MARCADORESDERESERVAFOLICULAR

MNGELESCALDERNRODRGUEZ
BRBARAROMEROGUADX
MDOLORESMORENOMARTNEZ.

Elretrasodelaedaddelamaternidadenlamujerocurridoenlosltimosaos
haconllevadounademandacrecientedeconsejoytratamientoreproductivo.Ende
terminadassituaciones,talescomoenpacientesoncolgicastratadasconquimiote
rapia o radioterapia, en aquellas que por decisiones personales o sociales desean
posponersumaternidadsehacenecesarialaevaluacinprecisadelareservaovrica.
Enlaspacientesquesesometenatcnicasdereproduccinasistida(TRA),elxitode
lasmismasserelacionaentreotrosfactoresconlaedaddelapaciente.Sesabeque
lasesterilidadessincausaaparenteaumentanconformelohacelaedaddelamujer
(>35 aos)1. Una causa atribuible a esta asociacin es la disminucin de la reserva
ovrica. No obstante, la relacin entre la edad y la disminucin en la capacidad re
productiva es altamente variable, pues aunque a partir de los 40 aos el descenso
folicularesunhecho,existenmujeresenlasquedeterminadoscambiosenelentor
no gonadal determinan ciclos menstruales normales y aunque pobre, cierta capaci
dadreproductiva.Losmarcadoresdereservaovricapuedenayudarnosadeterminar
laprobabilidaddegestacinconTRAenestaspacientes.

RESERVAFOLICULAR
Eltrminoreservafolicularseusaparadefinirlacantidadycalidaddelos
folculos presentes en los ovarios en un momento dado2. La poblacin de folculos
ovricos en reposo establecida en el 5 mes de desarrollo fetal va a condicionar la
posteriorrespuestaovrica.Enestemomentoelnmerodefolculosprimordialeses
deunos10millonesdisminuyendoa1,5millonesenelmomentodelnacimiento,lle
gandoalamenarquiaconunos500000folculosenreposo3.Apartirdelos37aos
ocurreundescensosustancialdelareservaovricahastaunos25.000folculos,aun
queexisteciertavariabilidadindividualenlavelocidadconqueestoocurre.Portan
tolaedad,juntoadeterminadostratamientosmdicosyquirrgicosyotrascircuns
tanciaspuedenejercerunimpactonegativosobrelareservaovrica,aumentandoel
nmerodemujeresconproblemasdefertilidad.
[1]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011

MARCADORESDERESERVAFOLICULAR
Elmarcadordereservafolicularidealseraaquelcapazdepredecirlaposibili
daddeembarazotrasTRAenaquellaspacientesenquesuesterilidadfueseatribui
blesoloadisminucindereservaovrica.
Losmsusadosparamedirestareservaincluyendeterminacionessricasba
sales de sustancias tales como hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol (E2) e
inhibina Ben fases folicular precoz, hormona antimulleriana (HAM) y pruebas din
micasdeestimulacinovrica.Laestimacinecogrficadelvolumenovrico(VO)yel
contajedefolculosantrales(CFA)sontambintestusadosenlaprcticaclnicahabi
tual.
Noexisteconsensosobresuutilidadparaevaluarlareservafolicularyaquesu
capacidadpararevelarlacantidaddefolculosactivosquequedanenlosovariosres
ponsablesdelacontinuidaddelosciclosovulatoriosyportantodelpotencialrepro
ductivoalargoplazo,esmuyvariable.
Intentaremos realizar una revisin crtica de los mismos a la luz de los datos
publicadosenlosltimosaos.
Podemosclasificarlosdesdeunpuntodevistadidcticoen:
Pruebasestticas
Sebasanenladeterminacinbasaldehormonasensuero.
Hormonafoliculoestimulante(FSH)
LadeterminacinensuerodelosnivelesbasalesdeFSHenda23delciclo
sevieneusandodesdelosaos80comomarcadordereservaovricaysepuederea
lizar de forma fcil y barata, sin embargo, su secrecin pulstil y circadiana por la
hipfisis, junto a fluctuaciones sricas de isoformas de la misma pueden inducir a
errores.Enmujeresdeedadavanzadasehaobservadounlentoyprogresivoaumen
todeFSHrelacionadoconunadisminucindelarespuestaovricayunaumentode
latasadeaneuploidias4.NivelespersistentementeelevadosdeFSHsehanrelaciona
dodeformaconsistenteconunadisminucindelareservaovrica5.Enmujeresma
yoresde40aosyelevacionesrepetidasdelaFSHenda3delciclo,sehaobservado
una alta relacin con baja respuesta ovrica a la estimulacin en ciclos de FIV, con
menorcantidaddeovocitosreclutados,mayortasadecancelacindeciclos,menos
calidadembrionariaybajastasasdeimplantacinyembarazo.Noexisteuniformidad
decriteriosencuantoalpuntodecorte,establecindoseentre1011,1mUI/mL6para
unos,mientrasqueparaotrosautoressesituaraencifrasdeFSHsuperioresa15UI/
mL.7
[2]

Reproduccin

Estradiolsrico(E2)
Elestradiolesunahormonaesteroideaproducidaporlasclulasdelagranulo
sa.Existeunarelacindirectaentrelaedadavanzadaynivelessricosbasaleseleva
dos.Sinembargolosnivelesbasalesdeestradiolcomotestpredictivoderespuesta
ovrica es escaso8. Se ha observado que niveles sricos muy elevados los primeros
dasdelciclo(>de75pg/ml)9seasocianconpobrerespuestaovricaenciclosdeFIV
ybajastasasdeembarazo.Portantoaunquelosnivelesdeestradiolnodebenusarse
comopredictordereservaovrica,puedenayudaradeterminarqucasosdeinduc
cindelaovulacinvanairmalypodransercancelados,sobretodoenpacientes
bajasrespondedorasconnivelesdeFSHnormalesoligeramenteelevados.Porenci
made>60pg/mLlastasasdecancelacinsonaltasyelnmerodeovocitosrecluta
dosenlapuncinbajo10.Otrosautoresestablecenelpuntodecorteencifrasde>80
pg/mL11.
InhibinaB
Esunhormonaglicoproteicasecretadaporlasclulasdelatecaydelagranu
losadelosfolculospreantralesyantralesyesresponsabledelainhibicindelapro
duccindeFSHaniveldelahipfisis.Enciclosnormales,laconcentracindeinhibina
B es inversamente proporcional a la concentracin de FSH. Su concentracin srica
disminuyeconlaedadyenelfalloovricoprecoz,peronoprediceelfalloovricoy
espeorpredictordereservafolicularqueotrostestsricos(HAM).Sehanpublicado
datosdemalarespuestaalaestimulacin,valoradaporlosnivelesdeestrgenosy
deovocitosobtenidosenlapuncinascomomayortasadecancelacinymenores
tasas de embarazo, en aquellas mujeres que tenan niveles de inhibina B < a 45
pg/mL12,ascomocorrelacinnegativaestadsticamentesignificativaentrelosniveles
deinhibinaBylosdeFSHenmujeresentre24y40aosypositivaentrelainhibinaB
yelcontajedefolculosantralesenecografa13.
HormonaAntimulleriana
Se trata de una glicoproteina relacionada con el crecimiento y diferenciacin
celular,producidaenlasclulasdelagranulosadelosfolculospreantralesyantrales
demenosde6mmdedimetroyenlasclulasdeSertolitesticularesyresponsable
delaregresindelosconductosmesonfricosduranteladiferenciacinsexualdelos
embrionesmasculinos.Essecretadaporelovarioalacirculacin,porloquesusnive
lespuedendeterminarseensuero,siendoelovariosunicoorigencomodemuestra
elhechodequeseaindetectableensueroalos35trasooforectoma14.Susniveles
sricos reflejaran por tanto, el pool de folculos ovricos, de ahsu potencial como
marcadordelacantidadycalidaddelosmismos.Desciendenprogresivamenteconla
edad,llegandoaserindetectablesenlamenopausia15,porloquesumedicinpuede
[3]

 ActualizacinObstetriciayGinecologa2011

usarseparapredecirlamisma16.Susnivelessricosaumentanensituacionesquecur
sanconunaumentodelapoblacindefolculosantralesendesarrollocomoocurre
enelSOP17.Susecrecinnoguardarelacinconelcicloovrico.
Aunque el papel de la AMH es controvertido, datos recientes sugieren que
puedeactuarcomounmoduladordelreclutamientofolicularycomoreguladordela
esteroidognesisovrica18.SesabequelaAMHtieneunefectoinhibidorenelreclu
tamientofolicularactuandosobrelasclulasdelagranulosa,hechoquetambinse
demuestraporlamayorsensibilidaddelasclulasdelagranulosaalaFSHenausen
ciadeAMHtantoenvivocomoinvitro19.
LosnivelesdeHAMsricosparecenserelmejormarcadorhormonaldereser
va ovrica ya que se correlacionan directamente con la proporcin de folculos pri
mordiales.Sinembargosuvalorpredictivonoesabsoluto,conlosconsecuentesre
sultadosdefalsospositivosynegativosespecialmentelosprimeros.

HAMcomopredictorderespuestacuantitativaenTRA.
LarevisindeLaMarcade2010enlaqueanalizalaspublicacionessobreel
temahastaenerode2009concluyeenqueexisteunacorrelacinpositivaentrenive
lesdeHAMynmerodeovocitosreclutadosenpacientessometidasaTRA.As,nive
lessricoselevadosenD3deestimulacinserelacionaconlaobtencindeunmayor
ndeovocitos20.
HAMcomopredictordecancelacindeciclo.
Entreun2yun30%depacientessometidasaEOCexperimentanunabajares
puesta.Sinembargoladefinicindelamismanoestclaraparalosdistintosautores,
aunquepareceexistiracuerdoenquelaconsecucindeentre35folculosdominan
tesy/olaobtencindemenosdetresovocitosenlapuncindefiniranunapaciente
malarespondedora.Conobjetodereducirlastasasdecancelacindeciclosenestas
pacientessehanpropuestounaseriedeparmetros(FSH,E2,InhibinaBetc.),para
predecirdealgunamaneraquepacientessoncandidatasalamisma.
NumerososestudioshaninvestigadolacapacidaddelaHAMcomotestpredic
tordepobrerespuesta,unadesusprincipalesventajassobrelosdemsmarcadores
parecesersuindependenciadelafasedelciclomenstrualascomosuescasavariabi
lidadintercicloeinterobservador.Laconclusinalaquelleganesquelosnivelesde
HAMbasalessonbuenospredictoresdealtoriesgodebajarespuestaalasgonado
tropinas,consensibilidadde80%yespecificidadde93%22.

[4]

Reproduccin

HAMcomopredictorderespuestacualitativaovricaalasTRA
EsuniversalmenteconocidoquelatasadeembarazostrasTRAguardamsre
lacinconlacalidadqueconlacantidaddelosovocitos.EnestesentidolaHAMpue
dereflejarnosololacantidadsinolacalidaddelarespuestaovricamedidaentasa
de calidad ovocitaria, embrionaria y tasas de implantacin y embarazo, aunque los
datospublicadossonmuycontrovertidos.
Niveles elevados de HAM en lquido folicular son superiores en folculos pri
mordialesqueenlosmaduros.Suelevacinensuerosugeriranosoloquehaysufi
cientesfolculosantrales,sinoquelacapacidaddeestosparaproducirHAMesbue
na,loquereflejaraenciertamaneralacalidaddelosmismos21.
QusignificadotienenlosnivelessricosbajosdeHAMpreviosaFIV?
LosbajosnivelesdeHAMentre0,7y0,75ng/ml22,enpacientesquesevana
someteraTRApuedenpredecirmalarespuesta,msqueposibilidadonodeembara
zoconunatasadefalsospositivosdel1020%.Sehanpublicadotasasdenacimientos
de15%enmujeresconnivelesdeHAM<de0,7ng/ml23,cifrasbastanteelevadaspara
estaspacientes,loquesugeriraquesoloaquellasmujeresconmuymalpronstico
de respuesta (HAM entre 0,10,35 ng/ml) debera planterseles rechazar el trata
miento20.Portanto,losnivelessricosdeHAMcomotestdereservafolicularpodra
sertil,usandounpuntodecortebajoconobjetodeminimizarlosfalsospositivos.
PareceserquelosvaloresmuybajosdeHAMsonrarosenmujeresjvenes,siendo
ms frecuentes en mayores, lo que indicara que solo la edad por s misma podra
identificar a la mayora de las pacientes con posibilidad de cancelacin de ciclo por
ausenciaderespuestaovrica.
Concluyendo,laHAMeselmarcadorsricoquepuededeterminarlacantidad
yactividaddelosfolculosqueseencuentranenlosprimerosestadiosmadurativosy
porlotantoelquemejorpredicelareservafolicular.
MarcadoresDinmicos
SebasanenladeterminacindelaFSHyelE2antesydespusdesometeral
ejeHtHfOvarioaunestmulo.
Testdeestimulacinconcitratodeclomifeno:inicialmentedescritoporNavot
ycolaboradoreshacemsdedosdcadas24yrepresentajuntoconlaFSHbasal,uno
delostestmscomnmenteusadosparadeterminarlarespuestaovrica.Sehausa
doenlaprcticaclnicaenaquellasmujeresbajasrespondedorasconnivelesdeFSH
enD3normalesoligeramenteelevados.

[5]

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EnelestudiodeNavot,elcitratodeclomifenoseadministrabaamujeres35
aosadosisde100mgvaoralentrelosdas5y9delciclomenstrual.Sedetermi
nabanlosnivelesbasalesdeFSH,LHyestradiolenlosdas2y3delcicloylarespues
ta en los das 9 a 11 del ciclo. Se consideraban mujeres con baja respuesta ovrica
aquellasquetenanunasumatoriadenivelesbasalesyderespuestadeFSHmayores
de 26 mUI/mL, lo que se confirm con unan tasa de embarazo significativamente
menorqueaquellasquetenanunarespuestanormal.Eltestdelcitratodeclomifeno
estampliamenteaceptadocomoindicadorpronsticodelasTRA,conunaltovalor
predictivopositivoynegativo25;sinembargo,existecontroversiaencuantoasuuso
como marcador de reserva ovrica. Incluso algunos autores han publicado mejores
resultadosde la FSHbasal sola frente al citrato de clomifeno para la prediccin del
desarrollofolicularenTRA26.
TestdeestimulacinconagonistasdelaGnRH(GAST):sebasaenlainduccin
delospicosdeFSH,LHyestradiolquetienelugar2448horasdespusdelaadminis
tracinde1mgdeacetatodeleuprolida.
ElgrupodeSchefferdemostrque24horastraslaadministracindelosago
nistasdelaGnRHaumentabalaproduccindeestradiolydeinhibinaBdeformasig
nificativayestaelevacinparecamejorpredictordelareservaovricaquelosnive
lesbasalesdedichassustancias27.Otrosgruposnohanencontradoestosresultados,
portantotampocopodemosasegurarquetengaunabuenacapacidaddeprediccin
dereservafolicular.
Test de reserva ovrica con FSH exgena (EFORT): Consiste en la administra
cinde300UIdeFSHrecombinantesubcutneaeneltercerdadelciclo.Sedeter
minaelestradiolylaFSHantesdelaadministraciny24horasdespus.Sehapro
puestoqueestetesteraelmejorpredictordelnmerodefolculosobtenidostrasla
estimulacin25, aunque existe gran controversia en este sentido. El usodeestetest
derutinanoestindicadodadoslosaltoscostesyelriesgodehiperestimulacinov
rica,porloquesereservaparacasosexcepcionales.

Marcadores ecogrficos: Su mayor ventaja es que son test no invasivos y de

fcilrealizacin.
Medicindelvolumenovrico
LavaloracinecogrficadelVOseharelacionadoconlacapacidadderespues
taovricaalasTRA,deformaquesureduccinseacompaadebajarespuestaen
trminos de reduccin del nivel de E2, ovocitos reclutados y tasas de gestacin28 y
elevadastasasdecancelacin.Aunquesonnecesariosmsestudios,sepuedeincluir
enlosprotocolosdevaloracininicialdelaspacientescandidatasaTRA.
[6]

Reproduccin

Contajedefolculosantrales
Juntoalamedicindelvolumenovricoseconsideranmarcadoresprecisosde
reserva ovrica29,30 mostrando una buena correlacin con la edad y por tanto unos
buenosindicadoresdelpotencialreproductivo.Sedeberealizardeformarutinariaen
mujeres que se van a someter a ciclos de FIV para valorar la respuesta ovrica, en
aquellas que desean posponer su maternidad y antesdel inicio del tratamiento on
colgico.
HaydatosparaconsiderarelCFAcomoelmejortestpredictordepobreres
puestaenTRA27.Comparandolosdistintosmarcadoresdereservafolicularentresse
haobservadoqueelCFA(2a5mmdedimetro)essuperioralosmarcadoresbio
qumicos(estradiol,inhibinaByFSH)yaladeterminacindelvolumenovrico,para
predecirrespuestaovrica,aunqueexisteunafuertecorrelacinentretodosellos27.
Sehaestablecidoquelarespuestanormalalaestimulacinerasignificativamente
mayorenaquellaspacientesconrecuentodefolculosantrales5conundimetro
de5mmomenosyqueellotambinsecorrelacionabaconmejorestasasdegesta
cin31.
Todosestosdatosunidoalafacilidaddesurealizacin,lositancomounmar
cadordereservafolicularquesedeberealizarderutinaenaquellaspacientesquese
vanasometeraTRA.

APLICACIONESDELOSTESTDERESERVAOVARICA
S ON LOS TEST DE RESERVA OVRICA CAPACES DE PREDECIR EL FUTURO REPRODUCTIVO DE UNA PACIENTE ?
La vida reproductiva de una mujer considerada individualmente depende de
mltiplesfactores(genticos,medioambientales,estilodevidaetc.)porloqueala
horadedarunconsejoreproductivohabrquetenerlosencuentadeformaglobal.
LaFSHsricaseusadeformahabitualenlaclnicadiariacomomarcadorde
reservaovricasinembargonosehamostradotilcomopredictordefertilidaddado
quelosaumentosdeFSHseproducentarde,cercadelamenopausia.Medicionesde
FSHseriadapodranserdemayorutilidadcomopredictoracortoplazodeenvejeci
mientoovrico.
LainhibinaBtieneunautilidadlimitadacomopredictordedescensodelafer
tilidadymenopausia.

[7]

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LosnivelesdeHAMsricoshandemostradomsutilidadparapredecirlare
servafolicularyaquereflejanlapoblacindefolculospreantrales.Ademssuesta
bilidadalolargodelciclo,ledaventajasconrespectoalosotrosmarcadores.Mues
traunabuenarelacinconlaedad,descendiendoprogresivamente,deformaquea
los30aospuedenestarpordebajode0,086microgr./l32.Sinembargoesnecesario
uniformarlosmtodosdemedicinydeterminarlatasadedescensodelaHAMen
relacinalenvejecimientoovrico.
S ON CAPACES DE PREDECIR LA FERTILIDAD FUTURA EN MUJERES BAJO
TRATAMIENTOS GONADOTXICOS ?
Enlosltimosaossehaobservadounaumentocrecientedepacientesque
sobrevivenalcncer.Muchasdeellasquedancondaosovricosresidualessecunda
riosaltratamientoquimioyradioterpico.Elaseguraraestaspacienteslapreserva
cindesufertilidaddebeserprioritarioparalosdistintosespecialistasqueparticipan
eneltratamientodelasmismas.
LaHAMpuedeutilizarseparavalorarlareservaovricatraseltratamientoon
colgico, sin embargo no es til para estimar la susceptibilidad individual al trata
mientogonadotxico33,portantoactualmentelapreservacindelafertilidadenes
tas pacientes debe realizarse mediante criopreservacin de ovocitos, embriones o
tejidoovrico.
S ON TILES LOS MARCADORES DE RESERVA FOLICULAR PARA PREDECIR LA RESPUESTA OVRICA A LA INDUCCIN DE LA OVULACIN EN CICLOS DE

FIV-ICSI?
Elusodemarcadoresdereservaovricaparapredecirlarespuestaalosciclos
dereproduccinasistidapuedereducirelcosteylosefectossecundariosdeunaex
cesiva administracin de gonadotropinas exgenas. En las mujeres jvenes, estos
marcadoresrepresentanunaoportunidadparaindividualizarlasdosisbasndoseen
la cohortede folculos que se estima disponible parael estimulo y en lasde mayor
edad,permitencalcularlaprobabilidaddexitodeltratamiento.
LaHAMparecesermejorpredictorquelaedadyotrosmarcadoressricos(E2,
InhibinaB).Encuantoasucomparacinconmarcadoresecogrficos,algunosautores
encuentran que la HAM es superior al CFA y otros opinan lo contrario25. Si parece
existirunacorrelacinpositivaentreambosmarcadores.Tantounocomootrotienen
unacapacidaddeprediccinsimilardendeovocitosreclutados.Parapredecircan
celacindecicloenrespuestaalaEOCmuestrarangosdesensibilidadentre4497%y
deespecificidadentreel41100%20.

[8]

Reproduccin

EncuantoalCFAporsslopareceserigualdeefectivoparapredecirlares
puestaalestimulofoliculardelaFIVquelacombinacindeotrosmarcadores34.Estu
diosrecientesapuntanquelacombinacindeesteconladeterminacindeHAMpa
recemejorarelvalorpredictivodelarespuestaovricaalainduccindelaovulacin
ysonequivalentescomomarcadoresencuantoasualtaprecisin20.

CONCLUSIONES
Existeacuerdosobrequeelmejormarcadordereservaovricadebeseraquel
capazdeidentificaralasmujeresconmayorprobabilidaddeembarazoconTRA.
Noexisteelmarcadoridealsinembargo,losmarcadoresdereservaovrica
ocupanunlugarmuyimportanteenelmanejoinicialdelasparejasestrilesparatra
tardepredecirlarespuestaalostratamientos.Debemosrecordarquelacapacidad
de un marcador de predecir la respuesta gonadal (desarrollo folicular y nmero de
ovocitos)normalmenteexcedealacapacidaddepredecirgestacin,puestoquesta
dependedeotrasvariablescomolascaractersticasyconservacindelosgametos,la
TRAempleada,lacalidadseminal,laconservacindelembrinysuevolucin,lasca
ractersticasdelendometriooelambienteplvicoperitoneal.
Si comparamos los marcadores estticos y los ecogrficos con los dinmicos,
los primeros aportan la ventaja de tener menor coste y efectos secundarios por lo
que los test dinmicos se emplean de forma excepcional en candidatas a TRA. No
obstante, de ellos, el que tiene menos efectos secundarios es el test del citrato de
clomifeno.Losmarcadoresecogrficos,debenusarsederutinaenladeterminacin
delareservafolicular.
Finalmente, debemos considerar que estos marcadores pueden sufrir varia
cionesenpoblacionesespecficasdemujeresestriles(endometriosis,anovulacine
hiperandrogenismo).Paratratardesolucionarestaslimitacionesserequierennuevas
investigacionesascomoparaclarificarqucombinacindelosmismostienemejores
resultadosyelpapelexactodelosmismoscomovalorpredictivoderespuestayre
servafolicular.

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