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ESPECIALISTA EN TOXICOLOGA
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE MEDICINA
SEDE: PRIMERA CTEDRA DE TOXICOLOGA
SUBSEDE: HTAL. JUAN A. FERNNDEZ
HEPATOTOXICIDAD
ENFOQUE CLNICO TOXICOLGICO
AO 2008
MATERIAL Y MTODOS
Se realiz una bsqueda bibliogrfica de distintas especialidades que tenan
enfoque sobre el tema y las principales bases de datos y publicaciones
cientficas.
Reacciones de fase I
Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin, reduccin e
hidrlisis, cada reaccin puede ser catalizada por diversas enzimas con
diferente especificidad de sustrato. El sistema del citocromo P-450 ocupa el
primer puesto entre las enzimas de la fase I en cuanto a versatilidad cataltica y
nmero de xenobiticos que activa e inactiva. Los trminos oxidasa de funcin
mixta, sistema citocromo P-450 y monooxigenasas son empleados como
trminos equivalentes.
Reacciones de hidrlisis
Carboxilesterasas
Acetilcolinesterasa
Butirilcolinesterasa
Paraoxonasa o arildialquilfosfatasa
Peptidasas
Epxido hidrolasa
Reacciones de reduccin
Azo y nitro reduccin
Carbonilo reduccin
Deshalogenacin reductora
Reacciones de oxidacin
Alcohol deshidrogenasa
Aldehdo deshidrogenasa
Xantina deshidrogenasa-xantino oxidasa
Monoamino oxidasa
Flavino monooxigenasa
Citocromo P-450
o Hidroxilacin de carbono aromtico y aliftico
o Epoxidacin
o N-oxidacin
o S-oxidacin
o Deshalquilacin (O-, S-, N-)
o Desaminacin oxidativa
o Desulfuracin oxidativa
o Declorinacin
o Deshidrogenacin
Sistema Citocromo P-450
Ms de 28 isoformas de citocromos P450 han sido descubiertos en humanos,
de los cuales 15 han sido encontrados en el hgado. Para cada isoforma de
CP450 hay un gen especfico que la codifica. Algunas isoformas son capaces
de metabolizar una extensa variedad de sustratos, en cambio otras son ms
especficas. Sin embargo, en general existe superposicin de sustratos para
distintas isoformas.
Algunos fenmenos de hepatotoxicidad o carcinognesis pueden ser
relacionados a variaciones individuales en las isoformas de CP450.
La reaccin bsica del sistema enzimtico del Citocromo P450 es la
monooxigenacin de un sustrato con un tomo de una molcula de oxigeno, y
CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C
CYP2E1
Sustrato
Acetaminofen
Acetanilida
Aminas aromat
Cafena
Imipramina
Fenacetina
Teofilina
Warfarina
Aminas aromat
Estradiol
Aflatoxina B1
Cumarina
Ciclofosfamida
Halotano
Ifosfamida
Sevoflurano
Acido valproico
Zidovudine
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Biguanidas
antimalaricas
Nirvanol
Oxifenbutazona
Fenbutazona
Retinol
Sulfinpirazona
Acetaminofen
Anilina
Benceno
Clorzoxazona
CCL4
Dapsona
Enflurano
Etanol
Otros alcoholes
Halotano
Isoniacida
Nitrosamina
Estireno
Teofilina
Isoforma
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C18
CYP2C19
CYP4
Sustrato
Carbamazepina
Taxol
Diclofenac
Fenitoina
Piroxicam
Tamoxifeno
THC
Acido valproico
Tolbutamida
Torsemida
Warfarina
Antipirina
Rifampicina
Tolbutamida
Ciclofosfamida
Acido tienilico
Fenitoina
Ifosfamida
Omeprazol
Warfarina
Citalopram
Diazepam
Hexobarbital
Imipramina
Lansoprazol
Mefobarbital
Omeprazol
Pentamidina
Fenitoina
Propranolol
Midazolam
Leucotrienes
Isoforma
CYP3A
Sustrato
Aflatoxina B1
Acetaminofen
Aldrin
Amiodarona
Astemizol
Benzanfetamina
Carbamacepina
Cocana
Ciclofosfamida
Ciclospirina
Dapsona
Digitoxina
Diltiazen
Diazepam
Eritromicina
Etinilestradiol
Etoposido
Flutamida
Isosfamida
Imipramina
Ketoconazol
Lansoprazol
Lidocaina
Loratadina
Losartan
Lovastatina
Midazolam
Nifedipina
Omeprazol
Quinidina
Rifampicina
Acido retinoico
Esteroides
Taxol
Terfenadina
Tamoxifeno
teniposida
Isoforma
CYP2D6
Sustrato
Debrisoquine
Perhexilina
Amiflavina
Amitriptilina
Aprindina
Bufural
Captopril
Cinarizina
Citalopram
Clorimipramina
Clozapina
Codena
Desimipramina
Encainida
Flecainida
Fluoxetina
Guanoxan
Haloperidol
Imipramina
Metoxianfetamina
Metoprolol
Mianserina
Nortriptilina
Ondasetron
Paroxetina
Fenformina
Propafenona
Propranolol
N-propylamalina
Tamoxifeno
Tioridazina
Timolol
Trifluperidol
Inductores
Inhibidores
Inductores
CYP2A6
Dietilditiocarbamato
Letrozol
8 metoxipsoraleno
Pilocarpina
Tranilcipromina
Barbitricos ?
CYP2B6
9etinilfenatreno
Metoxiclor
Orfenadrina
Fenitona
Fenobarbital
Rifampicina
Troglitazona
CYP2E1
Dietilditiocarbamato
Dihidrocapsaicina
Dimetil sulfxido
Disulfiran
4-Metilpirazol
Fenetilisotiocianato
CYP1A2
Ciprofloxacina
Fluvoxamina
Furafilina
Naftoflavona
Etanol
Isoniazida
Carnea la brasa
Humo de tabaco
Omeprazol
Verduras
crucferas
CYP2C8
Etopoxido
Nicardipino
Quercetina
Tamoxifeno
R.verapamilo
Desconocidos
CYP2D6
Ajmalicina
Celecoxib
Corinantina
Fluoxetina
Propidina
Quinidina
Trifluperidol
Yohimbina
Ninguno
conocido
CYP2C9
Sulfafenazol
Sulfinpirazona
CYP2C19
Fluconazol
Tenipsido
Tranilcipromina
Rifampicina
Artemisinina
Rifampicina
CYP3A4
Amprenavir
Miconazol
Clotrimazol
Nelfinavir
Delavirdina
Nicardipina
Fluoxetina
Ritonavir
Gestodeno
Saquinavir
Indinavir
Verapamilo
Itraconazol
Ketoconazol
Carbamazepina Sulfadimidina
Dexametasona Sulfinpirazon
Fenitona
Troglitazona
Fenobarbital
Hierba de
Glutetimida
San Juan
Nevirapina
Rifabutina
Rifampina
CYP1A2
2acetilaminofluoreno
4aminodifenilo
2aminofluoreno
2naftilamina
Nitrosaminas TBQ
Paracetamol
Productos de pirolisis de aa
CYP2A6
Nitrosadietilamina
Nitrosaminas del TBQ
CYP2B6
6Aminocriseno
Ciclofosfamida
Ifosfamida
CYP2C8,9,18,19
Acido tienilico
Acido valproico
CYP2D6
Nitrosaminas del TBQ
CYP3A4
Aflatoxina B1
6Aminocriseno
Benzoapireno
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Paracetamol
Norcocana
CYP2E1
Acrilonitrilo
Benceno
Carbamato etilo
Cloroformo
Cloruro de vinilo
Dibromuro etileno
Diclorometano
Dicloruro etileno
Estireno
Halotano
Tetracloruro de C
Tricloroetileno
Paracetamol
INTRODUCCIN:
CATEGORIZACIN DEL FENMENO DE HEPATOTOXICIDAD
La injuria heptica es un fenmeno multifactico, que incluye una gran
diversidad de compuestos capaces de producirla.
Tericamente la hepatotoxicidad puede ser clasificada segn la fuente y
naturaleza qumica de los agentes hepatotxicos, segn el mecanismo de
injuria o segn el patrn morfolgico de la injuria, como se mencionar ms
abajo. Pero el fenmeno de hepatotoxicidad ha desafiado todas las
categorizaciones y ningn mtodo de clasificacin ha reunido la aceptacin
general.
De acuerdo a la fuente de exposicin los agentes hepatotxicos pueden ser
clasificado en naturales o sintticos, siendo la gran mayora de origen sinttico.
Los agentes hepatotxicos provenientes de fuentes naturales son los metales o
metaloides presentes en la naturaleza y las toxinas producidas por plantas,
hongos o bacterias.
Los agentes provenientes de fuentes sintticas son principalmente los
producidos por la industria qumica y farmacutica. A su vez, dentro de los
agentes de origen sinttico se pueden incluir los subproductos o materiales de
desecho de la industria que alcanzan al hombre por mecanismos de polucin
ambiental, adems de los productos medicinales, no-medicinales y las drogas
de abuso. Dentro del grupo de los productos no- medicinales involucrados en
exposicin ocupacional u hogarea (ver cuadros) los hidrocarburos
halogenados, los hidrocarburos aromticos y los fenoles con sus derivados
entre otros, son los principales agentes hepatotxicos vinculados a los
procesos industriales. Las ocupaciones vinculadas a la exposicin a agentes
hepatotxicos incluyen la manufactura de municiones, combustibles de
cohetes, pinturas, pesticidas, herbicidas, cosmticos, procesamiento de
alimentos, de productos qumicos y farmacuticos.
Fuentes Naturales
(Nmero escaso)
MeMetales
tales
MMetaloides
etaloides
Toxinas de
hongos, bacterias
y plantas
Fuentes Sintticas
(Nmero grande)
Industria
Qumica
Industria
Farmacutica
Exposicin
Laboral
Exposicin
Hogarea
Exposicin
Ambiental
Exposicin
por drogas
de abuso
Nitroalifticos
Nitroetano
Nitrometano
Nitropropano
Dinitrobenceno
Dinitrofenol
Dinitrotolueno
Nitrobenceno
Nitrodifenol
Trinitrotolueno
COMPUESTOS
INORGNICOS
Arsnico
Berilio
Sales de cobre
Cadmio
Cromo
Halogenados
Bromoformo
Bromoetano
CL4C
Tetrabromuro de C
Cloroformo
Cloruro de vinilo
Dibromoetano
Dicloroetano
Halotano
Cloruro de metilo
Cloruro de metileno
Halogenados
Bromuro de benceno
Bifenilos de bromuro
Bifenilos clorados
Clordano
Pentaclorofenol
Nitrocloroalifticos
Nitrocloroaromticos
Cloruro de propileno
Tetracloroetano
Tetracloroetileno
Triclorometano
2-acetilaminofluoruro
Dimetilnitrosamina
Piridina
Paraquat
Diquat
Dioxina
Dimetilacetamida
Furanos
Hidralazina
Lustramuebles y ceras
Anti polillas
Removedores de pinturas
Pinturas
Lacas, plastificadotes, resinas
Pesticidas
Limpiadores de zapatos
Sellador de tintas
Bloques limpia inodoros
Agente txico
Clorobenceno
Clorobenceno
Compuestos alifticos clorados
Paracetamol
Aspirina
Etanol
Sales de hierro
Fenilbutazona
Antimonio trivalente
Nitrobenceno
Clorobenceno
Compuestos alifticos clorados
Arsenico trivalente
Variedad
Arsnico
Cobre
Dioxinas
Compuestos halogenados
Warfarina
Anilinas
Nitrobenceno
Fenol
Paradiclorobenceno
11
12
la idiosincrasia individual, siendo siempre el resultado un balance entre el interjuego de ambos mecanismos.
13
Toxicidad intrnseca
AF
CCL4
Toxicidad ideosincrtica
Anabol
Esteroid
CPZ
INH
DFH
Halo
Penicil
14
Toxicidad
intrnse
ca
Inci
dencia
Directa
Alta
Indirecta
Alta
Reprodu
cibilidad
Experim
ental
Si. Tiene
toxicidad
predecible
Si. Tiene
toxicidad
predecible
Si. Tiene
toxicidad
predecible
Si. Tiene
toxicidad
predecible
Dosis
Depen
diente
Mecanismos
Lesin
histolgica
Si
Destruccin
Hepatocito
Necrosis +
Esteatosis
No
CCL4
Si
Destruccin
Epitel ductal
Interferencia
metablica con
injuria
de
hepatocito
Colestasis
(infrecuente)
No
Paraquat
Necrosis y/o
esteatosis
No
Injuria ductal
(infrecuente)
No
Si
Si
Interferencia
metablica con
injuria
va
excretora
Toxici
dad
Idiosin
crtica
Incidencia
Reprodu
cibilidad
Experimental
Dosis
Depen
diente
Mecanismos
Lesin
histolgica
Inmunol
gica
Baja
No. Tiene
toxicidad
impredeci
ble
No
Repuesta
inmune a neoantgeno
Necrosis o
colestsis
Metabli
ca
Baja
No. Tiene
toxicidad
impredeci
ble
No
Metabolito
hepatotxico
Necrosis o
colestsis
Perodo
de
latencia
Perodo
de
latencia
Fijo: 1 y 5
sem
con
Rta rpida
a
la
reexposicin
Variable y
largo
con
Rta tarda a
la reexposicin
Sntomas
sistemacos
Sntomas
sistemacos
Si
Si
Ejemplos
(txicos y
algunos
frmacos)
Paracetamol
Cocana
Sales de hierro
Bromobenceno
Etanol
Metotrexate
Amatoxina
Tetraciclina
Alc pirrolizidinico
Aflatoxina
Esteroides
anabolicos
y
anticonceptivos
Rifampicina
Ejemplos
(la mayora
de los
frmacos)
Fenitona
Halotano
Clorpromazina
Eritromicina
Sulfonamidas
Comp arsenica
AINES
Isoniazida
Valproato
Ciclosporina
Amiodarona
Ketoconasol
AINES
2)
Las elevaciones en los niveles sricos de enzima (TGP, TGO y FAL) fueron
tomadas como indicadoras de dao heptico, mientras que los incrementos en
los niveles de bilirrubina total y conjugada como medidas de funcin heptica.
Los niveles de bilirrubina total o bilirrubina conjugada (bilirrubina directa o unida
a acido glucurnico) refleja la capacidad del hgado para hacer el pasaje de la
bilirrubina del plasma a la bilis. (Ver figura. Metabolismo de la bilirrubina).
Otros parmetros de funcin heptica es la sntesis de protenas, lo que se
refleja en la concentracin de albmina y el tiempo de protrombina o su
relacin internacional normalizada (RIN).
En cuanto al Tiempo de protrombina (TP), ste no puede ser usado como un
marcador sensible de disfuncin heptica, ya que se prolonga slo cuando la
prdida de la capacidad del hgado para sintetizar factores de la coagulacin
supera el 80%. Adems puede ser un signo no slo de disfuncin heptica
grave sino tambin de malabsorcin de vitamina K, en este caso ayuda a
diferenciar las causas la determinacin del factor del V. Sin embargo, TP sigue
siendo til para la vigilancia de la funcin heptica de los pacientes con
16
17
The New England Journal of Medicine. 2006 Liver Injury and Its Patterns.
18
PATRN
HEPATOCELULAR
PATRN
MIXTO
PATRN
COLESTSICO
TGP > 2N
TGP > 2N
+
> FA
+
TGP / FA entre
2 y5
FAL > 2 N
Patrn colestsico
Mixto
Necrosis
Tradicionalmente la necrosis ha sido clasificada como no-zonal y zonal.
La necrosis zonal se divide segn afecte alguna de las tres zonal del acino
heptico, la zona 3 (centrolobulillar o perivenular), la zona 2 (medial) y la zona
1 (perifrica o periportal).
En general la necrosis producida por hepatotoxinas intrnsecas es zonal,
mientras que la producida por una reaccin idiosincrtica es no-zonal. Existen
excepciones como el caso del halotano que pese a producir injuria por una
reaccin idiosincrtica produce necrosis zonal (Zona 3).
La necrosis de la zona 2 es infrecuente salvo por extensin de la necrosis en
las zonas 1 o 3.
La zonalidad de la necrosis podra relacionarse con los mecanismos de injuria
intrnseca. Por ejemplo la necrosis de la zona 3 producida por el paracetamol,
el tetracloruro de carbono y el bromobenceno puede atribuirse a la elevada
concentracin del sistema citocromo P450 presente en dicha zona,
responsables de la conversin de esos agentes en metabolitos hepatotxicos.
La necrosis de la zona 1 causada por los alcoholes puede deberse a la
presencia de la alcohol deshidrogenasa en dicha zona.
La zonalidad de la necrosis segn el agente implicado se muestra en el
siguiente grfico. 8
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Zona 1
Alcoholes
Fsforo blanco
Sulfato ferroso
Zona 2
Berilio
Zona 3
Norcocana
Iodoformo
Bromobenceno
Tetracloruro de carbono
Halotano
Paracetamol
Amatoxina
Representacin esquemtica del acino heptico y las toxinas segn zona. 8
22
23
Rash
Como se mencion anteriormente ocurre frecuentemente en la toxicidad por
amoxicilina-cido clavulnico lo que sugiere una reaccin de hipersensibilidad.
Tambin se puede presentar erupcin cutnea con fiebre en pacientes con
enfermedad veno-oclusiva por azatioprina.
En los pacientes con toxicidad por carbamazepina y fenitona a menudo
desarrollan una erupcin exfoliativa como parte del sndrome de StevensJohnson.
Prurito
El prurito se presenta asociado a fiebre en los pacientes con toxicidad por
amoxicilina-cido clavulnico y menos frecuentemente cuando la toxicidad es
por clorpromazina.
Sudores nocturnos
Los pacientes con toxicidad por carbamazepina a menudo se quejan de
sudores nocturnos, como parte del prdromo gripal del sndrome de StevensJohnson.
Gastrointestinales
Las nuseas y los vmitos
Aguda de aparicin anorexia, las nuseas y los vmitos suelen ocurrir dentro
de las primeras horas de la ingestin de niveles txicos de paracetamol y
suelen disminuir dentro de 25 a 48 horas.
Estos sntomas tambin se presentan en la toxicidad inducida por amoxicilinacido clavulnico, en la enfermedad veno-oclusiva por azatioprina y como parte
del prdromo gripal del sndrome de Stevens-Johnson que puede desarrollarse
por toxicidad inducida por carbamazepina y fenitona.
Hepatomegalia
En los casos de enfermedad veno-oclusiva por alcaloides txicos encontrados
en los preparados de t a base de plantas, las lesiones agudas de la
exposicin a altas dosis dan lugar a la aparicin brusca de dolor abdominal,
hepatomegalia, ascitis y rpido aumento de peso.
Los pacientes con toxicidad por nitrofurantona desarrollan hepatomegalia de
inicio gradual como parte de la hepatitis crnica.
Cirrosis del hgado
Los pacientes con toxicidad crnica por nitrofurantona pueden desarrollar en
un 20% de los casos cirrosis.
Malestar abdominal
Los individuos con toxicidad por amoxicilina-cido clavulnico, carbamazepina
y fenitona comnmente se presentan con una historia de malestar abdominal y
en el cuadrante superior derecho.
Generales
Los pacientes con toxicidad inducida por carbamazepina y fenitona a menudo
se presentan con una historia de escalofros y fiebre, como parte del prdromo
gripal del sndrome de Stevens-Johnson.
La fiebre se presenta en un 30 a 60% de los individuos con toxicidad inducida
por amoxicilina-cido clavulnico y en un 10 a 40% de los que tienen toxicidad
inducida por clorpromazina. Tambin este sntoma se presenta en la
enfermedad veno-oclusiva inducida con azatioprina.
Oftalmolgicos
Una aguda inflamacin de la glndula lagrimal puede eventualmente ocurrir en
los casos de toxicidad por amoxicilina-cido clavulnico.
25
Respiratorios
Los pacientes con hepatitis crnica por nitrofurantona pueden desarrollar una
enfermedad pulmonar crnica, como la neumonitis intersticial crnica que se
presenta en el 20 a 30% de los afectados, y se presentan con tos o disnea.
Evaluacin De Los Hallazgos Del Laboratorio
Basndose en criterios de laboratorio, las reacciones hepatotxicas pueden
clasificarse en:
a) Alteracin bioqumica heptica:
TGO, TGP, FAL o bilirrubina total (BT), entre 1 y 2 veces el limite
superior a lo normal
Cualquier incremento aislado incluso > 2N en TGO, FAL, BT
b) Hepatotoxicidad:
TGP > 3 veces limite superior normal + FAL > 2 veces limite
superior normal
BT > 2 veces limite superior normal + Cualquier elevacin de TGP
o FAL
La hepatotoxicidad inducida por drogas debera ser considerada cuando los
parmetros de dao heptico se asocian a la presencia de sntomas (como
fatiga, anorexia, nauseas, malestar abdominal y orinas oscuras) especialmente
si ocurren conjuntamente con la alteracin de los parmetros de funcin
heptica (bilirrubina total y conjugada, coagulograma, factor V y albmina).
Existen drogas que pueden producir elevacin asintomtica y transitoria de
transaminasas, como por ejemplo la isoniazida (10% de los pacientes),
aspirina, fenitona y las estatinas sin conducir necesariamente a una
significativa hepatotoxicidad.15,16,17 Por lo tanto, un test aislado con elevacin
de transaminasas, no necesariamente predice o indica seria hepatotoxicidad.
En el caso del acido valproico, el cual puede tener un tratamiento especifico, la
elevacin de las transaminasas hasta en el 40 % de los casos ocurre en forma
asintomtica.
No hay pruebas que demuestran que a pesar de las instrucciones y
advertencias en las etiquetas de drogas, la vigilancia rutinaria de las enzimas
hepticas prevenga una hepatotoxicidad clnicamente significativa, la mayora
de las cuales son imprevisibles y muy poco frecuentes.14
Sin embargo, un resultado anormal en la medicin de las transaminasas puede
ser un hallazgo en un paciente asintomtico que esta expuesto a un agente
potencialmente toxico.
El primer paso en la evaluacin de un paciente con elevacin de enzimas
hepticas, pero asintomtico es repetir el test para confirmar el resultado. Si
existe una elevacin aislada y asintomtica de TGP > 2 a 3 veces el valor
normal se debe evaluar el caso particular y realizar a una monitorizacin
frecuente.6 Valores de TGP que se elevan 4 a 5 veces por encima de lo normal
debera impulsar la suspensin inmediata del agente sospechado para evitar
causar lesiones ms severas.
26
Los valores de TGP son ms especficos de dao al hgado que los valores de
TGO y ayudan a excluir el posible efecto del alcohol sobre la lesin heptica
y/o la lesin muscular.
En el dao heptico alcohlico se mantiene una relacin TGO/TGP 2:1 o 3:1 y
debe sospecharse como primer causa cuando se cumple dicha relacin. 19,20 En
las hepatitis virales y en muchos txicos esta relacin es inversa.
Otro parmetro de sospecha de dao por alcohol es la elevacin de la gamma
glutamil transferasa (GGT) que tiene una sensibilidad entre el 52 a 94%.19 Es
interesante recordar que existen otras causas de elevacin de GGT, como la
fenitona, la carbamazepina y los barbitricos. La utilizacin conjunta de
GOT/GPT ms GGT tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad
del 80% en la deteccin de alcoholismo.21
Una relacin entre la bilirrubina directa / bilirrubina total es tpicamente menor
del 50% en la enfermedad hepatocelular, mientras que una relacin superior al
50% puede indicar obstruccin extraheptica o intraheptica.
Adems de los parmetros de laboratorio que se realizan para evaluar dao y
funcin heptica, la realizacin de un hemograma completo con recuento
diferencial de glbulos blancos es til para detectar la presencia de eosinofilia
asociada a la injuria heptica por mecanismos de hipersensibilidad.
Dado que el diagnstico de hepatotoxicidad se realiza por exclusin de otras
causas, el testeo de laboratorio debe incluir:
1) Test serolgicos para hepatitis A, B, C, para excluir causas virales.
2) Proteinograma electrofortico para detectar incremento de banda
policlonal de Gamma globulinas en caso de hepatitis autoinmune, o
disminucin marcada de la banda de -globulinas, en caso de
deficiencias de 1 antitripsina.
3) Anticuerpos anti-msculo liso y anti-nucleares, para excluir hepatitis
autoinmune.
4) Niveles de ferremia y capacidad de transporte de la transferrina, para
excluir hemocromatosis.
5) Niveles de ceruloplasmina, para excluir Enfermedad de Wilson.
6) Niveles de 1 antitripsina, para excluir su deficiencia.
DIAGNOSTICO Y MANEJO
En general, el diagnstico de hepatotoxicidad se realiza por exclusin de otras
causa, salvo algunas excepciones de injuria por toxicidad intrnseca
(dependiente de la dosis, como por ejemplo el paracetamol), en donde los
niveles plasmticos elevados pueden hacer el diagnostico etiolgico.
El primer paso en la evaluacin, es obtener una historia clnica completa en un
esfuerzo por identificar otras causas de la elevacin de aminotransferasas:
a. La hepatitis viral (A, B y con menor frecuencia C y E)
b. La hepatitis alcohlica
c. La hepatitis autoinmune
d. Los trastornos del tracto biliar
e. Los problemas hemodinmicos
f. Las alteraciones metablicas o genticas (hemocromatosis,
enfermedad de Wilson o dficit de 1 antitripsina)
27
28
de las mismas. Pero este manejo no siempre es fcil, sobre todo cuando un
nuevo medicamento entra en el mercado.
As, diversos instrumentos han sido creados para ayudar con el anlisis de
causalidad. Entre las varias escalas la de mayor simpleza, coherencia y
probada validacin es la descrita por Mara y Victorino (ver tabla anexa.).12 Esta
escala es fcilmente aplicable ante la sospecha de toxicidad heptica por
drogas, en pacientes cuyos puntajes sean menores de 6 podemos descartar el
diagnstico, pero si el puntaje es superior a 17 el diagnstico es altamente
certero. 13
En cuanto al manejo, es sabido que en la mayora de los casos, no existe un
tratamiento eficaz que no sea la suspensin de la droga y las medidas de
soporte general. Las nicas excepciones son la inmediata utilizacin de Nacetilcistena en la intoxicacin con paracetamol y la administracin de carnitina
intravenosa para la injuria mitocondrial heptica inducida por acido valproico
an con niveles dentro del rango teraputico, en pacientes con alteraciones del
nivel de conciencia. La hiperamoniemia que caracteriza esta intoxicacin puede
no acompaarse de insuficiencia heptica o hepatotoxicidad evidente. 14, 29
CONCLUSIONES
La hepatotoxicidad es una tiene mltiples etiologas y requiere una
sistematizacin adecuada
No existe con frecuencia un mtodo diagnostico preciso por lo que su
diagnstico se debe realizar por exclusin.
El diagnstico etiolgico puede pasar inadvertido dado que frecuentemente se
produce independientemente de la dosis y sin una superposicin cronolgica.
Se debe sistematizar el interrogatorio y los anlisis de manera sencilla para
descartar otras causas y advertir interacciones metablicas desfavorables.
La hepatotoxicidad puede ser un fenmeno grave que involucra a diversas
especialidades entre las que la Toxicologa no puede estar ajena.
29
INJURIA HEPTICA
Alteraciones Biliares
Ecografa
TAC
RMN
CPER
Enfermedad Autoinmune
Ac antinucleares
Ac anti musc liso
Gamma globulinas
Alteraciones Metablicas o
Genticas
Ferremia, ferritina y TIBC
Ceruloplasmina
1 Antitripsina
Hepatitis Virales
A: Ac Ig M
B: Ag S
C: Ac
E: Ac
Alteraciones Hemodinmicas
Hipotensin
Insuficiencia cardiaca
Shock
Oclusin vascular
Posible Hepatotoxicidad
Relacionada con frmacos
30
3
1
8 a 15 das
-3
Exclusin parcial
-1
-3
3. Manifestaciones extrahepticas
Rash, fiebre, artralgias, eosinoflia, citopenia
4 o ms
2o3
Ninguno
4. Reexposicin al medicamento en forma intencional o accidental.
Respuesta positiva a la reexposicin
-3
> 17
14 a 17
10 a 13
6a9
<6
31
REFERENCIAS
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