Relao entre o nmero de registros e o de indeferimentos de

medicamentos fitoterpicos simples para derivados de algumas espcies vegetais
Espcie vegetal
Nmero de
Nmero de
registros
indeferimentos
(jul/2011)
(mar/2005 a mar/2010)
23
21
20
30
17
10
17
13
17
16
16
14
14
17
10
11
Contudo, infelizmente, estes dados foram coletados em perodos de tempo

diferentes, o que dificulta relacion-los. Entretanto, possvel notar que a frequncia
de indeferimentos relacionados a derivados de
no perodo avaliado foi superior aos casos de deferimentos

de novas solicitaes de registro e renovao.
Para os fitoterpicos compostos, a associao mais indeferida, com seis
indeferimentos, a composta por
, que coincide com aquela com o maior nmero de registros.

Com relao s principais razes de indeferimento, elas esto relacionadas,
em ordem decrescente de frequncia, ao CQ, ausncia de cumprimento de
exigncia, relatrio de estabilidade, segurana e eficcia, CBPFC, relatrio tcnico,
cumprimento de exigncia fora do prazo + ausncia de desarquivamento, relatrio
documental e relatrio de produo.
possvel notar certa semelhana entre as frequncias para razes de
indeferimento que dizem respeito a registro e a renovao. Para os dois casos, as
principais razes esto relacionadas ao CQ, ausncia de cumprimento de exigncia,
106
relatrio de estabilidade e segurana e eficcia. Contudo, ao se estratificar estes

dados entre medicamentos fitoterpicos simples e compostos, possvel verificar
que apesar da dificuldade de transpor o gargalo relativo ao CQ, h certa dificuldade
dos medicamentos fitoterpicos compostos em comprovar segurana e eficcia,
principalmente nos casos de novas solicitaes de registro (Figura 13). Tal fato pode
estar relacionado flexibilizao da legislao, que permite a comprovao por
tradicionalidade de uso. Assim, produtos em renovao podem conseguir comprovar
segurana e eficcia por meio do tempo de mercado, o que pode no ser factvel
para um novo registro.
possvel notar tambm que muito frequente a desistncia do pleito pela
empresa solicitante, tendo em vista que 29% dos casos de indeferimento das novas
solicitaes de registro e 27% dos indeferimentos das solicitaes de renovao
esto relacionados ao no cumprimento de exigncia tcnica. Isso quer dizer que
dos 309 indeferimentos de registro e renovao analisados neste trabalho, 86 foram
devidos pela ausncia do cumprimento da exigncia tcnica.
De menor ocorrncia, mas no menos importante, o cumprimento de
exigncia fora do prazo ou ausncia de solicitao de desarquivamento de peties
(17% dos casos de indeferimento de solicitaes de registro). E para os casos de
indeferimentos de renovaes de registro, o nmero chega a 5,5% relacionados a
cumprimento de exigncia ou solicitao de renovao de registro fora do prazo.
Tais dados podem estar relacionados ao nvel das solicitaes em exigncia,
bem como ao despreparo de muitas indstrias farmacuticas para trabalhar com a
especificidade que o medicamento fitoterpico requer. Conforme ser discutido mais
adiante, para muitos casos, a exigncia demanda novo desenvolvimento analtico,
nova validao de metodologias, novo estudo de estabilidade, entre outras
alteraes. Isso, muitas vezes, inviabiliza o cumprimento de exigncia no prazo
estipulado pela legislao sanitria e/ou levam as empresas desistncia do pleito.
Portanto, indispensvel ao setor produtivo que, ao desenvolver um produto, tenha
vasto conhecimento da legislao sanitria especfica para medicamentos
fitoterpicos, de forma a instruir as peties da forma mais correta e completa
possvel.
Outro dado importante que seis indeferimentos de solicitaes de
renovao de registro foram devidos alterao nas caractersticas do medicamento
sem prvia anuncia da Anvisa. Conforme descrito anteriormente, quaisquer
107
modificaes nas caractersticas do medicamento, tais como alteraes ou

incluses, devem ser precedidas de protocolo junto a Anvisa, seguindo sempre o
disposto na RE n 91/2004 (67). Alm disso, a Lei n 6.360/1976 (46) prev que
qualquer modificao de frmula, alterao de elementos de composio ou de seus
quantitativos, adio, subtrao ou inovao introduzida na elaborao do produto,
depender de autorizao prvia e expressa da Anvisa.
Em um estudo anterior (111), foi demonstrado que a frequncia de ocorrncia
de indeferimentos e arquivamentos das peties de registro e renovao dos
medicamentos obtidos de fontes naturais (vegetais e animais) anlogos a produtos
alimentcios e cosmticos no perodo de 2000 a 2005 estavam relacionadas ao CQ e
a segurana e eficcia. Neste levantamento, foram considerados como anlogos a
produtos alimentcios, os medicamentos produzidos a base derivados passveis de
registro tambm como alimento, tais como leo de fgado de bacalhau, leo de
peixe,
, gelatina,
ou
, e anlogos a
cosmticos, medicamentos produzidos a base derivados passveis de registro

tambm como cosmtico, tais como
,
ou
,
e
. Apesar de o resultado final coincidir em grande parte com os deste

trabalho, no se aplica a comparao direta aos dois casos, pois naquele trabalho
foram selecionadas algumas espcies para avaliao, alm de terem sido
considerados alguns derivados de origem animal.
A seguir so tecidas algumas consideraes tcnicas, tomando por base a
legislao sanitria vigente e orientaes prestadas pela Anvisa, relacionadas s
razes de indeferimento encontradas e aos recortes utilizados neste trabalho.
7.2.1 Indeferimentos relacionados ao controle da qualidade
Problemas relacionados ao CQ, sejam da matria-prima ou do produto

acabado, foram, de forma expressiva, os mais frequentes entre as razes de
indeferimento encontradas neste trabalho. Cerca de metade das solicitaes de
108
registro e renovao indeferidas no perodo apresentou ao menos um problema

relacionado ao CQ. Apenas para as solicitaes de registro de medicamentos
fitoterpicos compostos, o CQ no foi a principal causa de indeferimento.
Para a matria-prima, os indeferimentos estiveram relacionados, em ordem
decrescente de freqncia, a: anlise quantitativa, anlise qualitativa e laudo do
fornecedor do derivado vegetal empregado como ativo, controle dos excipientes
empregados na formulao do medicamento, EET e anlise microbiolgica do
derivado vegetal.
Para o produto acabado, o medicamento fitoterpico, os indeferimentos
estiveram relacionados, em ordem decrescente de frequncia, a: anlise
quantitativa, anlise qualitativa, problemas nas especificaes do medicamento e
anlise microbiolgica.
Assim, ntida a dificuldade encontrada para padronizar e quantificar
produtos de origem vegetal.
Segundo a OMS (2011), a maioria dos eventos adversos relacionados ao uso
de fitoterpicos e medicamentos fitoterpicos atribuvel falta de qualidade de
muitos desses produtos (112). Portanto, torna-se fundamental garantir a qualidade
no acesso aos fitoterpicos. A qualidade no est relacionada, obviamente, apenas
aos resultados dos testes de laboratrio, mas a um conjunto de prticas, como
planejamento da produo, cultivo da planta medicinal, emprego das BPFC e da
garantia da qualidade (113).
Devido a existncia de variedade de nomenclaturas populares para espcies
vegetais diferentes, antes de tudo, preciso garantir que se esteja trabalhando com
a espcie correta. Assim, importante o conhecimento da espcie pelos
trabalhadores do campo, distribuidores do material vegetal e fornecedores de
insumos vegetais. Alm disso, necessrio dispor de tcnicas macro e
microscpicas que confirmem a identidade de cada amostra (114).
Desenvolver um mtodo analtico para aplicao em materiais de origem
vegetal no tarefa simples e demanda, alm de vasto conhecimento, tempo e
recursos. O principal desafio a ser vencido o de trabalhar a extrao das
substncias de interesse a partir de uma matriz complexa. Vencida esta etapa, outra
dificuldade a variao da composio qumica do material vegetal, dependente de
clima, poca do ano, localidade, processos de coleta, manuseio e processamento.
Essa variao de composio dificulta sobremaneira a padronizao do material e a
109
reprodutibilidade dos resultados dos ensaios entre diferentes lotes. Outro desafio a
ausncia de descrio da maioria das espcies nativas ou em uso em cdigos
oficiais e oficializados. Por ltimo, a falta de substncias ou padro de referncia
para a realizao dos ensaios tambm uma dificuldade a ser vencida (103, 114).
Assim, considerando a frequente variao na composio da matria-prima
vegetal, a padronizao torna-se uma importante aliada na tentativa de tornar
constantes os efeitos teraputicos de seus subprodutos, alm de oferecer segurana
aos usurios. Dessa forma, torna-se fundamental a determinao dos constituintes
qumicos, e de um marcador qumico para a espcie vegetal.
Como algumas substncias so caractersticas de determinadas espcies,
elas iro auxiliar na anlise qualitativa do material (caracterizao e identificao),
sendo que uma ou um conjunto delas, de preferncia as relacionadas com o efeito
teraputico, sero definidas como marcadores para as anlises quantitativas.
Considerando o ambiente natural onde crescem as plantas e todo o processo
de manipulao e processamento do material vegetal, importante tambm o
controle sobre os contaminantes microbiolgicos, metais pesados, materiais
estranhos, defensivos agrcolas, resduos de solventes e micotoxinas.
Assim, fundamental, para todo ensaio de CQ, que sejam observadas as
BPFC e que seja feita uma amostragem adequada do material a ser analisado,
garantindo assim a representatividade da anlise frente ao contedo de todo o lote e
a validade dos testes.
As metodologias empregadas devero estar descritas detalhadamente e
presentes em farmacopeias ou compndios reconhecidos pela Anvisa, conforme
descrito na RDC n 37/2009 (78). Quando a metodologia empregada no constar
nos compndios oficiais, deve ser feita a validao com o objetivo de demonstrar
que ela apropriada para a finalidade pretendida, ou seja, a determinao
qualitativa, quantitativa e/ou semi-quantitativa de frmacos e outras substncias em
produtos farmacuticos. Para tanto, o mtodo deve apresentar os parmetros
especificados para validao de mtodos analticos explicitados na RE n 899/2003
(79).
Alm da FB, so consideradas oficializadas as ltimas edies das seguintes
farmacopeias e seus formulrios: Farmacopeia Alem, Farmacopeia Americana,
Farmacopeia
Argentina,
Farmacopeia
Britnica,
Farmacopeia
Europia,
110
Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional (OMS), Farmacopeia Japonesa,

Farmacopeia Mexicana e Farmacopeia Portuguesa (78).
A legislao admite que no h necessidade de validao das metodologias
farmacopeicas. No entanto, interessante observar que, durante o processo de
produo de um derivado vegetal e de um medicamento, inmeras so as etapas
que podero interferir no resultado da anlise, como: a forma de extrao a partir da
planta, o solvente utilizado, a adio de excipientes, forma farmacutica, etc..
Portanto, primordial que se avalie a aplicabilidade de determinada metodologia
farmacopeica frente a casos reais e a necessidade de se realizar algumas
alteraes, o que inevitavelmente acarreta a obrigatoriedade de validao. Por
exemplo, caso o derivado vegetal em anlise tenha sido extrado da planta com o
mesmo solvente utilizado na metodologia farmacopeica e no possua adio de
excipientes, a metodologia pode ser considerada validada, desde que seja
comprovada sua adequabilidade ao caso em especfico. Contudo, qualquer
alterao na obteno do derivado ou adio de algum excipiente na etapa de
produo do derivado ou do medicamento que leve a uma composio diferente,
requer a validao integral da metodologia analtica, de acordo com a RE n
899/2003 (79).
Ao se empregar determinada metodologia oficial, importante observar a que
etapa da produo ela se refere: droga vegetal, derivado ou produto final. Assim,
uma metodologia para o derivado vegetal no pode ser utilizada para o produto final
sem antes passar por validao (115).
Os maiores problemas relacionados anlise qualitativa, detectados neste
trabalho foram: seleo de marcadores inadequados e resultados fora da faixa de
aceitao.
Conforme discutido anteriormente, o desenvolvimento de mtodos analticos
para produtos de origem vegetal uma tarefa demasiadamente complexa, tendo em
vista a natureza do material e os fatores que afetam sua composio qumica.
Contudo, atualmente, com o desenvolvimento da tecnologia, algumas tcnicas
despontam pela sua aplicabilidade a estes produtos, seja isoladamente ou
acopladas (116).
No entanto, ainda persiste uma srie de dificuldades a serem superadas, tais
como: para um nmero considervel de espcies vegetais no h marcadores
definidos para ser empregados nas anlises de CQ (68); nmero ainda pequeno de
111
monografias farmacopeicas para derivados vegetais e seus produtos finais; o

emprego das modernas tecnologias que, apesar de dar credibilidade ao produto,
oneram o medicamento fitoterpico; o nmero insuficiente de profissionais
qualificados a trabalhar no desenvolvimento analtico; entre outros.
Os marcadores so compostos ou classe de compostos qumicos que devem,
preferencialmente, manter correlao com o efeito teraputico (9). No entanto, como
para muitas espcies os compostos ativos so desconhecidos, deve-se selecionar
um de seus constituintes de forma a padronizar a preparao e que este sirva de
parmetro para o CQ. Assim, durante o desenvolvimento de um medicamento
fitoterpico e seleo do marcador, importante considerar os dados que sero
apresentados para embasar a segurana e eficcia do produto. Por exemplo, ao se
utilizar dados de literatura, importante ter em mente que a padronizao
empregada nos estudos de segurana e eficcia deve ser semelhante proposta da
empresa para o medicamento, de forma a tornar a justificativa de doses e sistema
posolgico racional.
Outro fator que dificulta as anlises quantitativas de CQ para medicamentos
fitoterpicos e sua etapas intermedirias a estreita faixa de aceitao de variao
do teor de marcador que +/- 10% em relao ao valor rotulado no produto. Esta a
mesma faixa aplicada a medicamentos sintticos e torna-se um problema quando
no se trabalha com fornecedores qualificados ou quando h mais de um grupo de
marcadores a serem quantificados, como o caso dos ginkgoflavonides e
terpenolactonas de
At a publicao da RDC n 14/2010, no era aceito o doseamento de uma

substncia nica para associaes de espcies vegetais ou o estabelecimento de
um marcador contido em mais de uma das espcies presentes na associao. Era
necessrio que se determinasse e quantificasse um marcador especfico para cada
uma das espcies da associao. Tal fato acarretou o indeferimento de inmeras
solicitaes de renovao de registro de medicamentos fitoterpicos compostos.
Contudo, a RDC n 14/2010 trouxe como novidade alternativa para as associaes
em que a determinao quantitativa de um marcador por espcie no seja possvel.
Para estes casos, possvel que se apresente justificativa tcnica detalhada
acompanhada dos perfis cromatogrficos e a determinao quantitativa do maior
nmero possvel de marcadores especficos.
112
Alm disso, outra importante alternativa apresentada pela RDC n 14/2010,

visando transpor a dificuldade de se trabalhar as tcnicas de quantificao com
produtos de origem vegetal, a possibilidade de substituir a anlise quantitativa pelo
controle biolgico da atividade da droga vegetal, derivado e medicamento
fitoterpico. Como para muitas das espcies os princpios ativos so desconhecidos
e utiliza-se como padro para seu CQ marcadores, o controle biolgico pode acabar
sendo uma alternativa vivel e mais apropriada na comprovao da atividade do
medicamento fitoterpico (117, 118).
Como parte da anlise qualitativa dos princpios ativos e/ou marcadores,
segunda maior razo de indeferimento ligada ao CQ, a Anvisa solicita que seja
apresentado, tanto para o derivado vegetal, quanto para o produto acabado, perfil
cromatogrfico ou prospeco fitoqumica. Essas duas formas servem basicamente
para auxiliar na identificao da espcie vegetal em questo e na diferenciao dela
de outras espcies relativamente prximas. O perfil cromatogrfico o padro
cromatogrfico de constituintes caractersticos, obtido em condies definidas, que
possibilita a identificao da espcie vegetal em estudo e a diferenciao de outras
espcies (9). A prospeco fitoqumica, por sua vez, so testes de triagem,
qualitativos ou semi-quantitativos, que utilizam reagentes de deteco especficos
para evidenciar a presena de grupos funcionais caractersticos na matria-prima
vegetal e que auxiliam na identificao da espcie vegetal e sua diferenciao de
outras espcies (9).
Por meio do perfil cromatogrfico, que pode ser obtido por tcnicas
cromatogrficas, como cromatografia em camada delgada (CCD), cromatografia
lquida de alta eficincia (CLAE), cromatografia gasosa (CG), tcnicas hifenadas,
dentre outras, tambm possvel identificar a presena de adulterantes e
contaminantes na amostra em anlise, bem como a falsificao do material. No
entanto,
importante
observar
que
cromatograma(s)
contendo
um
perfil
cromatogrfico deve(m) ser capaz(es) de revelar os principais constituintes da

espcie, possibilitando sua identificao e diferenciao, e no apenas os princpios
ativos ou marcadores. Assim, muitas vezes, as condies para obteno desse(s)
cromatograma(s) podem ser diferentes daquelas estabelecidas para a anlise
quantitativa e requererem metodologia especfica.
Os indeferimentos avaliados neste trabalho e relacionados aos laudos do
fornecedor devem-se ausncia de testes e informaes importantes, como:
113
identificao; metais pesados; parte da planta utilizada; solventes e excipientes

utilizados na preparao do derivado. Para os casos em que a empresa solicitante
do registro ou renovao no seja a produtora do derivado vegetal, e para fins de
verificao da droga vegetal utilizada na produo do derivado, deve ser
apresentado laudo do fornecedor contendo toda a caracterizao do derivado e do
material de partida para sua produo.
Assim como as matrias-primas empregadas como ativos nas formulaes,
os excipientes tambm devem passar pela etapa de monitoramento lote-a-lote de
sua qualidade. Para maioria dos excipientes empregados hoje existem monografias
em compndios oficializados (78) contendo todos os testes a que devem ser
submetidos a fim de garantir sua qualidade e a dos medicamentos produzidos a
partir deles.
Outro controle previsto na legislao d-se sobre a utilizao de matriasprimas e produtos obtidos a partir de tecidos ou fluidos de animais ruminantes.
Visando o controle da EET, necessrio comprovar a origem de uma srie de
matrias-primas obtidas de ruminantes, tais como estearato de magnsio e gelatina,
empregadas costumeiramente na produo de medicamentos. Assim, necessrio
apresentar laudo do fornecedor contendo a substncia de partida para a sua
produo e, em sendo de origem animal, comprovar que este no proveniente de
reas de risco, conforme estabelecido na RDC n 305, de 14 de novembro de 2002
(119).
Para o produto acabado, alm das anlises qualitativa e quantitativa,
problemas relacionados s especificaes do medicamento tambm aparecem
como uma das principais razes de indeferimento. Para muitos dos casos no foram
realizados todos os testes necessrios garantia da qualidade do medicamento, ou
as especificaes definidas no se encontravam adequadas, ou as anlises
conduziram a resultados insatisfatrios e fora dos limites aceitveis. As
especificaes servem de base para a avaliao da qualidade do medicamento e
das matrias-primas (74) e so estabelecidas pelo fabricante, tomando-se por base
a legislao e as farmacopeias. Assim, ao se desenvolver um medicamento,
necessrio definir os ensaios a que o produto acabado e suas matrias-primas
devem passar e estabelecer os limites de aceitao a fim de garantir sua qualidade.
Desta forma, quando disponvel, o fabricante deve utilizar-se das monografias
farmacopeicas para matrias-primas e produto acabado, sendo necessrio que se
114
conduza os ensaios e se observe os limites de aceitao estabelecidos pelo

compndio. Quando no houver monografias disponveis nas farmacopias
reconhecidas, outra possibilidade a do fabricante estabelecer, observando as
exigncias regulatrias, os ensaios a ser realizados em cada caso. Para isso, devem
ser utilizados os ensaios advindos dos mtodos gerais das farmacopias
reconhecidas, respeitando sempre os limites de aceitao definidos no compndio, e
na ausncia destes, desenvolver e validar mtodos prprios. Um dos grandes
problemas reside justamente na ausncia de monografias para muitas das espcies
vegetais utilizadas atualmente na produo de fitoterpicos, e tal fato se agrava
ainda mais ao se considerar que, para produtos finais, o nmero de monografias
existentes ainda bem inferior.
Assim, tomando-se por base as exigncias da RDC n 14/2010 e da RDC n
17/2010, as especificaes para matrias-primas vegetais e medicamentos
fitoterpicos devem incluir, ao menos, as seguintes informaes, quando aplicvel:
Para a droga vegetal:

I - testes de autenticidade, caracterizao organolptica, identificao macroscpica
e microscpica;
II - descrio da droga vegetal em farmacopias reconhecidas pela Anvisa, ou, em
sua ausncia, publicao tcnico-cientfica indexada ou laudo de identificao
emitido por profissional habilitado;
III - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) cinzas totais e/ou cinzas insolveis em cido clordrico;
b) umidade e/ou perda por dessecao;
c) pesquisa de matrias estranhas;
d) pesquisa de contaminantes microbiolgicos;
e) pesquisa de metais pesados;
f) resduos de pesticidas e fumigantes*; e
g) radioatividade*;
IV - mtodo de estabilizao, quando empregado, secagem e conservao
utilizados, com seus devidos controles, quando cabvel;
V - mtodo para eliminao de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de
eventuais alteraes;
115
VI - avaliao da ausncia de aflatoxinas, a ser realizada quando citada em

monografia especfica em farmacopia reconhecida ou quando existir citao em
literatura cientfica da necessidade dessa avaliao ou de contaminao da espcie
por aflatoxinas;
VII - local de coleta;
VIII - perfil cromatogrfico ou prospeco fitoqumica; e
IX - anlise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biolgico.
*A RDC n 14/2010 no explicitou a necessidade de realizao de testes para

avaliao de resduos de pesticidas e fumigantes e de radioatividade em materiais
vegetais. No entanto, a RDC n 17/2010 incluiu estes testes entre as informaes
mnimas a serem fornecidas pelo fabricante. Como a primeira vez que tais
exigncias aparecem na legislao nacional e, considerando que foram includas
aps perodo considerado na avaliao dos indeferimentos, estes pontos no
figuram nos resultados deste trabalho.
Para o derivado vegetal:

I - solventes, excipientes e/ou veculos utilizados na extrao do derivado;
II - relao aproximada droga vegetal:derivado vegetal;
III - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) pesquisa de contaminantes microbiolgicos;
b) pesquisa de metais pesados; e
c) resduos de solventes (para extratos que no sejam obtidos por etanol e/ou gua);
IV - mtodo para eliminao de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de
eventuais alteraes;
V - caracterizao fsico-qumica do derivado vegetal incluindo:
a) caracterizao organolptica, resduo seco, pH, teor alcolico e densidade (para
extratos lquidos);
b) umidade/perda por dessecao, solubilidade e densidade aparente (para extratos
secos);
c) densidade, ndice de refrao, rotao ptica (para leos essenciais);
d) ndice de acidez, de ster, de iodo (para leos fixos);
VI - avaliao da ausncia de aflatoxinas, a ser realizada quando citada em
monografia especfica em Farmacopia reconhecida ou quando existir citao em
116

por aflatoxinas;
VII - perfil cromatogrfico ou prospeco fitoqumica; e
VIII - anlise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biolgico.
Outros testes podem ser adicionados ou substituir os descritos de acordo com
monografia farmacopeica respectiva.
**As especificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas
devem ser discutidas com os fornecedores (74).
Para o medicamento fitoterpico:

I - perfil cromatogrfico ou prospeco fitoqumica;
II - anlise quantitativa do(s) marcador(es) especfico(s) de cada espcie ou controle
biolgico;
III - resultados de todos os testes realizados no CQ de acordo com a forma
farmacutica;
a) testes para determinao de contaminao microbiolgica;
b) uniformidade de peso, tempo de desintegrao, dureza e friabilidade, viscosidade,
consistncia e tempo de dissoluo, quando aplicvel;
c) aparncia fsica: cor, odor, forma, tamanho e textura;
d) perda por secagem ou contedo de gua;
g) testes limite para solventes residuais.
IV - especificaes do material de embalagem primria; e
V - controle dos excipientes utilizados na fabricao do medicamento.
Apesar da anlise microbiolgica aparecer em ltimo lugar entre as razes

relacionadas aos indeferimentos em CQ, at a publicao em 2010 da 5 edio da
FB, posterior ao perodo final da coleta de dados para avaliao dos indeferimentos,
no havia, nas edies anteriores, limites microbianos estabelecidos para produtos
no estreis. A 4 edio da FB determinava que, para todo produto no estril,
deveria ser realizada a contagem de bactrias e fungos totais, sem estabelecer
limites de aceitao, alm da verificao da ausncia dos microrganismos
patognicos
spp e
. Dessa forma, a Anvisa sempre orientou que quando no houvesse
117
monografia do produto estipulando os limites microbianos mximos aceitveis,

deveriam ser considerados os descritos na Farmacopeia Internacional (OMS):
102 UFC/g ou mL e bactrias totais
fungos totais
103 UFC/g ou mL. Contudo, a
5 edio da FB estabeleceu limites especficos, considerando a etapa de

processamento do material vegetal, conforme mostra a Tabela 11.
Tabela 11 - Limites microbianos para produtos no estreis de origem vegetal,

mineral e/ou animal, segundo FB 5 edio
Etapa de
processamento
Preparao para uso
oral contendo
matria-prima de
origem natural
Drogas vegetais que
sero submetidas a
processos extrativos
a quente
Drogas vegetais que
sero submetidas a
processos extrativos
a frio
Tintura, Extrato
fluido
da
Contagem
total de
fungos/
leveduras
Pesquisa de patgenos
Ausncia de
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
3
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
4
10 UFC/g
ou mL
Extrato seco
Alm
Contagem
total de
bactrias
aerbias
Farmacopeia
e
em 1 g, ou mL.
Ausncia de
em 10 g, ou 10
2
mL. Limite mximo de 10 bactrias Gram
negativa bile tolerante em 1 g, ou mL.
2
Limite mximo de 10
em
4
1 g. Limite mximo de 10 bactrias Gram
Ausncia de
em 10 g
1
Limite mximo de 10
em
3
1 g. Limite mximo de 10 bactrias Gram
Ausncia de
em 10 g
Ausncia de
spp e
em 10 g
-
Internacional,
outras
publicaes
da
OMS
recomendadas pela Anvisa para se trabalhar com o CQ de fitoterpicos so os

quatro volumes das monografias da OMS para plantas medicinais,
(120-123), e o guia para CQ de materiais
vegetais,
(112).
118
7.2.1.1 Indeferimentos relacionados validao de mtodos analticos empregados

no controle da qualidade
Os dados mostram que a validao de metodologias analticas outra grande

dificuldade encontrada pelas empresas no momento do registro e renovao. O
nmero de indeferimentos relacionados a todos os parmetros expressivo. No
entanto, a linearidade, seguida da especificidade/seletividade e da exatido, so os
parmetros mais recorrentes entre aqueles relacionados aos indeferimentos.
Foi possvel notar que a ocorrncia de problemas com a validao de
metodologias analticas foi mais frequente entre as renovaes de registro e que h
uma frequncia maior de indeferimentos relacionados validao de metodologias
relacionadas ao produto acabado do que s matrias-primas.
Foi grande tambm o nmero de indeferimentos relacionados ao emprego do
padro de referncia para CQ da matria-prima ativa e produto acabado,
principalmente pela ausncia de laudo do fornecedor, ou laudo sem a caracterizao
completa da substncia.
O padro de referncia pode ser uma substncia definida quimicamente (por
exemplo, um componente ativo conhecido ou uma substncia marcadora ou uma
classe de compostos qumicos presentes na matria-prima vegetal) ou um extrato
padro. Deve ser oficializado pela FB ou outros compndios reconhecidos pela
Anvisa. Atualmente, no h padres para fitoterpicos oficializados pela FB. Neste
caso, no havendo substncias oficializadas por qualquer um dos cdigos
reconhecidos pela Anvisa (78), admite-se o uso de padres de referncia
devidamente caracterizados ou de padres de trabalho, desde que a identidade e o
teor
sejam
devidamente
comprovados.
Para
os
padres
de
referncia
caracterizados, deve-se apresentar laudo de anlise completo, incluindo resultados

de anlises por ressonncia magntica nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fuso e/ou HPLC. O extrato padro deve ser referenciado
em relao a um padro primrio, para comprovao da identidade e do teor de
marcador (74).
A etapa de validao de metodologia analtica de grande importncia para a
garantia da qualidade analtica, e alm de ser uma das exigncias para o registro,
tambm requisito fundamental para a comprovao de produo conforme as BPFC.
119
Tem como objetivo demonstrar a qualidade das medies qumicas, fornecendo

informaes confiveis e interpretveis, ou seja, uma forma experimental de
estabelecer que o mtodo analtico apropriado para as aplicaes analticas
pretendidas. Assim, alm das exigncias feitas para os padres, os equipamentos e
materiais utilizados na validao devem estar devidamente calibrados e o analista
qualificado. O ensaio realizado deve demonstrar que a metodologia analtica
especfica, robusta, sensvel, precisa e exata, constituindo fundamental importncia
para o controle da qualidade dos medicamentos (74, 79).
A especificidade/seletividade a capacidade que o mtodo possui de medir
exatamente um composto em presena de outros componentes, tais como
impurezas, produtos de degradao e componentes da matriz. Para a anlise
qualitativa (teste de identificao) necessrio demonstrar a capacidade de seleo
do mtodo entre compostos e estruturas relacionadas que podem estar presentes.
Isto deve ser confirmado pela obteno de resultados positivos (preferivelmente em
relao ao material de referncia conhecido) em amostras contendo o marcador,
comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que no contm
o marcador, mas compostos estruturalmente semelhantes. Para anlise quantitativa
(teor) e anlise de impurezas, a especificidade pode ser determinada pela
comparao dos resultados obtidos de amostras (derivado vegetal ou medicamento
fitoterpico) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas
ou
excipientes e amostras no contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste

no afetado por esses materiais (79). Para medicamentos fitoterpicos e
Quando da utilizao de mtodos cromatogrficos, deve-se tomar as

precaues necessrias para garantir a pureza dos picos de interesse. A pureza dos
picos cromatogrficos uma garantia de pureza de uma determinada substncia
pela ausncia, por excluso, da possibilidade de presena de outras substncias,
mesmo que em pequena quantidade, sobrepostas ao pico do marcador (79).
Portanto, deve-se tomar o cuidado de garantir que o espectro de absoro do
marcador na amostra de derivado vegetal ou medicamento fitoterpico seja
120
semelhante ao de seu padro de referncia. Equipamentos com detector de arranjo

de fotodiodos acoplado ou de espectrometria de massas so capazes de gerar este
tipo de resultado. Contudo, alternativamente, a apresentao de cromatogramas
obtidos em comprimentos de onda diferentes, associado variao de fluxo da fase
mvel, mudana de polaridade de solvente e co-injees, pode ser aceita como
indicativo da pureza do pico cromatogrfico.
Para mtodos espectrofotomtricos, preciso cautela na interpretao de
resultados de testes de quantificao em relao a interferentes que absorvem no
mesmo comprimento de onda. Possveis interferentes devem ser avaliados com
cautela durante a validao do parmetro especificidade/seletividade. Assim, de
antemo, deve-se garantir que excipientes e impurezas no apresentem absoro
no mesmo comprimento de onda.
A especificidade/seletividade o primeiro passo no desenvolvimento de um
mtodo analtico, e quando conduzida de forma inadequada ou quando no se
tomam os devidos cuidados com vistas a garantir a pureza dos picos
cromatogrficos de interesse, esta poder levar ao comprometimento de todos os
outros parmetros de validao.
A linearidade a capacidade de uma metodologia analtica em demonstrar
que os resultados obtidos so diretamente proporcionais concentrao do
marcador na amostra, dentro de um intervalo especificado. recomendado que a
linearidade seja determinada pela anlise de, no mnimo, cinco concentraes
diferentes. No caso da determinao quantitativa do marcador em matrias-primas
ou em formas farmacuticas, os limites percentuais do teor do marcador que devem
estar contidos no intervalo de linearidade devem ser de 80 a 120% da concentrao
terica do teste. Caso haja relao linear aparente aps exame visual do grfico
obtido, os resultados dos testes devero ser tratados por mtodos estatsticos
apropriados para determinao do coeficiente de correlao, interseco com o eixo
Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mnimos da regresso linear e
desvio padro relativo. Se no houver relao linear, deve-se realizar transformao
matemtica (79). O critrio aceitvel do coeficiente de correlao (r) para
medicamentos fitoterpicos deve ser, no mnimo, 0,98, mesmo valor considerado
para os mtodos bioanalticos (124). No entanto, apenas o valor do coeficiente de
correlao no suficiente para garantir a adequao do ajuste linear curva de
calibrao. Modelos de calibrao com alto resduo no sinal analtico ou pontos mal
121
distribudos ao longo da faixa de calibrao tambm podero fornecer um bom

coeficiente de correlao, mesmo que uma funo linear no seja a melhor
descrio para o comportamento entre as variveis dependente e independente
(125). Assim, faz-se necessria a apresentao do grfico de resduos de regresso
linear. Os pontos do grfico devem distribuir-se de forma aleatria em torno da reta
que corresponde ao resduo zero, formando uma espcie de mancha de largura
uniforme. Dessa forma, esperado que os erros sejam independentes, de mdia
nula e de varincia constante.
acrescida
de padro.
Preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie
de medidas de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Deve ser
demonstrada pelos ensaios de
repetibilidade
preciso
intermediria. A
repetibilidade se refere concordncia entre os resultados dentro de um curto

perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao. A repetibilidade
do mtodo verificada por, no mnimo, nove determinaes, contemplando o
intervalo linear do mtodo, ou seja, trs concentraes, baixa, mdia e alta, com trs
rplicas cada, ou mnimo de seis determinaes a 100% da concentrao do teste.
A preciso intermediria se refere concordncia entre os resultados do mesmo
laboratrio, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou
equipamentos diferentes. Neste caso, recomenda-se um mnimo de dois dias
diferentes com analistas diferentes. A preciso pode ser expressa como desvio
padro relativo ou coeficiente de variao e o valor mximo aceitvel deve ser
definido de acordo com a metodologia empregada, a concentrao do marcador na
amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo, no se admitindo valores
superiores a 5% (79). A preciso, no caso de derivados vegetais e medicamentos
fitoterpicos, no realizada na presena do placebo, pois este inexistente. Esta
realizada apenas com a amostra.
A exatido pode ser definida como a proximidade dos resultados obtidos pelo
mtodo em estudo em relao ao valor verdadeiro. Deve ser determinada aps o
estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e da especificidade, sendo
verificada a partir de, no mnimo, nove determinaes que contemplem o intervalo
linear do procedimento, ou seja, trs concentraes, baixa (80%), mdia (100%) e
alta (120%), com trs rplicas cada (79). Para medicamentos fitoterpicos,
122
recomenda-se o ensaio com adio de padro, onde o padro de referncia deve

ser adicionado a uma mistura dos componentes da formulao (excipientes +
derivado vegetal) ou amostra do produto final, haja vista que deve ser considerado o
efeito da matriz complexa dos fitoterpicos, e que no existe placebo de derivado
vegetal e de medicamento fitoterpico. Como em uma matriz complexa geralmente
h constituintes que afetam as propriedades da substncia a ser determinada, a
ideia realizar as medidas experimentais nas mesmas condies ou mais prximas
possveis das condies da matriz, minimizando os efeitos decorrentes desta.
Contudo, o mtodo de adio de padro deve contemplar concentraes que
estejam contempladas pela faixa de linearidade. A exatido expressa pela relao
entre a concentrao mdia determinada experimentalmente e a concentrao
terica correspondente (124).
A robustez de um mtodo analtico a medida de sua capacidade em resistir
a pequenas e deliberadas variaes dos parmetros analticos. Indica a confiana
do mtodo durante seu uso normal. No decorrer do desenvolvimento da
metodologia, deve se considerar a avaliao da robustez. Constatando-se a
susceptibilidade do mtodo a variaes nas condies analticas, estas devem ser
controladas e precaues devem ser includas no procedimento operacional padro
(POP) para conduo do ensaio (79).
Dependendo do mtodo analtico a ser validado, os fatores que devem ser
considerados so: variao do pH da fase mvel, variao na composio da fase
mvel, diferentes lotes ou fabricantes de colunas, temperatura, fluxo da fase mvel,
diferentes fabricantes de solventes e velocidade do gs de arraste (79).
As diretrizes da RE n 899/2003, embora tenham sido elaboradas para
aplicao em medicamentos sintticos, so aplicveis tambm, com algumas
adaptaes,
aos
medicamentos
fitoterpicos.
Para
estes,
no
entanto,
estabelecimento de parmetros de aceitao do mtodo deve levar em considerao

as peculiaridades dos fitoterpicos enquanto matrizes biolgicas complexas (126),
sendo aplicados os valores correspondentes aos mtodos bioanalticos, conforme
anteriormente comentado. Contudo, ainda preciso que os fitoterpicos sejam
tratados de acordo com suas especificidades e possvel que com o emprego de
uma norma especfica para validao de metodologias analticas aplicadas a estes
produtos isso seja conseguido de forma mais efetiva.
123
7.2.2 Indeferimentos relacionados ao relatrio de estabilidade
Comparativamente, o percentual de indeferimentos relacionados ao relatrio

contendo os estudos de estabilidade foi maior para as renovaes do que para as
novas solicitaes de registro. Adicionalmente, tanto para os casos de registro como
para os de renovao, o percentual de indeferimentos relacionados estabilidade
dos medicamentos fitoterpicos compostos foi superior ao dos medicamentos
fitoterpicos simples. Quando considerados os indeferimentos relacionados
estabilidade na renovao de registro dos medicamentos fitoterpicos compostos, a
ocorrncia chegou a 39% dos casos.
Para todos os casos, os problemas mais comumente detectados foram nos
ensaios de teor, com ocorrncia variando de 64% a 80% dos casos relacionados
estabilidade, e de limites microbianos, de 32% a 47,5%.
possvel notar que, para as renovaes, tambm foram comumente
encontrados problemas relacionados s condies de temperatura, umidade e
frequncia em que os estudos foram conduzidos; estudos incompletos e problemas
com a anlise qualitativa.
Alm dos problemas relacionados anlise quantitativa, principalmente para
os medicamentos fitoterpicos compostos, e aos limites microbianos, discutidos
anteriormente no CQ, a adequao s condies de estudo exigidas pela RE n
1/2005 foi um problema constante, principalmente para as renovaes de registro.
A RE n 1/2005 revogou a RE n 398, de 12 de novembro de 2004 que
estabelecia parmetro de umidade relativa (UR) diferente, 65% 5% (77, 127). O
estabelecimento deste valor de UR deve-se ao fato de que no final do ano de 2000,
o ICH alterou a classificao da zona climtica IV, clima quente e mido, de 30C
2C/70% 5% UR para 30C 2C/65% 5% UR. A OMS passou a adotar essa
nova classificao, e o Brasil, por meio da RE n 398/2004 internalizou as condies
estabelecidas para zona IV pela OMS. Contudo, foram apresentados clculos
baseados em dados meteorolgicos, aplicando a metodologia do ICH, que
demonstraram que as atuais condies para estabilidade de longa durao adotadas
pela OMS para a zona IV (30C/65% UR) no refletiam as condies climticas em
muitos pases que possuem reas quentes e muito midas, como Brasil, Cuba,
China, ndia e os pases que fazem parte do sudeste asitico (128).
124
Assim, os representantes dos pases nessas reunies chegaram a concluso

que os parmetros estabelecidos pelo ICH, reconhecidos pela OMS como zona IV,
no atendiam avaliao da estabilidade nas condies de comercializao e
definiram que os novos parmetros de temperatura e umidade para a zona IV seriam
de 30C 2C/75% 5% UR (128). Desse modo e considerando estas condies,
foi publicada a RE n 1/2005. No entanto, considerando o prazo para adequao, a
Anvisa aceitou at 31 de julho de 2007, estudos de estabilidade de longa durao
com o parmetro de UR abaixo de 75% (77).
Conforme a RE n 1/2005, a estabilidade de produtos farmacuticos depende
de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao
prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e
excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de
fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. Assim, os testes de
estabilidade de medicamentos tm a funo de prever, determinar ou acompanhar o
seu prazo de validade (77).
A legislao brasileira estabelece que o prazo de validade de um
medicamento a ser comercializado no pas determinado por um estudo de
estabilidade de longa durao e que, por ocasio do registro, poder ser concedido
um prazo de validade provisrio de 24 meses se aprovado o relatrio de estudo de
estabilidade de longa durao de 12 meses ou o relatrio de estudo de estabilidade
acelerado de seis meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de
longa durao. Alm disso, o estudo de estabilidade deve ser executado com o
medicamento em sua embalagem primria. Caso a embalagem primria do
medicamento seja constituda de material impermevel, o fabricante est isento do
controle de umidade durante o estudo (77).
O estudo de estabilidade acelerado, a ser realizado a 40C 2C/75% 5%
UR, projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um
produto farmacutico em condies foradas de armazenamento (77). Os dados
assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao,
podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies
no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora
daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte, por exemplo. O estudo de longa durao, a ser realizado a 30C
2C/75% 5% UR, projetado para verificar as caractersticas fsicas, qumicas,
125
biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente,

depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer
ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. J
o estudo de estabilidade de acompanhamento, a ser realizado a 30C 2C/75%
5% UR, realizado para verificar se o produto farmacutico mantm suas
caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. Portanto,
requisito para a renovao de registro de medicamentos, e somente poder ser
realizado se o produto no sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de
estabilidade de longa durao (77). fundamental demonstrar, atravs de anlise
quantitativa, que a quantidade de marcador se mantm estvel durante todo o
estudo e perodo de validade do medicamento, bem como, atravs da apresentao
de cromatogramas no perodo final do estudo de estabilidade, que o perfil
cromatogrfico apresentado no tempo zero do estudo no foi consideravelmente
alterado.
De acordo com a RE n 1/2005, a frequncia para realizao dos testes a
seguinte: estudo acelerado - 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de
produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel), e,
para as demais provas, deve-se apresentar estudo aos 6 meses, comparativo ao
momento zero; estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para
doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando
aplicvel) e pH (quando aplicvel), e, para as demais provas, deve-se apresentar
estudo no prazo de validade requerido, comparativo ao momento zero, e; estudo de
acompanhamento: a cada 12 meses devero ser realizados todos os testes de um
relatrio de estudo de estabilidade (77).
Em caso de medicamentos com mesma formulao, mas com tamanhos de
recipientes diferentes, os extremos devem ser avaliados, considerando as vrias
caractersticas do recipiente que podem afetar a estabilidade do produto (espessura
da parede do recipiente, rea de superfcie do volume envasado, taxa de
o assumir que qualquer nvel
intermedirio representado pelos extremos. Ainda, conforme plano de estudo de
estabilidade reduzido de medicamentos, a necessidade de realizao de estudo
apenas com extremos se aplica mesma formulao com concentrao de ativo
diferente e volumes envasados diferentes (129).
126
Para o estudo de estabilidade de medicamentos fitoterpicos aceita uma

variao no cont
e anlise da liberao do lote
e no so solicitados os testes de produtos de degradao e dissoluo. Contudo,

devem ser apresentados os resultados para o teste de desintegrao (130). Tais
isenes devem-se ao fato de a execuo destes testes ser um tanto quanto
complexa para a aplicao a medicamentos fitoterpicos, quando considerado que a
matria-prima para estes medicamentos contm centenas de substncias qumicas,
algumas delas presentes em concentraes muito baixas, sendo que muitas no so
identificadas (113). Alm disso, no haveria como saber se os produtos de
degradao seriam o prprio marcador, ou seja, as centenas de substncias
qumicas que formam o fitocomplexo, ao se degradarem, poderiam ser responsveis
pela formao do prprio marcador (131).
Tambm no solicitado teste de fotoestabilidade, caso a empresa comprove
que o medicamento protegido da luz durante a produo, alm de possuir
embalagem que impea a passagem de luz (130).
7.2.3 Indeferimentos relacionados segurana e eficcia
Os indeferimentos relacionados comprovao de segurana e eficcia so

praticamente semelhantes para registro (21,5%) e renovao (19%). Contudo, foi
verificado que a frequncia de ocorrncia de indeferimentos deste tipo mais
pronunciada em relao aos medicamentos fitoterpicos compostos, chegando a ser
a principal razo de indeferimento das novas solicitaes de registro de
medicamentos fitoterpicos compostos (42% dos casos). Isso pode ser devido
dificuldade de se encontrar dados disponveis na literatura e de se aplicar
informaes de tradicionalidade de uso a associaes, e ainda, de se comprovar
cientificamente a racionalidade das associaes de espcies vegetais em um
medicamento. Para as renovaes de registro, a no comprovao da segurana,
eficcia e racionalidade das associaes chega a 35,5% dos casos de
indeferimentos relacionados segurana e eficcia.
127
Para as novas solicitaes de registro, as razes de indeferimento esto

ligadas, em ordem decrescente de frequncia de ocorrncia, a:
medicamentos fitoterpicos de registro sim
tcnico-cientfica, ensaios pr-clnicos e clnicos, tradicionalidade de uso e
racionalidade da associao.
E para as renovaes de registro, a ordem de frequncia decrescente das
razes de indeferimento a seguinte: pontuao em literatura tcnico-cientfica,
ensaios pr-
Infelizmente, como no h qualquer registro pela Anvisa, alm do processo

fsico, da forma escolhida pelas empresas durante o registro e/ou renovao de
cada medicamento fitoterpico para comprovao de sua segurana e eficcia, no
h como contabilizar a proporo de indeferimentos para cada uma dessas opes e
nem apontar a opo mais utilizada. Contudo, considerando que a maioria dos
medicamentos fitoterpicos com o maior nmero de registros produzida a partir de
essa seja a forma mais empregada para se comprovar

a segurana e eficcia desses medicamentos.
7.2.3.1 A
fitoterpicos de registro sim
epois, com a
publicao, em 2004, da RE n 89/2004, passou a figurar com 34 espcies, e hoje,

como IN n 5/2008, possui 36 espcies.
Pa
mentos
perfil de indicaes teraputicas de interesse, segurana e eficcia comprovadas,

marcador definido e dose (posologia) definida em funo do marcador.
Conforme estabelecido pela prpria Anvisa, esta lista poder ser revisada
periodicamente e novas plantas podem ser includas, com o avano de estudos
128
cientficos comprovando a segurana e eficcia das mesmas. Alm disso, sugestes

de incluses e excluses de plantas podem ser enviadas Anvisa para anlise.
Dentre as espcies constantes da Renisus (38), apenas 13 fazem parte da
,
,
,
Alm de
,
e
,
.
, mais trs espcies que integram a lista de
financiamento pelo SUS (106) no fazem parte da

:
e
Portanto, considerando ser a Renisus e a lista de financiamento pelo SUS

prioridades para o pas, importante que seja avaliada a possibilidade de incluso
pela Anvisa do maior nmero possvel de espcies constantes destas listas, na
7.2.3.2 A
Sobre a comprovao de segurana e eficcia atravs de pontuao em

literatura tcnico-
Lista de referncias bibliogrficas para avaliao de

era composta, quando da RDC
n 17/2010, por 15 referncias. Com a publicao da RE n 88/2004, a lista passou a

figurar com 17 referncias, e atualmente, a IN n 5/2010 composta por 35
referncias que podem ser utilizadas para comprovar a segurana e eficcia de
Conforme dito anteriormente, a IN n 5/2010 composta por trs grupos de
referncias (grupos A, B e C) e a cada um destes grupos atribuda uma pontuao
de acordo com o nvel de evidncias apresentadas pelo conjunto da obra. Assim, no
Grupo A, composto por sete obras, esto aquelas que apresentam o melhor nvel de
evidncia dos dados clnicos e toxicolgicos de plantas medicinais e fitoterpicos.
129
No Grupo B, tambm composto por sete obras, esto aquelas que apesar de sua
qualidade cientfica ser amplamente reconhecida, apresentam dados mais limitados
sobre a eficcia clnica e segurana dos produtos, geralmente baseados em uma
reviso mais restrita dos dados disponveis. E, finalmente, no Grupo C, que
compreende 21 obras, esto aquelas com um menor peso de evidncia sobre
segurana e eficcia.
A comprovao de eficcia, ou seja, a soma de seis pontos, deve ser atingida
para cada indicao teraputica solicitada, sendo que, quando a comprovao da
segurana e eficcia for feita pontuando-se apenas com referncias da "Lista de
referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de medicamentos
fitoterpicos", pelo menos uma referncia deve compreender informaes de
estudos em seres humanos. J no caso de a pontuao ser feita apenas com
publicao tcnico-cientfica indexada, no mnimo 50% da pontuao obtida dever
originar-se de informaes de estudos em seres humanos. E ainda, quando uma
referncia apenas remete informao de outra j pontuada, considerada apenas
a pontuao da referncia j citada e pontuada (72).
importante salientar que para que a pontuao seja obtida, as obras
apresentadas devem referir-se ao derivado vegetal e no a um componente de
origem natural isolado; que este derivado esteja padronizado, ou que, ao menos
indique a relao droga vegetal:derivado; e ainda, que o derivado empregado na
produo do medicamento a ser registrado seja obtido a partir do mesmo solvente
indicado na referncia utilizada (72).
Portanto, no o simples fato de uma determinada espcie vegetal estar
presente em uma das obras da IN n 5/2010 que lhe garante a pontuao referente a
ela. Cada informao, como indicao teraputica, presena de referncias clnicas,
posologia, dados toxicolgicos, farmacolgicos, entre outras, minuciosamente
avaliada, podendo a referncia ser aceita ou no, dependendo da espcie e das
informaes que so extrapoladas da referncia para o produto que se pretende
registrar.
Um dos grandes entraves para o registro de derivados nativos da flora
brasileira a partir desta lista, que no grupo A, o de mais alto nvel de evidncias, e
o que soma mais pontos, no h nenhuma referncia nacional, o que dificulta a
comprovao de segurana e eficcia de espcies nativas.
130
7.2.3.3 Os estudos de tradicionalidade de uso e etnofarmacolgicos
O estudo etnofarmacolgico constitui a explorao cientfica interdisciplinar

dos agentes biologicamente ativos, tradicionalmente empregados ou observados
pelo homem. A abordagem etnofarmacolgica consiste em combinar informaes
adquiridas junto a usurios da flora medicinal (comunidades e especialistas
tradicionais), com estudos qumicos e farmacolgicos. O mtodo permite a
formulao de hipteses quanto s atividades farmacolgicas e s substncias
ativas responsveis pelas aes teraputicas relatadas (132).
O reconhecimento do uso tradicional como parte da comprovao da eficcia
e segurana de produtos naturais previsto em algumas legislaes internacionais,
como no Canad, Mxico, Austrlia e Comunidade Europia, e recomendado pela
OMS desde a Conferncia de Alma Ata (1978). Alm disso, uma das diretrizes da
PNPMF. No entanto, ao contrrio do que ocorre hoje no Brasil, nestes pases, os
produtos registrados como base na tradio de uso no se enquadram na categoria
de medicamentos, havendo restries s alegaes que podem ser feitas para os
mesmos (132).
Em geral, a etnofarmacologia deve caracterizar o incio da pesquisa,
orientando o pesquisador sobre a melhor forma de uso da planta e das possveis
indicaes teraputicas que a espcie vegetal possui, sendo necessrio que a
mesma seja estudada cientificamente, tanto do ponto de vista qumico como
farmacolgico, para que se possa comprovar sua segurana e eficcia (132).
Portanto, o uso tradicional analisado como mais uma forma de subsidiar a
segurana e eficcia, sendo necessria a complementao destes dados com
estudos toxicolgicos e farmacolgicos ou dados destes na literatura.
A RDC n 14/2010 estabelece que os medicamentos que tenham sua
segurana e eficcia comprovadas pela tradicionalidade de uso cumpram com os
seguintes critrios:
a) Indicao de uso episdico ou para curtos perodos de tempo - a alegao
teraputica do medicamento deve ser para uma doena de uso episdico e no
deve abranger aquelas que requerem uso contnuo da medicao;
131
b) Indicao para doenas de baixa gravidade - medicamentos que tenham

sua segurana e eficcia validadas com base no uso tradicional no podem ser
indicados para doenas graves ou severas;
c) Coerncia das indicaes teraputicas propostas com as comprovadas
pelo uso tradicional - deve ser apresentada mais de uma referncia para cada
indicao teraputica proposta para o medicamento. No havendo entendimento de
que haja coerncia dos dados apresentados com a indicao teraputica proposta,
devem ser apresentados resultados de testes pr-clnicos farmacolgicos ou
estudos de caso;
d) Ausncia de risco txico ao usurio - necessria a avaliao toxicolgica,
no mnimo pr-
clnica de fitoterpicos (66) ou a apresentao de dados pr-clnicos em literatura

cientfica. Para este caso, devem ser apresentados todos os testes exigidos para os
estudos de toxicidade aguda e subcrnica, considerando que o perodo de tempo
proposto de uso para o produto deve ser curto, e no apenas a DL 50;
e) Ausncia de grupos ou substncias qumicas txicas, ou presentes dentro
de limites comprovadamente seguros
devem ser apresentados dados, como
prospeco fitoqumica do derivado vegetal, mostrando que o mesmo no possui

substncias qumicas reconhecidamente txicas, como, no mnimo, alcalides
pirrolizidnicos, harmala, eritrnicos, glicosdeos cianognicos e cardiotnicos, em
concentrao que cause dano ao usurio; e
f) Comprovao de continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior
a 20 anos
devem ser apresentadas informaes que mostrem que a espcie
vegetal proposta como ativo para o medicamento fitoterpico, ou associaes de

espcies vegetais, tem um uso superior a esse perodo, como, por exemplo, estudos
etnofarmacolgicos, referncias em publicaes, monografias, dissertaes e teses
defendidas, artigos publicados, documentos de agncias regulatrias internacionais,
citaes em livros, como farmacopeias, mementos e guias fitoteraputicos, presena
em listas oficiais de programas de fitoterapia em municpios e estados e
levantamentos de uso dos produtos nesses programas. Para os casos de renovao
de registro do medicamento, podem ser apresentadas todas as informaes
anteriormente citadas e ainda, comprovantes de registro e renovao (certificados,
publicao no DOU ou notas fiscais), alm de parte do relatrio tcnico que mostre
que no houve modificaes na composio do produto e nas indicaes
132
teraputicas propostas, devendo tambm ser apresentado um relatrio da empresa,

com parecer conclusivo que mostre que, ao longo desses anos, no existiram
relatos de reaes adversas graves e/ou efeitos colaterais graves e/ou intoxicaes
diretamente ligadas ao uso do medicamento nas condies recomendadas. Para as
associaes, necessrio apresentar os dados referentes associao e no s
espcies vegetais em separado. Os dados apresentados podem ser de uso da
espcie vegetal ou do medicamento no Brasil ou em outros pases.
Para fazer uso de uma informao tradicional para comprovar a segurana e
eficcia de um medicamento fitoterpico, necessrio que informaes de
dosagem, via de administrao recomendada e mtodo de preparao sejam
semelhantes quelas tradicionalmente utilizadas. Os estudos etnofarmacolgicos
esto lastreados no uso da planta medicinal, principalmente na forma de infusos e
decoctos. Portanto, para que um produto possa ser avaliado considerando este
aspecto, este deve seguir o mais proximamente possvel a forma de uso tradicional,
pois seu perfil qumico poder ser bastante diferente do perfil utilizado no uso
tradicional, dependendo da forma e tipo de extrao utilizada para obteno do
derivado (132).
Quando um medicamento fitoterpico registrado com base no uso
edicamento
registrado com base no uso tradicional, no sendo recomendado seu uso por
dever constar na bula, embalagem e material publicitrio do
medicamento (9).
7.2.3.4 Os ensaios clnicos com medicamentos fitoterpicos
As boas prticas clnicas devem ser aplicadas em todos os estgios de

experimentaes clnicas para assegurar que os requisitos de qualidade e de tica
sejam contemplados (133). O guia para realizao de pesquisa clnica publicado
pela Anvisa determina que, antes da realizao de cada pesquisa, as propostas de
estudos sejam aprovadas pela Anvisa com a emisso do Comunicado Especial
(CE). Esse documento necessrio para a execuo de protocolo de pesquisa no
133
Brasil de produtos que venham a ser registrados como medicamentos. Essa norma
se aplica a todas as pesquisas clnicas com medicamentos Fase I, II e III que
possam subsidiar registros e alteraes ps-registro de medicamentos. Assim,
qualquer pesquisa clnica com espcies vegetais e seus derivados que venha a ser
utilizada para registro de medicamentos fitoterpicos dever ter a anuncia prvia da
Anvisa. Deve ser solicitada, ainda, a autorizao do Comit de tica em pesquisa
antes do incio do estudo, de modo a resguardar a populao submetida a ele (82).
Ao contrrio dos medicamentos sintticos, quimicamente definidos, de forma
geral, as plantas medicinais e os fitoterpicos tm sido utilizados pela humanidade
muito antes de passarem por avaliaes experimentais clnicas. No sentido de
aproveitar estas informaes em protocolos para a avaliao desses produtos,
importante que a composio qumica e a forma de fabricao mimetizem a
formulao utilizada tradicionalmente.
Os ensaios clnicos Fase I e II com medicamentos fitoterpicos so realizados
com um nmero reduzido de participantes e sob superviso mdica rigorosa. Os
ensaios de Fase III so executados com maior nmero de pacientes e frequentemente so realizados antes do registro e do uso do medicamento fitoterpico pela
populao. Na prtica, isto geralmente significa que preciso realizar os mesmos
procedimentos necessrios para os ensaios de Fases I e II, mas com maior nmero
de sujeitos de pesquisa. Deve-se tambm garantir que, para todas as fases dos
ensaios clnicos, tcnicas estatsticas sejam aplicadas para assegurar que o
tamanho da amostra seja suficiente para satisfazer os objetivos fundamentais do
estudo (133).
Assim, os estudos de Fase I so projetados para determinar a segurana
associada a doses crescentes em voluntrios saudveis, como um teste preliminar
dos estudos de Fases II e III. Alm disso, os estudos de Fase I avaliam os
mecanismos de ao e a ocorrncia de efeitos txicos (133).
Os estudos de Fase II avaliam a eficcia de uma faixa de doses em indivduos
que apresentam a doena. So tipicamente iniciados a partir da determinao da
dose mxima tolerada, previamente determinada em indivduos saudveis, na Fase I
(133).
Os estudos de Fase III so experimentos expandidos da segurana e da
eficcia. So realizados aps a constatao de evidncias preliminares sugerindo
que existe eficcia para a interveno. Seu objetivo obter informaes adicionais,
134
que so necessrias para uma ampla avaliao da relao risco-benefcio na

interveno e fornecem uma base adequada para o uso clnico do produto. Estudos
da Fase III geralmente incluem um nmero maior de participantes (vrias centenas
ou milhares) e podem envolver populaes humanas com caractersticas mais
diversificadas do que aquelas utilizadas nos estudos de Fase II. Exigem comparao
estatstica entre grupo de interveno e grupo que recebe o tratamento padro
(controle positivo) e/ou grupo de interveno e grupo que recebe placebo (controle
negativo) (133).
Os estudos de Fase I que utilizam voluntrios saudveis so geralmente
desnecessrios para plantas medicinais e fitoterpicos de uso tradicional. O uso
humano
prvio
envolvendo
informaes
tradicionais
de
doses
geralmente
proporciona uma razovel confiana em que tais doses possam ser administradas
com segurana a um pequeno nmero de participantes cuidadosamente
monitorados nos experimentos de Fase II (133).
Para alguns fitoterpicos pode existir pesquisa anterior que determine a
melhor dose para o tratamento. Para outros, estudos de Fase II envolvendo doses
variadas sero necessrios antes de se iniciarem os estudos mais extensos de Fase
III. Consequentemente, se a literatura cientfica no apresentar dados sobre
avaliao de doses variadas, o pesquisador deve primeiramente executar ensaios
de Fase II para gerar esses dados (133).
Para estudos com doses variadas, devem ser aplicadas tcnicas estatsticas
para que sejam obtidos exemplos de esquemas de variao de dose e ento torne
possvel a definio do esquema que melhor ir atender s necessidades do
problema clnico em questo (133).
A informao quanto provvel segurana do produto para a populao mais
ampla deve ser fornecida pela equipe responsvel pelo estudo, e o protocolo da
Fase III deve incluir uma nova avaliao dos parmetros de segurana. Outra razo
para reexaminar os parmetros de segurana a maior probabilidade de
identificao de eventos adversos raros devido ao maior nmero de participantes
includos na Fase III.
Todos os princpios ticos fundamentais para a participao humana em
pesquisas aplicam-se igualmente aos medicamentos fitoterpicos e s pesquisas
envolvendo esses compostos. O consentimento livre e esclarecido dos participantes
deve ser obtido, a seleo dos sujeitos deve ser equitativa, os riscos e os benefcios
135
devem ser ponderados e claramente favorveis aos potenciais participantes, e o

projeto experimental deve ser elaborado dentro do rigor cientfico e tico (80, 81).
7.2.4 Indeferimentos relacionados certificao em boas prticas de

fabricao e controle
Os nmeros de indeferimentos relacionados ausncia de comprovao do

atendimento s exigncias das BPFC foram relativamente altos e bem semelhantes
para registro (18,5%) e renovao (16,5%).
Como no foi feita anlise dos relatrios de inspeo para certificao em
BPFC, no h como tecer consideraes a respeito de suas particularidades.
Ressalta-se, no entanto, que foram aqui enquadrados os casos de empresas que,
no momento da anlise da solicitao de registro ou renovao encontravam-se: 1)
em situao insatisfatria aps inspeo; 2) em exigncia, sendo que estas no
tiveram o CBPFC concedido por razo de haver pendncias tcnicas referentes s
BPFC a serem cumpridas; 3) com o CBPFC vencido e no haviam ainda solicitado
sua renovao; e 4) interditadas.
importante ressaltar que toda a anlise realizada neste trabalho considerou
o perodo de vigncia da RDC n 210/2003 (73), e que, em abril de 2010, logo aps
a publicao da RDC n 14/2010, foi publicada nova norma que dispe sobre as
BPFC de medicamentos, a RDC n 17/2010 (74).
Entre as novidades apresentadas pela RDC n 17/2010, est um ttulo
exclusivo para medicamentos fitoterpicos que complementa as BPFC de
medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento especfico do
controle de medicamentos fitoterpicos.
A norma exige, dentre outros aspectos, que para cada etapa de produo,
exista um responsvel habilitado, com experincia e conhecimento especfico para
trabalhar a especificidade do material vegetal, seus derivados e do medicamento
fitoterpico.
136
7.2.5 Indeferimentos relacionados ao relatrio tcnico
O relatrio tcnico esteve entre as razes de indeferimento de 17% das

solicitaes de registro e 18,5% das solicitaes de renovao.
A bula foi a principal razo de indeferimento relacionado ao relatrio tcnico,
tanto para registros como renovaes. Inmeras foram as alegaes imputadas a
muitos dos medicamentos e para as quais no h dados na literatura cientfica ou
informaes de tradicionalidade de uso que as suportem. Tambm foi comumente
detectado ausncia de racional posolgico, falta de informaes mnimas exigidas
pela legislao, ausncia de frases obrigatrias e informaes de interaes
medicamentosas para casos j comprovados e descritos na literatura.
Inmeros so os relatos da comunidade cientfica de descumprimento da
legislao vigente e da falta de homogeneidade nas bulas dos medicamentos
fitoterpicos disponveis no mercado (134-137). Esses relatos apontam a existncia
de textos de bula longos, com informaes sem comprovao e ausncia de efeitos
adversos e interaes medicamentosas, alm de falta de padronizao quanto
posologia, informaes aos usurios, como indicaes de uso, efeitos adversos e
interaes medicamentosas entre bulas de medicamentos fitoterpicos diferentes,
porm, obtidos a partir de um mesmo derivado vegetal (134-137).
Conforme dados de Caldeira e colaboradores (2008), em uma anlise da
evoluo histrica das bulas de medicamentos no Brasil, entre 1946 e 2006, o
nmero de itens obrigatrios nos textos de bula aumentou e sua descrio tambm
foi aprofundada, sem, no entanto, conseguir com que se efetivasse a padronizao
da informao para os medicamentos com o mesmo princpio ativo (135).
O fato que os textos de bula so analisados e passveis de exigncia como
qualquer outro item previsto na RDC n 14/2010. Entretanto, como h quatro formas
de se comprovar a segurana e a eficcia, possvel que exista no mercado
diversos medicamentos fitoterpicos registrados com base no mesmo derivado
vegetal, mas com diferentes perfis de uso, ou seja, diferentes indicaes, posologias
e restries de uso.
Nesse sentido, em 2008, a Anvisa optou por padronizar as informaes
fornecidas sobre medicamentos fitoterpicos populao e aos profissionais de
sade por meio de bulas, e publicou a RDC n 95/2008 (70). A norma previa a
137
padronizao dos textos de bula para derivados de 13 espcies vegetais (
),
selecionadas entre as mais registradas e constantes do registro simplificado. Alm

de padronizar as informaes disponveis, a RDC n 95/2008 visava promover o uso
racional destes medicamentos. Em 2009, a RDC n 95/2008 foi revogada pela RDC
n 47/2009 (71), que atualizou a forma e o contedo dos textos de bula de
medicamentos, mantendo os textos das bulas-padro que foram adequados quanto
sua forma. As 13 bulas-padro e mais outras cinco, posteriormente publicadas
(
), esto hoje disponveis no portal da Anvisa, no bulrio
eletrnico. Os fabricantes de medicamentos fitoterpicos simples obtidos a partir
destas 18 espcies devem adotar integralmente os textos das bulas-padro,
conforme disposto no bulrio eletrnico da Anvisa.
Os textos de bulas foram elaborados pelo corpo tcnico da COFID e
revisados pela Cmara Tcnica de Fitoterpicos (Catef). Os textos padronizados s
podem ser modificados em dois casos: quando da republicao da norma, que pode
ocorrer por iniciativa da Anvisa ou por solicitao de qualquer interessado; e quando
forem apresentados estudos clnicos especficos para o produto conforme disposto
na RDC n 47/2009.
Os outros medicamentos fitoterpicos que ainda no tiveram suas bulas
padronizadas devem, de acordo com as informaes comprovadas no momento do
registro ou renovao, seguir a RDC n 47/2009 em forma e contedo. Para tanto,
importante destacar que dentre outras informaes, as bulas devem:
- informar a parte da planta medicinal utilizada, a composio do
medicamento, indicando a relao real, em peso ou volume, da matria prima
vegetal e a correspondncia em marcadores e/ou princpios ativos;
- apresentar somente indicaes teraputicas, modo de ao e ao
esperada comprovados junto a Anvisa no momento do registro ou renovao;
- apresentar os efeitos adversos, interaes e contra-indicaes relatados em
literatura e aprovados no momento do registro ou renovao; e,
138
- a posologia e a via de administrao devem coincidir com aquelas

referenciadas pela literatura, pela IN n 5/2008, pelo uso tradicional ou conforme
esquema adotado em ensaios clnicos.
Problemas relacionados rotulagem tambm estiveram entre as principais
causas de indeferimentos. Alguns dos problemas encontrados foram: ausncia de
nomenclatura botnica nas embalagens, referncias a
congneres, empregos de elementos de natureza promocional e de propaganda,
ausncia de modo de uso e dos cuidados de conservao do medicamento e
designao incorreta quanto restrio de venda do produto.
importante salientar que a presena na rotulagem de informaes como
nomenclatura botnica, modo de uso e cuidados de conservao so fundamentais
para o correto uso, manuteno da estabilidade e identificao do medicamento
fitoterpico, tendo em vista que inmeros deles so de venda isenta de prescrio
mdica.
Alm disso, quaisquer informaes que possam transmitir ao consumidor a
ideia de produto incuo ou possuidor de propriedades especiais no so permitidas.
No podem constar da rotulagem informaes que possibilitem interpretao
errnea quanto origem, procedncia, natureza, composio ou qualidade, ou que
atribuam ao produto, finalidades ou caractersticas diferentes daquelas que
realmente possuam (46). Esto proibidas, nos rtulos de quaisquer medicamentos, a
incluso de selos, marcas nominativas, figurativas ou mistas de instituies
governamentais, entidades filantrpicas, fundaes, associaes e sociedades
mdicas, organizaes no-governamentais, associaes que representem os
interesses dos consumidores ou dos profissionais de sade e selos de certificao
de qualidade, exceto se exigidos em normas especficas; e a incluso de imagens
ou figuras que remetam indicao do sabor do medicamento (76).
O emprego de figuras permitido desde que tenham carter de orientao
sobre o modo de uso do medicamento; neste caso, vlido o emprego de figuras
anatmicas (76), ou ainda, da espcie vegetal que deu origem ao medicamento.
Com a publicao da RDC n 71/2009, torna-se obrigatria a apresentao do
nome do medicamento em Braille em suas embalagens secundrias, fazendo com
que haja maior acessibilidade e segurana no uso dos medicamentos por portadores
de deficincia visual (76).
139
Alm disso, os rtulos devero trazer alertas sobre cuidados de conservao

aps preparo do medicamento ou tempo de validade reduzido aps abertura de sua
embalagem. A incluso de mecanismos de identificao e segurana que
possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricao at o momento de
dispensao tambm est prevista na norma (76).
Entretanto, a anlise realizada neste trabalho no contemplou estas ltimas
exigncias da RDC n 71/2009, pois as empresas ainda se encontram em perodo
de adequao a esta norma (138).
As propostas de nomes comerciais apresentadas pelas empresas tambm
estiveram entre as principais razes de indeferimentos, principalmente para as
novas solicitaes de registro.
A RDC n 71/2009 revogou parte da RDC n 333, de 19 de novembro de
2003, sua antecessora, que ainda est vigente quanto s regras relacionadas a
nomes comerciais de medicamentos, em conjunto com o disposto na Lei n
6.360/1976 e no Decreto n 79.094/1977 (46, 47, 139).
Especificamente no que diz respeito aos nomes adotados para medicamentos
fitoterpicos, a RDC n 333/2003 estabelece a possibilidade de se adotar o nome
popular da espcie vegetal que lhe deu origem ou sinnimo usual na literatura
tcnica, e que na falta destes, poder ser adotada uma parte da nomenclatura
botnica associada ao nome da empresa (139).
Alm disso, o nome comercial no pode causar confuso ou semelhana com
quaisquer letras ou nmeros na forma impressa, manuscrita ou falada, e tambm
no so permitidas no
edicamento n
que transmitam ao consumidor ideia de produto incuo ou possuidor de

propriedades especiais. Tambm no permitido, como parte da marca ou nome
comercial, expresses que valorizem uma ao teraputica, induzindo o consumidor
a acreditar que este medicamento tenha um efeito teraputico maior que outro
medicamento com mesmos princpios ativos e concentraes, a no ser que a
empresa apresente ensaios clnicos comprovando maior eficcia, mantendo os
mesmos nveis de segurana (139). Deste modo, e considerando o disposto na
Portaria n 34, de 20 de dezembro de 1966, que probe o uso das expresses
"concentrado", "forte", "fraco", e de outras com o mesmo propsito para identificao
de uma especialidade farmacutica apresentada em diferentes concentraes (140),
140
o emprego dos complementos de marca

permitido.
importante tambm observar a possibilidade de o nome escolhido vir a
induzir o consumidor ou o profissional de sade a erro, por se assemelhar a outro
nome j existente no mercado. Por este motivo, necessrio que haja uma distino
em pelo menos trs letras, com relao ao nome de outro medicamento j
comercializado (46, 139).
Problemas relacionados restrio de uso e venda tiveram uma participao
pequena nos indeferimentos, mas merecem que algumas consideraes seja feitas.
Conforme informado anteriormente, a restrio de uso e venda definida pela
RDC n 138/2003 (83). Contudo, para os medicamentos fitoterpicos que forem
registrados
IN n 5/2008 (69), a descrio da restrio de uso e venda encontra-se disposta na
norma, j que a indicao teraputica padronizada para cada uma das espcies.
Os medicamentos fitoterpicos que no forem registrados pela lista de registro
simplificado, devem seguir as determinaes da RDC n 138/2003. Caso seja
solicitado registro para um medicamento fitoterpico cuja espcie vegetal esteja
presente na IN n 5/2008, mas seja apresentada outra forma de comprovao de
segurana e eficcia, ou seja, possuam indicaes teraputicas diferentes, o mesmo
seguir o disposto na RDC n 138/2003, podendo figurar com restrio diferente
daquela determinada pela IN n 5/2008.
Para os medicamentos em que suas classes teraputicas estiverem descritas
na RDC n 138/2003, sua classificao de venda dever ser como isenta de
prescrio mdica. Todas as classes no previstas nesta norma devem ter sua
venda restrita apresentao, ou ainda, reteno de receita mdica, dependendo
da indicao teraputica alegada para o medicamento (83, 115).
7.2.6 Indeferimentos relacionados ao relatrio documental
O relatrio documental esteve entre as razes de indeferimento de apenas 11

solicitaes de registro e 10 solicitaes de renovao de registro. Dois teros
destes indeferimentos foram motivados pelo preenchimento incorreto dos FPs.
141
Os FPs devem conter todas as informaes sobre a composio do produto

(matria(s)-prima(s) ativa(s) e excipiente(s)), nome comercial, forma farmacutica,
embalagens, restrio de venda, prazo de validade e cuidados de conservao.
importante ressaltar que caractersticas essenciais da(s) matria(s)-prima(s) ativa(s),
tais como tipo de extrato, parte da planta utilizada e teor de marcador(es), tambm
devem ser informadas. Os cuidados de conservao e prazo de validade devem ser
aqueles confirmados no estudo de estabilidade, e a restrio de venda deve
obedecer norma especfica (83).
7.2.7 Indeferimentos relacionados ao relatrio de produo
O relatrio de produo esteve entre as razes de indeferimento de apenas

trs solicitaes de registro e 11 solicitaes de renovao de registro. Quase todos
os casos foram motivados pela no apresentao das metodologias de controle do
processo produtivo.
Alinhado com as normas de garantia da qualidade, o acompanhamento de
todo o processo de produo de um medicamento, desde a aquisio da matriaprima at sua transformao em produto acabado, faz parte da rotina aplicada
diminuio dos riscos, muitos dos quais no podem ser detectados apenas atravs
da anlise dos produtos acabados (74). Alm disso, as tcnicas de CQ que faro
parte do controle em processo, alm dos equipamentos e materiais empregados,
devero ser conhecidas, de forma a permitir uma avaliao quanto possibilidade
de contriburem efetivamente para a qualidade final desejada para cada
medicamento (104).
142
7.3 A ATUALIZAO DA NORMA: CONTRIBUIES E PARTICIPAO NA

CONSULTA PBLICA N 31/2009
A legislao sanitria brasileira para o registro de medicamentos fitoterpicos

considerada exigente (111, 141). Dessa forma, considerando o mercado de
plantas medicinais e fitoterpicos e ainda, todas as discusses, grupos de trabalho e
atores envolvidos na PNPMF e na PNPIC, era esperado um volume considervel de
participaes e contribuies CP n 31/2009.
Contudo, aps perodo em que a CP esteve aberta participao, a Anvisa
contabilizou o recebimento de contribuies de apenas 20 participantes. Destas
contribuies, as de cinco dos participantes no se aplicavam ao assunto em
discusso, o registro de medicamentos fitoterpicos. Todas elas tratavam de
assuntos relacionados ao processamento e manipulao de plantas medicinais e
fitoterpicos, discutidos pela Anvisa em outra proposta de norma, publicada por meio
da CP n 85, de 10 de agosto de 2010 (142).
Este nmero mostra como ainda incipiente a participao das diversas
representatividades do setor de plantas medicinais e fitoterpicos e da populao
brasileira junto ao rgo regulador. Considerando que a proposta visa a
regulamentao de interesses nobres e relativamente poderosos, seria razovel
contar com uma participao mais expressiva, conferindo legitimidade ao processo.
Ainda mais, ao se considerar que aes relacionadas a medicamentos fitoterpicos
envolvem diferentes reas de atuao, como meio ambiente, qumica, farmacologia,
toxicologia, agronomia, tecnologia farmacutica, entre outras.
Neste sentido e considerando que as aes de Vigilncia Sanitria
perpassam diversas reas do conhecimento, Neto e colaboradores (2006) (39)
foram categricos ao afirmar que estas no devem ser baseadas apenas no aparato
legal, mas na articulao deste com o conhecimento implcito das questes
relacionveis s atividades desse campo. Os autores ainda afirmam que:
... ao de Vigilncia Sanitria deve sempre ser balizada pela regra (lei,
portaria, resoluo, ou outra hierarquia legislativa) e esta deve ser fruto do
conhecimento. O conhecimento que suporta a regra sanitria deve ser
produzido a partir de um espao cooperativo entre a Vigilncia Sanitria e a
sociedade, cooperao ainda a ser construda. Nos rgos de Vigilncia
Sanitria no possvel encontrar todo o conhecimento necessrio no
enfrentamento de realidades cada vez mais complexas e de riscos
sanitrios oriundos de novas tecnologias introduzidas nos processos
143
produtivos de bens e servios, por exemplo. A articulao de produo de

saberes na rea entre universidades, institutos de pesquisas, setor
regulado, nas organizaes da sociedade o desafio para uma atuao
mais presente e consistente desta poltica de proteo (39).
Desta forma, a participao popular e dos diversos setores da sociedade

um processo que deve ser capaz de desenvolver a cidadania e induzir o
compromisso com o interesse pblico na sade.
Os resultados deste levantamento mostraram tambm que a maioria das
contribuies proveniente das regies Centro-Oeste e Sudeste. Esse dado pode
ser justificado por outro que apresentado em seguida, onde a maioria das
contribuies recebidas so advindas de associaes ou entidades representativas
do setor regulado, ou ainda, em segundo lugar, de rgos ou entidades do Governo
(federal, estadual ou municipal). Como a maioria das associaes e entidades
representativas do setor industrial farmacutico se concentra na regio Sudeste,
mais especificamente em So Paulo, e a maioria dos rgos ou entidades do
Governo (federal) est em Braslia, e ainda, tendo em vista a importncia para o
setor industrial farmacutico de sua atuao junto ao rgo regulador e que boa
parte dos atores envolvidos na PNPMF e na PNPIC so servidores de entidades
governamentais federais com sede em Braslia, j seria esperada uma participao
considervel destes segmentos e regies.
Um fato interessante que no houve contribuies da regio Norte. Regio
que possui uma das maiores biodiversidades do planeta e com extenso
conhecimento tradicional do poder curativo das espcies vegetais, que vem
chamando a ateno de pesquisadores nacionais e internacionais. Uma das razes
pode ser a baixa ocorrncia naquela regio de indstrias farmacuticas com
medicamentos fitoterpicos registrados.
Atualmente, comisses trabalham junto a Anvisa, assessorando-a em quase
todas as reas. No caso especfico dos fitoterpicos, a Agncia conta com a Catef
(143) e com os Comits Tcnicos Temticos (CTT) de Plantas medicinais, de
Marcadores e padres de referncia de produtos fitoterpicos e de Apoio PNPMF
(144), ambos pertencentes FB. Estas comisses so formadas em sua maioria por
professores universitrios e profissionais de sade que assessoram a Agncia na
regulamentao
de
plantas
medicinais,
drogas
vegetais,
fitoterpicos
144
Entretanto, apesar da necessidade e da abertura possibilitada pela Anvisa, os

dados deste levantamento refletem que nesta CP a participao da academia,
instituies de ensino e pesquisa, e de profissionais de sade, foi relativamente
baixa.
Os dados tambm mostraram que o
da Anvisa e a conversa com amigos
e colegas de trabalho foram as fontes de conhecimento da CP mais frequentes entre

os participantes. E tambm, que todos eles foram, com diferentes graus de
satisfao, favorveis reviso e adequao da norma, reconhecendo a importncia
da atualizao do marco regulatrio para o registro de medicamentos fitoterpicos
no pas.
O contedo tcnico das poucas contribuies recebidas coincidiu com aquele
relacionado s principais razes de indeferimento das solicitaes de registro e
renovao de registro de medicamentos fitoterpicos, o CQ e a segurana e
eficcia. Assim, foi possvel notar a preocupao do setor com tais assuntos.
Entretanto, no foram apresentadas ou sugeridas alternativas ou novidades que
resultassem em notvel diferena em relao ao texto publicado originalmente na
CP.
A saber, as principais contribuies relacionadas ao CQ foram:
-
s
Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa e utilizadas no CQ;
Ampliao da faixa aceita para variao dos marcadores de +/- 10%

para +/- 15%, sob a justificativa de que a variao aceita hoje muito
estreita;
Retirar a alternativa apresentada para as associaes fitoterpicas sob

a justificativa de que fitoterapia no homeopatia. Assim, se um
marcador no pode ser quantificado, no faz sentido a incluso da
espcie na associao;
Condicionar a substituio do controle qumico de marcadores pelo

controle biolgico apenas para os casos em que a quantificao dos
marcadores no for possvel;
Incluir testes para caracterizao fsico-qumica do derivado vegetal;
Incluir necessidade de avaliao da ausncia de aflatoxinas.
145
A maioria das contribuies relacionadas segurana e eficcia foram:

-
Incluir livros e monografias brasileiras no Grupo A da

referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de
;
Incluir a validao por uso tradicional como forma de se pontuar na

comprovao de segurana e eficcia;
Incluir as espcies vegetais da Renisus na

;
Possibilidade de se conferir trs pontos a cada artigo cientfico

referente a estudos clnicos controlados, randomizados, duplo cego,
publicados em peridicos, jornais ou revistas de reconhecido valor
cientifico;
Adotar os mesmos critrios dos dados de segurana e eficcia para os

casos de utilizao da droga vegetal como ativo nos medicamentos
fitoterpicos, tendo em vista que diversas publicaes referem-se
diretamente droga vegetal, ou seja, no haveria necessidade de
realizao de estudos pr-clnicos e clnicos nos casos em que existem
informaes disponveis sobre a droga vegetal.
Assim, pode-se inferir que muitas destas sugestes no foram aceitas pelos
seguintes motivos:
Reconhecer informaes da literatura para utilizao no CQ, como feito com
as farmacopeias, no tecnicamente vivel, posto que as farmacopeias so cdigos
oficiais e que a oficializao de metodologias demanda uma srie de avaliaes e
validaes, pelas quais se desconhece que estas metodologias da literatura tenham
passado. No entanto, nada impede que informaes da literatura sejam empregadas
no CQ, desde que sejam validadas.
A faixa para variao do teor de marcadores (+/-10%) est baseada em
informaes farmacopeicas que determinam a variao mxima aceita para o teor
do ativo de cada medicamento. Assim sendo, so parmetros estabelecidos
considerando os medicamentos sintticos, cuja variao de teor pode ser mais
estreitamente controlada. Para os medicamentos fitoterpicos, considerados uma
matriz complexa, e ainda mais, para os casos em que seja necessrio o doseamento
de mais de um marcador, como no caso do
em que determinada a
146
necessidade do doseamento das terpenolactonas e dos ginkgoflavonides, o

atendimento aos limites de tal faixa torna-se extremamente complicado. Contudo,
devido necessidade de estabelecimento de posologia, e ainda, considerando o
decaimento durante o tempo de prateleira, torna-se extremamente necessrio o
estabelecimento de uma faixa limite de aceitao no muito extensa. A falta de
metodologias analticas adequadas a este tipo de avaliao fator determinante
neste caso. Assim, muito h que se avanar no sentido de dar o tratamento tcnico
necessrio a estes produtos. Ainda neste contexto, a alternativa apresentada para
os medicamentos fitoterpicos compostos ou em associaes, e ainda, a proposta
de um controle biolgico, um importante passo para os medicamentos fitoterpicos
tradicionais.
A incluso de referncias brasileiras no
Lista de referncias
bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de medicamentos fitoterpicos

dependente do nvel de evidncias clnicas e toxicolgicas presentes nessas
publicaes. Como a maioria das espcies descritas nestas referncias so nativas,
e considerando a ausncia de publicaes que validem a segurana e a eficcia
para estas espcies, ainda no foi possvel a incluso de publicaes nacionais
neste Grupo. Por este mesmo motivo, muitas das espcies da Renisus, que so
A possibilidade de se conferir trs pontos, atravs do sistema de pontuao, a

cada artigo cientfico referente a estudos clnicos controlados, randomizados, duplos
cego, publicados em peridicos, jornais ou revistas de reconhecido valor cientifico,
tambm algo questionvel, tendo em vista que para se publicar este tipo de
estudo, muitos dados so omitidos propositalmente por limitao do tamanho da
publicao. Assim, muitas informaes extremamente relevantes no estariam
disponveis para avaliao do rgo regulador. Alm disso, existindo este tipo de
estudo, as empresas poderiam apresent-lo a Anvisa na ntegra, como forma nica
de comprovao de segurana e eficcia.
Tambm, a validao por uso tradicional uma das formas hoje aceitas pelas
normas brasileiras para se comprovar a eficcia e a segurana dos medicamentos
fitoterpicos. Esta forma de comprovao totalmente independente do sistema de
pontuao atravs da
Lista de referncias bibliogrficas para avaliao de
segurana e eficcia de medicamentos fitoterpicos .
147
Sobre a possibilidade de se adotar os mesmos critrios para a comprovao

da segurana e eficcia para os casos de utilizao da droga vegetal como ativo nos
medicamentos fitoterpicos, embora a legislao no deixe claro, h algumas
excees, como o caso de espcies como
ou
onde se utiliza apenas a droga vegetal por ser essa responsvel direta pelo efeito
teraputico, e, nesse caso, se aceita a comprovao atravs de qualquer uma das
quatro formas previstas pela RDC n 14/2010.
importante ressaltar que duas importantes contribuies recebidas foram
aceitas e hoje fazem parte das exigncias da RDC n 14/2010. So elas: 1) a
exigncia da caracterizao fsico-qumica do derivado vegetal, e 2) a necessidade
da avaliao da ausncia de aflatoxinas.
A primeira delas necessria j que os resultados para controle da droga
vegetal no so solicitados quando a empresa no a produtora do derivado
vegetal. Assim sendo, so necessrios mais dados sobre o derivado, sendo inserida
a exigncia dos testes de caracterizao. Tais testes, alm de fornecerem
resultados importantes sobre o derivado vegetal a ser utilizado como matria-prima
na produo do medicamento fitoterpico, so de baixo custo e fcil realizao. A
segunda, a incluso da pesquisa de aflatoxinas, deve ser realizada quando citado
em monografia especfica em farmacopeia reconhecida ou quando existir citao em
por aflatoxinas. Para tanto, essas toxinas devem ser controladas tanto na droga
vegetal como no derivado vegetal, por serem contaminantes comuns em matriasprimas vegetais e por seu potencial risco sade humana.
Desta forma, sem grandes novidades, as contribuies CP n 31/2009 foram
consolidadas e deram origem RDC n 14/2010.
Conforme anlise do contedo/exigncias das trs normas j elaboradas pela
Anvisa para o registro de medicamentos fitoterpicos (Quadro 3), possvel notar
que a RDC n 14/2010 trouxe como principais novidades:
- a alternativa de se apresentar o controle biolgico em substituio ao
controle qumico de marcadores em cada uma das etapas do processamento do
material vegetal e para o produto acabado;
- a alternativa para as associaes em que a determinao quantitativa de um
marcador por espcie no seja possvel, sendo aceita a apresentao de justificativa
148
tcnica detalhada, acompanhada dos perfis cromatogrficos e determinao

quantitativa do maior nmero possvel de marcadores especficos;
- a exigncia de avaliao de uma srie de itens relacionados ao derivado
vegetal, tais como caracterizao fsico-qumica, resduos de solventes e relao
aproximada droga vegetal:derivado vegetal;
- a exigncia do teste para avaliao de aflatoxinas, para os casos em que
monografias oficiais ou a literatura apontem necessidade;
- voltou a permitir o registro de medicamentos fitoterpicos contendo drogas
vegetais como ativo, todavia, desde que apresentada comprovao de segurana e
eficcia atravs de ensaios pr-clnicos e clnicos para a forma farmacutica
especfica a ser registrada; e,
- a possibilidade de registro de fungos multicelulares e algas conforme a
norma, enquanto regulamento especfico no for publicado.
Conforme Quadro 3, possvel observar que a RDC n 17/2000 j

apresentava a possibilidade de realizao de controle farmacolgico como
alternativa ao controle qumico de marcadores. Entretanto, essa possibilidade se
aplicava apenas ao produto acabado, no sendo extensiva s outras etapas de
processamento do material vegetal.
Nenhuma das trs normas trouxe os testes de CQ to bem definidos e
delimitados para cada etapa de processamento (droga vegetal, derivado vegetal e
medicamento) como a RDC n 14/2010. Alm disso, a norma atual trouxe tambm
alternativa para o controle qumico de marcadores em associaes fitoterpicas.
Anteriormente publicao da RDC n 48/2004, sempre foi possvel o registro
da droga vegetal como ativo no medicamento fitoterpico. No entanto, em 2004,
considerando parecer da Cmara Tcnica de Medicamentos (Cateme), tal prtica foi
proibida, impedindo o registro de novos produtos e a renovao de registro daqueles
j disponveis no mercado. No h qualquer documento oficial da Agncia que
explique tal deciso. Contudo, muito se fala na necessidade de se comprovar
atravs da realizao de ensaios com a forma farmacutica especfica, que o
organismo humano seja capaz de extrair da droga vegetal as substncias
responsveis pela atividade do medicamento fitoterpico, e ainda, que estas so
capazes de ser absorvidas e exercerem sua atividade. Em 2010, a RDC n 14/2010
tornou a permitir o registro de droga vegetal, condicionada apresentao de
149
resultados de ensaios pr-clnicos e clnicos realizados com a forma farmacutica

especfica que se pretende registrar.
Quadro 3 - Anlise do contedo e/ou exigncias das RDC n 17/2000, RDC n

48/2004 e RDC n 14/2010
Contedo/Exigncias
Iseno de registro
Possibilidade de registro de droga vegetal como ativo
Possibilidade de registro de fungos e algas como ativo
Bula e rotulagem
Notificao prvia da produo de lotes-piloto
Descrio das etapas de produo e metodologia de
controle em processo
Testes de pureza e integridade
Laudo do fornecedor da matria-prima vegetal
Informaes sobre o local de coleta da matria-prima
vegetal
Mtodo para eliminao de contaminantes e pesquisa de
alteraes
Solventes, excipientes e/ou veculos utilizados na
extrao do derivado vegetal
Relao aproximada droga vegetal:derivado vegetal
Resduos de solventes
Caracterizao fsico-qumica do derivado vegetal
Avaliao da ausncia de aflatoxinas
Anlise qualitativa, perfil cromatogrfico ou prospeco
fitoqumica
Anlise quantitativa
Controle biolgico ou farmacolgico (alternativa)
Controle quantitativo em associaes (alternativa)
Validao de metodologias analticas
Controle dos excipientes
Especificaes do material de embalagem primria
Controle da EET*
Estudo de estabilidade
Quatro opes para comprovar segurana e eficcia
Farmacovigilncia
Requisitos para registro de produtos importados
RDC n
17/2000
X
X
X
X
RDC n
48/2004
X
X
X
RDC n
14/2010
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
*EET= Encefalopatia Espongiforme Transmissvel
Outro ponto a ser comentado que, na verdade, como nunca houve

regulamento especfico, as solicitaes de registro de derivados de fungos e algas
como medicamentos j eram analisadas pela Anvisa, tomando-se por base as
normas para o registro de medicamentos fitoterpicos mesmo antes da publicao
da RDC n 14/2010. Este fato pode ser comprovado pela simples anlise das
Tabelas 6 e 8 que trazem as espcies com derivados indeferidos de maro de 2005
a maro de 2010.
150
importante salientar que com a publicao da RDC n 14/2010 no houve

qualquer alterao nas formas anteriormente estabelecidas pela RDC n 48/2004
para comprovao da segurana e eficcia de medicamentos fitoterpicos. Na
verdade, as quatro possibilidades se mantm desde a RDC n 17/2000. Contudo,
para a comprovao da segurana e eficcia atravs da tradicionalidade de uso era
necessrio comprovar a continuidade de uso seguro por perodo igual ou superior a
10 anos no caso da RDC n 17/2000, e 20 anos no caso da RDC n 48/2004 e da
atual RDC n 14/2010.
151
8 CONCLUSO
Considerando todos os requisitos necessrios para a comprovao da

qualidade, segurana e eficcia do medicamento fitoterpico, pode-se dizer que, no
Brasil, estes produtos so alvo de extensa regulamentao e se igualam, no que se
refere s exigncias tcnicas para o registro, aos medicamentos sintticos,
abrangendo avaliaes e controles desde a matria-prima vegetal, passando pelo
derivado de droga vegetal e finalmente o medicamento fitoterpico. perceptvel,
considerando o nvel tcnico de suas disposies, que a legislao sanitria
brasileira para o registro destes produtos exigente.
Contudo, importante que se reconhea que fatos como a diminuio do
nmero de medicamentos registrados e o grande nmero de indeferimentos, alm
de serem resultados do aprimoramento do processo regulatrio, esto tambm
ligados diretamente ausncia de investimentos, durante muitos anos, em pesquisa,
desenvolvimento e tecnologia por parte da indstria farmacutica. Alm disso, a
acentuada queda detectada no nmero de registros dos medicamentos fitoterpicos
compostos no um dado que se resume ao universo dos medicamentos
fitoterpicos, mas segue uma tendncia mundial que abarca tambm os
medicamentos produzidos a partir de substncias isoladas, de origem vegetal ou
no.
A falta de modernizao e competitividade do setor industrial no passado
culminou em certa dificuldade da indstria farmacutica em cumprir com os
requisitos estabelecidos atualmente para o registro desses medicamentos no pas.
Atualmente, possvel notar que, de certa forma, a estrutura deficiente do
sistema regulador no passado, possibilitou a subsistncia de produtos no mercado
sem
as
condies
mnimas
necessrias
para
tratar
adequadamente
as
enfermidades. No entanto, pensando construtivamente em tudo que j foi realizado

at o momento (produtos padronizados, qualidade reprodutvel, doses seguras e
eficazes, conquista de pacientes e profissionais de sade), no se deve
desregulamentar o que est regulamentado. Desta forma, de extrema importncia
que se estabeleam meios de suplantar as dificuldades identificadas por este
trabalho, de forma a garantir a alternativa do medicamento fitoterpico populao
com segurana, eficcia e qualidade.
152
Uma das maiores dificuldades a serem vencidas, aquelas relacionadas ao

CQ, poderia ser amenizada por meio de planejamento visando a incluso de
monografias de plantas medicinais, derivados e produtos finais na FB, privilegiando
as espcies de interesse ao SUS que tenham segurana e eficcia comprovada,
atravs de um trabalho conjunto entre Anvisa, FB, universidades, gestores da
PNPMF e indstrias farmacuticas. Impactaria tambm de forma positiva o
desenvolvimento de marcadores para as espcies constantes da FB e de uso no
pas.
Contudo, preciso um envolvimento maior de todo o setor, de forma que a
baixa participao em momentos decisivos, como na CP n 31/2009, no se torne
comum, e tambm, que as vrias oportunidades para discusso e construo sejam
verdadeiramente aproveitadas.
Os resultados apontaram que a maior parte dos medicamentos fitoterpicos
registrados no Brasil so oriundos de derivados de espcies vegetais exticas e de
uso universal. Dessa forma, o emprego em grande escala de espcies vegetais
exticas na produo de medicamentos fitoterpicos alm de no resolver o
problema do dficit comercial do setor farmacutico brasileiro, ajuda a agrav-lo. Em
relao s plantas brasileiras, existem poucos dados de pesquisas sistematizadas,
no havendo informaes completas sobre muitas das espcies nativas que validem
sua segurana, eficcia e qualidade de modo a subsidiar o registro a partir delas.
Logo, a capacidade de se trabalhar a biodiversidade e a necessidade da populao
brasileira tambm precisa ser estimulada.
A capacidade de se utilizar a biodiversidade nacional que far com que o
setor se desenvolva no pas. Portanto, necessrio que se d vazo ao processo de
desenvolvimento, atravs do investimento em pesquisa, desenvolvimento e
inovao.
Os dados deste estudo serviro de base para anlise das aes tanto da
Anvisa, frente a possibilidade de aprimoramento da atividade regulatria, de
normatizao e fiscalizao, quanto do setor industrial farmacutico, que poder
focar as aes de pesquisa, desenvolvimento e inovao na tentativa de corrigir e
avanar frente aos principais desafios e dificuldades identificados.
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+fitoterapicos%2F688d6f804f6be547af47bfc894994279%2FPUBLISHED&con=com.i
bm.workplace.wcm.api.WCM_Content%2FMedicamentos+fitoterapicos%2F4793018
0402ca29db76fb754e035b7cb%2FPUBLISHED&showForm=no&siteArea=Medicame
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ingresso e a comercializao de matria-prima e produtos acabados, semielaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja
obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados s classes de
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161
ANEXO A
MODELO DE FORMULRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIES EM

CONSULTA PBLICA
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
) Consumidor (pessoa fsica)

) Associao ou entidade de defesa e proteo do consumidor
) Profissional de sade (pessoa fsica)
) Entidade de classe ou categoria profissional de sade
) Empresrio ou proprietrio de estabelecimento empresarial
) Associao ou entidade representativa do setor regulado
) Academia ou instituio de ensino e pesquisa
) rgo ou entidade do Governo (Federal, Estadual ou Municipal)
) Outro. Especifique:
) Dirio Oficial da Unio

) Site da Anvisa
) Ofcio ou carta da Anvisa
) Outros sites
) Televiso
) Rdio
) Jornais e revistas
) Associao, entidade de classe ou instituio representativa de categoria ou setor da sociedade civil
) Amigos, colegas ou profissionais de trabalho
) Outro. Especifique:
162
(
(
(
(
(
(
) Fortemente favorvel
) Favorvel
) Parcialmente favorvel
) Parcialmente desfavorvel
) Desfavorvel
) Fortemente desfavorvel

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JOO PAULO SILVRIO PERFEITO

O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS NO BRASIL:

JOO PAULO SILVRIO PERFEITO

O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS NO BRASIL:

Dissertao apresentada como requisito parcial para a

Orientadora: Profa. Dra. Dmaris Silveira

JOO PAULO SILVRIO PERFEITO

O REGISTRO SANITRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERPICOS NO BRASIL:

Dissertao apresentada como requisito parcial para a

Aprovado em 15 de fevereiro de 2012

---------------------------------------------------Profa. Dra. Dmaris Silveira

---------------------------------------------------Profa. Dra. Yris Maria Fonseca

---------------------------------------------------Prof. Dr. Ely Eduardo Saranz Camargo

A Deus, por me guiar, iluminar e pela chance de chegar at aqui.

Edigrs, e a todos os funcionrios da Secretaria do Programa de Ps-graduao

Devido sua nobre finalidade, os medicamentos fitoterpicos, assim como outros

Figura 1 - Nmero de medicamentos fitoterpicos registrados no Brasil em julho de

Figura 27 - Principais razes de indeferimento das solicitaes de renovao de

Tabela 1 - Classes de medicamentos, definies e regulamentaes principais ...... 33

Quadro 1 - Ensaios de toxicidade para medicamentos fitoterpicos ......................... 51

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Associao Latino-Americana de Integrao

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Boas Prticas de Fabricao e Controle

Boas Prticas Laboratoriais

Boas Prticas de Pesquisa Clnica

Cmara Tcnica de Fitoterpicos

Cmara Tcnica de Medicamentos

Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle

Coordenao de Equivalncia Farmacutica

Conselho Nacional de Sade

Coordenao de Fitoterpicos e Dinamizados

Coordenao de Pesquisas e Ensaios Clnicos e Medicamentos Novos

Coordenao de Instruo e Anlise de Recursos

Coordenao de Produtos Biolgicos

Coordenao de Registro de Medicamentos

Certificado de Responsabilidade Tcnica

Sistema de Produtos e Servios sob Vigilncia Sanitria

Dirio Oficial da Unio

Encefalopatia Espongiforme Transmissvel

Agncia Europia de Medicamentos

Estados Unidos da Amrica

Formulrio para envio de contribuies em consulta pblica

Gerncia de Avaliao de Segurana e Eficcia

Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Insumos, Medicamentos e

Gerncia Geral de Medicamentos

Gerncia Geral de Monitoramento e Fiscalizao de Propaganda, de

Gerncia de Tecnologia Farmacutica

International Conference of Drug Regulatory Authorities

International Conference on Harmonisation

International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines

Mercado Comum do Sul

Tratado Norte-Americano de Livre Comrcio

Ncleo de Gesto do Sistema Nacional de Notificao e Investigao

Organizao Mundial da Sade

Organizao Pan-Americana da Sade

Pan-American Network of Drug Regulatory Harmonization

Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares no SUS

Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos

Procedimento Operacional Padro

Periodic Safety Update Report

Parecer tcnico de indeferimento